Наркоманія: Знижена чутливість до винагороди та підвищена чутливість до очікувань змовляються завалити ланцюг управління мозку (2010)

Вступ

Протягом останніх 25 років досліджень з неврології з'явилися докази того, що наркоманія є хворобою головного мозку, що є потужним аргументом для підтримки тих самих стандартів медичної допомоги пристрасному індивідууму, які є спільними для інших захворювань з великим суспільним впливом. діабет. Дійсно, дослідження з пристрасті почали розкривати послідовність подій і довготривалі наслідки, які можуть виникнути внаслідок стійкого зловживання звиканням. Ці дослідження показали, як багаторазове вживання наркотиків може бути спрямоване на ключові молекули і мозкові ланцюги, і в кінцевому підсумку порушити процеси вищого порядку, які лежать в основі емоцій, пізнання і поведінки. Ми дізналися, що наркоманія характеризується розширеним циклом дисфункції мозку. Порушення, як правило, починається в еволюційно більш примітивних областях мозку, які обробляють винагороду, а потім переходять до інших областей, відповідальних за більш складні когнітивні функції. Таким чином, на додаток до нагороди, залежні особи можуть зазнати серйозних порушень у навчанні (пам'ять, кондиціювання, звикання), виконавчу функцію (гальмування імпульсів, прийняття рішень, затримку задоволення), пізнавальну обізнаність (інтероцепція) і навіть емоційну (настрою і стрес реактивність) функції.

Маючи в основному результати досліджень візуалізації мозку, які використовували позитронно-емісійну томографію (ПЕТ), ми вводимо ключові мозкові ланцюги, на які впливає хронічне зловживання наркотиками, а потім представляємо когерентну модель, згідно з якою наркоманія виникає як результат незбалансованої обробки інформації в і серед цих схем. Ретельне розуміння цих поступових адаптивних (нейропластичних) процесів головного мозку, а також факторів біологічної та екологічної вразливості, які впливають на їхню ймовірність, є критично важливим для розробки більш ефективних підходів до профілактики та лікування у боротьбі з наркоманією.

Для наркоманії потрібні високі, але короткі сплески допаміну

Наркоманія - це, насамперед, хвороба системи винагороди мозку. Ця система використовує нейромедіатор дофамін (DA) як основну валюту для передачі інформації. Мозок DA відіграє ключову роль в обробці інформації про виокремленість [1, 2], що лежить в основі його здатності регулювати або впливати на винагороду [3, 4], очікування винагороди [5], мотивація, емоції та почуття задоволення. Перехідне вивільнення DA в вентральному смугастому мозку є необхідною, хоча і недостатньою подією в складних процесах, що породжують відчуття винагороди: збільшення DA, як видається, позитивно пов'язане з інтенсивністю "високого", який відчувають суб'єкти. Умовні реакції виникають лише тоді, коли ДА неодноразово вивільняється у вигляді цих різких, тимчасових сплесків у відповідь на наркотики або ознаки, пов’язані з наркотиками.

Цікаво, прямо чи опосередковано, всі препарати, що викликають звикання, спрацьовують за допомогою перебільшеного, але тимчасового збільшення екстрацелюлярного DA в ключовій області системи винагороди (лімбічної) [6, 7], зокрема, в nucleus accumbens (Nac), розташованому в вентральному смугастому тілі. Такі скачки DA нагадують, а в деяких випадках значно перевершують, фізіологічні збільшення викликані природно приємними стимулами (зазвичай їх називають природними підсилювачами або нагородами). Як ми і очікували, дослідження візуалізації людського мозку з використанням позитронно-емісійної томографії (ПЕТ), чітко показали, що підвищення DA викликається різними класами лікарських засобів (наприклад. стимулятори (Рис. 1A), [8, 9], нікотин [10] і алкоголь [11]) у вентральному стриатуме, пов'язані з суб'єктивним досвідом ейфорії (або високого) при інтоксикації [12, 13, 14]. Оскільки дослідження ПЕТ можуть бути проведені в пробуджених людях, також можна побудувати взаємозв'язок між суб'єктивними повідомленнями про ефекти лікарського засобу і відносними змінами рівнів DA. Більшість досліджень повідомляє, що ті, хто проявляє найбільший ДА, збільшується після впливу лікарського засобу [амфетамін, нікотин, алкоголь, метилфенидат (MPH)] також повідомляють про найбільш інтенсивну високу або ейфорію (1B).

Дослідження тварин і людини показали, що швидкість, з якою лікарський засіб входить, діє і виходить з мозку (тобто його фармакокінетичний профіль) відіграє фундаментальну роль у визначенні його підсилюючих ефектів. Дійсно, кожен препарат, у якого фармакокінетика мозку вимірюється за допомогою ПЕТ (кокаїн, МПГ, метамфетамін і нікотин), має той самий профіль, коли введення внутрішньовенно, тобтопікові рівні в мозку людини досягаються протягом 10 хв (Рис. 2A), і це швидке поглинання пов'язане з "високим" (2B). Виходячи з цієї асоціації, випливає, що переконання, що наркотичний засіб, що викликає звикання, потрапляє в мозок якомога повільніше, повинно бути ефективним способом мінімізації його підсилювального потенціалу, отже, його відповідальність за зловживання. Ми розробили експеримент, щоб перевірити саме цю гіпотезу за допомогою стимулюючого препарату MPH, який, як і кокаїн, збільшує DA, уповільнюючи його транспортування назад в пресинаптичний нейрон (тобто шляхом блокування DA-транспортерів), таким чином збільшуючи сигнал DA. Дійсно, ми виявили, що при внутрішньовенному введенні MPH часто еуфоригенно, перорально вводиться MPH, що також збільшує DA в стриатуме [15], але з 6-до 12-кратною більш повільною фармакокінетикою, зазвичай не сприймається як підсилююча16, 17]. Таким чином, недостатність перорального МПГ - або амфетаміну [18] в цьому відношенні - викликати високий, швидше за все, відображення їх повільного поглинання в мозок [19]. Отже, доцільно запропонувати існування тісної кореляції між швидкістю, з якою лікарський засіб надходить у головний мозок, який визначає швидкість, з якою DA збільшується в вентральному стриатуме, і його посилюючі ефекти [20, 21, 22]. Іншими словами, для того, щоб наркотик надав зміцнюючий ефект, він повинен різко підняти Д.А. Чому це має бути так?

На підставі величини і тривалості нейронального випалу, сигналізація DA може приймати одну з двох основних форм: фазову або тонічну. Фазова сигналізація характеризується високою амплітудною і короткою вибуховою стрільбою, тоді як тонічна сигналізація має типово низьку амплітуду і більш тривалий або тривалий час. Різниця важлива, тому що виявляється, що фазова DA сигналізація необхідна для зловживань наркотиками, щоб викликати «умовні відповіді», що є однією з початкових нейроадаптацій, що спричиняють вплив на підсилюючі стимули (включаючи наркотики). Одним з відмінних аспектів, що зв'язує фазову сигналізацію з кондиціонуванням, є залучення D2R і глутамату n-метил-dрецептори аспарагінової кислоти (NMDA) [23]. З іншого боку, тонічна DA сигналізація відіграє певну роль у модуляції робочої пам'яті та інших виконавчих процесах. Деякі з особливостей, які відрізняють цей режим передачі сигналу від фазового типу, полягають у тому, що він діє в основному через більш низькі афінність DA рецепторів (рецептори DA D1). Проте, незважаючи на різні задіяні механізми, тривала експозиція лікарського засобу (і зміни сигналізації тоніка DA через ці рецептори) також була залучена до нейропластичних змін, які в кінцевому підсумку призводять до кондиціонування [25за допомогою модифікації рецепторів NMDA та альфа-аміно-3-гідроксил-5-метил-4-изоксазон-пропионат (AMPA) глутамат [24].

Докази вказують на те, що різке індуковане наркотиком збільшення DA мімічного фазового випалювання DA клітин. Це допомагає пояснити, чому хронічне використання речовини, що викликає звикання, може викликати такі потужні обумовлені реакції на сам препарат, його очікування та безліч сигналів (людей, речей і місць), пов'язаних з його використанням. Однак, хоча гострий посилюючий вплив наркотичних засобів, які залежать від такого швидкого збільшення ДА, ймовірно, є "необхідним" для розвитку наркоманії, вони, очевидно, не є "достатніми". розвиватися, оскільки вони є результатом вторинних нейроадаптацій в інших системах нейромедіаторів (наприклад глутамат [26] і, можливо, також γ-амінобутирову кислоту (ГАМК), яка в кінцевому рахунку впливає на додаткові мозкові ланцюги, модульовані DA. Ці схеми є осередком наступних розділів.

Хронічне зловживання наркотиками знижує рівень дофамінових рецепторів і дофамінових рецепторів: «високий» затуплений

Той факт, що вживання наркотиків має стати хронічним до того, як звикає наркоманія, є чітким свідченням того, що хвороба грунтується на вразливих особах на неодноразові збурення системи винагороди. Ці збурення можуть в кінцевому підсумку призвести до нейроадаптації в багатьох інших схемах (мотивація / привід, інгібуючий контроль / виконавча функція, пам'ять / кондиціонування), які також модулюються ДА [27]. Серед нейроадаптацій, які були постійно повідомлені у суб'єктів-наркоманів, є значне зниження рівнів D2R (високоафінних) рецепторів і кількості DA, що вивільняється з клітин DA [28] (Рис. 3). Важливо відзначити, що ці дефіцити пов'язані з меншою регіональною метаболічною активністю в областях префронтальної кори (PFC), які є критичними для належної виконавської діяльності (тобто передня поясна звивина (CG) і орбітофронтальна кора (OFC)) (Рис. 4A). Це спостереження змусило нас постулювати, що це може бути один з механізмів, які пов'язують індуковану лікарським засобом порушення сигналізації DA з компульсивним введенням ліків і відсутність контролю над прийомом ліків, що характеризує залежність [29]. Крім того, отриманий гіподопамінергічний стан пояснював би зниження чутливості наркомана до природних винагород (наприклад, їжі, сексу тощо) та продовження вживання наркотиків як засобу тимчасової компенсації цього дефіциту [30]. Важливим наслідком цих знань є те, що усунення цих дефіцитів (за рахунок збільшення рівня стриарних D2R і збільшення вивільнення DA в стриатуме і префронтальних регіонах) може запропонувати клінічну стратегію для поліпшення впливу залежності31]. Чи є докази того, що зворотний стан гіподопамінергічного ефекту може позитивно впливати на поведінку, пов'язану з зловживанням речовинами? Відповідь - так. Наші дослідження показують, що, примушуючи перевиробництво D2R, глибоко всередині системи винагороди щурів-кокаїну або алкоголю, ми можемо значно зменшити самоврядування кокаїну [31] або алкоголь [32], відповідно. Більш того, у гризунів, а також в людях, що зловживають метамфетаміном людини [33], знижений стритальний рівень D2R також пов'язаний з імпульсивністю, а у гризунів він передбачає компульсивні моделі самостійного застосування препарату (див. нижче).

Візуалізаційні дослідження також показали, що у людей наркоманія пов'язана зі зниженням вивільнення DA в вентральному стриатуме і в інших областях стриатума, а також у притуплених приємних відповідях на лікарський засіб у активних та детоксикованих споживачів наркотиків (Рис. 5) [34]. Це було несподіваним висновком, оскільки було висунуто гіпотезу, що наркоманія відображає підвищену чутливість до корисних (і, отже, дофамінергічних) відповідей на лікарські засоби. У наркоманів зменшення вивільнення ДА може відображати або порушену нейрофізіологію в межах схеми винагороди (тобто у DA-нейронах, які вивільняють DA в смугастому тілі) або, альтернативно, порушується регулювання зворотного зв'язку схеми винагороди за допомогою префронтального (виконавчого контролю) або амигдалярного (емоційного) шляхів (префронтально-стриатні, глухоматергічні шляхи). Оскільки чиста допамінергічна дисфункція в смугастому тілі, як видно з хронічного наркомана, не враховує ознак, які характеризують поведінку, що викликає звикання, наприклад імпульсивність, тягу і рецидив, викликані наркотичними сигналами, дуже ймовірно, що префронтальні області (як а також мигдалину), тому що їх розлад дозволить або хоча б вплине на ці поведінкові риси.

Знижені рівні дофамінових рецепторів (DR2) погіршують контроль імпульсивності префронтальної кори

Було висунуто гіпотезу, що порушення контролю над примусовою поведінкою прийому наркотиків, що характеризує залежність, може бути частково викликане специфічними дисфункціями в лобових областях мозку [35]. Зараз існує значна кількість доказів, які підтримують це поняття, починаючи з досліджень на тваринах, які досліджують зв'язок між D2R і поведінковим контролем. Експерименти з щурами чітко показують кореляцію між низьким рівнем D2R та імпульсивністю [36], а також між імпульсивністю та саморегулюванням наркотиків [37]. Але що таке зв'язок? Як згадувалося раніше, у наркоманів нижній стриарний D2R значно корелює з меншим метаболізмом глюкози в головному регіоні ПФК, таким як OFC (залучений до атрибуції відмінності і чий розрив призводить до компульсивного поведінки) і в CG (задіяний з інгібіторним контролем) моніторингу помилок і збитки яких призводить до імпульсивності) (4B) [38, 39]. Більш того, в дослідженні, проведеному нами у осіб (середній вік SD ± вік, 24 ± 3 років) в сімейному анамнезі алкоголізму, але які були не з алкоголіками, ми також виявили значну зв'язок між стриарним D2R і метаболізмом у лобових областях (CG). , OFC, і дорсолатеральний PFC), а також у передній інсулі (що беруть участь у взаємодії, самосвідомості та прагненні наркотиків) [40] (Рис. 6). Цікаво, що ці особи мали вищий стриатальний D2R, ніж відповідні контролі без сімейного анамнезу алкоголізму, хоча вони не відрізнялися у фронтальному метаболізмі. Крім того, у контролі стриатичний D2R не корелював з фронтальним метаболізмом. Це змусило нас припустити, що стриатичний D2R у пацієнтів з високим генетичним ризиком для алкоголізму захищає їх від алкоголізму частково шляхом посилення активності в префронтальних регіонах. У поєднанні ці дані свідчать про те, що високі рівні D2R в стриатуме можуть захищати від зловживання наркотиками та наркоманії, зберігаючи під контролем ознаки імпульсивності тобто, регулюючи схеми, залучені в інгібування поведінкових реакцій і у контролі емоцій.

Аналогічно, ми припустили, що префронтальні області також беруть участь у зменшенні вивільнення (і підкріплення) стриарного ДА, що спостерігається у суб'єктів-наркоманів, оскільки вони регулюють випал DA клітин в середньому мозку і вивільнення DA в стриатуме. Для перевірки цієї гіпотези ми оцінювали взаємозв'язок між базовим метаболізмом у PFC і збільшенням стриарного DA, індукованим внутрішньовенним введенням MPH в контролі і в детоксикованих алкоголіках. Відповідно до гіпотези, у алкоголіків нам не вдалося виявити нормальну зв'язок між базовим префронтальним метаболізмом і вивільненням DA в стриатуме, що свідчить про те, що виражене зниження вивільнення DA в стриатуме, що спостерігається в алкоголіків, частково відображає неправильну регуляцію діяльності мозку префронтальними областями мозку34].

Таким чином, ми виявили зв'язок між зниженою базовою активністю в PFC і зменшеною стриарної D2R у суб'єктів, що страждають від лікарського засобу, і між вихідною активністю PFC і вивільненням DA в контролі, яка відсутня у залежних осіб. Ці асоціації свідчать про сильні зв'язки між нейроадаптаціями в шляхах ПФУ і низхідними дисфункціями в системі винагороди та мотивації ДА, ймовірно, через вплив ПФУ на імпульсивність і компульсивність. Проте, вони не враховують додаткові поведінкові явища, такі як наслідки пов'язаних з наркотиками сигналів у справі про потягу, яка, мабуть, передбачатиме схеми пам'яті та навчання.

Умовні спогади та стереотипні поведінки замінюють «високу» як водія

Надмірна стимуляція клітин DA в вентральному стриатуме зрештою встановлює нові функціональні зв'язки в мозку між актом задоволення спонукання і ситуативними подіями, які його оточують (наприклад, навколишнє середовище, рутина підготовки препарату тощо), , потужні вчені асоціації, які можуть викликати поведінку. Зрештою, просто пам'ять або передбачення препарату може викликати імпульсивну поведінку, що характеризує залежних осіб. При повторному вживанні наркотиків випал клітин DA в стриатуме починає змінювати нейрохімію, що лежить в основі асоціативного навчання. Це полегшує консолідацію неадаптивних слідів пам'яті, пов'язаних з препаратом, що допомагає пояснити здатність всіх видів пов'язаних з наркотиками подразників (у вивченому очікуванні отримання винагороди від лікарського засобу при дії цих подразників) [41] для спрощення запуску клітин DA. І з огляду на роль ДА в мотивації, ці підвищення ДА викликають стимул мотивації, необхідний для забезпечення винагороди [42]. Дійсно, коли щурів неодноразово піддають нейтральному стимулу, який сполучається з препаратом (кондиціонованим), він може викликати збільшення DA і відновити самостійне застосування препарату [43]. Такі умовні відповіді є клінічно значущими при порушеннях вживання речовин, оскільки вони несуть відповідальність за високу ймовірність рецидиву наркоману навіть після тривалих періодів детоксикації. Тепер методи візуалізації головного мозку дозволяють нам перевірити, чи може вплив людей на наркотичні речовини викликати прагнення ліків, як показано на лабораторних тваринах.

При повторному вживанні наркотиків випал клітин DA в стриатуме починає змінювати нейрохімію, що лежить в основі асоціативного навчання. Це полегшує консолідацію неадаптивних слідів пам'яті, пов'язаних з препаратом, що допомагає пояснити здатність всіх видів пов'язаних з наркотиками подразників (у вивченому очікуванні отримання винагороди від лікарського засобу при дії цих подразників) [41] для спрощення запуску клітин DA. І з огляду на роль ДА в мотивації, ці підвищення ДА викликають стимул мотивації, необхідний для забезпечення винагороди [42]. Дійсно, коли щурів неодноразово піддають нейтральному стимулу, який сполучається з препаратом (кондиціонованим), він може викликати збільшення DA і відновити самостійне застосування препарату [43]. Такі умовні відповіді є клінічно значущими при порушеннях вживання речовин, оскільки вони несуть відповідальність за високу ймовірність рецидиву наркоману навіть після тривалих періодів детоксикації. Тепер методи візуалізації головного мозку дозволяють нам перевірити, чи може вплив людей на наркотичні речовини викликати прагнення ліків, як показано на лабораторних тваринах.

Це питання було досліджено у активних зловживачів кокаїном. Використання PET і [¹¹C] raclopride, два незалежних дослідження показали, що опромінення кокаїном відео (суб'єктів куріння кокаїну), але не нейтрального відео (природної сцени) збільшили стриатальний ДА у людей, які вживали кокаїн (Рис. 7) і що збільшення DA було пов'язано з суб'єктивними повідомленнями про пристрасть до наркотиків [44, 45]. Чим вищий показник ДА, викликаний впливом відео на кокаїн, тим інтенсивнішим є прагнення наркотиків. Більше того, величина збільшення DA була також корельована з оцінками ступеня тяжкості наркоманії, підкреслюючи актуальність умовних відповідей у ​​клінічному синдромі наркоманії.

Важливо, однак, підкреслити, що, незважаючи на передбачувану силу цих дезадаптивних асоціацій, ми нещодавно зібрали нові докази, які свідчать про те, що зловмисники кокаїну зберігають певну здатність цілеспрямовано пригнічувати тягу. Таким чином, стратегії посилення фронто-стриатального регулювання можуть запропонувати потенційні терапевтичні переваги [46].

Встановити все це разом

Деякі з найбільш згубних особливостей наркоманії є переважною тягою до прийому наркотиків, які можуть знову з'явитися навіть після багатьох років утримання, а також сильно скомпрометованою здатністю наркоманів інгібувати пошук наркотиків, коли виникає жага, незважаючи на добре відомі негативні наслідки.

Ми запропонували модель залежності47], що пояснює багатовимірну природу цього захворювання, пропонуючи мережу з чотирьох взаємопов'язаних схем, комбінований дисфункціональний вихід може пояснити багато стереотипних поведінкових особливостей залежності: (a) винагорода, включаючи кілька ядер у базальних гангліях, особливо вентральний стриатум, чий Nac отримує вхід з вентральної тегментальной області і ретранслює інформацію в вентральний паллідум (VP); (b) мотивація / привід, розташований в OFC, підкольоровій корі, дорзальному стриатуме і руховій корі; (c) пам'ять і навчання, розташовані в мигдалині і гіпокампі; і (d) планування і контроль, розташовані в дорсолатеральной префронтальній корі, передній CG і нижній лобовій корі. Ці чотири контури отримують прямі іннервації від DA нейронів, але також пов'язані один з одним за допомогою прямих або непрямих проекцій (переважно глутаматергічних).

Чотири схеми в цій моделі працюють разом, і їхні операції змінюються з досвідом. Кожен з них пов'язаний з важливим поняттям, відповідно: виразністю (нагородою), внутрішнім станом (мотивацією / драйвом), вивченими асоціаціями (пам'ять, кондиціонування) і вирішення конфліктів (контролю). Крім того, ці схеми також взаємодіють із схемами, пов'язаними з настроєм (включаючи реактивність на напругу) [48] і з інтеросистемою (що призводить до усвідомлення потягу та настрою)49]. Ми запропонували, що структура діяльності в чотирьохсмуговій мережі, описана тут, впливає на те, як нормальний індивід робить вибір між конкуруючими альтернативами. На ці вибори систематично впливають схеми винагороди, пам'яті / кондиціонування, мотивації та контролю, і вони, у свою чергу, модулюються ланцюгами, які лежать в основі настрою та свідомості (Рис. 8A).

На відповідь на стимул впливає його миттєва схильність, тобто очікувана винагорода. У свою чергу, очікування винагороди частково обробляються нейронами Д.А., що проектуються в вентральний стриатум і піддаються впливу глутаматергічних проекцій з OFC (що привласнює значення виразності як функції контексту) і мигдалини / гіпокампу (які опосередковують умовні відповіді і спогади пам'яті). Значення стимулу зважується (порівнюється) з іншим альтернативним стимулом, але також змінюється як функція внутрішніх потреб індивідуума, які модулюються настроєм (включаючи реактивність стресу) і інтероцептивним усвідомленням. Зокрема, вплив стресу підвищує значущість препаратів, в той же час зменшує префронтальну регуляцію мигдалини50]. Крім того, оскільки хронічне вплив на наркотики пов'язане з посиленою сенсибілізацією до відповідей на стреси, це пояснює, чому стрес може викликати рецидив наркотиків так часто в клінічних ситуаціях. Чим сильніше значення стимулюючого стимулу, частково сформованого раніше запам'ятовуваним досвідом, тим більше активізація мотиваційної схеми і тим сильніший засіб її отримання. Когнітивне рішення діяти (чи ні) для отримання стимулу обробляється частково PFC і CG, які зважують баланс між безпосереднім позитивним і відкладеним негативними наслідками, і нижньою лобною корою (Broadmann Area 44), яка пригнічує домінантну відповідь на дію [51].

Відповідно до цієї моделі, у залежному суб'єкті (8B) значущість наркотичного зловживання та пов'язаних з ним сигналів посилюється за рахунок інших (природних) винагород, чия чіткість помітно знижена. Це могло б пояснити підвищену мотивацію до пошуку препарату. Однак, гострий вплив на лікарські засоби також скидає пороги нагороди, що призводить до зниження чутливості схеми винагороди до підсилювачів [52], що також допомагає пояснити зменшення вартості неінфекційних речовин у наркомані. Іншою причиною посиленої чутливості препарату є відсутність звикання до відповідей ДА на наркотичні засоби (толерантність) порівняно з нормальним звиканням, яке існує для природних винагород і призводить до ситості [53].

Більш того, вплив умовних стимулів достатній для збільшення порогів винагороди [54]; таким чином, ми передбачаємо, що під впливом людини, що страждає на залежність, вплив на навколишнє середовище з кондиційними сигналами ще більше посилить їхню чутливість до природних винагород. В умовах відсутності конкуренції іншими підсилювачами, обумовлене навчання підвищує придбання препарату до рівня головного мотиваційного стимулу для індивіда. Ми припускаємо, що прийоми наркотиків (або стрес) призводять до швидкого збільшення DA в Nac в вентральному смугастому тілі і в спинному стриатумі, що стимулює мотивацію до прийому препарату і не може бути належним чином протиставлений дисфункціональним PFC. Таким чином, при споживанні ліків і інтоксикації посилення сигналів ДА призведе до відповідної переактивації мотиваційних / накопичувальних і запам'ятовуючих ланцюгів, які дезактивують ПФК (префронтальне інгібування відбувається з інтенсивною активацією мигдалини) [50], що блокує потужність PFC для керування мотиваційною схемою. Без цього інгібуючого контролю встановлюється контур позитивного зворотного зв'язку, що призводить до компульсивного прийому ліків. Оскільки взаємодії між ланцюгами є двонаправленими, активація мережі під час інтоксикації слугує для подальшого зміцнення значущості препарату і кондиціонування для наркотиків.

Висновки

Коротше кажучи, ми пропонуємо модель, яка враховує залежність наступним чином: Під час наркоманії підвищене значення сигнальних сигналів у схемі пам'яті призводить до очікувань винагороди і підвищує мотивацію до споживання препарату, долаючи гальмуючий контроль, який здійснює вже дисфункціональний ПФК. Незважаючи на те, що індуковане препаратом ДА збільшення препарату помітно послаблюється в суб'єктах, що страждають від наркотиків, фармакологічні ефекти препарату самі по собі стають обумовленими реакціями, що ще більше стимулює мотивацію до прийому препарату і сприяє позитивній петлі зворотного зв'язку зараз, через від'єднання схеми префронтального управління. У той же час, звикання, ймовірно, також перекалібрують ланцюги, які створюють настрій і свідомість (представлені більш темними відтінками сірого) (8B) таким чином, що, якщо це буде підтверджено експериментальним шляхом, додатково нахилятиме баланс від пригнічувального контролю і до тяжіння та примусового прийому наркотиків.

Ми охоче визнаємо, що це спрощена модель: ми розуміємо, що інші області мозку також повинні бути залучені в ці схеми, що один регіон може сприяти декільком ланцюгах, і що інші схеми, ймовірно, також будуть задіяні в залежності. Крім того, хоча ця модель фокусується на DA, з доклінічних досліджень видно, що модифікації в глутаматергічних проекціях опосередковують багато адаптацій, що спостерігаються в залежності, і які ми обговорювали тут. З доклінічних досліджень також видно, що інші нейромедіатори залучені до посилюючих ефектів лікарських засобів, включаючи каннабіноїди та опіоїди. На жаль, до недавнього часу обмежений доступ до радіотрансляторів для отримання ПЕТ-зображень обмежив можливості для дослідження участі інших нейротрансмітерів у винагороді за ліки та наркоманії.

Скорочення