Спинний смугастий ланцюг для звичок, примус і залежностей (2019)

абстрактний

Пучки звичок

"Коли ми дивимося на живих істот із зовнішньої точки зору, одне з перших, що вражає нас, - це те, що вони є звичками звичок"(Джеймс, 1890). Автоматизація поведінки, як красномовно виражений у трактаті Вільяма Джеймса «Звичка», є основоположним аспектом нашого існування і є важливим фактором для звільнення наших пізнавальних можливостей, щоб вони могли бути спрямовані на залучення нових і складних переживань, як детальніше розробив Джеймс. : “Чим більше деталей нашого повсякденного життя ми можемо передати безперебійному опікуванню автоматизму, тим більше наші вищі сили розуму будуть звільнені для власної належної роботи"(Джеймс, 1890). Однак Джеймсу було також дуже ясно, що ці самі атрибути звичок також відповідають за найсуворіші обмеження нашої свободи. "Таким чином, звичка є величезним маховиком суспільства, його найціннішим консервативним агентом. Тільки одне - це те, що тримає нас усіх у межах постанови ..."Тема формування звички та її роль у адаптаційній та дезадаптивній поведінці була детально розглянута, найбільш всебічно в недавньому спеціальному випуску" Сучасна думка про поведінкову науку "(Ноултон та Дідрічсен, 2018). Тут ми надаємо стислий синтез літератури з приводу звичок нейронної ланцюга та їх більш екстремальних аналогів, примусів і звикань, зосереджуючись на смугастих ланцюгах, які в першу чергу були розшифровані у гризунів. Ми почнемо з огляду загальної схеми, яка використовується автоматичною поведінкою, підкреслюючи важливість дорсального стриатуму та вхід до цієї структури. Згодом ми описуємо поведінкові моделі, які використовуються для вивчення звичок, примусів та звикань, а потім вивчаємо основи нейронних схем цих поведінок при все більш високій роздільній здатності аналізу. Ми проілюструємо встановлені ролі дорсолатеральних та дорсомедіальних субрегіонів стриатуму в поведінковій автоматичності, а потім розглянемо складну картину ролей різних стритальних вхідних структур, а також конкретних клітинних та синаптичних модифікацій. Нарешті, ми пропонуємо дорожню карту майбутніх досліджень, інтегруючи виникаючі методології молекулярного та ланцюгового аналізу з все більш детальним знанням багатовимірного різноманіття типів клітин стриатуального типу, щоб проаналізувати схеми, що лежать в основі автоматичної поведінки.

Що таке звички, примуси та звикання та як вони пов'язані?

Інтуїтивно ми використовуємо термін звичка для опису поведінки, яка стала настільки вродженою, що ми виконуємо їх майже автоматично, незалежно від результату (Джеймс, 1890; Дікінсон, 1985; Graybiel, 2008; Роббінс і Коста, 2017), і які в крайній формі можуть стати примусом або залежністю. Це на відміну від цілеспрямованої, цілеспрямованої поведінки, в якій дії явно виконуються з метою отримання бажаного результату (Валентин та ін., 2007; Graybiel, 2008; Гремель і Коста, 2013; Роббінс і Коста, 2017; Nnomura та ін., 2018; Цифри 1A, B). Цільова та звична поведінка може бути розрізнена за їх різною чутливістю до девальвації винагороди (тобто зменшення значення результату; Малюнок 1C). Цілеспрямована поведінка зменшиться, якщо результат більше не бажаний, тоді як звичне виконання буде зберігатись, оскільки під час розвитку звичної поведінки дія відмежовується від результату, а ефективність замість цього здійснюється за допомогою допоміжних стимулів та / або емоційних станів. Отже, звична поведінка пов'язана з автоматизацією поведінки та зменшенням опори на підкріплення. Таким чином, звички формуються минулим досвідом і характеризуються обчислювальною ефективністю та гнучкістю, на відміну від поведінки, спрямованої на цілі, яка характеризується активним обдумуванням майбутніх наслідків, високими обчислювальними витратами та адаптивною гнучкістю до мінливого середовища (Daw et ін., 2005). Основні переваги отримують від автоматичності та незалежності від підкріплення, що дозволяє мозку звільнити уважні та ресурси, що обмежують швидкість. Однак автоматичність також може бути згубною, що лежить в основі сприйнятливості до розвитку дезадаптивних звичок, що в крайньому випадку може спричинити примуси та звикання (Цифри 1A, B). Центральною характеристикою примусів і звикань є постійне прагнення до раніше поціновувального стимулу, незважаючи на його чіткий зв’язок із несприятливими наслідками (Люшер та Маленка, 2011; Волков і Моралес, 2015). Ця відмітна ознака залежності, виконання дії, незважаючи на покарання, може розглядатися як крайність звичної поведінки (Цифри 1A – C).

Інтимний взаємозв'язок звичок, примусів і звикань надалі стає очевидним збігом виразів поведінки цих категорій. Наприклад, пацієнти з обсесивно-компульсивними розладами (ОКР) також демонструють посилену тенденцію до домінування звичної поведінки (Gillan et al., 2011, 2016). Крім того, потрапляння до наркотиків зловживань, а також розпивання смачної їжі покращують формування звичок (Еверіт та Роббінс, 2016). Таким чином, наркомани з кокаїном виявляють більш високу схильність до формування звичок (Ersche et al., 2016), а алкогольний вплив прискорює появу звичної поведінки (Corbit et al., 2012; Hogarth та ін., 2012). Показано, що ці патологічні стани автоматики поведінки використовують схему, що перекривається.

Загальна лімбічна схема, що лежить в основі зміцнення навчання та поведінкової автоматизації

Нейрові ланцюги, що беруть участь у інструментальному навчанні та автоматизації поведінки (звички, примуси та звикання), включають стриатум, дофамінергічні ядра середнього мозку та ділянки кори, які виступають у смугу. Ці схеми є основним напрямком цієї оглядової статті, хоча слід зазначити, що в цих поведінках також беруть участь амігдала, таламус, палідій та інші лімбічні області, що входять до ширшої схеми базальних ганглій. Давно відомо, що стріатум та пов'язані з ним схеми відіграють ключову роль у навчанні зміцнення та розвитку автоматики поведінки, виявленої у звичках, примусах та звиканнях. Схема, що складається з нейтронів середнього мозку вентральної ділянки (VTA), що виступають на вентральний смугастий, вважається головною ланцюжком, опосередкованою помилкою прогнозування винагороди та винагороди в мозку. Наркотики, що зловживають, націлюють цю ланцюг або безпосередньо (наприклад, нікотин), або опосередковано (наприклад, опіоїди), підвищуючи активність дофамінових нейронів середнього мозку, і, таким чином, посилюючи дофамінову сигналізацію на місцях вивільнення в вентральному стриатумі, або безпосередньо інгібуючи повторне захоплення дофаміну після його вивільнення ( наприклад, кокаїн; 2016). Таким чином, багато досліджень наркоманії були зосереджені на нейропластичних змінах, що індукуються у вентральній смузі після споживання наркотиків зловживання (Люшер та Маленка, 2011; Вовк, 2016). У той же час формування звичок здебільшого вивчалося в контексті змін, що відбуваються в дорсальному стриатумі, який отримує дофамінергічний вхід від Substantia Nigra Pars Compacta (SNc), в той час як генетичні мишачі моделі примусу були зосереджені на аномальній кортикостріальній схемі, значною мірою включаючи спинний стриатум (Грейбіел та Графтон, 2015; Сміт і Грейбіел, 2016). Таким чином, історично існував розділений фокус в межах стриатуму, причому вентрально-смугасті схеми в основному досліджувалися в контексті наркоманії, а дорсально-смугаста схема в цілеспрямованому і звичному підкріпленні навчання.

Понад десятиліття тому було запропоновано, щоб усі ці інструментальні форми поведінки, починаючи від звичок до примусу / звикання, включали перехід активності від вентральної до дорсальної стриатуми в міру розвитку звичок, і від дорсомедіального стриатуму до дорсолатерального стриатуму, коли автоматика поведінки стає більше вроджених (Еверіт та Роббінс, 2005, 2013, 2016; Graybiel, 2008). Анатомія кортикостриативних ланцюгів добре підходить для підтримки такого механізму, оскільки смуга складається з спіральних петель через дофамінергічно-смугасту схему, що піднімається від вентромедіального до дорсолатерального стриатуму (Haber et al., 2000; Хабер, 2016). Тут ми розглядаємо докази того, що звички, примуси та звикання пов’язані не лише їх фенотипом автоматики поведінки, але й основними механізмами нейронної схеми та механізмами пластичності, що їх породжують. У цій оглядовій статті буде присвячено істотну роль спинно-смугастих ланцюгів у кодуванні автоматики поведінки в декількох її різноманітних проявах.

Експериментальні парадигми, що використовуються для моделювання звичок, примусу та залежності

Дві основні експериментальні парадигми домінували в літературі щодо гризунів: (a) перетренованість (Jog et al., 1999; Graybiel, 2008; Сміт і Грейбіел, 2014); та (b) навчання випадкових інтервалів (RI) (Дікінсон, 1985; Hilário та ін., 2007; Россі та Інь, 2012; Роббінс і Коста, 2017). В обох парадигмах тварин навчають інструментальному навчальному завданню, в якому вони вчаться виконувати дію з метою отримання винагороди. Під час тренувань, зв'язок між стимулом та дією (тобто реакцією) формується та зміцнюється протягом багатьох більше випробувань, ніж це необхідно для вивчення завдання. Під час цього перенавчання асоціація стимулювання у відповідь перекриває спочатку міцніший зв’язок між корисним результатом та умовною дією (Graybiel, 2008; Сміт і Грейбіел, 2014). Сила асоціації стимулу-відповіді та сили відповіді-результату вимірюється як стійкість у вивченому виконанні дії під час випробувань на вимирання після девальвації винагороди (Дікінсон, 1985; Россі та Інь, 2012). Таким чином, показник ефективності дії після девальвації використовується як метрика для оцінки ступеня, до якої тварини перейшли у звичку. Експериментально така девальвація винагороди часто досягається шляхом насичення суб'єкта про винагороду або сполучення винагороди з відразовим стимулом.

Хоча перенавчання є інтуїтивно зрозумілим та вигідним у простоті експериментальної парадигми та рамки, слід зазначити, що за визначенням, перенавчання вимагає від експериментальних суб'єктів провести набагато більше випробувань, ніж контрольних. Ця невідповідність кількості випробувань викликає дисбаланс у досвіді між суб'єктами та органами управління, що може ускладнити аналіз нейронних ознак формування звички. Альтернативним підходом до експериментального ослаблення надзвичайних ситуацій між дією та винагородою є навчання RI (Дікінсон, 1985; Россі та Інь, 2012; Роббінс і Коста, 2017). Під час навчання RI тварин навчають виконувати певну дію за винагороду, яка стає доступною, коли тварина вперше успішно виконає необхідну дію після того, як минув випадковий проміжок часу з моменту вручення попередньої винагороди. Ця парадигма сприяє стійкій звичній поведінці, оскільки суб'єкту важко розвинути чітку зв'язок між дією та результатом. Загальноприйнята парадигма еталонної підготовки для навчання RI - це навчання у випадковому співвідношенні (RR) 2012), у якому обставина між дією та винагородою є більш прямою. Навчання RR в значній мірі сприяє аналогічному поведінковому результату, ніж навчанню RI (аналогічна швидкість дій), зберігаючи при цьому цілеспрямовану поведінку, чутливу до девальвації (Малюнок 1C). І в парадигмах перенавчання і RI / RR впливає на непередбачуваність між дією та результатом, або винагородою, спричиняючи поведінку, спрямовану на цілі, коли надзвичайна ситуація у відповідь-результат висока, або звична поведінка, коли непередбачена ситуація у відповідь-результат низька та непередбачувана реакція на стимул висока.

Наркоманію моделюють на тваринах двома основними способами: перший - беззастережне введення, коли наркотики дають тваринам, не залежачи від реакції тварини. Другий - умовне самовведення наркотиків, коли препарат доставляється у відповідь на поведінку операнта, наприклад, натискання важеля (Вольф, 2016). Незважаючи на те, що введення кокаїну без умовного періоду є вигідним в експериментальному контролі над параметрами впливу кокаїну, самоуправління більш детально наближає досвід людини до пошуку наркотиків, коли люди шукають подразники, пов'язані з наркотиками, та реагують на реакції, які раніше призводили до споживання наркотиків ( Вовк, 2016). Аналогічно вивченню звичок, при самостійному застосуванні наркотиків, компульсивний пошук наркотиків можна вивчати під час випробувань на вимирання, які застосовуються після того, як ефективність пройшла заздалегідь визначений критерій. Крім того, самостійне введення наркотиків також дозволяє досліджувати вплив тривалої абстиненції наркотиків, під час якої було встановлено, що ступінь тяги до препарату зростає, явище, яке називають "інкубацією тяги" (Wolf, 2016).

Моделі компульсивної поведінки для гризунів багато в чому ґрунтуються на відстеженні результатів повторюваних, стереотипних і, здавалося б, безцільних поведінок, таких як нав'язливий догляд (Ahmari, 2016). Важливо, що поведінка, що подобається ОКР, може виникнути спонтанно, без явного попереднього стимулу (Ахмарі, 2016). Спостерігається, що ця поведінка розвивається природним чином у генетично мутантів гризунів, а не викликається повторним інструментальним навчанням.

Дорсолатеральний смуга відіграє ключову роль у формуванні звичок та розвитку примусів / залежностей

Дорсальний стриатум класично поділяється на медіальний аспект, дорсо-медіальний стриатум (DMS) і бічний аспект - дорсо-бічний стриатум (DLS), обидва з яких отримують значні коркові входи. Хоча сенсомоторний DLS отримує основні входи з соматосенсорних та моторно-кортикальних областей, асоціативна DMS отримує основні входи з асоціативних лобових кіркових областей, таких як орбітофронтальна кора (OFC; Berendse et al., 1979, 1992; Hintiryan та ін., 2016; Hunnicutt та ін., 2016). Класичні дослідження показали, що DMS асоціюється з цілеспрямованими діями (Інь та Ноултон, 2004; Інь та ін., 2005; Інь і Ноултон, 2006), тоді як DLS асоціюється з звичними діями (Balleine and Dickinson, 1998; Інь та ін., 2004; Інь і Ноултон, 2006; Graybiel, 2008; Амая і Сміт, 2018; Малюнок 1D). Таким чином, цілеспрямована поведінка зберігається після ураження DLS (Yin et al., 2004; Інь і Ноултон, 2004, 2006), навіть після тривалої підготовки, в той час як пошкодження ДМС призводять до раннього виникнення звичної поведінки (Yin та ін., 2005; Інь і Ноултон, 2006). DLS вже давно залучається до виконання послідовностей дій (O'Hare et al., 2018), обидві вроджені послідовності, такі як грумінг (Олдрідж та Берридж, 1998), а також набуті навички, такі як навчитися балансувати на прискорюючому ротароді (Інь та ін., 2009). Ці дослідження, що базуються на ураженні, дають концептуальну схему для сучасного розуміння ролі DMS та DLS у регулюванні цільової та звичної поведінки.

Згодом серія декількох впливових досліджень щодо ролі DMS та DLS у формуванні звичок використовувала тетроди для відстеження моделей активності нейронів у дорсальному стриатумі, тоді як щури перетреновані для конкретного навчального завдання: запуск T-лабіринту для отримання нагорода за харчування (Малюнок 1E). Це призвело до спостереження за розробка завдань закономірності діяльності в DLS, які виникали одночасно з придбанням звичної поведінки. В розробка завдань Повідомлялося, що високоактивні нейрони DLS запускаються при ініціації та припиненні поведінкової рутини, схема діяльності, яка посилюється при надмірній підготовці (Jog et al., 1999; Barnes та ін., 2005; Thorn та ін., 2010; Сміт і Грейбіел, 2013; Малюнок 1E). Важливо, що подібні дії, пов'язані з розв'язанням завдань, або пов'язаними з послідовністю дій у DLS також спостерігалися у щурів (Martiros et al., 2018) і мишей (Джин і Коста, 2010; Джин та ін., 2014) під час послідовного завдання натискання на важіль. Контрастне явище спостерігається у DMS, де нервова активність підвищується більш послідовно протягом усього виконання поведінкової рутини, особливо під час початкових фаз придбання нової інструментальної поведінки (Yin et al., 2009; Thorn та ін., 2010; Гремель і Коста, 2013). Ця активність DMS потім вщухає, оскільки тварини стають перетренованими (Yin et al., 2009; Гремель і Коста, 2013), що відповідає тимчасовому проміжку, коли в DLS з'являється активність з розробки задач. Слід зазначити, що активність розробки задач у DLS спостерігалась у підмножині найбільш високоактивних нейронів цього субрегіону (Barnes et al., 2005; Martiros та ін., 2018). Дійсно, більшість нейронів у DLS проявляють активність впродовж виконання всього звичного звички: у мишей, які були добре навчені звично прискорювати біг на біговій доріжці для отримання винагороди, нейрональна активність займалася DLS протягом усього розпорядку, з різними смугастими нейронами, що кодують різні сенсомоторні особливості завдання (Руеда-Ороско та Роббе, 2015).

Зокрема, численні джерела доказів свідчать про те, що контроль DLS за звичною поведінкою та DMS контроль за цільовою поведінкою, ймовірно, розвиваються паралельно і можуть по-різному конкурувати або співпрацювати за контроль над діями (Daw et al., 2005; Інь і Ноултон, 2006; Гремель і Коста, 2013; Сміт і Грейбіел, 2014; Kupferschmidt та ін., 2017; Роббінс і Коста, 2017). Наприклад, інактивація DLS після встановлення звичної поведінки може відновити цільове реагування (Інь та Ноултон, 2006). Крім того, DLS-ураження або оптогенетичне замовчування можуть прискорити навчання на початку навчання (Бредфілд і Баллен, 2013; Bergstrom та ін., 2018), можливо, переклавши управління на цільові системи. Таким чином, ключовим переходом думки, що має місце під час формування звичок, є відносне затихання активності в DMS, що збігається із загально підвищеною активністю в DLS, включаючи постановку задач (Thorn et al. 2010; Гремель і Коста, 2013).

У примусах дорсальний стриатум також відіграє центральну роль, оскільки кілька досліджень генетичних моделей OCD, зокрема SAPAP3^{- / -} Модель, вказали, що активність в смугастих ланцюгах порушена, що збігається з виразом компульсивної поведінки. Як буде обговорено згодом, ці дослідження зосереджувались на смугастих областях, на які проектується орбітофронтальна / вторинна рухова коркова зона, охоплюючи вентромедіальний (Ahmari et al., 2013), центромедіальні (Burguière et al., 2013) та центральні підрегіони спинного стриатуму (Corbit et al., 2019). Крім того, є дані, що дорсолатеральний стриатум функціонально необхідний для послідовності компульсивного грумінгу, оскільки щури з ураженнями DLS виражають порушення в стереотипії послідовностей грумінгу (Кромвель та Беррідж, 1996; Kalueff та ін., 2016).

На відміну від досліджень щодо формування звичок та примусів, зосереджених переважно на дорсальному смузі, більшість досліджень з наркоманії були зосереджені на мезолімбічному, вентральному смугастому шляху «винагороди» (Люшер та Маленка, 2011; Волков і Моралес, 2015; Вовк, 2016; Франциск та ін., 2019). Дослідження дорзального стриатуму, які стосувались поведінки, що шукає наркотики (насамперед у дослідженні алкоголю та кокаїну), показали, що він асоціюється з медіально-латеральним переходом нейронної активності в цьому субрегіоні (Corbit, 2018). Тривале введення кокаїну у щурів призводить до наполегливого пошуку кокаїну, навіть за умови активного покарання (Вандершюрен та Еверітт, 2004). Під час цього введення кокаїну, що виділяється, виділяється вивільнення дофаміну в дорсальному стриатумі (Ito et al., 2002), а інактивація DLS блокує стійкі до покарання дії засобів прогнозування наркотиків (Jonkman et al., 2012). Дійсно, хоча активність в вентральних смугастих ланцюгах очевидно важлива для розвитку компульсивного пошуку кокаїну, після тривалого введення спинно-смугасті ланцюги стають все активнішими для підтримки пошуку наркотиків (Белін та Еверітт, 2008; Белін та ін., 2009). Крім того, після того, як дорзальний стриатум задіяний, відбувається подальший зсув активності - від DMS-орієнтованого до DLS-орієнтованого. Спочатку пошук наркотиків орієнтований на ціль, і залежить від мережі, що залучає DMS (Corbit et al., 2012; Мюррей та ін., 2014). Однак після тривалого впливу пошук наркотиків стає звичним, залежно від нервової активності та дії дофаміну в ДЛС. Дійсно, щури, навчені натискати на важіль для винагороди за кокаїн, зменшать їх натискання на важіль за рахунок перфузії антагоністів рецепторів дофаміну в ДМС на початку тренувань та в ДЛС після перетренованої підготовки (Vanderschuren et al., 2005; Мюррей та ін., 2012). Таке зниження пошуку наркотиків спостерігалося також у щурів як наслідок інактивації лідокаїну DLS (Zapata et al., 2010). Крім того, повідомлялося, що опромінення алкоголем знищує нейрони колючих проекцій (SPNs) у DLS, забезпечуючи потенційний механізм переходу до автоматизму (Wilcox et al., 2014; Паттон та ін., 2016). Крім того, виявлено, що DLS необхідний щурам для розвитку звичного пошуку героїну (Hodebourg et al., 2018). Крім того, тривалий вплив нікотину змінює синаптичну пластичність у DLS щурів, обурюючий ендоканнабіноїдами опосередковану тривалу депресію (LTD; Adermark et al., 2019). Таким чином, дорзальний стриатум, і особливо DLS, пов'язаний з розвитком звичного пошуку наркотиків. Однак слід підкреслити, що кількість доказів щодо ролі дорсального стриатуму в наркоманії все ще відстає від того, що відомо вентральним стриатумом. Подальші дослідження допоможуть з’ясувати роль дорсального стриатуму в адиктивної поведінки.

Кортикостриріальна схема та інші лімбічні кола, що лежать в основі поведінкової автоматичності

Стріатум отримує вхід з декількох коркових областей (Вебстер, 1961; Beckstead, 1979; Hintiryan та ін., 2016; Hunnicutt та ін., 2016), а також показано, що префронтальний внесок у стриатум відіграє значну роль як у спрямованій цілі, так і у звичній поведінці (Гурлі та Тейлор, 2016; Сміт і Лайкс, 2017; Амая і Сміт, 2018). Основними фронтальними структурами, які були причетні до інструментальної та автоматичної поведінки, є прелімбічна кора (PL) та інфралімбічна кора (IL) Amaya та Smith, 2018 в медіальній префронтальній корі (mPFC), а також OFC, розташованому у вентральній частині PFC.

Цікаво, що дві підструктури mPFC, IL та PL, схоже, грають протилежні ролі в балансуванні мети та звички, коли IL підтримує звичну поведінку та PL, що підтримують цільову поведінку (Smith and Laiks, 2017; Амая і Сміт, 2018). ІЛ демонструє діяльність з розробки задач, аналогічну діяльності, що спостерігається в DLS під час навчання звички (Сміт і Грейбіел, 2013). Крім того, хронічне збурення ІЛ порушує як придбання звичок, так і експресію (Smith et al., 2012; Сміт і Грейбіел, 2013), тоді як його оптогенетичне гальмування порушує експресію звички (Smith et al., 2012).

Тим часом ураження ЛЛ щурів знижували їх здатність діяти цілеспрямовано, орієнтуючи щурів на звичну поведінку (Баллен та Дікінсон, 1998; Корбіт і Баллен, 2003; Killcross і Coutureau, 2003; Balleine і O'Doherty, 2010). Дійсно, останні дослідження на щурах показали, що введення PL в задній DMS (pDMS) необхідне для цілеспрямованого навчання: у щурів, яким не вистачає цього PL-pDMS з'єднання, не вдається зменшити інструментальне реагування після девальвації винагороди (Hart et al ., 2018a,b). Таким чином, зниження міцності PL-входу в DMS може дозволити розвиток автоматики, опосередкованої через сенсомоторні кортикостріальні схеми, що сходяться на DLS. Дійсно, знижена активність нейронів ФЛ спостерігалась у щурів, які проходили розширене навчання самоконтролю кокаїну; тим часом стимуляція нейронів ФЛ зменшила ступінь компульсивного пошуку кокаїну у цих нав'язливих щурів, що самостійно вводять себе (Chen et al., 2013). Ці дані разом ухвалюють вагомий випадок, що діяльність в ІЛ важлива для звичної поведінки, тоді як діяльність з ПЛ полегшує поведінку, спрямовану на цілі.

Однак багато звітів ускладнюють цю просту ІЛ = звичку; PL = вид, орієнтований на ціль. Наприклад, повідомляється, що ЛП бере участь у сприянні відновленню пошуку наркотиків після вимирання. Це відновлення прийому наркотиків може спричинити повторне потрапляння на наркотики, споживання цього препарату або стресовий досвід (Макфарланд та Калівас, 2001; McFarland та ін., 2004; Гіпсон та ін., 2013; Ma et al., 2014; Moorman та ін., 2015; Гурлі і Тейлор, 2016; McGlinchey та ін., 2016). У той же час, є дані, що підтверджують роль ІЛ у русі навчання вимирання наркотиків (Peters et al., 2008; Ma et al., 2014; Moorman та ін., 2015; Гурлі і Тейлор, 2016; Гутман та ін., 2017), на відміну від звички-вираження. Разом ці результати говорять про те, що ЛП, як правило, опосередковує сигнал "йти", керуючи реакціями, що шукають наркотики, особливо під час відновлення після вимирання, тоді як ІЛ, навпаки, посилає сигнал "непрохідний", необхідний для вимирання. у інструментальному навчанні за винагороду за наркотики (Moorman et al., 2015; Гурлі і Тейлор, 2016). Ці результати потенційно суперечать літературі щодо звичок, оскільки ІЛ сприяє зникненню реакції на парадигму про винагороду за наркотики та, здається, полегшує реагування на парадигми навчання звичок, тоді як ПЛ також може грати контрастну роль у кожній парадигмі. Одне з можливих пояснень цієї невідповідності полягає в тому, що там, де конкретні прогнози від mPFC (PL та IL) до стриатуму вивчаються при пошуку наркотиків, вони є тими, що стосуються вентрального стриатуму (McFarland та Kalivas, 2001; Петерс та ін., 2008; Ma et al., 2014; Гурлі і Тейлор, 2016). І навпаки, у формуванні звичок прогнозам від PL / IL до областей спинного стриатуму приділяється більше уваги (Сміт та Лайкс, 2017; Харт та ін., 2018a,b).

OFC також відіграє важливу роль у інструментальній поведінці, оскільки з'являються докази, які підтримують ідею OFC, що сприяє поведінці, спрямованій на цілі. Однак OFC є великою корковою структурою, з безліччю субрегіонів, і її роль в інструментальній поведінці та економічному виборі видається різноманітною і складною (Stalnaker et al., 2015; Gremel та ін., 2016; Гарднер та ін., 2018; Панай і Кіллкросс, 2018; Zhou et al., 2019). OFC отримує мультисенсорні дані (Gourley and Taylor, 2016), проектує передню / проміжну DMS та центральну область стриатуму, і було показано, що проявляє активність, яка співвідноситься з винагородою, призначеною за даний стимул (Чжоу та ін., 2019). OFC виявляє більшу активність під час цілеспрямованої поведінки, і, подібно до нейронів DMS, особливо активний під час тренування натискання на важіль у випадковому співвідношенні, коли надзвичайна ситуація на винагороду (Gremel і Costa, 2013; Gremel та ін., 2016). Стимуляція OFC може збільшити ступінь, на яку миші спрямовані на ціль, і зменшити ступінь, до якого мишей ведуть звичку при натисканні на важіль (Gremel et al., 2016). Крім того, залежний від ендоканабіноїдів (eCB) -LTD входів OFC до DMS змінює мишей до звичної поведінки, надаючи додаткові докази конкуренції між цілеспрямованою та звичною поведінкою - таким, що якщо активність шляху OFC-DMS знижується (наприклад, через eCB-LTD), тоді шлях DLS переважає, пропагуючи звичну поведінку (Gremel et al., 2016).

Цікаво, що смугові схеми OFC також пов'язані з нав'язливою автоматикою поведінки. Порушення структури, зв’язності та активності хвостатого хвороби (ДМС людини) спостерігали у пацієнтів з ОКР (Carmin et al., 2002; Гуель та ін., 2008; Сакай та ін., 2011; Вентилятор та ін., 2012). Крім того, були охарактеризовані три моделі генетичних мишей OCD (D1CT-7; SAPAP3^{- / -} та Slitrk5^{- / -}), і в кожному з них основним фенотипом ланцюга, що спостерігається, було порушення синаптичної передачі кортико-смугастої тканини, зокрема із залученням введення OFC (Nordstrom і Burton, 2002; Welch та ін., 2007; Шмелков та ін., 2010; Burguière та ін., 2013, 2015). Дійсно, хронічна активація медіальної OFC призводить до розвитку поведінки, пов'язаної з доглядом за ОКР, у мишей, і призводить до стійкої активності вентромедіальних смугастих SPN (Ahmari et al., 2013). Навпаки, повідомлялося, що оптогенетична стимуляція бічного OFC (lOFC) зменшує появу поведінки грумінгу у генетично модифікованих мишей, які нав'язливо переважають за нареченим, при цьому активізуючи гальмування подачі вперед у стриатум (Burguière et al., 2013). Крім того, нещодавній звіт порівняв бічну активність OFC-смугастої ланцюга з активністю в проекціях сусідньої кори M2 у SAPAP3^{- / -} миша модель OCD. Вони виявили, що в SAPAP3^{- / -} мутантний вхід lOFC у смугасті SPN знижувався на міцність, тоді як вхід M2 як у SPN, так і у швидких шипучих інтернейронів (FSI) у стриатумі збільшувався в рази 6, що дозволяє припустити, що саме M2, а не введення lOFC, приводять до себе компульсивний догляд ( Corbit та ін., 2019). Тим часом, в іншому дослідженні було встановлено, що компульсивне споживання етанолу призводило до зменшення введення OFC до нейронів, що експресують D1R DMS, під час відміни етанолу, зниження поведінки, спрямованої на ціль, і в результаті звичного споживання алкоголю (Renteria et al., 2018). Таким чином, багато з цих останніх результатів дозволяють припустити, що гіпоактивність OFC відповідає автоматичній поведінці, і принаймні в деяких випадках активація проекцій OFC може протидіяти цій автоматичності, а не приводити її в дію. Однак в іншій недавній статті, що описує мишачу модель залежності (заснована на самостимуляції нейронів VTA-дофаміну), спостерігалося потенціювання синапсів від lOFC до центральної частини дорсального стриатуму (Pascoli et al., 2018). Таким чином, хоча існує значна література, яка підтверджує причетність проекцій OFC до стримату в поведінковій автоматичності, але, здається, OFC грає різні ролі як у полегшенні, так і протидії автоматизму. Тому необхідні подальші дослідження, щоб уточнити принципи смугових зв'язків OFC та їх роль у русі та / або гальмуванні автоматичної поведінки.

Як ще одне головне вхідне джерело для стриатуму, дофамінові нейрони середнього мозку є важливим компонентом схеми нагородження, і такі нейрони як у VTA, так і в SNc надсилають побічні цілі до стриатуму, ПФК та ​​інших цілей переднього мозку (Волков і Моралес, 2015; Евіріт і Роббінс, 2016; Люшер, 2016). Дофамін є вирішальним модулятором стритальної дії та переходу від цільової поведінки до звичної поведінки (Грейбіел, 2008; Евіріт і Роббінс, 2016). Добре встановлено, що клітинна активність дофамінових нейронів середнього мозку підвищується при впливі корисних препаратів, значною мірою за рахунок посилення синаптичних входів до цих дофамінових нейронів (Ungless et al., 2001; Lammel та ін., 2011; Creed та ін., 2016; Франциск та ін., 2019). Механізми пластичності також задіяні в дофамінових нейронах середнього мозку під час формування природно винагородженої (тобто, харчової винагороди) звички, оскільки звичне реагування після девальвації на звичку інтервалу натискання на важіль залежить від експресії цієї популяції рецепторів NMDA (Wang et ін., 2011).

Нарешті, додатковою структурою, пов’язаною з стриматом, яка була причетна до звичної та звикаючої поведінки, є мигдалина (Лінгаві та Балейн, 2012). Концептуально мигдальна зв'язок інтригує, оскільки формування звички посилюється стресом (Діас-Феррейра та ін., 2009), в процесі, який може бути опосередкований амігдалярно-смугастими ланцюгами. Одне недавнє дослідження показало, що і базолатеральна, і центральна мигдалина (BLA та CeA) контролюють звичну поведінку щурів; Було виявлено, що BLA бере участь у звичному реагуванні на початку навчання, при цьому CeA відіграє вирішальну роль у формуванні звичного реагування пізніше в процесі розширеного навчання (Murray et al., 2015). Ці мигдальні кола, зокрема БЛК, відіграють ключову роль у призначенні валентності, і, як було показано, вони відіграють роль в апетитній поведінці (Kim et al., 2017), хоча, як показано, що СЕ відіграє роль у наркоманії (de Guglielmo et al., 2019). Жодне ядро ​​не має прямих зв'язків з DLS (Murray et al., 2015; Hunnicutt та ін., 2016), і тому мигдалина, ймовірно, впливає на DLS через мультисинаптичні з'єднання. Враховуючи пряму проекцію нейронів BLA на вентральну смугу, ці міндалеві кола можуть впливати на дорсальну смугасту схему через вентральний стриатум (Murray et al., 2015).

В цілому ми зосередилися на регіонах мозку, які представляють ключові вузли в схемі звичної та нав'язливої ​​поведінки. Однак, зрештою, невпорядкована робота інструментальної поведінки, особливо це стосується хронічного вживання наркотиків, призводить до змін у нагородах та мережах, пов’язаних з увагою, які, ймовірно, включають зміни в додаткові структури мозку, такі як вентральний гіпокамп, та острівкова кора (Еверіт та Роббінс , 2016). Інші ключові структури, що беруть участь у більш широких ланцюгах базальних ганглій, також, ймовірно, відіграють важливу роль у кодуванні автоматики поведінки. Наприклад, таламус посилає значну проекцію на стриатум (Hunnicutt et al., 2016), а конкретні прогнози від таламічних ядер до ДМС необхідні для цілеспрямованої поведінки, орієнтованої на цілі (Bradfield та ін., 2013; Діаз-Ернандес та ін., 2018).

Типові клітини смугасті, мікросхеми та їх специфічний внесок у звички та сполучення

У стриатумі переважну більшість нейронів (> 90%) складають SPN, які приблизно рівномірно розподілені між рецепторами дофаміну D1 (Drd1), що експресують прямі шляхи SPN (dSPN; прямі проекції на ядро ​​середнього мозку, Substantia Nigra reticulata або SNr, а також Globus Pallidus internus, або GPi) і непрямі шляхи SPN, що експресують Drd2 (iSPN; проектування на Globus Pallidus externus, або GPe; Kreitzer і Malenka, 2008; Берк та ін., 2017). У стриатумі також містяться популяції інтернейронів, включаючи холінергічні (ChAT) та швидкоінструктивні інтернурони, що експресують парвальбумін (PV + FSI) (Kreitzer and Malenka, 2008; Берк та ін., 2017).

За останнє десятиліття було досягнуто прогресу в розшифровці ролі dSPNs проти iSPN в руховій поведінці, ініціації дій та навчанні підкріплення, всі вони поєднуються для створення звичної та нав'язливої ​​поведінки. Десятиліття тому семінарне дослідження підтвердило поширене припущення, що dSPN в прямому шляху служать для просування дій / поведінки, тоді як iSPN в непрямому шляху гальмує поведінку (Kravitz et al., 2010; Bariselli та ін., 2019). Однак зараз очевидно, що dSPN та iSPN одночасно активуються під час ініціювання дій (Cui et al., 2013; Tecuapetla та ін., 2014, 2016), і тому роль iSPN представляється складнішою, ніж просте широке поведінкове гальмування (Tecuapetla et al., 2016; Вісенте та ін., 2016; Паркер та ін., 2018; Bariselli та ін., 2019). Більше того, нещодавно спостерігали закономірності активності в локально сконцентрованих кластерах як dSPN, так і iSPN, які відповідають конкретним діям, наприклад, повороту вліво або вправо (Barbera et al., 2016; Клаус та ін., 2017; Markowitz та ін., 2018; Паркер та ін., 2018). Тим не менш, кілька досліджень виявили, що dSPN активуються з меншою затримкою, ніж iSPN, під час ініціювання дії (Sippy et al., 2015; О'Харе та ін., 2016). Тим часом, інші дослідження показали, що активація dSPN підсилює ефективність конкретних моделей дії (Sippy et al., 2015; Вісенте та ін., 2016), хоча активація iSPN може слабкіше посилити дії в більш загальному вигляді (Vicente et al., 2016) в одних контекстах і гальмують ефективність дії в інших (Kravitz et al., 2010; Сіппі та ін., 2015). Таким чином, і dSPN, і iSPN, ймовірно, будуть задіяні як у навчанні, так і у виконанні звички, при цьому активність dSPN, можливо, сприятиме виконанню дій, а активність iSPN, ймовірно, відіграватиме певну дію, гальмуючу та / або дозвільну роль (Zalocusky et ін., 2016; Паркер та ін., 2018; Bariselli та ін., 2019). Те, як саме ці шляхи SPN координуються та модифікуються під час інструментального навчання, наразі залишається предметом активних досліджень (Bariselli et al., 2019).

Окрім SPN, останні дослідження на гризунах також залучали FSI до розвитку звичок (Thorn and Graybiel, 2014; О'Харе та ін., 2017; Martiros та ін., 2018). Наприклад, FSI активні під час середньої фази схеми послідовності натискання на важіль, коли активність розробка завдань SPN знижується (Martiros et al., 2018). В умовах компульсивної поведінки в одній з моделей миші OCD (SAPAP3^{- / -}) спостерігалося зменшення кількості смугастих ПВ нейронів, що призводило до зменшення гальмування подачі вперед, потенційно знижуючи інгібування кортико-смугастих входів (Burguière et al., 2013). Повідомлялося також про зниження нейронів смугастих ПВ у пацієнтів, які страждають синдромом Туретта (Kalanithi et al., 2005), синдром ритуалізованих, повторюваних дій. Крім того, повідомлялося, що селективна абляція стритальних ФВ інтернейронів у мишей призводить до посилення стереотипного догляду, міри ОДК-подібної поведінки у гризунів (Kalueff et al., 2016). У всіх цих прикладах знижена активність інтерневронів FSI призводить до підвищення активності SPN, що потенційно призводить до просування автоматичної поведінки. Крім того, смугасті холінергічні інтернейрони також відіграють значну роль у модулюванні пластичності СПН (Августин та ін., 2018), і вважається, що вони опосередковують таламічний вплив на смугасті ланцюги, що беруть участь у поведінці, спрямованій на ціль (Bradfield та ін., 2013; Пік та ін., 2019).

Синаптичні та молекулярні зміни в лімбічних схемах для поведінкової автоматичності

У контексті наркоманії досягнуто значного прогресу у визначенні того, як зловживання наркотиками впливає на синаптичну пластичність у системі мезолімбічної вентрально-смугастої винагороди, включаючи VTA та вентральну смугу, або Nucleus Accumbens (NAc). Ці механізми широко узагальнені в інших місцях (Цитри та Маленка, 2008; Люшер і Маленка, 2011; Люшер, 2016; Вовк, 2016; Франциск та ін., 2019). Однак у контексті цього огляду існує декілька важливих принципів, які варто згадати. По-перше, синаптичні механізми пластичності як VTA, так і NAc включають допамінову та NMDAR-рецепторну довготривалу пластичність (Ungless et al. 2001; Saal et al., 2003; Конрад та ін., 2008; Люшер і Маленка, 2011; Вовк, 2016). По-друге, ці зміни залежать від входу, що відбуваються на конкретних синаптичних входах до нейронів VTA або NAc (Lammel et al., 2011; Ma et al., 2014; MacAskill та ін., 2014; Pascoli et al., 2014; Вовк, 2016; Barrientos та ін., 2018). Нарешті, пластичність після впливу наркотиків зловживань динамічно регулюється (Thomas et al., 2001; Kourrich et al., 2007; Люшер і Маленка, 2011; Вовк, 2016). Ці правила клітинної та синаптичної пластичності в ланцюзі VTA-NAc можуть стати корисним шаблоном для того, як механізми пластичності в схемі DLS можуть діяти.

Орієнтуючись на дорсальний стриатум та природні звички нагородження, спостерігали синаптичну модуляцію відповідно до поведінкової автоматичності, головним чином при кортикостриативних синапсах. Дійсно, придбання цілеспрямованих дій було пов'язано із синаптичною пластичністю на кортикостриативних синапсах у DMS, посилюючи передачу на dSPN, при цьому послаблюючи входи на iSPN (Shan et al., 2014). Тим часом, у шматочках мозку миші звичних мишей було помічено, що введення як на dSPN, так і на iSPN в дорсальному стриатумі посилюється, хоча введення в dSPN активується з меншою затримкою і, крім того, придушення звичок корелює зі зниженою активністю лише dSPN (О'Харе та ін., 2016). Крім того, спостерігалося, що глутаматергічні синапси з вторинної моторної кори на DLS dSPN (а не iSPN) посилюються за допомогою вивчення простих послідовностей (Rothwell et al., 2015). Усі ці дослідження передбачають селективну модифікацію кортикостриатально-dSPN синапсів. Однак під час засвоєння навички балансування ротородів було виявлено, що синаптична сила на iSPN в DLS посилюється з навчанням і має вирішальне значення для здобуття кваліфікованого балансування (Yin et al., 2009), тому також, ймовірно, важливі також синапси кортикостріальної-iSPN. У дослідженнях, про які йшлося раніше, зафіксовані синаптичні зміни були постсинаптичними. Тим не менш, одне елегантне дослідження, яке також вивчало смугасті введення у мишей під час балансування ротороду, виявило обумовлену навчанням різницю активності соматів у порівнянні з передсинаптичними терміналами від mPFC та кортикостріатальних нейронів mPFC та M1, що пропонує нейропластичні зміни, характерні для досинаптичних терміналів під час навчання (Kupferschmidt та ін., 2017). В умовах компульсій у мутантних мишей Sapap3, які виявляють посилений догляд, спостерігається знижена синаптична передача кортикостріальних синапсів на dSPN (але не iSPN), що вимірюється частотою mESPC (Wan et al., 2013). Цей висновок узгоджується з більшою частиною вивченої літератури щодо навичок / звичок. Підсумовуючи підсумок, спостерігалися синаптичні зміни в дорсальному стриатумі під час вивчення як спрямованої на ціль, так і звичної поведінки, в основному посилення входів відповідно до нейронів DMS та DLS. Зрозуміло, що ще потрібно зробити ще багато досліджень, щоб розширити, як звички та примуси є результатом модифікації специфічних для клітин клітин синапсів в межах стриатуму, наприклад, вхід у dSPN, iSPN та локальні інтернейрони в стриатумі.

Обличчя вперед

У цій оглядовій статті ми узагальнили перекриваються дорсально-смугасто-орієнтовані схеми, що відповідають за звички до навчання, звикання та примуси, підкреслюючи перехід від DMS до DLS, оскільки поведінка стає більш автоматичною. Маючи на увазі цю загальну рамку, ми вивчаємо майбутні вказівки щодо механізмів автоматизації поведінки та пропонуємо, як наше сучасне розуміння різних особливостей організації смугастої схеми може поєднуватися з новими молекулярними інструментами, щоб забезпечити розуміння центральних питань у цій галузі. Одне вирішальне питання полягає в тому, наскільки розсіяним є подання заданої автоматичної поведінки в дорсальній смузі? Якщо перехід до автоматичності передбачає перехід від DMS- до DLS-орієнтованих схем, то те саме поведінка SR кодується одночасно в медіальному та бічному розташуванні, і, крім того, які конкретні клітини та синапси відповідають зберіганню заданої асоціації?

Переконливою гіпотезою є те, що дальність з'єднання вводу / виводу (та локальної структури ланцюга) кластеру стритальних нейронів визначає його набір для кодування заданої поведінкової асоціації SR (наприклад, асоціювання слухової киї з важільним натисканням відповіді). Останнім часом було помічено, що унікальні закономірності активності dSPN та iSPN у локально сконцентрованих кластерах SPN співвідносяться з виконанням конкретних дій (Barbera et al., 2016; Клаус та ін., 2017; Markowitz та ін., 2018) і що окремі нейрони DLS виявляють сенсомоторно-активні дії під час виконання звичок (Руеда-Ороско та Роббе, 2015). Вже відомо, що різні субрегіони стриатуму організовані в перекриваються топографічні домени відповідно до коркових даних (Beckstead, 1979; Беренде та ін., 1979; Hintiryan та ін., 2016; Hunnicutt та ін., 2016). Таким чином, існує безліч різних розмірів, уздовж яких можна класифікувати смугасті клітини (зображені як розміри, шари або "маски" в малюнок 2). Можна визначити смугасту клітинку за її просторовим розташуванням (Малюнок 2A), її нейромедіатор / тип клітинної ідентичності (Малюнок 2B), його зв'язаність (Малюнок 2C) або його поведінкова асоціація (Малюнок 2D). Перетин цих розмірів, як очікується, визначатиме смугасті ансамблі, що кодують конкретні дії. Таким чином, можливою вимогою для створення та зміцнення даної поведінкової асоціації СР може бути зміцнення специфічних зв'язків між корковими нейронами, відповідальними за представлення конкретних сенсорних входів, та клітинами, що мають відношення до дії, у стриатумі. Соматосенсорна організація стриатуму, яка нещодавно була висвітлена (Роббе, 2018), припускає, що різні дії використовують топографічно дисперговані ансамблі стриатальних нейронів. Тим не менше, ці різні ансамблі, ймовірно, використовують загальні правила організації локальної схеми та пластичності (Bamford et al., 2018; Bariselli та ін., 2019), що продиктовано відносно рівномірним клітинним типом складу стриатуму.

Відкрити в окремому вікні

малюнок 2

Функціональні визначення стриатальних нейронів. (A – D) Різні розміри / шари / "маски", що описують смугасті нейрони. (A) Стритальний субрегіон. (B) Молекулярні / генетичні: основні типи клітин стритальних включають Drd1 + SPN, Drd2 + SPN, PV + FSI, ChAT + холінергічні інтернейрони та ряд інших важливих підтипів популяцій інтернейронів. (С) Гомункулярні: смугасті клітини переважно отримують введення з різних областей кори. Сенсорімоторні входи, що відповідають певним частинам тіла, відображають на конкретні ділянки смуги, адаптовані з Роббе (2018). (D) Рекрутингове завдання: показано відокремлені кластери нейронів, набраних за допомогою специфічних поведінкових послідовностей (поведінка A проти поведінки B).

Для всебічного відображення точних схем, що кодують конкретну асоціацію SR, реалізація масштабного відображення експресії негайного раннього гена (IEG) (з використанням FISH та одноклітинної RNA-seq) буде неоціненною. На сьогоднішній день у багатьох дослідженнях було вивчено нервову активність в окремих областях мозку, використовуючи тетродні записи або зображення кальцію, де можна контролювати не більше сотень клітин. Незаангажована ідентифікація активності нейронів у відповідних базальних гангліях популяціях нейронів та їх генетична ідентичність будуть прискорені за допомогою scRNAseq, smFISH та подібних молекулярних методик з подальшим підходом із використанням цілеспрямованої реєстрації активності нейронів у визначених популяціях нейронів (Jun et al., 2017). Такі експерименти сприятимуть прогресу в локалізації конкретної поведінки в межах схеми базальних ганглій. Особливо захоплююче було б знайти конкретний серійний шлях зв’язку: тобто від чіткого кортикального введення через відповідну підмножину смугастих клітин і, нарешті, до унікального виходу в нижній частині мозку.

Це досягнення дасть змогу дослідникам задати найважливіші питання щодо клітинної та синаптичної пластичності поведінки в автоматизації поведінки. Оскільки смуга складається з повторюваних мікросхемних елементів, то для кодування різноманітних дій всередині стримату, ймовірно, переважають загальні правила. Деякі основні питання: під час кодування звички, примусу чи звикання, чи більшою мірою модулюється активність dSPN або iSPN? Чи dSPN та iSPN, що представляють однакову поведінку, сидять поруч, в одному локально зосередженому кластері? Якщо це так, чи бачать вони контроль за однаковою поведінкою, чи функціонують iSPN в основному для пригнічення конкуруючої поведінки (Tecuapetla et al., 2016; Вісенте та ін., 2016; Bariselli та ін., 2019)?

Після того, як ансамблеве представлення визначеного сліду СР буде чітко розмежоване, воно прискорить розслідування правил, що регулюють організацію мікропластин і пластичність, як це було частково досягнуто недавно шляхом виділення сліду певного слухового подразника в межах стриатуму (Xiong et al ., 2015; Chen et al., 2019). За деякими помітними винятками (наприклад, Гремель і Коста, 2013), більшість досліджень в основному вивчали відмінності у властивостях ланцюга між тваринами, які навчаються звичкам та контрольним тваринам. В ідеалі можна було б націлювати, записувати та маніпулювати конкретними підмножинами, що мають відношення до поведінки (Малюнок 2D; Markowitz та ін., 2018; Bariselli та ін., 2019) смугасті клітини відповідно до їх анатомічних / "гумунокулярних" проекцій (Цифри 2A, B; Hintiryan та ін., 2016; Hunnicutt та ін., 2016) і порівняти їх із суміжними нейронами (не мають значення завдання) у однієї тварини.

Щоб реалізувати цю мету, можна отримати генетичний доступ до клітин, що беруть участь у даній асоціації SR, використовуючи залежні від діяльності цільові клітинні підходи, такі як миші TRAP (Guenthner et al., 2013; Луо та ін., 2018; Малюнок 2D). Аналогічно, націлене на клітинне орієнтування на клітини (Schwarz et al., 2015; Луо та ін., 2018), дасть можливість генетичного доступу до смугастих нейронів, які мають специфічну архітектуру вводу / виводу (Малюнок 2C). Тоді міжсекційні генетичні методи дозволять орієнтуватися на накладення цих двох вимірів з роздільною здатністю субрегіону та клітин. Прийняття цих генетичних методів дозволить дослідникам ідентифікувати специфічну для клітини внутрішню та синаптичну пластичність у межах смуга, індукованого конкретним ЕР.

Далі, важливо буде перевірити необхідність моделей діяльності в генетично націлених нейронах для кодування та активізації певної поведінки. Наприклад, під час вироблення звичного натискання на важіль, наскільки необхідні смугасті клітини під час натискання на важіль для вираження такої поведінки? Використовуючи оптогенетичний та хемогенетичний підходи в поєднанні із специфічними для клітини інструментами націлювання, можна перевірити, чи активність певного ансамблю чи типу синапсу незамінна для даної автоматичної поведінки та чи може активізація ансамблю викликати його.

Нарешті, швидко збільшується сукупність доказів, здобутих у людей за допомогою генетичних мутацій (Hancock et al., 2018) і несприятливий життєвий досвід (Корбіт, 2018; Wirz та ін., 2018), що схильні до компульсивних і адиктивних розладів, надають подальші можливості для розуміння механізмів, що лежать в основі автоматизації поведінки. Тут використання CRISPR для імітації хвороб людини в модельних організмах може сприяти значному прогресу в моделюванні та потенційному усуненні патологічних порушень звичної поведінки. Ми передбачаємо, що посилення розуміння нервових ланцюгів щодо автоматичної поведінки сприятиме лікуванню захворювань людини. Нещодавній прогрес у вивченні наркоманії може слугувати орієнтиром у цьому плані, оскільки останні терапевтичні підходи були розроблені на основі розуміння рівня пластичності, спричиненої впливом наркотиків зловживань (Creed et al., 2015; Lüscher та ін., 2015; Terraneo та ін., 2016).

Формування звичок, експресія та споріднені з ними розлади є одними з найбільш фундаментальних тем в поведінковій нейронауці, і в цій галузі було досягнуто значного прогресу. Ми передбачаємо, що наступне десятиліття досліджень ролі кортико-базальних ганглійних ланцюгів у підтримці поведінкової автоматизації буде включати інтеграцію інноваційних молекулярних методик та накладання різних анатомічних та функціональних уявлень стритальної організації. Такі комбіновані підходи з високою роздільною здатністю допоможуть визначити конкретні схеми та синапси, а також визначити основні правила функціонування мікросхеми у величезній схемі кортико-базальних гангліїв, що керують розвитком та вираженням звичок, примусів та звикань.

Внески автора

DL, BG та AC написали рукопис.

Заява про конфлікт інтересів

Автори заявляють, що дослідження проводилося за відсутності будь-яких комерційних або фінансових відносин, які могли б бути витлумачені як потенційний конфлікт інтересів.

Виноски

посилання