Нейробіологічні досягнення від моделі хвороби головного мозку наркоманії (2016)

Посилання на повний папір

Нора Д. Волков, доктор медичних наук, доктор філософії Джордж Ф. Коб, та доктор філософії А. Томас Мак-Леллан.

N Engl J Med 2016; 374: 363-371

Січень 28, 2016 

DOI: 10.1056 / NEJMra1511480

У цій статті розглядається науковий прогрес у запобіганні та лікуванні розладів наркоманії та пов'язаних з цим подій у державній політиці. За останні два десятиліття дослідження все більше підтримували думку про те, що залежність є хворобою мозку. Незважаючи на те, що модель залежності від хвороб мозку викликає ефективні заходи профілактики, лікувальні втручання та політику громадського здоров’я для подолання порушень вживання наркотиків, основна концепція наркоманії як захворювання мозку продовжує ставити під сумнів, можливо, тому, що аберрантна, імпульсивна та компульсивні форми поведінки, характерні для залежності, не були чітко прив'язані до нейробіології. Тут ми розглядаємо останні досягнення в галузі нейробіології залежності, щоб з’ясувати зв’язок між залежністю та функцією мозку та розширити розуміння залежності як хвороби мозку. Ми переглядаємо висновки щодо десенсибілізації нагородних схем, що гасить здатність відчувати задоволення та мотивацію продовжувати повсякденну діяльність; зростаюча сила умовних реакцій та реактивності на стрес, що призводить до посилення тяги до алкоголю та інших наркотиків та негативних емоцій, коли ця тяга не насичується; і ослаблення областей мозку, що беруть участь у таких виконавчих функціях, як прийняття рішень, гальмівний контроль та саморегуляція, що призводить до повторного рецидиву. Ми також розглядаємо шляхи взаємозв'язку соціального середовища, стадій розвитку та генетики та впливають на вразливість та відновлення. Ми робимо висновок, що нейрознавство продовжує підтримувати модель залежності від мозку із залежністю. Нейрознавчі дослідження в цій галузі не тільки пропонують нові можливості для профілактики та лікування наркоманії та пов’язані з цим поведінкові залежності (наприклад, до їжі, сексу та азартних ігор) але може також покращити наше розуміння основних біологічних процесів, що беруть участь у добровільному поведінковому контролі.

У США 8 до 10% людей 12 років або старше, або 20 до 22 мільйонів людей, залежать від алкоголю або інших наркотиків.1 Зловживання тютюном, алкоголем та незаконними наркотиками у Сполучених Штатах щорічно вимагає понад $ 700 млрд. Витрат, пов'язаних із злочинністю, втратою продуктивності праці та охороною здоров'я.2-4 Після багатовікових зусиль щодо зменшення залежності та пов’язаних із цим витрат за допомогою покарання адиктивної поведінки не вдалося отримати належних результатів, недавні фундаментальні та клінічні дослідження дали чіткі докази того, що залежність може бути краще розглянута і розглядається як набуте захворювання головного мозку (див. Поле 1 для визначення розладу вживання наркоманії та залежності. Дослідження, керовані моделлю залежності від головного мозку, призвели до розробки більш ефективних методів профілактики та лікування та до більш обізнаної політики у сфері охорони здоров'я. Помітні приклади включають Закон про паритет психічного здоров'я та справедливість залежності від 2008, який вимагає, щоб плани медичного страхування забезпечували те саме покриття для розладів вживання наркотичних речовин та інших психічних захворювань, що передбачено для інших захворювань,5 а також пропоноване законодавством двостороннього сенату законодавство, яке б зменшило тюремні вироки для деяких злочинців, які не насильствують наркотиками,6 що є суттєвим зрушенням у політиці, що спричинене частково зростаючою усвідомленням серед лідерів правоохоронних органів, що "скорочення покарання покращить громадську безпеку, оскільки люди, які потребують лікування проблем з наркотиками та алкоголем чи проблемами психічного здоров'я, швидше за все покращаться та реінтегруються суспільство, якщо вони отримують постійну допомогу. "7

Тим не менш, незважаючи на наукові докази та отримані успіхи в лікуванні та зміни в політиці, концепція залежності як захворювання мозку все ще ставиться під сумнів. Поняття наркоманії як захворювання мозку кидає виклик глибоко вкоріненим цінностям щодо самовизначення та особистої відповідальності, які вживають наркотики як добровільний, гедоністичний акт. На цей погляд, залежність є результатом повторення добровільної поведінки. Яким чином це може бути наслідком хвороботворного процесу? Поняття наркоманії як захворювання головного мозку має ще більший негативний вплив на ставлення та політику громадськості до наркомана. Ця концепція залежності здається виправданням особистої безвідповідальності та злочинних діянь замість покарання шкідливої ​​та часто протиправної поведінки. Додаткові зауваження щодо концепції залежності від хвороби головного мозку включають невдачу цієї моделі ідентифікації генетичних аберацій або порушень мозку, які послідовно застосовуються до осіб із залежністю, і невдача пояснити безліч випадків, коли відновлення відбувається без лікування. (Аргументи проти хвороби моделі залежності та контраргументи на користь неї8 представлені у вікні S1 у Додатковий додаток, доступний з повним текстом цієї статті на NEJM.org.)

Успіхи нейробіології почали з'ясовувати механізми, що лежать в основі глибоких порушень у здатності прийняття рішень та емоційної рівноваги, проявлених особами, які мають наркоманію. Тцей розвиток також забезпечує розуміння способів, коли основні біологічні процеси, коли вони порушені, можуть змінити добровільний поведінковий контроль не лише в залежності від наркотиків, але і в інших, пов'язані з ними порушення саморегуляції, такі як ожиріння та патологічні азартні ігри та відеоігри - так звані поведінкові залежності. Хоча ці розлади також проявляються як компульсивна поведінка, при порушенні саморегуляції, концепція поведінкової залежності все ще є суперечливою, особливо це стосується ожиріння. (Поведінкові звикання описані у вікні S2 у Додатковий додаток9) Це дослідження також почало показувати, як і чому раннє добровільне вживання наркотиків може взаємодіяти з екологічними та генетичними факторами, що призводить до залежності у деяких людей, а не в інших.

Етапи залежності

Для евристичних цілей ми розділили залежність на три періоди, що повторюються: запої та сп’яніння, виведення та негативний вплив, зайнятість та передчуття (або тяга).10 Кожна стадія пов'язана з активізацією специфічних нейробіологічних схем та наслідком таких клінічних та поведінкових характеристик (малюнок 1 Малюнок 1 Етапи циклу звикання.).

Напої та інтоксикації

Всі відомі наркотичні препарати активізують ділянки в головному мозку, викликаючи різке збільшення вивільнення дофаміну.11-13 На рівні рецепторів це збільшення викликає нагородний сигнал, який запускає асоціативне навчання чи обумовленість. У такому типі павловського навчання неодноразові переживання винагороди стають пов'язаними із стимулами навколишнього середовища, які їм передують. WПри повторному впливі на ту саму винагороду клітини дофаміну припиняють стріляти у відповідь на саму винагороду і замість цього вистрілюють в очікуванні відповіді на умовні подразники (звані "сигналами"), які в певному сенсі передбачають доставку винагороди.14 Цей процес включає ті ж молекулярні механізми, які зміцнюють синаптичні зв’язки під час навчання та формування пам'яті (Box 2). Таким чином, стимули навколишнього середовища, які неодноразово поєднуються з вживанням наркотиків - включаючи середовища, в яких приймався наркотик, осіб, з якими він приймався, та психічний стан людини до його вживання - можуть спричинити все це , швидкі сплески дофаміну, які викликають тягу до препарату 20 (див. поле 2 щодо залучених механізмів), мотивуйте поведінку, яка шукає наркотики, і призводять до важкого «запою» вживання наркотиків.21-23 Ці умовні реакції стають глибоко вкоріненими і можуть викликати сильну тягу до наркотиків довгий час після припинення вживання (наприклад, через ув'язнення чи лікування) і навіть за умови санкцій проти його вживання.

Як це стосується інших видів мотиваційного навчання, чим більший мотиваційний атрибут пов'язаний із винагородою (наприклад, за наркотики), тим більше зусиль людина готова докласти і тим більше негативних наслідків він буде готовий терпіти щоб отримати його.24,25 Тим не менш, враховуючи, що клітини дофаміну припиняють вистрілювати після багаторазового вживання «природної винагороди» (наприклад, їжі або сексу), насичуючи прагнення до подальшої його дії, наркотичні речовини, що звикають, уникають природного насичення та продовжують безпосередньо підвищувати рівень дофаміну.,11,26 фактор, який допомагає пояснити, чому нав'язлива поведінка частіше виникає, коли люди вживають наркотики, ніж тоді, коли вони переслідують природну винагороду (Коробка 2).

Виведення та негативний вплив

Важливим результатом обумовлених фізіологічних процесів, пов'язаних із наркоманією, є те, що звичайні, здорові винагороди втрачають колишню мотиваційну силу. У людини із залежністю системи винагород та мотиваційних систем переорієнтовуються через кондиціонування, щоб зосередитись на більш потужному вивільненні дофаміну, виробленого препаратом та його сигналами. Ландшафт людини із залежністю стає обмеженим одним із знаків та механізмів вживання наркотиків. Однак це лише один із способів, коли залежність змінює мотивацію та поведінку.

Протягом багатьох років вважалося, що з часом люди з залежністю стануть більш чутливими до корисних ефектів від наркотиків і що ця підвищена чутливість відобразиться на підвищенні рівня дофаміну в ланцюгах їхнього мозку, які обробляють винагороду (включаючи ядро ​​приєднання та дорсальний стриатум), ніж рівні у осіб, які ніколи не мали наркоманії. Хоча ця теорія, здавалося, мала сенс, дослідження показали, що вона неправильна. Насправді клінічні та доклінічні дослідження показали, що споживання наркотиків викликає набагато менші підвищення рівня дофаміну за наявності залежності (як у тварин, так і у людей), ніж у його відсутності (тобто у осіб, які ніколи не вживали наркотики).22,23,27,28 Це ослаблене вивільнення дофаміну робить систему винагород мозку набагато менш чутливою до стимуляції як винагородою, так і наркотиками.29-31 Як результат, у людей, які страждають залежністю, більше не спостерігається така ж ступінь ейфорії від наркотику, як у першого разу, коли вони почали його вживати. Саме з цієї причини люди, які страждають залежністю, часто стають менш мотивованими щоденними стимулами (наприклад, стосунками та діяльністю), які раніше виявляли їх мотивуючими та корисними. Знову ж таки, важливо зазначити, що ці зміни стають глибоко вкоріненими і їх неможливо негайно відмінити шляхом простого припинення вживання наркотиків (наприклад, детоксикації).

Окрім скидання системи винагород мозку, повторне опромінення ефектів більшості препаратів, що підсилюють дофамін, призводить до адаптації в схемі розширеної мигдалини в базальному передньому мозку; ці адаптації призводять до підвищення реактивності людини до стресу і призводять до виникнення негативних емоцій.32,33 Ця система "протизапліднення" підживлюється нейромедіаторами, що беруть участь у реакції на стрес, такими як фактор, що вивільняє кортикотропін, і динорфін, які зазвичай допомагають підтримувати гомеостаз. Однак у мозку залежної системи антиревердована система стає надмірно активною, що спричиняє сильно дисфоричну фазу наркоманії, що настає, коли прямі наслідки зносу наркотиків або відкликання наркотику 34 і до зниження реактивності дофамінових клітин у схемі нагородження мозку.35 Таким чином, окрім прямого та обумовленого потягу до «нагороди» від вживання наркотиків, існує відповідно інтенсивний мотиваційний поштовх уникнути дискомфорту, пов’язаного з наслідками вживання. В результаті цих змін людина з залежністю переходить від прийому наркотиків просто для того, щоб відчути задоволення, або «піднятися», приймати їх, щоб отримати тимчасове полегшення від дисфорії (малюнок 1).

Особи з залежністю часто не можуть зрозуміти, чому вони продовжують приймати наркотики, коли це вже не здається приємним. Багато хто заявляє, що продовжує приймати наркотики, щоб уникнути неприємностей, які відчувають, коли не стають алкогольними. На жаль, хоча наслідки підвищеного рівня дофаміну, спричинені прийомом лікарських засобів, тимчасово позбавляють від цієї неприємності, результатом повторного запою є поглиблення дисфорії під час відміни, створюючи таким чином порочний цикл.

Захоплення та передчуття

Зміни, що відбуваються у нагородній та емоційній ланцюгах мозку, супроводжуються змінами функції префронтальних кіркових областей, які беруть участь у виконавчих процесах. Зокрема, зниження регуляції дофамінових сигналів, що пригнічує чутливість схем нагород до задоволення, також відбувається в передних відділах мозку та пов'язаних з ними ланцюгів, що серйозно погіршує виконавчі процеси, серед яких є здатність до саморегуляції, прийняття рішень, гнучкість у роботі вибір та ініціювання дії, приписування виразності (присвоєння відносної величини) та моніторинг помилок. 36 Модуляція нагородних та емоційних схем префронтальних областей ще більше порушується нейропластичними змінами глутаматергічної сигналізації.37 В осіб із залежністю, порушення сигналізації дофаміну та глутамату в префронтальних областях мозку послаблює їх здатність чинити опір сильним позивам або виконувати рішення щодо припинення прийому препарату. Ці наслідки пояснюють, чому люди з залежністю можуть бути щирими у своєму бажанні та намірі припинити вживання наркотиків, але одночасно імпульсивно і не можуть продовжувати їх вирішувати. Тhus, змінена сигналізація в префронтальних регуляторних ланцюгах, в поєднанні зі зміною схеми, яка бере участь у винагороді та емоційній реакції, створює дисбаланс, який має вирішальне значення як для поступового розвитку компульсивної поведінки в стані хвороби залежних, так і пов'язаної з цим нездатності добровільно знижувати наркотики. поведінка, незважаючи на потенційно катастрофічні наслідки.

Біологічні та соціальні фактори, що беруть участь у наркоманії

Лише менша частина людей, які вживають наркотики, врешті-решт стає залежною - так само, як не всі в рівній мірі ризикують розвитком інших хронічних захворювань. Сприйнятливість відрізняється тим, що люди відрізняються своєю вразливістю до різних генетичних, екологічних та факторів розвитку. Багато генетичних, екологічних та соціальних факторів сприяють визначенню унікальної сприйнятливості людини до вживання наркотиків спочатку, постійного вживання наркотиків та зазнаючих прогресивних змін у мозку, що характеризують звикання.38,39 Факторами, що підвищують вразливість до залежності, є сімейний анамнез (імовірно, через спадковість та виховання дітей), раннє потрапляння до вживання наркотиків (підлітковий вік належить до періодів найбільшої вразливості до наркоманії), впливу у середовищі високого ризику (як правило, в умовах соціального стресу). з поганою сімейною та соціальною підтримкою та обмеженими поведінковими альтернативами та середовищами, в яких легкий доступ до наркотиків та дозвільним нормативним ставленням до прийому наркотиків), та певними психічними захворюваннями (наприклад, розлади настрою, дефіцит уваги - гіперактивність, психози та тривожні розлади ).40,41

За підрахунками, найбільш важкі фенотипічні особливості звикання розвиватимуться приблизно у 10% осіб, які піддаються наркоманії. 42 Таким чином, хоча тривалий вплив наркотиків є необхідною умовою розвитку звикання, це аж ніяк не є достатнім. Однак у тих, у кого спостерігається прогрес до залежності, нейробіологічні зміни є виразними та глибокими.

Наслідки моделі мозку із залежністю для профілактики та лікування

Як це відбувається в інших медичних умовах, коли добровільна, нездорова поведінка сприяє прогресуванню захворювань (наприклад, хвороби серця, діабет, хронічний біль та рак легенів), на основі доказових втручань, спрямованих на профілактику, поряд із відповідною політикою охорони здоров'я. найбільш ефективні способи зміни результатів. Більш всебічне розуміння моделі залежності від мозку від залежності може допомогти пом'якшити деякі моральні судження, пов'язані з адиктивної поведінкою, та сприяти більш науково-орієнтованим на охорону здоров’я підходам до профілактики та лікування.

Поведінкові та медичні втручання

Результати нейробіологічних досліджень показують, що наркоманія - це захворювання, яке виникає поступово і яке виникає переважно протягом певного періоду ризику: підліткового віку. Підлітковий вік - це час, коли мозок, що ще розвивається, особливо чутливий до дії наркотиків, чинника, який сприяє більшої вразливості підлітків до експериментів з наркотиками та звиканнян. Підлітковий вік - це також період посиленої нейропластичності, під час якого недостатньо розвинені нейронні мережі, необхідні для судження на рівні дорослого (прифронтові коркові ділянки), ще не можуть належним чином регулювати емоції. Дослідження також показали, що діти та підлітки, які мають ознаки структурних або функціональних змін у лобових кортикальних областях або з рисами пошуку новизни чи імпульсивності, піддаються більшому ризику розладів вживання речовин. 43-45 Усвідомлення індивідуальних та соціальних факторів ризику та виявлення ранніх ознак вживання наркотиків дозволяють адаптувати стратегію профілактики пацієнту. Згідно з дослідженнями, пов’язаними з моделлю звикання до захворювання мозку, профілактичні втручання повинні бути розроблені для підвищення соціальних навичок та покращення саморегуляції. Також важливими є ранній скринінг та втручання для продромального представлення психічних захворювань та надання соціальних можливостей особистого освітнього та емоційного розвитку. 46-49

Коли профілактика виявилася невдалою і існує потреба в лікуванні, дослідження, засновані на моделі хвороби мозку звикання, показали, що медикаментозне лікування може допомогти відновити здорові функції в ураженій схемі мозку та призвести до поліпшення поведінки. Система охорони здоров’я вже має в своєму розпорядженні декілька втручань на основі доказів, які могли б покращити клінічні результати у пацієнтів із порушеннями вживання речовин, якщо їх правильно та всебічно впровадити. Під час лікування медикаменти можуть допомогти у запобіганні рецидиву, коли мозок заживає, а нормальні емоційні можливості та можливості прийняття рішень відновлюються. Для пацієнтів із розладом вживання опіоїдів підтримуюча терапія агоністами або частковими агоністами, такими як метадон або бупренорфін, може бути важливою, допомагаючи контролювати симптоми відміни та тяги.50 Для запобігання інтоксикації опіоїдами можуть використовуватися антагоністи опіоїдів, такі як налтрексон з пролонгованим вивільненням.51 Налтрексон та акампрозат виявились ефективними при лікуванні розладів алкоголізму, а інші препарати можуть допомогти у відновленні від нікотинової залежності.27

Модель залежності мозку від наркоманії також сприяла розробці поведінкових втручань, щоб допомогти відновити рівновагу в ланцюзі мозку, яка постраждала від наркотиків.52 Наприклад, стратегії підвищення значущості природних, здорових винагород, таких як соціальний контакт або фізичні вправи, можуть дати можливість цим нагородам конкурувати з прямими та набутими мотивуючими властивостями наркотиків. Стратегії пом'якшення стресової реактивності людини та негативних емоційних станів можуть допомогти керувати сильними позивами, які вони викликають, а стратегії вдосконалення виконавчої функції та саморегуляції можуть допомогти пацієнтам видужувати планувати заздалегідь, щоб уникнути ситуацій, в яких вони особливо вразливі до прийому ліки. Нарешті, стратегії, які допомагають пацієнтам, які одужують від звикання, змінити своє коло друзів та уникнути навколишнього середовища, пов'язаного з наркотиками, можуть зменшити ймовірність того, що умовна тяга призведе до рецидиву.

Політика громадської охорони здоров'я

Переконливим аргументом для трансляційної цінності моделі наркоманії хвороби мозку є знання про те, що префронтальна та інші коркові мережі, які є настільки критичними для судження та саморегуляції, не повністю дозрівають, поки люди не досягнуть 21 до 25 років.53 Як результат, мозок підлітка набагато менше здатний когнітивно модулювати сильні бажання та емоції. Це спостереження особливо актуальне для встановлення віку США 21 як законного віку вживання алкогольних напоїв у Сполучених Штатах, рішення, яке часто ставиться під сумнів, навіть незважаючи на те, що за його інститутом відбулося різке скорочення смертності на дорогах.54 Можна справедливо стверджувати, що дослідження нейробіології наркоманії є переконливим аргументом для відмови від алкогольного віку в 21 років та для збільшення законного віку куріння до 21 років, до цього часу мозкові мережі, які лежать в основі здатності до саморегуляції, більш повно сформований.

Модель захворювання мозку залежність також інформувала політику, яка використовує інфраструктуру первинної медико-санітарної допомоги для подолання розладів вживання наркотичних речовин та надання моделі оплати за неї через Закон про паритет психічного здоров'я та справедливість залежності (MHPAEA) та доступний доступ Закон про догляд. Незважаючи на те, що оцінювати вплив цієї політики на націю ще рано, первісне обстеження MHPAEA у трьох штатах показало збільшене зарахування та надання медичної допомоги серед пацієнтів із порушеннями вживання наркотичних речовин та загальне скорочення витрат на відвідування невідкладних служб та перебування в лікарні.55

Соціальні та фінансові наслідки цих законів також проілюстровані в нещодавніх юридичних заходах, вжитих штатом Нью-Йорк проти цінних паперів і двома іншими організаціями, що керуються, за нібито дискримінацію пацієнтів, яким помилково відмовили у пільгах, пов'язаних із залежністю та психічним здоров'ям пацієнти з діабетом використовувались як компаратори. Дія була здійснена виходячи з кількості та обсягу попереднього дозволу, необхідного для лікування пацієнтів із порушенням вживання речовин проти хворих на цукровий діабет, довільного та примхливого способу, яким страховики припинили лікування, та відсутність запропонованих альтернатив для лікування або навіть пропонували пацієнтам.56 Урегулювання не оскаржувалося, і організації припинили свої дискримінаційні процедури попереднього дозволу. Аналогічний позов був поданий у Каліфорнії.

Так само є ранні вказівки на те, що інтеграція первинної медичної допомоги та спеціальної поведінкової медико-санітарної допомоги може істотно поліпшити управління розладами наркоманії та лікування багатьох захворювань, пов’язаних із залежністю, включаючи вірус імунодефіциту людини, вірус гепатиту С, рак тощо. цироз і травма.57,58

Незважаючи на такі повідомлення про користь для громадськості від практик та політик, що ґрунтуються на дослідженнях, заснованих на моделі хвороби мозку звикання, мобілізація підтримки подальших досліджень вимагатиме від громадськості краще ознайомлення з генетичною, віковою та екологічною сприйнятливістю до залежності. оскільки вони стосуються структурних та функціональних змін у мозку. Якщо раннє добровільне вживання наркотиків пройде непомітним та неперевіреним, наслідки, що виникають у мозку, можуть врешті-решт зруйнувати здатність людини контролювати імпульс до прийому наркотичних речовин.

Коробка 1. Визначення.

У цій статті терміни стосуються вживання алкоголю, тютюну та нікотину, ліків, що відпускаються за рецептом, та незаконних наркотиків.

Розлад вживання речовин: Діагностичний термін у п’ятому виданні видання Діагностичне і статистичне керівництво по психічних розладів (DSM-5), що стосується повторного вживання алкоголю чи інших наркотиків, що спричинює клінічні та функціонально значні порушення, такі як проблеми зі здоров’ям, працездатність та невиконання основних обов'язків на роботі, у школі чи вдома. Залежно від рівня тяжкості це розлад класифікується як легкий, середній або тяжкий.

Наркоманія: Термін, що використовується для позначення найбільш важкої, хронічної стадії розладу вживання наркотиків, при якій спостерігається значна втрата самоконтролю, на що вказує компульсивний прийом наркотиків, незважаючи на бажання припинити прийом наркотиків. У DSM-5 термін наркоманія є синонімом класифікації тяжких розладів вживання речовин.

Коробка 2. Нейропластичність, викликана лікарськими засобами.

Індукований наркотиками вивільнення дофаміну викликає нейропластичність (систематичні зміни в синаптичній сигналізації або зв'язку між нейронами в різних областях винагороди мозку).15,16 Ці нейропластичні зміни мають основне значення для навчання та пам'яті. Навчання, залежне від досвіду (наприклад, таке, яке відбувається у повторних епізодах вживання наркотиків), може викликати як довгострокове потенціювання, при якому передача сигналів між нейронами збільшується, так і тривалу депресію, при якій передача сигналу знижується.

Синаптична сила контролюється введенням або видаленням рецепторів, що стимулюються збудливим нейротрансміттером глутаматом (який діє в основному за допомогою α-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазолпропіонової кислоти [AMPA] та N-метил-d-аспартат [NMDA] рецепторів) та за рахунок зміни складу субодиниць цих рецепторів. Зокрема, введення субодиниці рецептора AMPA, яка є високопроникною для кальцію, рецептора глутамату 2 (GluR2), підвищує ефективність передачі і, як показано, сприяє довготривалому потенціалу в дослідженнях на наркоманію на тваринах.17 Зміни тривалої потенціації та тривалої депресії, у свою чергу, пов'язані з більшими або меншими синапсами відповідно та з відмінностями у формах дендритних шипів у сприйнятливому місці приймаючого нейрона.18

Підвищена регуляція AMPA-рецепторів, які є високопроникними для кальцію, підвищує чутливість ядра, що приєднується до глутамату, який вивільняється кірковими та лімбічними терміналами при впливі на них лікарських засобів або засобів.17 Нейропластичні зміни, спричинені наркотиками, виявлені не тільки в ядрах ядра (вирішальна область, яка відшкодовує мозок), але і в спинному стриатумі (області, що втягується в кодування звичок і процедур), амігдали (регіону, залученого до емоцій, стрес і бажання), гіпокамп (область, що бере участь у пам’яті), і префронтальна кора (область, що бере участь у саморегуляції та приписуванні схильності [присвоєння відносної величини]). Усі ці регіони мозку беруть участь у різних стадіях залежності, включаючи кондиціювання та тягу (див. Див малюнок 1). Ці регіони також регулюють випал дофамінових клітин і вивільнення дофаміну.19

Форми розкриття інформації доступні з повним текстом цієї статті на NEJM.org.

Доктор Маклеллан повідомляє, що отримує гонорари за службу в раді директорів Indivior Pharmaceuticals. Жодного іншого потенційного конфлікту інтересів, що стосується цієї статті, не повідомлялося.

Інформація про джерела

З Національного інституту зловживання наркотиками (NDV) та Національного інституту зловживання алкоголем та алкоголізмом (GFK) - обидва в м. Бетесда, доктор медицини; та Інститут лікувальних досліджень, Філадельфія (банкомат).

 

  • посилання

    1. Результати 1Результати національного дослідження 2013 щодо вживання та здоров’я наркотиків: підсумок національних результатів. Роквілл, штат Мердент: Адміністрація зловживання наркотичними речовинами та психічне здоров'я, Центр статистики та якості поведінкового здоров'я, 2013.
    2. 2Наслідки куріння для здоров'я - 50 років прогресу. Роквілл, доктор медицини: Департамент охорони здоров’я та соціальних служб, 2014.
    3. 3Екстремальне пиття коштує 223.5 млрд. Дол. Квітень 17, 2014 (http://www.cdc.gov/features/alcoholconsumption).
    4. 4Національна оцінка загрози від наркотиків, 2011. Вашингтон, округ Колумбія: Міністерство юстиції, Національний центр розвідки щодо наркотиків, 2011.
    5. 5Буш Ш, Епштейн AJ, Хархай МО, та ін. Вплив федерального паритету на лікування розладів наркоманії. Am J Manag Care 2014; 20: 76-82
      Web of Science | Medline
    6. 6US Сенат працює над скороченням покарань, зменшенням кількості тюремних верств населення. Голос Америки. Жовтень 1, 2015 (http://www.voanews.com/content/us-senate-working-to-cut-sentences-to-lower-prison-population/2987683.html).
    7. 7Williams T. Лідери поліції приєдналися до виклику, щоб скоротити списки в'язниць. Нью-Йорк Таймс. Жовтень 20, 2015: A1.
    8. 8Volkow ND, Koob G. Модель хвороби мозку залежності: чому це так суперечливо? Ланцетна психіатрія 2015; 2: 677-679
      CrossRef
    9. 9Potenza M. Перспектива: поведінкові залежності мають значення. Природа 2015; 522: S62-S62
      CrossRef | Web of Science | Medline
    10. 10Koob GF, Volkow ND. Нейроциркуляція залежності. Нейропсихофармакологія 2010; 35: 217-238
      CrossRef | Web of Science | Medline
    11. 11Di Chiara G. Nucleus accumbens оболонки та дофаміну в ядрі: диференціальна роль у поведінці та залежності. Behav Brain Res 2002; 137: 75-114
      CrossRef | Web of Science | Medline
    12. 12Koob GF. Нейронні механізми посилення лікарських засобів. Ann NY Acad Sci 1992; 654: 171-191
      CrossRef | Web of Science | Medline
    13. 13Мудрий РА. Дофамін і винагорода: гіпотеза про ангедонію 30 років о. Neurotox Res 2008; 14: 169-183
      CrossRef | Web of Science | Medline
    14. 14Schultz W. Отримання формальної допаміну та винагороди. Нейрон 2002; 36: 241-263
      CrossRef | Web of Science | Medline
    15. 15Кауер JA, Маленка РК. Синаптична пластичність і залежність. Nat Rev Neurosci 2007; 8: 844-858
      CrossRef | Web of Science | Medline
    16. 16Куріч С, Calu DJ, Bonci A. Внутрішня пластичність: новачка гравця в залежності. Nat Rev Neurosci 2015; 16: 173-184
      CrossRef | Web of Science | Medline
    17. 17Wolf ME, Ferrario CR. Пластичність рецепторів AMPA в ядрі накопичується після багаторазового впливу кокаїну. Neurosci Biobehav Rev 2010; 35: 185-211
      CrossRef | Web of Science | Medline
    18. 18Де Ро М, Клаузер П, Гарсія ПМ, Poglia L, Мюллер D. Динаміка хребта та реконструкція синапсів під час процесів LTP та пам'яті. Prog Brain Res 2008; 169: 199-207
      CrossRef | Web of Science | Medline
    19. 19Volkow ND, Моралес М. Мозок від наркотиків: від нагороди до залежності. Стільниковий 2015; 162: 712-725
      CrossRef | Web of Science | Medline
    20. 20Volkow ND, Wang GJ, Теланг F, та ін. Сигнали кокаїну та дофаміну в дорсальному стриатумі: механізм тяги до кокаїнової залежності. J Neurosci 2006; 26: 6583-6588
      CrossRef | Web of Science | Medline
    21. 21Вайс F. Нейробіологія тяги, умовна винагорода та рецидив. Curr Opin Pharmacol 2005; 5: 9-19
      CrossRef | Web of Science | Medline
    22. 22Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, та ін. Зниження стриатальної дофамінергічної чутливості у детоксифікованих кокаїнозалежних осіб. Природа 1997; 386: 830-833
      CrossRef | Web of Science | Medline
    23. 23Чжан Ю, Schlussman SD, Рабкін J, Бутельман ЕР, Ho A, Kreek MJ. Хронічна ескалація впливу кокаїну, абстиненція / відміна та хронічне повторне опромінення: вплив на смугасті дофамінові та опіоїдні системи у мишей C57BL / 6J. Нейрофармакологія 2013; 67: 259-266
      CrossRef | Web of Science | Medline
    24. 24Trifilieff P, Фенг Б, Urizar E, та ін. Збільшення експресії рецепторів дофаміну D2 в ядрах дорослого людини посилює мотивацію. Mol Psychiatry 2013; 18: 1025-1033
      CrossRef | Web of Science | Medline
    25. 25Саддоріс М.П., Cacciapaglia F, Wightman RM, Carelli RM. Диференціальна динаміка вивільнення дофаміну в ядрі і оболонці ядра виявляє додаткові сигнали для прогнозування помилок та мотивації стимулювання. J Neurosci 2015; 35: 11572-11582
      CrossRef | Web of Science | Medline
    26. 26Мудрий РА. Схеми винагороди за мозок: уявлення про незрозумілі стимули. Нейрон 2002; 36: 229-240
      CrossRef | Web of Science | Medline
    27. 27Müller CA, Geisel O, Banas R, Хайнц А. Сучасні фармакологічні методи лікування алкогольної залежності. Огляд експертів Фармакотер 2014; 15: 471-481
      CrossRef | Web of Science | Medline
    28. 28Volkow ND, Томасі Д, Wang GJ, та ін. Стимулююче підвищення дофаміну помітно притупляється у активних зловживавачів кокаїну. Mol Psychiatry 2014; 19: 1037-1043
      CrossRef | Web of Science | Medline
    29. 29Hägele C., Schlagenhauf F, Рапп М, та ін. Мірна психіатрія: компенсація дисфункції та депресивний настрій при психічних розладах. Психофармакологія (Berl) 2015; 232: 331-341
      CrossRef | Web of Science | Medline
    30. 30Hyatt CJ, Асаф М, Муська CE, та ін. Відмінності в дорзальній смугастій активності між колишніми та нинішніми кокаїновими особами під час інтерактивної змагальної гри. PLoS One 2012; 7: e34917-e34917
      CrossRef | Web of Science | Medline
    31. 31Конова AB, Moeller SJ, Томасі Д, та ін. Структурні та поведінкові кореляти ненормального кодування вартості грошей у сенсомоторному стриатумі в залежності від кокаїну. Eur J Neurosci 2012; 36: 2979-2988
      CrossRef | Web of Science | Medline
    32. 32Девіс М, Уокер DL, Милі L, Грильон С. Фазовий проти стійкого страху у щурів та людини: роль розширеної мигдалини у страху проти тривоги. Нейропсихофармакологія 2010; 35: 105-135
      CrossRef | Web of Science | Medline
    33. 33Jennings JH, Спарта ДР, Стаматакіс А.М., та ін. Виразні розширені ланцюги мигдалини для розбіжних мотиваційних станів. Природа 2013; 496: 224-228
      CrossRef | Web of Science | Medline
    34. 34Koob GF, Le Moal M. Пластичність нагороди нейроциркуляції та "темна сторона" наркоманії. Nat Neurosci 2005; 8: 1442-1444
      CrossRef | Web of Science | Medline
    35. 35Кауфлінг Дж, Aston-Jones G. Стійкі адаптації аферентів до вентральних тегментарних дофамінових нейронів після відміни опіату. J Neurosci 2015; 35: 10290-10303
      CrossRef | Web of Science | Medline
    36. 36Гольдштейн Р.З., Volkow ND. Дисфункція префронтальної кори в залежності: результати нейровізуалізації та клінічні наслідки. Nat Rev Neurosci 2011; 12: 652-669
      CrossRef | Web of Science | Medline
    37. 37Бріт JP, Bonci A. Оптогенетичні опитування нейронних ланцюгів, що лежать в основі залежності. Curr думка Neurobiol 2013; 23: 539-545
      CrossRef | Web of Science | Medline
    38. 38Демерс СН, Богдан Р, Агравал А. Генетика, нейрогенетика та фармакогенетика залежності. Curr Behav Neurosci Rep 2014; 1: 33-44
      CrossRef
    39. 39Volkow ND, Муенке М. Генетика залежності. Hum Genet 2012; 131: 773-777
      CrossRef | Web of Science | Medline
    40. 40Бернетт-Цайглер I, Уолтон М.А., Ільген М, та ін. Поширеність та кореляція проблем психічного здоров'я та лікування серед підлітків, які спостерігаються в первинній медичній допомозі. J Adolesc Health 2012; 50: 559-564
      CrossRef | Web of Science | Medline
    41. 41Станіс Дж, Andersen SL. Скорочення вживання речовин у підлітковому віці: поступальна рамка профілактики. Психофармакологія (Berl) 2014; 231: 1437-1453
      CrossRef | Web of Science | Medline
    42. 42Уорнер Л.А., Кесслер RC, Х'юз М, Ентоні JC, Нельсон КБ. Поширеність та кореляти споживання наркотиків та їх залежність у Сполучених Штатах: результати Національного опитування щодо захворюваності. Психіатрія архівів 1995; 52: 219-229
      CrossRef | Web of Science | Medline
    43. 43Кастелланос-Раян Н., Рубія К, Конрод П.Дж.. Пригнічення реакції та упередженість реакції на винагороду опосередковують прогностичні зв’язки між імпульсивністю та прагненням відчуття та загальною та унікальною дисперсією у розладі поведінки та зловживанні речовинами. Клініка для алкоголю Exp Res 2011; 35: 140-155
      CrossRef | Web of Science | Medline
    44. 44Ніс F, Tsschoppe J, Патрік CJ, та ін. Детермінанти раннього вживання алкоголю у здорових підлітків: різний внесок нейровізуальних та психологічних факторів. Нейропсихофармакологія 2012; 37: 986-995
      CrossRef | Web of Science | Medline
    45. 45Квінн ПД, Харден КП. Диференціальні зміни імпульсивності та пошуку відчуттів та ескалація вживання речовин від підліткового віку до раннього віку. Dev Psychopathol 2013; 25: 223-239
      CrossRef | Web of Science | Medline
    46. 46Дурлак JA, Вайсберг РП, Дімницький А.Б., Тейлор РД, Шеллінгер КБ. Вплив підвищення соціального та емоційного навчання учнів: мета-аналіз універсальних втручань на базі школи. Дитяча розробка 2011; 82: 405-432
      CrossRef | Web of Science | Medline
    47. 47Грінберг М.Т., Ліппольд М.А.. Сприяння здоровим результатам серед молоді з різними ризиками: інноваційні підходи. Annu Rev Public Health 2013; 34: 253-270
      CrossRef | Web of Science | Medline
    48. 48Сандлер I, Wolchik SA, Жорстокий Г, та ін. Огляд мета-аналізів профілактики психічного здоров’я, вживання наркотичних речовин та проведення проблем. Annu Rev Clin Psychol 2014; 10: 243-273
      CrossRef | Web of Science | Medline
    49. 49Кілюк Б.Д., Керрол КМ. Нові розробки у поведінкових методах лікування порушень вживання речовин. Curr Psychiatry Rep 2013; 15: 420-420
      CrossRef | Medline
    50. 50Белл Дж. Фармакологічні підтримуючі методи лікування опіатної залежності. Br J Clin Pharmacol 2014; 77: 253-263
      CrossRef | Web of Science | Medline
    51. 51Салліван М.А., Бісага А, Маріані Дж, та ін. Налтрексонове лікування опіоїдної залежності: чи залежить його ефективність від тестування на блокаду? Наркотичний алкоголь залежить від 2013; 133: 80-85
      CrossRef | Web of Science | Medline
    52. 52Litten RZ, Райан М.Л., Falk DE, Рейлі М, Fertig JB, Koob GF. Гетерогенність розладу вживання алкоголю: розуміння механізмів просування персоналізованого лікування. Клініка для алкоголю Exp Res 2015; 39: 579-584
      CrossRef | Web of Science | Medline
    53. 53Giedd JN, Блюменталь Дж, Джефріс НІ, та ін. Розвиток мозку в дитячому та юнацькому віці: поздовжнє дослідження МРТ. Nat Neurosci 1999; 2: 861-863
      CrossRef | Web of Science | Medline
    54. 54ДеДжонг В., Бланшетт Дж. Справа закрита: докази досліджень щодо позитивного впливу на здоров'я населення віку 21 мінімального легального віку вживання алкоголю у Сполучених Штатах. J Stud Алкогольні препарати Suppl 2014; 75: Suppl 17: 108-115
      CrossRef
    55. 55Доповідь комітетам конгресу: психічне здоров'я та вживання наркотиків - страхове покриття роботодавця зберігається або збільшується з моменту MHPAEA, але вплив покриття на студентів не змінюється. Вашингтон, округ Колумбія: Управління звітності, 2011.
    56. 56Бевілаква Л, Goldman D. Гени та залежності Clin Pharmacol Ther 2009; 85: 359-361
      CrossRef | Web of Science | Medline
    57. 57Мертенс-молодший, Вайснер С, Рей GT, Пожежник Б, Уолш К. Небезпечні алкоголіки та споживачі наркотиків у первинній медико-санітарній допомозі: поширеність, медичні умови та витрати. Клініка для алкоголю Exp Res 2005; 29: 989-998
      CrossRef | Web of Science | Medline
    58. 58Вайснер С, Мертенс Дж, Парфасараті С, Мур С, Лу Ю. Інтеграція первинної медичної допомоги з лікуванням наркоманії: рандомізоване контрольоване дослідження. JAMA 2001; 286: 1715-1723
      CrossRef | Web of Science | Medline