Нейробіологічні процеси в нагороді та наркоманії (2004)

КОМЕНТАРИ: Просто добре зроблений документ про механізми залежності.

Повне дослідження: Нейробіологічні процеси в нагородженні наркотиками та наркоманії

Брайон Адінофф, д.м.н.

Психіатрія Harv Rev. 2004; 12 (6): 305 – 320.

doi: 10.1080 / 10673220490910844.

абстрактний

Нейрофізіологічні процеси лежать в основі неконтрольованої, компульсивної поведінки, що визначає стан залежності. Ці "провідні" зміни мозку вважаються критичними для переходу від випадкового до звикання до наркоманії. Цей огляд доклінічних та клінічних (насамперед нейровізуальних) досліджень описує, як розвивалося розмежування між задоволенням, винагородою та залежністю в міру прогресування нашого розуміння біологічних механізмів, що лежать в основі цих процесів. Хоча мезолімбічний дофамінергічний відтік, пов’язаний із винагородою за наркотики, раніше вважався біологічним еквівалентом задоволення, дофамінергічна активація відбувається за наявності несподіваних та нових подразників (або приємних, або протилежних) і, мабуть, визначає мотиваційний стан бажання чи очікування. Стійке вивільнення дофаміну під час хронічного вживання наркотиків прогресивно набирає лімбічні ділянки мозку та передню кору, вбудовуючи препарати в мигдалину (за допомогою глутаміндергічних механізмів) та залучаючи мигдалину, передній цингулат, орбітофронтальну кору та дорсолатеральну префронтальну кору в нав'язливій тязі. ліки. Мозок, що вживає залежність, згодом запрацьовується для повернення до вживання наркотиків, коли його спричиняють одноразове вживання наркотиків, контекстуальний підбір наркотиків, тяга або стрес, кожен процес визначається відносно чіткою областю мозку або нервовим шляхом. Нав'язливий поступ до вживання наркотиків доповнюється дефіцитом контролю імпульсів та прийняття рішень, які також опосередковуються орбітофронтальною корою та переднім цингулатом. У цьому рамках пропонуються майбутні цілі фармакологічного лікування.

Ключові слова: мигдалина, кокаїн, сигнали, дофамін, імпульсивна поведінка, нуклеуси, розлади, пов'язані з речовинами, тегментальна область вентрала

Нагороди приємні. Наркоманії боляче. Нагороду відчувають у відповідь на дискретні подразники, що забезпечують насолоду та збудження. Наркоманії передбачають стійку, нав'язливу та неконтрольовану поведінку, яка є як дезадаптивною, так і деструктивною. Незважаючи на ці очевидні відмінності, раніше вважалося, що нагорода та залежність мають загальні нейробіологічні основи. Ця уніфікована модель зазнала кардинального перегляду, і нагорода та звикання зараз осмислюються як окремі нейрохімічні процеси, що включають різні, хоча і перекриваються, нейроанатомічні схеми. У цьому огляді я розпочну з історичної точки зору мезолімбічного дофаміну та винагороди з наступними двома теоріями залежності (тобто виснаженням допаміну та сенсибілізацією), які протягом кількох років керували розробкою ліків. Потім представлені новіші інтерпретації ролі дофаміну у винагороді та наркоманії, що відображає наше сучасне розуміння дофаміну як посередника очікувань, бажань та новизни. Далі будуть обговорені два загальних механізми, пов'язані з рецидивом наркотиків: компульсивний стан приводу, який розглядається як чотири області / шляхи мозку, кожен з яких опосередковує чіткий тригер рецидиву (тобто, грунтовка, підбір наркотиків, тяга та стрес); та гальмівний дисконтроль, який може посилити компульсивний прийом наркотиків. Роль мезокортиколімбічних дофамінергічних та глютамінергічних шляхів, внутрішньоклітинних механізмів та відповідних областей мозку в компульсивному прийомі наркотиків та інгібіторному дисконтролі буде зосереджена у цих розділах на рецидиві наркотиків.

Деякі застереження є гарантованими. По-перше, я часто вживаю термін "залежність"¹ (використовуючи термінологію, рекомендовану Американською академією медицини болю, Американським товариством болю та Американським товариством медицини наркоманії), а не "залежністю"² посилатися на комплекс поведінки, що включає відмову, толерантність, втрату контролю, нав'язливе використання та продовження використання, незважаючи на несприятливі наслідки. По-друге, про наркоманію буде обговорюватися конкретно, оскільки вона стосується речовин, що зловживають, насамперед кокаїну. Однак нейробіологія, структури мозку, поведінкові та когнітивні процеси, що беруть участь у вживанні наркотичних речовин, швидше за все, стосуються немедичних залежностей, наприклад, таких, що стосуються сексу та азартних ігор. По-третє, будь-який огляд нейробіологічних процесів наркоманії повинен, за необхідності, бути вибірковим у своєму підході та, на жаль, опускати важливі досягнення у цій галузі. Нарешті, в цьому огляді буде зосереджено увагу на біологічних процесах, які беруть участь у поверненні до вживання речовин після періоду утримання - процеси, що ставлять, я вважаю, найцікавіші та найгучніші питання в розумінні природи залежності. Таким чином, теорії залежності, що включають "опонента" або процеси відкликання, не будуть обговорюватися.³^-⁵

Перейти до:

ПОВЕРНЕННЯ І МЕЗОЛІМБІЧНИЙ ДОПАМІН

Олдс і Мілнер⁶ ініціювало наше сучасне розуміння механізмів винагородження мозку в 1954. У цій роботі, гризунам була надана можливість здійснювати електричну стимуляцію в різних областях мозку. Було виявлено, що конкретні області мозку викликають стійке самостимуляцію, часто виключаючи будь-яку іншу поведінку. Підтвердження у людей результатів Олдса та Мілнера, Хіт⁷^,⁸ продемонстрували, що суб'єкти аналогічно самостійно вводять електричні подразники до конкретних областей мозку (для задоволення) (етичні коментарі див. у статті 2000 Baumeister).⁹ Протягом наступних десятиліть мозкові структури, нейронні шляхи та відповідні нейромедіатори, залучені до досвіду нагороди та підкріплення, були вдосконалені (див. Огляд Гарднера).¹⁰ Зокрема, мезолімбічний шлях був визначений як ключовий компонент в оцінці винагороди. Цей шлях бере початок з дофамінергічних клітин клітин у вентральній тегментальній області (ВТА), багатим допаміном ядром, розташованим у вентральній частині (або в сегменті, що означає «покриття») середнього мозку. Ці дофамінергічні аксони проектуються і, в першу чергу, закінчуються в ядрах ярусів (NAc) у вентральному смузі, але також поширюються на мигдалину, ложе ядра стрілового терміналу (BNST), латеральну ділянку перегородки та бічний гіпоталамус. ВТА знаходиться в безпосередній близькості від substantia nigra, іншого ядра, багатого допаміном. Оскільки субстанція nigra проектується головним чином на дорсальному смузі (через мезотріатальний шлях) і опосередковує рухову активність, мезолімбічний шлях опосередковує винагороду.¹¹

Досвід нагороди супроводжується активацією мезолімбічного дофамінергічного шляху. Природні винагороди, такі як їжа чи секс, а також більшість речовин, які зловживають людиною, включаючи алкоголь, амфетамін, кофеїн, кокаїн, марихуану, нікотин, опіати та феніциклідин¹⁰^,¹²^-¹⁷—Підвищення позаклітинних концентрацій мезолімбічного дофаміну (DA). Стимулятори кокаїну та амфетаміну безпосередньо підсилюють мезолімбічний дофамінергічний сигнал на постсинаптичному рецепторі DA через різні синаптичні механізми. Кокаїн збільшує синаптичні концентрації дофамінергічних речовин, блокуючи пресинаптичний транспортер дофаміну (DAT).¹⁸ DAT відповідає за реабсорбцію синаптичного DA назад у пресинаптичний нейрон, а заповнення DAT кокаїном перешкоджає повторному поглиненню DA. Амфетаміни підвищують синаптичну DA насамперед за рахунок збільшення вивільнення DA з синаптичних везикул.¹⁹ Як кокаїн, так і амфетаміни збільшують як абсолютну концентрацію DA в синапсі, так і часовий інтервал, що DA залишається на місці постсинаптичного рецептора. Завдяки їхньому прямому впливу на дофамінергічну активність, стимулятори (зокрема кокаїн) вважаються прототипними препаратами, які, таким чином, стають центром біологічних та лікувальних досліджень (див. Наступні розділи). Хоча нестимулюючі препарати опосередковано взаємодіють з мезолімбічними шляхами через різноманітні рецепторні системи, ці сполуки мають спільну фармакологічну властивість стимулювати мезолімбічний DA - насамперед у NAc.¹⁰ Ці нестимулюючі препарати зв'язуються з рецепторами іонних каналів, пов'язаних з білком, або з лігандами. Препарати, які зв'язуються з рецепторами, пов'язаними з білком G (та їх відповідним сайтом), включають тетрагідроканабінол (ТГК) (агоніст канабіноїдних рецепторів); опіати, такі як героїн або морфін (агоністи на опіоїдних рецепторах, активують дофамін за допомогою VTA GABAergic дезінбації);²⁰ і кофеїн (антагоніст стриатальних аденозинових рецепторів A2). Препарати, які зв'язуються з рецепторами іонних каналів, що перебувають у лігандах, включають алкоголь (аллостатичний фасилітатор рецепторів GABAergic та інгібітор глутаматних рецепторів N-метил-D-аспартату [NMDA]); фенциклідин (PCP) (блокує рецептори глутамату NMDA); і нікотинові продукти, такі як сигарети (агоністи нікотинових холінергічних рецепторів).

Анатомічна відмінність між винагородою та відміною наркотиків ще більше підтвердила важливість мезолімбічного шляху в самостійному застосуванні ліків. У класичному дослідженні Бозарта і Мудрого,²¹ морфін вводили або в VTA, або в перивентрикулярну сіру (PVG) область щурів протягом 72 годин (PVG - стовбурова область мозку, що містить високу концентрацію опіоїдних рецепторів). Після введення налоксону антагоніста опіоїду на щури, влиті PVG морфіном, виявили ознаки відміни, тоді як щури, влиті морфою VTA, не мали. Крім того, щурів можна навчити самостійно вводити морфін у ВТА, але не в PVG. Це дослідження продемонструвало чіткий поділ між біологічними процесами, які беруть участь у відміні від винагороди, надалі підтримуючи роль ВТА у винагороді за наркотики.

Багатьох доклінічних досліджень безпосередньо досліджено наслідки підвищення або зменшення DA в NAc на самоприйом лікарських засобів.²²^-²⁴ Використовуючи метод мікродіалізу in vivo, хвилинні зміни концентрації позаклітинного нейротрансмітера можуть бути оцінені в реальному часі під час експериментальних маніпуляцій. Завдяки цій техніці Петтіт і Справедливість²⁵ виявив кореляцію між кількістю кокаїну, що вводиться гризунами, і позаклітинним DA, що виділяється в NAc. І навпаки, ослаблення самостійного введення стимуляторів слід або після прийому антагоністів DA (наприклад, галоперидолу)²⁶^,²⁷ або нейротоксичне ураження дофамінергічних клітин в NAc.²⁸ Дослідження функціональних нейровізуалізацій також підтвердили відповідність мезолімбічного шляху та вивільнення DA для максимуму, викликаного кокаїном. Використовуючи функціональну магнітно-резонансну томографію (fMRI), Брейтер та його колеги²⁹ вводили кокаїн суб'єктам, котрі пристрастилися до кокаїну, під час сканування їх мозку. Протягом наступних декількох хвилин випробовувані змогли відрізнити “поспіх”, про який вони повідомляли протягом першої хвилини чи двох наступних вживання кокаїну, від “жадання”, що зазнала після розсіювання припливу. Оскільки методи fMRI дозволяють оцінювати заходи регіональної активації мозку кожні кілька секунд, під час досвіду «поспіху» та «тяги» були отримані чіткі зображення мозкової діяльності. Під час поспіху, але не тяги, у VTA спостерігалося підвищена активація мозку, що відповідає активації мезолімбічного шляху. У дослідженні з використанням позитронно-емісійної томографії (PET), Волков та його колеги³⁰ вводили кокаїн суб'єктам під час візуалізації та повідомляли, що рівень заповнення ДАТ або блокада ДАТ значно пов'язаний із величиною самовивіщеного високого рівня. Додаткові дослідження Волкова та колег³¹ далі припускають, що вивільнення DA (за оцінкою зайнятості D2-рецепторів) було кращим предиктором високої інтенсивності, ніж блокада DAT. Загальним припущенням, яке керує дослідженнями наркоманії протягом більшої частини двох останніх десятиліть, було те, що адиктивні ефекти первинних речовин зловживання залежали від дофамінергічної активації мезолімбічного шляху.

Перейти до:

ПЕРЕХОД З ПОВЕРНЕННЯ ДО ДОПОМОГИ: ФОКУС НА ДОПАМІНУ

Гіпотеза залежності від дофаміну

Висока швидкість або поспіх, пов'язана з мезолімбічною активацією, свідчить про те, що нейромедіатор DA сам відповідав за приємні почуття, пов'язані з винагородою. Прагнення до продовження прийому наркотиків (тобто адиктивної поведінки) вважалося наслідком постійної потреби викликати підвищені концентрації ДА - і отримане задоволення - у мезолімбічному шляху та пов'язаних з ним ділянках мозку. Дана гіпотеза передбачала, що вживання кокаїну через запої призведе до дефіциту DA,³^,³²^,³³ що призводить до краху кокаїну (тобто, ангедонії, депресії) та біологічного попиту (тобто тяги) до більше кокаїну, щоб поповнити виснажені запаси DA. Індуковане наркотиками виснаження ДА по-різному називається "гіпотезою виснаження дофаміну"³² або "загальну модель ангедонії".³⁴ Свідчення підвищеної смугастих DAT-рецепторів³⁵ (припускаючи зниження регуляції у відповідь на стійке заповнення DAT кокаїном) та зниження рецепторів DA D2³⁶^,³⁷ (що передбачає зниження регуляції у відповідь на стійко підвищені концентрації DA на постсинаптичному місці) дослідженнями ПЕТ-візуалізації додатково підтримували порушення регуляції дофамінергічної системи. Ослаблені смугасті концентрації D2 були висунуті гіпотезами, щоб зменшити посилення природних нагород та посилити потребу в підвищених субстанціях підвищенні речовини в дофамінергічному витіканні. Наприклад, збільшення D2-рецепторів зменшує самоприйом алкоголю гризунам,³⁸ тоді як примати з меншими D2-рецепторами демонструють більш високі показники самовведення кокаїну.³⁹ Суб'єкти, що залежать від кокаїну, також демонстрували значно знижену активність дофамінергічних клітин (про що свідчать зменшені зміни стритального [11C] раклоприду) після вливання метилфенідатів щодо контролю, а також зменшення повідомлень про почуття "високих". Позаклітинні концентрації ДА в NAc були також повідомлялося, що обернено співвідноситься з самоконтролем кокаїну у щурів, таким чином, що низький рівень DA приводив до помірних до високих показників самовведення, а високий рівень DA приводив до помірних до низьких показників самовведення.⁴⁰

На сьогодні спроби лікування залежності від кокаїну шляхом активації дофамінергічних рецепторів - і тим самим підвищення дофамінергічного тонусу - не були успішними. Ряд дофамінергічних агоністів (наприклад, перголід,⁴¹ амантадин,⁴²^,⁴³ бромокриптин,⁴²^,⁴⁴^,⁴⁵ метилфенідат,⁴⁶ і мазиндол)⁴⁷ не зменшив частоту рецидивів у осіб, які залежать від кокаїну. Особливо спантеличуваним було доклінічне дослідження, яке досліджувало вивільнення вентральної смугастої ДА та самовведення кокаїну у мишей з дефіцитом ДАТ. Роча та колеги⁴⁸ вивчали генетично змінених мишей, у яких DAT-рецептор не експресувався (DAT - / - нокаутовані миші). Оскільки ці миші не мали DAT-рецептора для зв'язування кокаїну, введення кокаїну не викликало позаклітинного збільшення вентральної смугастої DA. Однак несподівано DAT - / - мишам самостійно вводили аналогічні кількості кокаїну, як миші дикого типу (миші з неушкодженими DAT-рецепторами). Цей висновок показав, що ні DAT, ні збільшення синаптичного DA не були важливими для самовведення кокаїну. Додаткові дослідження Рохи та колег⁴⁸ (повідомляється в цій самій статті) припускає, що властивості посилення кокаїну, можливо, були опосередковані кокаїном із заповненням серотонінергічного транспортера зворотного захоплення. Інші розслідування, переглянуті Spanagel та Weiss,⁴⁹ також припустив, що, за винятком стимуляторів, мезолімбічна нейротрансмісія ДА не відіграє вирішальної ролі у підкріпленні, яке підтримується зловживанням наркотиками.

Сенсибілізація та залежність

Гіпотеза сенсибілізації становила контрастну точку зору відношення дофаміну до процесу звикання. Ця гіпотеза передбачала, що повторне введення наркотиків буде "сенсибілізувати" систему ДА до лікарського засобу та пов'язаних з ним препаратів.⁵⁰^-⁵² Це явище грунтувалося на спостереженнях, що переривчасте, періодичне застосування електричних подразників до лімбічних областей мозку індукує прогресивно збуджуваний нейронний локус. Потім сенсибілізований локус виявляє стійку, підвищену чутливість до подальшого застосування оригінального подразника або пов'язаних з ним ознак.⁵³^,⁵⁴ Сенсибілізація, спричинена кокаїном, вперше спостерігала Гроде в 1912,⁵⁵ після чого були проведені доклінічні дослідження, що показали прогресивний розвиток ймовірності генералізованих припадків після щоденного введення кокаїну⁵¹ і підвищена чутливість дофамінергічних рецепторів до психомоторних стимуляторів.⁵⁶^-⁵⁸ Лімбічна сенсибілізація, викликана кокаїном, була запропонована як причинний зв’язок між хронічним вживанням кокаїну та інфікованими кокаїном судомами,⁵⁹ панічні атаки,⁶⁰^,⁶¹ психоз,⁶² і тяга.⁵⁰ Отже, сенсибілізаційна гіпотеза звикання (особливо щодо кокаїну) передбачала, що рецидив до вживання наркотиків зменшиться у відповідь або на препарати, що застосовуються для придушення нейрональної гіперзбудливості (наприклад, карбамазепін для епілепсії скроневої частки), або на дофамінергічні антагоністи, які антагонізують гіперчутливу дофамінергічну відповідь. . Подвійно сліпі, плацебо-контрольовані дослідження карбамазепіну показали обмежену ефективність при лікуванні кокаїнової залежності,⁶³^-⁶⁵ однак, і антагоністи дофамінергічних речовин (наприклад, флупентіксол, рисперидон і екопіпам) виявились неефективними щодо зменшення рецидиву вживання кокаїну.⁶⁶

Фармакологічні втручання, керовані гіпотезами щодо виснаження ДА або сенсибілізації, не давали корисних ліків для лікування кокаїнової залежності. Ці клінічні випробування дозволяють припустити, що порушення дофамінергічної передачі були менш тонкими, ніж просто збільшення або зменшення позаклітинного вивільнення або дофамінергічної чутливості. Тому було обґрунтовано переоцінку ролі дофаміну в адиктивних розладах.

Перейти до:

ІНТЕНЗИВНА СІЛЬНІСТЬ, НАВЧАННЯ ТА НОВИНА: РЕКОМЕНДАЦІЯ МЕЗОЛІМБІЧНОГО ДОПАМІНУ

Окрім невтішної клінічної відповіді на дофамінергічні агоністи та антагоністи, зміна парадигми в ролі DA у процесі адикції відбулося з визнанням того, що (1) DA сам по собі не викликає "задоволення" (2) мезолімбічний відтік ДА збільшується не лише у відповідь на винагороду, але й в очікуванні потенційної винагороди та під час відрази, включаючи шок ніг, стримуючий стрес та прийом анксіогенних препаратів,¹⁷^,²⁴^,³⁴ (3) Позаклітинне збільшення прихильників DA зменшується у гризунів, які самостійно вводять кокаїн відносно «закручених» смітників (гризунів, які пасивно отримують ту саму кількість кокаїну, що й інші гризуни, які самостійно вводять),⁶⁷ виявляючи, що самоприйом кокаїну викликає менший мезолімбічний відтік DA в порівнянні з пасивним введенням кокаїну, а (4) DA відіграє критичну та перекриваючу роль у інтерпретації стимулів та придбанні поведінки, підкріпленої природними винагородами та стимулами до наркотиків .

Таким чином, початкові припущення щодо ролі електричної стимуляції мозку у визначенні «винагородних» шляхів були, очевидно, надто спрощеними. Беррідж⁶⁸ зухвало зазначив, що рання робота Хіта⁷^,⁸ (див. вище) повідомляли, що пацієнтам примусово вводять електричні подразники. Замість того, щоб підтримувати "задоволення" від досвіду, однак ці пацієнти описали прагнення до більшої стимуляції та інших гедонічних занять. Виявилося, що шлях «задоволення», визначений головним чином на дослідженнях тварин (які, як відомо, неохоче поділяються своїми справжніми станами настрою), можливо, був неправильно позначений. Натомість Беррідж та його колеги²³ та інші⁶⁹ припустили, що мезолімбічний шлях визначає стимулювальна виразність, or бажаючи, потенційної винагороди - не приємний досвід самої винагороди. Отже, стимулювання цього шляху призведе до мотиваційного стану "бажаючого" (an очікування задоволення), але не опосередковували б гедонічний, афективний стан винагороди або "уподобання".⁷⁰ Різниця між "подобається" та "бажати" була критичною, оскільки вона відокремлювала кухоригенну силу речовини від її залежного потенціалу. Насправді, попередні дослідження показали, що самоприйняття наркотиків може бути збережене у наркоманів за відсутності суб'єктивного задоволення, тобто приналежність до наркотиків не є необхідною умовою для наркоманії та поведінки, яка приймає наркотики.⁷¹ Ді Кьяра¹⁵ теоретизував дещо схожу, хоча і відмінну роль NAc, стверджуючи, що мезолімбічна дофамінергічна активація впливає мотиваційне навчання, не виразність (див. наступний розділ). Шульц та його колеги⁷² продемонстрували, що нейрони DA вистрілюють лише у відповідь на нові нагороди, незалежно від гедонічного значення стимулу; активація сигналу залежала від передбачуваності винагороди. Таким чином, несподіваний, новий, яскравий і збуджуючий стимул видає сильний дофамінергічний сигнал незалежно від мотиваційної валентності подразника.⁷³ З кожним повторним поданням подразника вивільнення ДА зменшується, поки стимул більше не виробляє нейронну відповідь. Ця роль DA узгоджується з дослідженнями ПЕТ, які показують, що вивільнення DA у відповідь на метилфенідат ослаблене у суб'єктів, що залежать від кокаїну, щодо незареєстрованих груп контролю.⁷⁴ Імовірно, стимул кокаїну є більш новим стимулом для неподозрілих осіб, порівняно з волонтерами, котрі вживають кокаїн. Намагаючись усунути ці різні ролі мезолімбічного відповіді DA, Salamone та його колеги³⁴ припустили, що NAc DA є "сенсомоторним інтегратором", який "бере участь у рухових та сенсомоторних процесах вищого порядку, які важливі для активаційних аспектів мотивації, розподілу відповіді та реагування на умовні подразники" - що, як зазначають автори, "може не розкачайте язик так само вільно, як слово «винагорода» ».

Отже, роль мезолімбічного шляху, особливо NAc, є більш складною (і суперечливішою), ніж вважалося раніше. Тим не менш, може бути прийнято загальну характеристику вищезазначених конструкцій для того, щоб припустити, що мезолімбічна дофамінова система опосередковує інтерпретацію або вивчення потенційних позитивних і негативних підсилювачів, і що, здається, сигналізація DA сприяє поводженню в цілях поведінки, незалежно від типу підсилювача. Більш конкретно, мезолімбічна система оцінює значущість або значення потенційного підсилювача. Щоб зробити цю оцінку, інші коркові та лімбічні ділянки мозку повинні працювати одночасно зі схемою винагороди мозку. Розуміння ролі процесу адикції вимагає також включення областей мозку, нейронально пов'язаних з VTA та NAc. Як зазначалося раніше, VTA забезпечує дофамінергічну іннервацію не тільки NAc, але й мигдалині та BNST. Крім того, VTA проектує DA з третього дофамінергічного тракту, мезокортикального шляху, який іннервує префронтальні коркові ділянки, що включають орбітофронтальну кору (OFC) та передній з'їзд.¹¹ У поєднанні з глутамінергічними та іншими зворотними нейротрансмітерними з'єднаннями NAc є інтегрованим з OFC, переднім тигром, острівковою корою та гіпокампом. Через важливість цих регіонів для розуміння залежних процесів, що обговорюються нижче, у текстовому полі подано короткий опис та діаграму цих областей мозку. малюнок 1.

МАЛЮНОК 1

Мозкові регіони, що стосуються залежностей (див. Текстове поле для опису регіонів). Права панель представляє МРТ сагітального мозку (від SPM96) за координатами Талайраха x = 4 – 16; ліва панель, при x = 34 – 46. Кожна координата Таларайха ...

Як, отже, це нове розуміння мезолімбічного дофамінового шляху та включення інших лімбічних та префронтальних кіркових областей орієнтує нас у нашому розумінні процесу звикання? Прогресування від початкового вживання наркотиків до наркоманії може розвиватися, коли повторна активація мезолімбічного шляху, пов'язаного зі стійким вживанням наркотиків, підвищує стимулюючу цінність або значущість наркотику. Коли контекстні сигнали стають пов'язаними та посилюються з повторним введенням наркотиків, процес, спочатку під дією мезолімбічної системи ДА, прогресивно включає в себе нейроциркуляцію, яка бере участь у емоційній пам'яті, нав'язливих думках, реакції на стрес, прийнятті рішень та поведінковому гальмуванні в досвіді наркотиків. Ці нейроадаптивні реакції залишаються залученими навіть за відсутності тривалого вживання наркотиків і вважаються основним фактором рецидиву наркотиків. У наступних двох розділах будуть обговорені механізми мозку, які беруть участь у поверненні до вживання наркотиків, включаючи компульсивний прийом наркотиків та інгібіторний дисконтроль, що спостерігаються у суб'єктів, що вживають наркотики, а також взаємозв'язок приводу наркотиків та інгібіторного дисконтролю до допамінергічної дисрегуляції.

Мозкові області, залучені до залежності

Амігдала:Амігдалярна діяльність пов'язана з консолідацією пам’яті для емоційно збуджуючих подій. Амігдала бере участь у присвоєнні подразників величини винагороди та в придушенні страху новим подразникам. Наприклад, гризуни, що віддають перевагу певній клітці, яка ототожнюється з прийомом ліків, втрачають цей умовний стимул, якщо мигдалина буде знищена.

Передній cingulate: Передній цингулат, залучений до людських розладів емоцій та уваги, бере участь у емоційному самоконтролі, цілеспрямованому вирішенні проблем, виявленні помилок, моніторингу продуктивності та адаптивній реакції на зміни умов.⁷⁵ Він відіграє важливу роль у виявленні конфліктів при обробці, особливо коли виконується низькочастотна відповідь,⁷⁶ але впливає і мотивація, і афективний стан.

Ядро постільної смуги термінальної смуги (BNST): Залучений у вегетативні та поведінкові реакції на страхітливі подразники, включаючи реакцію на стрес, BNST вважається частиною розширеної мигдалини і ділиться з ядром, що сприймає чутливість до стимуляції дофаміну. У щурів BNST бере участь у відновленні кокаїну, що шукає після удару ногою.⁷⁷

Дорлатеральна префронтальна кора (DLPFC): DLPFC має важливе значення для контролю та регулювання пізнавальної діяльності, включаючи послідовність подій, планування, і, маючи труднощі з утримуванням / збереженням декількох відомостей "в режимі" або в короткостроковому зберіганні (тобто "робочої пам'яті"). і вибір цілей.

Гіпокамп: Критичний для здобуття нової фактичної інформації та формування нових спогадів про особисто пережиті події (тобто епізодичну пам’ять), гіпокамп був пов'язаний із втратою пам’яті при хворобі Альцгеймера. Пошкодження гіпокампу призводить до антероградної амнезії та меншою мірою до ретроградної амнезії.

Вузольна кора: Важлива для обробки болю, суглобова кора отримує вісцеральні, нюхові, смакові та інші соматосенсорні входи. Це, ймовірно, відіграє важливу роль у зв’язку інтероцептивних сигналів з інформацією інших модальностей і часто виявляє активацію в дослідженнях нейровізуалізації, що викликають гостру тривожність.

Орбітофронтальна кора (OFC): Окрім того, що він бере участь у розладах імпульсивності та прийнятті рішень, OFC бере участь у ситуаціях, які є непередбачуваними або невизначеними, та модулює значення посилення стимулів у контексті недавнього досвіду. Він оцінює та розшифровує ймовірне значення чи поведінкову відповідність наявних варіантів дій, а тому активується, коли недостатньо інформації, доступної для визначення відповідного курсу дій. Останні дані свідчать про те, що медіальна OFC (вентромедіальна кора) зі зв’язками з гіппокампом та цингулатом бере участь у оцінці ознайомлення чи «правильності» ситуації та інтеграції очікуваних результатів. Бічний OFC, який з'єднується з мигдалиною та інсулою, пов'язаний з придушенням раніше нагороджених відповідей і необхідний для зміни поведінки (тобто для надання сигналів "стоп").⁷⁸

Перейти до:

КОМУЛЬСИВНИЙ ПРИВІД ДО РЕЛАПСУ

Компульсивне вживання наркотиків може бути осмислено (адаптовано з Koob & Moal)³ як випливає з чотирьох мозольних областей або шляхів, що перекриваються, кожен з яких окреслює характерний потяг до вживання речовин. Чотири регіони / мережі співпадають із загальними спонуканнями до рецидиву: (1) заправка (тобто, одноразовий напій, який осаджує запой),⁷⁹ (2) наркотичні засоби, (3) тяга та (4) стрес. У розділах про грунтовки та набори наркотиків також описані внутрішньоклітинні механізми, що беруть участь у адиктивних процесах.

Грунтування: накопичення ядра та дофамін

Доклінічні дослідження грунтовки підтверджують клінічні спостереження - що одне введення лікарського засобу є найпотужнішим стимулом для відновлення вживання наркотиків. Здається, що дофамін відіграє вирішальну роль у праймінгу, оскільки відновлення поведінки, що шукає опіати та стимулятори, викликається введенням дофамінергічних агоністів, які безпосередньо діють, а антагоністи ДА блокують ефект праймінгу героїну, амфетаміну та кокаїну.⁵⁸ (Відновлення стосується відновлення пошуку наркотиків на тваринних моделях після вимирання попереднього прийому наркотиків. Див. Огляд Шахама та його колег).⁸⁰ Вплив позаклітинного вивільнення DA в NAc на поведінку щодо вживання наркотиків ускладнюється гетерогенними реакціями підтипів рецепторів DA. Дофамінергічні рецептори складаються з двох широких родин (D1 і D2) та п'яти підтипів (D1-подібних: D1, D5; D2-подібних: D2, D3, D4).⁸¹ Хоча як агоністи D1, так і D2 мають підсилюючі властивості, два рецептори мають різний вплив на відновлення ліків. Стимуляція D2-рецепторів у NAc викликає рецидив, спричинений наркотиками, тоді як препарати, що стимулюють D1-рецептори, блокують рецидив, викликаний наркотиками (див. Self & Nestler⁵⁸ для перегляду). Різниці між D1- та D2-подібними рецепторами можна найкраще зрозуміти через оцінку збурень пострецепторів, викликаних вивільненням нейромедіатора, спричиненого лікарськими засобами, на другому месенджерелі. D2-рецептори інгібують внутрішньоклітинну аденілілциклазу шляхом сполучення з інгібіторними білками G, які знижують вироблення цАМФ, тоді як D1-рецептори стимулюють утворення цАМФ шляхом активації мембранних G-білків, що стимулюють аденілілциклазу. Хронічне опромінення кокаїном, героїном, морфіном та етанолом все індукує збільшення регуляції другого месенджерного шляху НАc cAMP, внаслідок чого збільшується аденілілциклаза та, у свою чергу, протеїнкіназа. Таким чином, виявляється, що відносно стійке зниження D2 внутрішньоклітинного цАМФ після хронічного введення ліків може призвести до посиленого самовведення лікарського засобу, тоді як цим ефектам можна протидіяти стимуляції D1-рецепторів.

Ліганди рецепторів D2 не виявилися корисними для лікування залежних від стимуляторів; Агоністи рецепторів D2 посилюються на тваринних моделях, а антагоністи рецепторів D2 не є ефективними в дослідженнях на людях. Однак, оскільки D2-агоністи виявляються особливо сильними в індукції праймінгу, були вивчені препарати, спрямовані на D2-подібні D3 та D4 рецептори. Крім того, тоді як D1 і D2 рецептори більш дифузно сконцентровані у всьому мозку, D3 рецептори переважно експресуються в мезолімбічній системі, особливо в NAc, а D4 рецептори мають найбільшу щільність у префронтальній корі (PFC) і надбронховому ядрі гіпоталамуса .¹¹ Доклінічні дослідження виявляють, що антагоністи рецепторів D3 блокують як посилюючі дії кокаїну, так і викликане кокаїном відновлення поведінки, що шукає кокаїн;⁸²^,⁸³ частково селективний ліганд рецепторів D3 зараз проходить оцінку для людських випробувань.⁸⁴ У захоплюючому людському дослідженні, що оцінювало взаємодію генетичних факторів та вживання наркотиків, здоровим суб'єктам з різними поліморфізмами змінної кількості тандему-повторів (VNTR) D4 вводили дозуючою дозою алкоголю та потім оцінювали тягу. Групи з різними поліморфізмами D4 VNTR продемонстрували диференційну реакцію на антагоніста D4,⁸⁵ підтвердження розвитку важливості фармакогенетики для інформування про цільове використання медикаментів на основі генотипу людини.

Наркотики: нуклеус накопичується та амігдала

В клінічній обстановці звичайно спостерігається сила пов'язаних з наркотиками причин повернення до вживання наркотиків, що спонукає застереження пацієнтів до наркоманії уникати "людей, місць та речей", які були пов'язані з їх вживанням наркотиків. (Хоча такі сигнали можуть викликати тягу, це явище розглядається в наступному розділі). Ді-Кіара¹⁵ стверджує, що багаторазове вживання ліків підсилює як стимулюючу реакцію, так і стимулюючу асоціацію, тим самим сенсибілізуючи мезолімбічний шлях і внутрішньо пов'язуючи асоціацію між речовиною та пов'язаними з нею препаратами. Втілення досвіду вживання наркотиків у тандемі із супутніми умовними стимулами навколишнього середовища створює «пам’ять про залежність»⁸⁶ або «нейронний привид» (Гленн Хорвіц, особисте спілкування). Цей нейронний привид залишається вбудованим у мезолімбічну схему, зокрема мигдалину⁸⁷—Часто поза свідомим усвідомленням. Після стимуляції мезолімбічного шляху або за допомогою умовних підходів до прийому ліків⁸⁸ або за допомогою наркотиків, ланцюг активується, викликаючи бажання або бажання додаткового наркотику.

Амігдала бере участь у придбанні, зберіганні та вираженні емоційних спогадів. ПЕТ та fMRI нейровізуалізація кокаїну-⁸⁹^-⁹² та суб'єкти, що залежать від нікотину⁹³ показують, що вплив київ на асоційовані з наркотиками подразники індукує активацію міндальної області. Коли тварин навчають асоціювати певне «місце» з прийомом наркотиків (тобто, умовно відданих перевагам), вони, як правило, повертаються у середовище, пов’язане з прийомом препарату. Після відміни мигдалини тварини «забувають» цю асоціацію.⁹⁴^-⁹⁵ Однак посилюючий ефект препарату залишається, оскільки самостійне введення ліків зберігається після амігдалярної абляції. Формуванню асоціацій між яскравими подразниками та внутрішньо нагороджуючими (або відвертими) подіями сприяє стимуляція дофамінергічних нейронів.⁴⁹ Однак, глутамат також виявляється основним посередником пластики поведінки, спричиненої за допомогою кита, за допомогою глутаматергічних сполук, які виступають від мигдалини до NAc.⁹⁶ Збільшення вивільнення глутамату після повторного введення кокаїну також опосередковує, принаймні частково, сенсибілізацію, спричинену кокаїном.⁹⁷^,⁹⁸

Відносно нова область дослідження досліджує внутрішньоклітинні механізми, які супроводжують повторне вживання наркотиків, стверджуючи, що мненомічні зв'язки, що лежать в основі індукованого кишечником рецидиву, опосередковуються відносно тривалими клітинними та молекулярними адаптаціями. Позаклітинне вивільнення нейротрансмітерів може індукувати ці зміни у внутрішньоклітинних процесах за рахунок збільшення або зменшення синтезу білка, включаючи білки-месенджери, транскрипцію та скелетні (або структурні) білки. Попередні (наприклад, G) білки обговорювались у попередньому розділі. Фактори транскрипції регулюють транскрипцію гена мРНК шляхом зв'язування з регуляторними областями конкретних генів. Два фактори транскрипції, найбільш сильно пов'язані з хронічним прийомом лікарських засобів, - ΔFosB та CREB (білок, що зв'язує елемент cAMP) (див. Нестлер⁹⁹ та Chao & Nestler¹⁰⁰ для оглядів). ΔFosB є членом сімейства Фос, що має безпосередні фактори ранньої транскрипції генів. Більшість і, можливо, всі члени цього сімейства швидко індукуються після гострого впливу кофеїну амфетаміну, етанолу, нікотину, опіатів та PCP. ΔFosB є унікальним серед цих білків тим, що він дуже стійкий і зберігається внутрішньоклітинно протягом декількох тижнів або місяців.¹⁰¹ Таким чином, повторне введення ліків призводить до накопичення ΔFosB, насамперед у стритальних GABAergic середніх колючих нейронах, що містять динорфін та речовину P.¹⁰²^,¹⁰³ ΔFosB зменшує експресію динорфіну в цих нейронах смугастої проекції. Індуковане наркотиками накопичення ΔFoxB підвищує чутливість до корисних ефектів кокаїну та морфіну,¹⁰³^,¹⁰⁴ можливо, завдяки ефекту зворотного зв’язку стриатального динорфіну на каппа-опіоїдні рецептори на дофамінергічні нейрони VTA. Оскільки унікально стабільний ΔFosB також накопичується в мигдалині та PFC, було висловлено припущення, що ΔFosB може бути "молекулярним перемикачем", який зберігає зв'язок між досвідом винагороди за наркотики та пов'язаними з наркотиками засобами довгий час після припинення вживання наркотиків. ¹⁰⁵

Нав'язливий привід для наркотиків: Стріато-Таламо-Орбітофронтальний контур

Шлях, що бере участь у компульсивному приводі речовин, - це смугато-таламо-орбітофронтальний контур. Ця схема тісно взаємопов'язана з іншими префронтальними та лімбічними областями, включаючи передній цингулат, інсулу, дорсолатеральну префронтальну кору (DLPFC) та мигдалину. Інервація включає як мезокортикальний дофамінергічний шлях, який спрямовується на регіони ПФК, які включають OFC і передній цингулат,¹¹ і глутаматні нейрони, які проектуються взаємно між PFC та мигдалиною, а також від PFC до NAc та VTA.⁹⁶ Цей стриато-таламо-орбітофронтальний контур був пов'язаний з обсесивно-компульсивним розладом (ОКР), синдромом, що розділяє загальні риси з адиктивними розладами; тобто потяг до наркотиків та алкоголю включає відсутність контролю над нав'язливими думками та нав'язливою поведінкою, які спрямовані на отримання та введення речовин.¹⁰⁶^,¹⁰⁷

Нав'язливо-компульсивний характер вживання речовин може бути емпірично оцінений за допомогою шкали нав'язливого нав'язливого пиття,¹⁰⁶ прогнозний захід результатів лікування.¹⁰⁸ Комп'ютерна комп'ютерна томографія з однофазною емісією (SPECT) та ПЕТ-візуалізація демонструють посилену активацію OFC, переднього цингулату та стриатуму в ОКР, і ця мозкова діяльність нормалізується після успішного фармакологічного чи психосоціального лікування.¹⁰⁹^-¹¹¹ Підвищена активація ОФК аналогічно спостерігається і у осіб, залежних від кокаїну, під час тяги до кокаїну¹¹² і обидва прокаїну¹¹³ і метилфенідат¹¹⁴ введення, що дозволяє припустити, що OFC є чутливим до різних психологічних та фармакологічних проблем. Крім того, інші ПЕТ⁹⁰^-⁹²^,¹¹⁴ та fMRI¹¹²^,¹¹⁵^,¹¹⁶ Дослідження під час тяги до кокаїну, метилфенідату та алкоголю продемонстрували активацію переднього цингулата, DLPFC, інсули та мигдалини. Гараван та його колеги,¹¹⁷ однак порівнювали регіональну активацію мозку з фМР у залежних від кокаїну та непризначених суб'єктів під час перегляду фільмів, що зображували людей, які курять тріщину кокаїну або займаються сексуальною діяльністю. Сигнали кокаїну активували подібні нейроанатомічні субстрати, як природні (сексуальні) подразники у суб'єктів, котрі вживають кокаїн, що дозволяє припустити, що активація цих кіркових та лімбічних областей не може бути пов'язана з виділеною схемою, характерною для наркотиків. Особливий інтерес, однак, викликав висновок, що, хоча суб'єкти, котрі пристрастилися до кокаїну, реагували сильніше на сигнали про кокаїн, ніж контролі (як очікувалося), група, коаксинована залежно від кокаїну, виявила ослаблений сигнал мозку у відповідь на сексуальні стимули група не залежних. Відповідно до клінічних спостережень, це дослідження передбачає, що наполегливе вживання наркотиків викликає "бажання" лише у відповідь на відповідні препарати, а не у відповідь на природні ознаки. Таким чином, хронічне вживання наркотиків, як видається, призначає кооптування нейронних схем вищого порядку, таким чином, що органи виконавчої влади реагують, перш за все, на стимули, пов'язані з наркотиками, а процеси планування, прийняття рішень та уваги всі підпорядковують придбання та прийом наркотиків.

Рецидив, спричинений стресом: лімбічна-гіпоталамо-гіпофіза-надниркова вісь

Стрес є частою причиною рецидиву хворих на наркоманію,¹¹⁸ і переривчастий стрес є потужним індуктором відновлення вживання речовин на тваринних моделях.⁵⁸^,¹¹⁹ Доклінічні дослідження, що досліджували цей феномен, показали, що стреси (включаючи поразку стресу, періодичний шок, материнську розлуку, внутрішньоутробний стрес, соціальну ізоляцію, щіпку хвоста, нестабільне соціальне середовище та позбавлення їжі або обмеження) є важливими модуляторами поведінки, що шукає наркотики, хоча вплив на будь-який специфічний стрессор має стресо-, процедурний та медикаментозний характер. Однак переривчастий шок стопи, як правило, є найбільш послідовним збудником стресу відновлення наркотиків (див. Lu et al.¹¹⁹ для перегляду). Стресовий контур включає системи стресу гіпоталамо-гіпофіза (HPA) та екстрагіпоталамічного кортикотропіну-вивільняючого фактора (CRF), включаючи мигдалину та BNST.³ Зовнішні стресори стимулюють повернення до вживання наркотиків через BNST⁷⁷ і мигдалина,⁵⁸ області, які особливо чутливі до анксіогенного впливу нейропептиду CRF. Відновлення до вживання наркотиків після удару ніг блокується введенням антагоністів CRF,¹²⁰ виявивши, що CRF є посередником у цьому рецидиві. Норепінефрин (виступаючий з локусу coeruleus)¹²¹^,¹²² і глутамат (виступає з мигдалини)¹²³ також беруть участь у відновленні від стресу вживання наркотиків. Як описано з прийомами, пов'язаними з наркотиками та тягою, відновлення, спричинене шоком стопи, також включає глютамінгічні прогнози від ПФК та мигдалини до NAc.¹²³

Стрес взаємодіє з мезолімбічним DA через периферичний вивільнення глюкокортикоїдів. Після активізованої стресом осі HPA, глюкокортикоїди перетинають гематоенцефалічний бар'єр у центральній нервовій системі та зв'язуються з VTA (та іншими) глюкокортикоїдними рецепторами.¹²⁴^,¹²⁵ Глюкокортикоїди надають дозвільну дію на мезолімбічну ДА,¹²⁶^,¹²⁷ і стрес, і зловживання речовинами (наприклад, амфетаміном, кокаїном, етанолом, морфіном та нікотином) викликають аналогічне збудження дофамінергічних клітин середнього мозку.¹²⁸ Таким чином, вивільнення, спричинене стресом, як екстрагіпоталамічного CRF, так і глюкокортикоїдів стимулює нейронні шляхи, що беруть участь у компульсивному спонуканні до вживання речовин. І навпаки, абстинентно алкогольна залежність. предмети демонструють. ослаблена чутливість осі HPA у відповідь на фармакологічні та психосоціальні стресори.¹²⁹^-¹³¹ Ця модель "зворотного U", в якій і в'язкість, і надлишок глюкокортикоїдів можуть бути згубними, спостерігаються в широкому діапазоні фізіологічних функцій.¹³² Оскільки попередні дослідження свідчать, що ослаблення функціонування осі HPA передбачає рецидив після лікування,¹³³^,¹³⁴ ліки, що підвищують тонус HPA, можуть бути корисними для лікування хворих на алкогольну залежність. Наприклад, антагоністи опіоїдів налтрексон і налмефен блокують інгібуючу дію ендогенних ендорфінів на паравентрикулярний гормон, що вивільняє кортикотропін (CRH),¹³⁵^,¹³⁶ тим самим збільшуючи кортикотропін і кортизол. Опіоїдні антагоністи можуть згодом зменшити рецидив шляхом послаблення алкогольного придушення осі HPA, що призводить до нормалізації реакції осі HPA на стрес.

Підсумовуючи це, чотири мережі, що перекриваються дофамінергічними та глутамінергічними прогнозами, інтегрують області мозку, опосередковуючи емоційну пам’ять, прагнення до наркотиків та реакцію на стрес із основним сховищем наркотичної активності - тобто VTA та NAc. Позаклітинні синаптичні події індукують внутрішньоклітинні зміни, які можуть лежати в основі збереження ознак, пов’язаних з наркотиками, довгий час після припинення вживання наркотиків. Різноманітні рецидиви рецидивів наркотиків та пов'язані з ними поза- та внутрішньоклітинні збурення дозволяють припустити, що фармакологічні втручання при рецидиві наркотиків повинні втручатися в декілька нейронних ланцюгів, можливо, орієнтуючись на конкретні шляхи для окремих станів приводу.

Перейти до:

ІНХІБІТИЧНИЙ ДИКОНТРОЛЬ КОМПЛУЗИВНОГО ДЕРЖАВНОГО СТАНУ

Нав'язливий прийом наркотиків не може повністю пояснити повторний рецидив. Незважаючи на невпинне прагнення до алкоголю чи наркотиків, значна частина пацієнтів із залежністю підтримує все життя утримання. Рецидив, спричинений ковзанням, тяга, викликана києм, нав’язливі думки та повернення до вживання наркотиків після травматичних подій, можуть бути порушені міцним гальмівним контролем над станом примусового приводу. Дефіцит стримувальної стриманості (тобто імпульсивність), однак, може забезпечити вікно, через яке потяг до наркотиків може виразити себе. Навіть за відсутності примусового вживання наркотиків, відносна відсутність гальмівного контролю може призвести до спонтанного вживання наркотиків (див. Див малюнок 2). Відносна відсутність інгібіторної стриманості у хворих на наркоманію спостерігається у стандартизованих та експериментальних нейрокогнітивних заходах імпульсивності та прийняття рішень,¹³⁷^-¹⁴² виявлення дефіциту здатності осіб, що залежать від наркоманів, як пригнічувати переважні (або сильно прижиті) реакції¹³⁷ і вибирати більші відстрочені винагороди над меншими негайними.¹³⁸^,¹⁴¹^,¹⁴²

МАЛЮНОК 2

Нав'язливий потяг до вживання наркотиків описує рецидив у відповідь на дозуючу дозу наркотиків, підбір наркотиків, тягу або стрес. Ці тригери для повернення до вживання наркотиків опосередковуються перекриттями областей / ланцюгів мозку: мезолімбічні (праймінг), мезолімбічні та ...

OFC критично бере участь в оцінці значущості потенційних винагород та покарань (тобто високих порівняно з низькими грошовими винагородами, негайним порівняно із затримкою виграшів, подібних або несхожих предметів) та бере участь як у імпульсивності, так і у прийнятті рішень. Наприклад, пацієнти з ураженням OFC приймають безвідповідальні та імпульсивні рішення, але їх інтелектуальні здібності - такі як пам'ять, навчання, мова та увага - часто зберігаються. Загалом, як видається, спостерігається наполегливість поведінки з постійним реагуванням на стимули, які вже не приносять користі; Зміна обставин підкріплення не обертає поведінкових реакцій.¹⁴³ Наприклад, суб'єкти, які мають ураження OFC, погано спрацьовують з азартними завданнями,¹⁴⁴ який імітує реальні переживання, пов'язані з невизначеністю, винагородою та покаранням. Кілька слідчих продемонстрували, що суб'єкти, які вживають наркотики та алкогольні напої, погано справляються з цим завданням.¹⁴²^,¹⁴⁵^,¹⁴⁶ Ще одна ключова область, яка бере участь у стримуванні стримування, - це передній цингулат, який контролює працездатність, виявляє конфлікти та оцінює емоційний самоконтроль. Продуктивність в азартних іграх дуже корелює з rCBF спокою переднього цингулату.¹⁴⁷

Використовуючи методи візуалізації ПЕТ, Волков та його колеги продемонстрували сильну кореляцію між числом рецепторів D2 у стриати та енергією використання OFC та переднього цингулату в кокаїні.³⁶ і залежними від метамфетаміну¹⁴⁸ пацієнти. Чим менша кількість D2-рецепторів, тим нижча активність OFC і переднього цингулату. Зниження основного мозкового кровообігу OFC (rCBF) у суб'єктів, що залежать від кокаїну, щодо контролю, було підтверджено в нашій лабораторії за допомогою методів візуалізації SPECT (див. малюнок 3).¹¹³ Про кореляцію між кількістю D2-рецепторів та OFC та активністю переднього цингулату повідомляли Волков та його колеги³⁶^,¹⁴⁸ може запропонувати нейробіологічний зв’язок між станом примусового приводу та гальмівним дефіцитом, пов’язаним із наркоманією. Таким чином, аналогічна зміна мезокортикального шляху може одночасно створювати порушений інгібіторний контроль (через зменшення введення мезокортикалу в ПФК) над посиленим прагненням до індукованої препаратом стимуляції (через ослаблену реакцію на природні підсилювачі, пов'язані зі зменшенням смугастого D2 рецептори).

МАЛЮНОК 3

Зниження кровотоку в медіальній та латеральній орбітофронтальній корі може сприяти дефіциту інгібіторного контролю, який спостерігається у осіб з залежністю. Цифра демонструє зниження rCBF (p <0.01, синім кольором) в орбітофронтальній корі 37 ...

Мозкові регіони, що беруть участь у інгібіторних процесах, зокрема, ОФК та передній цингулат, тому були в центрі декількох досліджень з нейровізуалізації суб'єктів із порушеннями вживання речовин. Як було зазначено вище, обидва дослідження PET та SPECT показали, що кокаїн, що стримується,³⁶^,¹¹³ алкоголь-,¹⁴⁹ і залежними від метамфетаміну¹⁵⁰ суб'єкти демонструють зниження базальної активності в ОФК. Під час виконання завдань втручання Стропа, в якому оцінюється здатність гальмувати переважну відповідь (тобто гальмування відповіді), у суб'єктів, що залежать від кокаїну та алкоголю, порушується взаємозв'язок між виконанням завдання та активацією ОФК.¹⁶¹ Активація OFC, за оцінкою fMRI, також приглушена у процесі прийняття рішень у суб'єктів, залежних від метамфетаміну.¹⁵² Передній cingulate демонструє знижену активацію у осіб, що залежать, під час завдання гальмування відповіді,¹⁵³ введення прокаїну,¹¹³^,¹⁵⁴ та керована сценарієм індукція стресу.¹⁵⁵ Порушення функціонування OFC¹⁵⁶^,¹⁵⁷ а передній cingulate, особливо у відповідь на когнітивні завдання, що включають або гальмівні процеси, або прийняття рішень, говорить про те, що ці ділянки мозку можуть бути залучені до нездатності наркомана належним чином стримувати прагнення до рецидиву.

OFC і передній cingulate також відіграють помітну роль у описаних раніше нав’язливих думках і тязі. Однак, хоча ці області мозку демонструють підвищену регіональну активацію мозку (відносно контролів) під час індукції тяги, вони, як правило, виявляють знижену активацію (відносно контролю) під час інших активуючих завдань (див. Вище). Ці висновки дозволяють припустити, що мезокортиколімбічний шлях не належним чином залучає когнітивні чи емоційні подразники, не пов’язані з наркотиками, але є гіперреакційним на ознаки, пов’язані з наркотиками.

Перейти до:

МАЙБУТНІ НАПРЯМКИ: РОЗВИТК ЛІКУВАННЯ

У цьому огляді описано прогресуюче з'ясування нейробіологічних механізмів, що лежать в основі неконтрольованого вживання наркотиків, акцентуючи увагу на відмінній ролі, яку дофамін відіграє у нагороді та залежності. Кінцевою метою цих зусиль є спрямування розробки ліків для адиктивних розладів. Згадано декілька потенційних мішеней із зосередженим втручанням дофамінергічних рецепторів. Огляд підкреслює важливість мезолімбічного шляху розвитку звикання, який, таким чином, може бути оптимальним місцем для втручання на початку процесу звикання. У осіб з високим рівнем ризику (тобто у тих, хто має сильні генетичні чи екологічні фактори ризику розвитку речовини, що вживають наркотики), препарати, що взаємодіють із мезолімбічним шляхом зменшення стимулюючої виразності ліків, можуть навіть виявитися корисними в якості профілактичного заходу. На противагу цьому, у випадку повторного вживання наркотиків, який зачіпає префронтальні ділянки, мезокортикальний шлях може бути більш підходящою мішенню для лікування. В огляді зазначається відносна важливість різних типів тригерів, і оскільки розробляються механізми для виділення конкретного стилю рецидиву у окремого пацієнта, цілеспрямовані втручання (як психосоціальні, так і фармакологічні) можуть бути спрямовані до відповідної тригерної нейромедіаторної системи та нейронного ланцюга. Наприклад, пацієнти з залежністю, які повідомляють про інтенсивну реакцію на конкретні сигнали, можуть найкращим чином реагувати на порушення амігдалярно-мезолімбічних зв’язків, тоді як пацієнт, визначений як імпульсивний рецидивист¹⁵⁸ може знадобитися підвищена ефективність функціонування орбітофронтального або переднього цингулата - можливо, шляхом посилення дофамінергічного введення. Виділення генотипів повинно вести до фармакогенетичного підходу до розробки наркотиків, пропонуючи специфічне медикаментозне лікування, відповідне ідентифікованому генетичному поліморфізму. Нарешті, індуковані наркотиками постсинаптичні зміни в структурних,¹⁵⁹ месенджери та транскрипційні білки пропонують захоплюючу увагу для майбутніх цілей ліків. На додаток до раніше обговорюваних перспективних препаратів, дофамінергічні засоби, які зараз оцінюються, включають ваноксерин,¹⁶⁰^,¹⁶¹ неконкурентоспроможний інгібітор пресинаптичного ДАТ та дисульфірам, що інгібує дофамін-В-гідроксилазу.¹⁶²

Інші рецепторні системи безпосередньо синапсують на дофамінергічних нейронах і пропонують чудові можливості для фармакологічного втручання. Як було зазначено на початку огляду, більшість лікарських засобів, що зловживають, мають високу спорідненість щодо зв'язування з білками та рецепторами іонних каналів, які активують дофамінергічний вивільнення. Фармакологічні маніпуляції з цими рецепторними системами підтвердили деяку корисність у лікуванні препаратами, і розробляється кілька нових підходів. Наприклад, налтрексон знижує тягу до алкоголю¹⁶³^,¹⁶⁴ блокуючи му-опіоїдні рецептори, які пригнічують нейрони GABAergic. Ці нейрони, в свою чергу, тонічно інгібують дофамінергічні нейтрони VTA.¹⁶⁵ Таким чином, антагонізм му-опіоїдних рецепторів призводить до дезінфекції нейронів GABAergic, спричиняючи чисте зниження вивільнення VTA DA. Проте антагоністи опіоїдів, мабуть, мало впливають на тягу до інших речовин, включаючи героїн. Баклофен, GABA_B рецепторний агоніст, який інгібує вивільнення дофаміну, зменшує самоуведення стимуляторів у доклінічних дослідженнях¹⁶⁶ і продемонстрував ранні обіцянки зменшити вживання кокаїну в дослідженнях на людях.¹⁶⁷ Ранні пропозиції щодо клінічної ефективності у суб'єктів, що залежать від кокаїну, також повідомлялися про вігабатрин, селективний, незворотний інгібітор трансамінази GABA.¹⁶⁸ Енадолін, який зв'язується з рецепторами каппа-опіоїдів та інгібує вивільнення DA, послаблює нейрохімічні та поведінкові ефекти кокаїну в доклінічних дослідженнях і оцінюється для людських випробувань.¹⁶⁹ Топірамат сприяє функціонуванню GABA через небензодіазепінову ділянку на GABA_A рецептор і антагонізує активність глутамату на альфа-аміно-3-гідрокси-5-метилізоксазол-4-пропіонову кислоту (AMPA) та кіанатні рецептори. Ця сполука продемонструвала ефективність обох спиртов-¹⁷⁰ і кокаїн-залежні¹⁷¹ предметів. Антагоністи або агоністи глюкокортикоїдів можуть виявитись корисними, змінюючи дозвільні ефекти вивільнення мезолімбічного DA, особливо в періоди стресу. Метирапоне, який блокує синтез кортизолу, в даний час оцінюється на залежність від кокаїну в клінічних випробуваннях фази I, хоча придушення активності ксеконазолу по осі HPA не було ефективним для зменшення вживання кокаїну.¹⁷² Як обговорювалося раніше, однак, ліки, які активують, не інгібують функціонування осі HPA, можуть виявитись більш корисними. Рецептори 5HT3 є в достатку в центральних кінцевих ділянках DA, таких як NAc і стриатум, і, як видається, опосередковують збуджуючу дію сполук, що діють вище від нейронів DA.¹⁷³ Змінюючи передачу 5HT3 з онтансетроном антагоніста 5HT3, інгібує сенсибілізацію, спричинену кокаїном,¹⁷⁴ зменшує вживання алкоголю у осіб, які залежать від алкоголю на ранній стадії,¹⁷⁵ і оцінюється у клінічних випробуваннях фази II на залежність від кокаїну.¹⁷⁶ Канабіноїди активують мезолімбічний DA через рецептор CB1, а антагоніст рецепторів CB1 знижує відновлення кокаїну.¹⁷⁷ Тоді як DA збільшує апетитну поведінку, холінергічні агоністи пригнічують апетитну поведінку та підвищують поведінку.¹⁷⁸ Таким чином, поведінкове підкріплення розглядалося як баланс між NAc DA та холінергічною системою¹⁷⁹—Посереднюється, хоча б частково, холінергічними інтернейронами в межах NAc. Доклінічні дослідження продемонстрували інгібуючу дію холінергічних агоністів на самостійне введення кокаїну.¹⁸⁰^,¹⁸¹ Ібогаїн, природний алкалоїд індолу, зв'язується з каппа-опіоїдом, глутаматом NMDA та нікотиновими рецепторами та блокує експресію NAc DA у тварин, чутливих до кокаїну.¹⁸² В тваринних моделях показано, що ібогаїн знижує кокаїн, етанол, морфін та нікотин,¹⁸³ і великі анекдотичні дані свідчать про те, що цей наркотик має ефективність лікування в залежності від кокаїну та героїну.¹⁸⁴ Деякі з цих нових підходів орієнтовані на Національний інститут скринінгу ефективності клінічних досліджень зловживання наркотиками.¹⁷⁶

Досвід інших хронічних та психіатричних розладів, таких як депресія, епілепсія, гіпертонія та шизофренія, свідчить про необхідність коктейлю фармакологічних втручань для успішного лікування багатьох залежних людей. Оптимальним втручанням у міру розвитку медикаментів можуть бути ліки, спрямовані на кілька рецепторних систем та розроблені для конкретних характеристик рецидиву, генотипу та тяжкості залежності.

Перейти до:

Виноски

Підготовка цього рукопису була підтримана Національним інститутом з питань зловживання наркотиками № DA11434 та Національний інститут зловживання спиртними напоями та алкоголізмом № AA1570.

Перейти до:

посилання

1. Rinaldi RC, Steindler EM, Wilford BB, Goodwin D. Уточнення та стандартизація термінології наркоманії. JAMA. 1988;259: 555-7. [PubMed]

2. Американська психіатрична асоціація. Діагностичне і статистичне керівництво психічними розладами. 4. Вашингтон, округ Колумбія: APA; 1994.

3. Koob GF, Moal M. Наркоманія, порушення регулювання винагороди та алостаз. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]

4. Адінофф Б, О'Нейл ХК, Балленджер. Виведення алкоголю та лімбічний розпал. Am J Addict. 1995;4: 5-17.

5. Baker TB, Morse E, Sherman JE. Мотивація до вживання наркотиків: психобіологічний аналіз позивів. В: Дієнстбієр Р.А., Ріверс ПК, Лінкольн Н.Е., редактори. Небраска симпозіум з мотивації, 1986: алкоголь та звикання. Лінкольн: Університет штату Небраска Прес; 1986.

6. Олдс J, Мілнер П. Позитивне підкріплення виробляється шляхом електричної стимуляції області перегородки та інших областей мозку щурів. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-27. [PubMed]

7. Хіт РГ. Електричне самостимуляція мозку у людини. Am J Psychiatry. 1963;120: 571-7. [PubMed]

8. Хіт РГ. Задоволення та мозкова діяльність у людини. Глибокі та поверхневі електроенцефалограми під час оргазму. J Nerv Ment Dis. 1972;154: 3-18. [PubMed]

9. Баумейстер А.А. Програма стимуляції електричного мозку Тулан - історичний випадок медичної етики. J Hist Neurosci. 2000;9: 262-78. [PubMed]

10. Гарднер Е.Л. Механізми винагородження мозку. У: Лоуінсон Дж. Дж., Руїз П, Мілман Р. Б., Ленгрод Дж. Г., редактори. Наркоманія: вичерпний підручник. Балтімор, доктор медичних наук: Williams & Wilkins; 1997 рік.

11. Гарднер Е.Л., Ешбі К.Р., молодший Гетерогенність мезотеленцефальних дофамінових волокон: фізіологія та фармакологія. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 115-8. [PubMed]

12. Carlezon WA, Jr, Wise RA. Нагороджувальні дії фенциклідину та супутніх препаратів у ядрі обшивають оболонку та лобову кору. J Neurosci. 1996;16: 3112-22. [PubMed]

13. Fredholm BB, Svenningsson P. Взаємодії аденозин-дофамін: розробка концепції та деякі коментарі щодо терапевтичних можливостей. Неврології. 2003;61: S5-9. [PubMed]

14. Мудрий РА. Нейробіологія залежності. Curr Opin Neurobiol. 1996;6: 243-51. [PubMed]

15. Ді К'яра Г. Мотиваційна гіпотеза про роль мезолімбічного дофаміну в компульсивному вживанні наркотиків. J Psychopharmacol. 1998;12: 54-67. [PubMed]

16. Ді Кіара Г. Алкоголь і дофамін. Алкогольний оздоровчий світ. 1997;21: 108-14. [PubMed]

17. Jentsch JD, Тейлор JR. Імпульсивність, що виникає внаслідок фронтостріальної дисфункції при зловживанні наркотиками: наслідки для контролю поведінки за допомогою стимулів, пов'язаних з винагородою. Психофармакологія (Берл) 1999;146: 373-90. [PubMed]

18. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ. Рецептори кокаїну на транспортерах дофаміну пов’язані із самостійним введенням кокаїну. Наука. 1987;237: 1219-23. [PubMed]

19. Банні Б.С., Агаджанський GK. d-Амфетамін-викликана депресія центральних дофамінових нейронів: докази посередництва як авторецепторами, так і смугасто-нігральний шлях зворотного зв'язку. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1978;304: 255-61. [PubMed]

20. Джонсон С.В., Північний РА. Опіоїди збуджують дофамінові нейрони шляхом гіперполяризації місцевих інтернейронів. J Neurosci. 1992;12: 483-8. [PubMed]

21. Бозарт М.А., Мудрий Р.А. Анатомічно окремі поля рецепторів опіату опосередковують винагороду та фізичну залежність. Наука. 1984;224: 516-7. [PubMed]

22. Гарднер Е.Л. Що ми дізналися про залежність із тваринних моделей самовведення. Am J Addict. 2000;9: 285-313. [PubMed]

23. Berridge KC, Robinson TE. У чому полягає роль допаміну в нагороді: гедонічний вплив, нагорода навчання або стимулююче відзначення? Brain Res Brain Res Rev. 1998;28: 309-69. [PubMed]

24. Kelley AE, Berridge KC. Нейрологія природних нагород: відповідність наркотичним засобам. J Neurosci. 2002;22: 3306-11. [PubMed]

25. Pettit HO, Justice JB., Jr Вплив дози на поведінку кокаїну та адміністративної активності в рівнях ядра. Мозок Рес. 1991;539: 94-102. [PubMed]

26. Бергман J, Камієн Дж. Б., Spealman RD. Антагонізм самовведення кокаїну селективними антагоністами дофаміну D (l) та D (2). Behav Pharmacol. 1990;1: 355-60. [PubMed]

27. Девіс WM, Smith SG. Вплив галоперидолу на (+) - амфетаміну при самостійному застосуванні. J Pharm Pharmacol. 1975;27: 540-2. [PubMed]

28. Caine SB, Koob GF. Вплив виснаження мезолімбічного дофаміну на реакцію, що підтримується кокаїном та їжею. J Exp Anal Behav. 1994;61: 213-21. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]

29. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM та ін. Гострий вплив кокаїну на мозкову діяльність та емоції. Neuron. 1997;19: 591-611. [PubMed]

30. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW та ін. Зв'язок між суб'єктивними ефектами заповнення транспортом кокаїну та дофаміну. Природа. 1997;386: 827-30. [PubMed]

31. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS та ін. Зображення ендогенної дофамінової конкуренції з [11C] раклопридом у мозку людини. Синапс. 1994;16: 255-62. [PubMed]

32. Dackis CA, Gold MS. Нові поняття в залежності від кокаїну: гіпотеза про виснаження дофаміну. Neurosci Biobehav Rev. 1985;9: 469-77. [PubMed]

33. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Роль дофаміну, лобової кори та ланцюга пам’яті в наркоманії: розуміння дослідницьких досліджень. Neurobiol Learn Mem. 2002;78: 610-24. [PubMed]

34. Salamone J, Cousins M, Snyder B. Поведінкові функції ядра, що охоплює дофамін: емпіричні та концептуальні проблеми з гіпотезою про ангедонію. Neurosci Biobehav Rev. 1997;21: 341-59. [PubMed]

35. Malison RT, Best SB, van Dyck CH та ін. Підвищені смугасті транспортери дофаміну під час гострого абстиненції кокаїну, виміряні [123I] beta-CIT SPECT. Am J Psychiatry. 1998;155: 832-4. [PubMed]

36. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ та ін. Зниження доступності рецепторів дофаміну D2 пов'язане зі зниженим фронтальним метаболізмом у зловживаючих кокаїном. Синапс. 1993;14: 169-77. [PubMed]

37. Volkow ND, Chang L, Wang GJ та ін. Низький рівень рецепторів дофаміну d (2) мозку у зловмисників метамфетаміну: асоціація з метаболізмом в орбітофронтальній корі. Am J Psychiatry. 2001;158: 2015-21. [PubMed]

38. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, et al. Надмірна експресія рецепторів дофаміну D2 зменшує самоприйом алкоголю. J Neurochem. 2001;78: 1094-103. [PubMed]

39. Morgan D, Grant KA, Gage HD та ін. Соціальне домінування у мавп: дофамінові D2 рецептори та кокаїнове самовведення. Nat Neurosci. 2002;5: 169-74. [PubMed]

40. Glick SD, Raucci J, Wang S, Keller RW, Jr, Carlson JN. Нейрохімічна схильність до самостійного введення кокаїну щурам: індивідуальні відмінності дофаміну та його метаболітів. Мозок Рес. 1994;653: 148-54. [PubMed]

41. Малькольм Р, Кайдаш ДК, Херрон Дж, Антон Р.Ф., Брейді К.Т. Подвійне сліпе амбулаторне випробування амбулаторно-контрольованого плацебо на залежність від кокаїну. Залежні від алкоголю препарати. 2000;60: 161-8. [PubMed]

42. Shoptaw S, ПК Kintaudi, Charuvastra C, Ling W. Скринінг-випробування на амантадин як ліки від кокаїнової залежності. Залежні від алкоголю препарати. 2002;66: 217-24. [PubMed]

43. Soares BG, Lima MS, Reisser AA, Farrell M. Dopamine агоністи для кокаїнової залежності. Cochrane Database Syst Rev. 2001: CD003352. [PubMed]

44. Eiler K, Schaefer MR, Salstrom D, Lowery R. Подвійне сліпе порівняння бромокриптину та плацебо при відміні кокаїну. Am J зловживання алкоголем. 1995;21: 65-79. [PubMed]

45. Handelsman L, Rosenblum A, Palij M та ін. Бромокриптин для кокаїнової залежності. Контрольоване клінічне випробування. Am J Addict. 1997;6: 54-64. [PubMed]

46. Grabowski J, Roache JD, Schmitz JM, Rhoades H, Creson D, Korszun A. Замісні ліки від кокаїнової залежності: метилфенідат. J Clin Psychopharmacol. 1997;17: 485-8. [PubMed]

47. Stine SM, Krystal JH, Kosten TR, Charney DS. Лікування мазиндолом від кокаїнової залежності. Залежні від алкоголю препарати. 1995;39: 245-52. [PubMed]

48. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR та ін. Самоконтроль кокаїну в нокаутованих мишах, що переносять дофамін. Nat Neurosci. 1998;1: 132-7. [PubMed]

49. Spanagel R, Weiss F. Гіпотеза допаміну про нагороду: минулий та поточний статус. Тенденції неврозу. 1999;22: 521-7. [PubMed]

50. Халикас Ж.А., Кун К.Л. Можлива нейрофізіологічна основа тяги кокаїну. Психіатрія Енн Клін. 1990;2: 79-83.

51. Пост RM, Weiss SR. Психомоторний стимулятор проти місцевої анестезуючої дії кокаїну: роль сенсибілізації та поведінки в поведінці. NIDA Res Monogr. 1988;88: 217-38. [PubMed]

52. Робінсон Т.Е., Берридж КЦ. Нейронні основи потягу наркотиків: стимулююча-сенсибілізаційна теорія наркоманії. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]

53. Годдард Г. В., Макінтайр, Ліч CK. Постійна зміна функції мозку внаслідок щоденної електричної стимуляції. Exp Neurol. 1969;25: 295-330. [PubMed]

54. Яновський JS, Лаксер К.Д., Рашмер Д.С. Класичне кондиціонування розпалених припадків. Епілепсія. 1980;21: 393-8. [PubMed]

55. Grode J. Ueber die wirkung langerer cocainedarrechung bei tieren. Арка F Дорога Ш Фармакол. 1912;67: 172-9.

56. Zahniser NR, Peris J, Dwoskin LP та ін. Сенсибілізація до кокаїну в нигростриальной дофаміновій системі. NIDA Res Monogr. 1988;88: 55-77. [PubMed]

57. Kalivas PW, Pierce RC, Cornish J, Sorg BA. Роль сенсибілізації при тяжкому стані та рецидиві кокаїнової залежності. J Психофармакол (Oxf) 1998;12: 49-53.

58. Self DW, Nestler EJ. Рецидив до пошуку наркотиків: нейронні та молекулярні механізми. Залежні від алкоголю препарати. 1998;51: 49-60. [PubMed]

59. Паскуаль-Леоне А, Дхуна А, Андерсон. Довгострокові неврологічні ускладнення хронічного звичного зловживання кокаїном. Нейротоксикологія. 1991;12: 393-400. [PubMed]

60. Вашингтон А.М., Золотий МС. Хронічне зловживання кокаїном: докази несприятливого впливу на здоров'я та функціонування. Психіатр Енн. 1984;14: 733-43.

61. Louie AK, Lannon RA, Ketter TA. Лікування панічного розладу, спричиненого кокаїном. Am J Psychiatry. 1989;146: 40-4. [PubMed]

62. Satel SL, Edell WS. Індукована кокаїном параноїя та схильність до психозів. Am J Psychiatry. 1991;148: 1708-11. [PubMed]

63. Халикас Дж. А., Кросбі Р.Д., Пірсон В.Л., Могили Н.М. Рандомізоване подвійне сліпе дослідження карбамазепіну при лікуванні зловживання кокаїном. Clin Pharmacol Ther. 1997;62: 89-105. [PubMed]

64. Brady KT, Sonne SC, Malcolm RJ та ін. Карбамазепін при лікуванні кокаїнової залежності: підтипи афективного розладу. Exp Clin Psychopharmacol. 2002;10: 276-85. [PubMed]

65. Lima AR, Lima MS, Soares BG, Farrell M. Carbamazepine для кокаїнової залежності. Cochrane Database Syst Rev. 2002: CD002023. [PubMed]

66. Kleber HD. Фармакологічні методи лікування залежності від героїну та кокаїну. Am J Addict. 2003;12(додаткова 2): S5 – 18. [PubMed]

67. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Відмінність концентрацій позаклітинного дофаміну в ядрі збільшується під час введення щура, залежного від відповіді та незалежного від відповіді. Психофармакологія (Берл) 1997;133: 7-16. [PubMed]

68. Berridge KC. Задоволення мозку. Мозок Конь. 2003;52: 106-28. [PubMed]

69. Franken IH. Тяга до наркоманії та наркоманія: інтегруючи психологічний та нейропсихофармакологічний підходи. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003;27: 563-79. [PubMed]

70. Berridge KC, Robinson TE. Розбір нагороди. Тенденції неврозу. 2003;26: 507-13. [PubMed]

71. Lamb RJ, Preston KL, Schindler CW та ін. Підсилюючі та суб'єктивні ефекти морфіну у хворих на наркомани: дослідження дози та відповіді. J фармакологічної та експериментальної терапії. 1991;259: 1165-73. [PubMed]

72. Шульц В., Тремблі Л., Холлерман Дж. Отримання винагороди в приматах орбітофронтальної кори і базальних гангліях. Цереб. 2000;10: 272-83. [PubMed]

73. Horvitz JC. Мезолімбокортикальні та нігростріатальні дофамінові відповіді на виражені нерегулярні події. Неврологія. 2000;96: 651-6. [PubMed]

74. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS та ін. Зниження стриатальної дофамінергічної чутливості у детоксифікованих суб'єктів, що залежать від кокаїну. Природа. 1997;386: 830-3. [PubMed]

75. Алман Дж. М., Хакеем А, Ервін Дж. М., Німчинський Е., Хоф П. Передня корова черепа. Еволюція інтерфейсу між емоцією та пізнанням. Ann NY Acad Sci. 2001;935: 107-17. [PubMed]

76. Braver TS, Barch DM, Grey JR, Molfese DL, Snyder A. Конфлікт передньої цингуляту та реакція реакції: наслідки частоти, гальмування та помилок. Цереб. 2001;11: 825-36. [PubMed]

77. Ерб S, Стюарт Дж. Роль для постільного ядра Stria terminalis, але не амігдали, у впливі вивільняючого кортикотропіну фактора на спричинене стресом відновлення пошуку кокаїну. J Neurosci. 1999;19: RC35. [PubMed]

78. Elliott R, Dolan RJ, Frith CD. Дисоційовані функції в медіальній та бічній орбітофронтальній корі: докази досліджень нейровізуалізації людини. Цереб. 2000;10: 308-17. [PubMed]

79. Людвіг А.М., Віклер А, Старк ЛГ. Перший напій: психобіологічні аспекти тяги. Arch Gen Psychiatry. 1974;30: 539-47. [PubMed]

80. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Модель відновлення наркотиків: історія, методологія та основні результати. Психофармакологія (Берл) 2003;168: 3-20. [PubMed]

81. Дивний PG. Молекулярна біологія рецепторів дофаміну. В: Stone TW, редактор. Нейромедіатори ЦНС та нейромодулятори: дофамін. Boca Rouge, FL: CRC; 1996. стор. 65 – 87.

82. Xi ZX, Gilbert J, Campos AC та ін. Блокада мезолімбічних рецепторів дофаміну D (3) інгібує викликане стресом відновлення пошуку кокаїну у щурів. Психофармакологія (Берл) 2004;176: 57-65. [PubMed]

83. Vorel SR, Ashby CR, Jr, Paul M, et al. Антагонізм рецепторів дофаміну D3 пригнічує щурів, що шукають кокаїн та підвищують кокаїн. J Neurosci. 2002;22: 9595-603. [PubMed]

84. Гарсія-Ладона FJ, Cox BF. BP 897, селективний ліганд рецепторів дофаміну D3 з терапевтичним потенціалом для лікування кокаїнової залежності. CNS Drug Rev. 2003;9: 141-58. [PubMed]

85. Hutchison KE, Wooden A, Swift RM та ін. Оланзапін знижує тягу до алкоголю: поліморфізм ВНТР DRD4 шляхом фармакотерапевтичної взаємодії. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1882-8. [PubMed]

86. Бонінг JA. Нейробіологія пам'яті залежності. J Нейронна трансмісія. 2001;108: 755-65. [PubMed]

87. Див. RE, Fuchs RA, Ледфорд CC, McLaughlin J. наркоманії, рецидиви, і мигдалини. Ann NY Acad Sci. 2003;985: 294-307. [PubMed]

88. O'Brien C, Childress A, Ehrman R, Robbins S. Умовні фактори при зловживанні наркотиками: чи можна пояснити примушення? J Psychopharmacol. 1998;12: 15-22. [PubMed]

89. Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Функціональна візуалізація нейронних реакцій на тривалість і досвід грошових прибутків і втрат. Neuron. 2001;30: 619-39. [PubMed]

90. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Лімбічна активація під час індукованої cue кокаїну. Am J Psychiatry. 1999;156: 11-8. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]

91. Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK та ін. Нейрова активність, пов’язана з тягою до наркотиків при кокаїновій залежності. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 334-41. [PubMed]

92. Grant S, London ED, Newlin DB та ін. Активізація ланцюгів пам'яті під час випробовування кокаїну. Proc Natl Acad Sci США A. 1996;93: 12040-5.

93. Due DL, Huettel SA, Hall WG, Rubin DC. Активізація в мезолімбічних та візуально-просторових нейронних схемах, що виникають за допомогою сигналів куріння: свідчення функціональної магнітно-резонансної томографії. Am J Psychiatry. 2002;159: 954-60. [PubMed]

94. Хірой Н, Білий НМ. Бічне ядро мигдалини опосередковує експресію переваги умовного місця, що продукується амфетаміном. J Neurosci. 1991;11: 2107-16. [PubMed]

95. Meil WM, див. RE. Ураження базолатеральної мигдалини скасовують здатність наркоманів відновити реакцію під час виходу з кокаїну, що вводиться самостійно. Behav Brain Res. 1997;87: 139-48. [PubMed]

96. Kalivas PW. Глутаматні системи при кокаїновій залежності. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-9. [PubMed]

97. Kalivas PW, Duffy P. Повторне введення кокаїну змінює позаклітинний глутамат у вентральній тегментальній області. J Neurochem. 1998;70: 1497-502. [PubMed]

98. Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Підвищений рівень GluR1 в середньому мозку: пусковий механізм для сенсибілізації до наркотиків зловживань? Тенденції неврозу. 2002;25: 610-5. [PubMed]

99. Nestler EJ. Загальні молекулярні та клітинні субстрати залежності і пам'яті. Neurobiol Learn Mem. 2002;78: 637-7. [PubMed]

100. Чао Дж, Нестлер Е.Я. Молекулярна нейробіологія наркоманії. Annu Rev Med. 2004;55: 113-32. [PubMed]

101. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Хронічні Фос-антигени: стабільні варіанти deltaFosB, індуковані в мозку хронічними методами лікування. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]

102. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Зміни на рівні мережі в експресії індукованих білків Fos-Jun у стриатумі під час хронічного лікування кокаїном та його відміни. Neuron. 1996;17: 147-56. [PubMed]

103. Kelz MB, Nestler EJ. deltaFosB: молекулярний перемикач, що лежить в основі тривалої нейронної пластичності. Curr Opin Neurol. 2000;13: 715-20. [PubMed]

104. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr та ін. Експресія фактора транскрипції deltaFosB в мозку контролює чутливість до кокаїну. Природа. 1999;401: 272-6. [PubMed]

105. Nestler EJ. Молекулярні основи довгострокової пластичності, що лежить в основі наркоманії. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 119-28. [PubMed]

106. Anton RF, Moak DH, Latham P. Шкала нав'язливого нав'язливого вживання алкоголю: саморейтинговий інструмент для кількісного визначення думок про алкоголь та алкогольну поведінку. Алкоголь Clin Exp Res. 1995;19: 92-9. [PubMed]

107. Verheul R, van den Brink W, Geerlings P. Трибічна психобіологічна модель тяги до алкоголю. Алкогольний алкоголь. 1999;34: 197-222. [PubMed]

108. Робертс Дж. С., Антон РФ, Латхем ПК, Моак ДХ. Факторна структура та прогнозована обґрунтованість шкали нав'язливого нав'язливого пиття. Алкоголь Clin Exp Res. 1999;23: 1484-91. [PubMed]

109. Schwartz JM. Нейроанатомічні аспекти реакції когнітивно-поведінкової терапії при обсесивно-компульсивному розладі. Еволюція перспективи на мозок та поведінку. Br J Psychiatry Suppl. 1998: 38-44. [PubMed]

110. Perani D, Colombo C, Bressi S та ін. [18F] ПТД-ПЕТ дослідження при обсесивно-компульсивному розладі. Клінічне / метаболічне кореляційне дослідження після лікування. Б Ю Психіатрія. 1995;166: 244-50. [PubMed]

111. Rubin RT, Ananth J, Villanueva-Meyer J, Trajmar PG, Mena I. Регіональний церебральний кровотік 133xenon та церебральний прийом 99mTc-HMPAO у пацієнтів з обсесивно-компульсивними розладами до та під час лікування. Biol психіатрії. 1995;38: 429-37. [PubMed]

112. Ван Дж. Дж., Волков Н.Д., Фаулер JS та ін. Регіональна метаболічна активація мозку під час тяги викликається згадуванням попереднього досвіду наркотиків. Наук про життя 1999;64: 775-84. [PubMed]

113. Adinoff B, Derous MDS, Best SM, George MS, Alexander D, Payne K. Лімбічна чутливість до прокаїну у суб'єктів, що залежать від кокаїну. Am J Psychiatry. 2001;158: 390-8. [PubMed]

114. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Асоціація індукованого метилфенидатом потягу з змінами правого стриато-орбитофронтального метаболізму у наркоманів кокаїну: наслідки наркоманії. Am J Psychiatry. 1999;156: 19-26. [PubMed]

115. Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ та ін. Функціональна магнітно-резонансна томографія активації мозку людини під час індукованої києю тяги кокаїну. Am J Psychiatry. 1998;155: 124-6. [PubMed]

116. Schneider F, Habel U, Wagner M et al. Підкіркові корелати тяги у пацієнтів, що нещодавно утримуються від алкоголізму. Am J Psychiatry. 2001;158: 1075-83. [PubMed]

117. Гараван Н, Панкевич Дж, Блум А та ін. Cue-індукована тяга кокаїну: нейроанатомічна специфіка для споживачів наркотиків та наркотичних стимулів. Am J Psychiatry. 2000;157: 1789-98. [PubMed]

118. Сінха Р. Як підвищується ризик зловживання та рецидиву наркотиків? Психофармакологія (Берл) 2001;158: 343-59. [PubMed]

119. Lu L, Shepard JD, Scott Hall F, Shaham Y. Вплив екологічних стресорів на посилення опіатів та психостимуляторів, відновлення та дискримінацію у щурів: огляд. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 457-91. [PubMed]

120. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, селективний непептидний антагоніст рецептора фактора кортикотропіну, що вивільняє фактор1, зменшує рецидив, викликаний стресом, до пошуку наркотиків у щурів, підготовлених кокаїном та героїном. Психофармакологія (Берл) 1998;137: 184-90. [PubMed]

121. Ерб S, Хіткотт ПК, Раджабі Н, Мюллер D, Шахам Y, Стюарт Дж. Агоністи адренергічних рецепторів альфа-2 блокують відновлення стресу, викликаного стресом. Neuropsychopharmacology. 2000;23: 138-50. [PubMed]

122. Shaham Y, Highfield D, Delfs J, Leung S, Стюарт Дж. Клонідин блокує відновлення стресу, викликаного пошуком героїну у щурів: ефект, незалежний від норадренергічних нейронів locus coeruleus. Eur J Neurosci. 2000;12: 292-302. [PubMed]

123. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Лімбічна та моторна схеми, що лежать в основі індукованого футшоком відновлення кокаїноподібної поведінки. J Neurosci. 2004;24: 1551-60. [PubMed]

124. Harfstrand A, Fuxe K, Agnati LF, Benfenati F, Goldstein M. Рецептор авторадиографічних доказів високої щільності місць зв’язування 125I-нейропептиду Y в нуклеусі тракту солітарій звичайного щура-самця. Acta Physiol Scand. 1986;128: 195-200. [PubMed]

125. Deutch AY, Bean AJ. Колокалізація в дофамінових нейронах. В: Bloom FE, Kupfer DJ, редактори. Психофармакологія: четверте покоління прогресу. Нью-Йорк: Ворон; 1995.

126. Баро М, Марінеллі М, Абрус ДН та ін. Дофамінергічна гіпервідповідальність оболонки ядра ядра є гормонозалежною. Eur J Neurosci. 2000;12: 973-9. [PubMed]

127. Marinelli M, Aouizerate B, Barrot M, Le Moal M, Piazza PV. Дофамінозалежні відповіді на морфін залежать від глюкокортикоїдних рецепторів. Proc Natl Acad Sci США А. 1998;95: 7742-7. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]

128. Saal D, Донг Y, Bonci A, RC Маленка. Препарати зловживання і стресу викликають загальну синаптичну адаптацію в дофамінових нейронах. Neuron. 2003;37: 577-82. [PubMed]

129. Адінофф Б, Іранманеш А, Велдхуйс Дж. Д., Фішер Л. Порушення реакції на стрес: роль осі ВПА під час відмови від алкоголю та утримання. Алкогольний оздоровчий світ. 1998;22: 67-72. [PubMed]

130. Lovallo WR, Dickensheets SL, Майерс DA, Thomas TL, Nixon SJ. Притуплена реакція на кортизол у стресі у чоловіків, які зловживають алкоголем та полісубсидитами. Алкоголь Clin Exp Res. 2000;24: 651-8. [PubMed]

131. Coiro V, Vescovi PP. Вплив куріння сигарет на секрецію АКТГ / кортизолу у алкоголіків після коротко- та середньострокового утримання. Алкоголь Clin Exp Res. 1999;23: 1515-8. [PubMed]

132. Сапольський Р.М. Модульована Маквеном модуляція ендокринної історії: частковий огляд. Стрес. 1997;2: 1-12. [PubMed]

133. Кійфер Ф, Джан Н, Шик М, Відеманн К. Алкогольне самоуправління, тяга та активність по осі HPA: інтригуючі стосунки. Психофармакологія (Берл) 2002;164: 239-40. [PubMed]

134. Junghanns K, Backhaus J, Tietz U та ін. Порушення реакції на стрес на кортизол у сироватці крові є прогнозом раннього рецидиву. Алкогольний алкоголь. 2003;38: 189-93. [PubMed]

135. O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek J. Naltrexone знижує тягу та самовведення алкоголю у алкоголезалежних осіб та активізує гіпоталамо-гіпофізарно-адренокортикальну вісь. Психофармакологія (Берл) 2002;160: 19-29. [PubMed]

136. Schluger JH, Ho A, Borg L, Porter M та ін. Налмефен викликає більшу активацію гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової залози, ніж налоксон у нормальних добровольців: наслідки для лікування алкоголізму. Алкоголь Clin Exp Res. 1998;22: 1430-6. [PubMed]

137. Fillmore MT, Rush CR. Порушений гальмівний контроль поведінки у хронічних споживачів кокаїну. Залежні від алкоголю препарати. 2002;66: 265-73. [PubMed]

138. Петрі Н.М., Бікель В.К., Арнетт М. Скорочені часові горизонти та нечутливість до майбутніх наслідків у героїнових залежних. Наркоманія 1998;93: 729-38. [PubMed]

139. Гейман Г.М., Данн Б. Упередженість рішення та постійне вживання наркотиків: експериментальне дослідження розподіленого вибору та залежності. Залежні від алкоголю препарати. 2002;67: 193-203. [PubMed]

140. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES et al. Підвищена імпульсивність у суб'єктів, що залежать від кокаїну, незалежно від антисоціальних розладів особистості та агресії. Залежні від алкоголю препарати. 2002;68: 105-11. [PubMed]

141. Rogers RD, Everitt BJ, Baldacchino A, et al. Дисоційовані дефіцити в процесі прийняття рішень, що стосуються хронічних порушників амфетаміну, наркоманів-опіатів, пацієнтів з фокальним ураженням префронтальної кори і триптофан-виснажених нормальних добровольців: свідчення моноамінергічних механізмів. Невропсія-хофармакологія. 1999;20: 322-39.

142. Grant S, Contoreggi C, London ED. Зловмисники наркотиків демонструють погіршення продуктивності в лабораторному тесті прийняття рішень. Нейропсихологія. 2000;38: 1180-7. [PubMed]

143. Meunier M, Bachevalier J, Mishkin M. Вплив орбітальних фронтальних та передніх cingulate уражень на об'єктну та просторову пам'ять у мавп резус. Нейропсихологія. 1997;35: 999-1015. [PubMed]

144. Bechara A, Damasio H, Tranel D, Anderson SW. Відмежування робочої пам’яті від прийняття рішень у префронтальній корі людини. J Неврологія. 1998;18: 428-37.

145. Бехара А, Долан С, Денбург Н, Хіндес А, Андерсон С.В., Натан П.Є. Дефіцити прийняття рішень, пов'язані з дисфункціональною вентромедіальной префронтальною корою, виявлені у вживаючих алкоголь та стимуляторів. Нейропсихологія. 2001;39: 376-89. [PubMed]

146. Ernst M, Grant SJ, London ED, Contoreggi CS, Kimes AS, Spurgeon L. Прийняття рішень у підлітків з порушеннями поведінки та у дорослих людей, які вживають наркотики. Am J Psychiatry. 2003;160: 33-40. [PubMed]

147. Adinoff B, Derous MD, Sr, Cooper DB та ін. Відпочинок у регіональному мозковому кровообігу та виконання азартних завдань у суб'єктів, що залежать від кокаїну, та здорових суб'єктів порівняння. Am J Psychiatry. 2003;160: 1892-4. [PubMed]

148. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS та ін. Вплив метилфенідата на регіональний метаболізм глюкози в мозку у людини: взаємозв'язок з рецепторами дофаміну D2. Am J Psychiatry. 1997;154: 50-5. [PubMed]

149. Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ та ін. Зниження метаболізму мозку у неврологічно неушкоджених здорових алкоголіків. Am J Psychiatry. 1992;149: 1016-22. [PubMed]

150. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS та ін. Вплив метилфенідата на регіональний метаболізм глюкози в мозку у людини: взаємозв'язок з рецепторами дофаміну D2. Am J Psychiatry. 1997;154: 50-5. [PubMed]

151. Гольдштейн RZ, Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Rajaram S. Наркоманія змінює орбітофронтальну функцію звивин: участь у гальмуванні відповіді. Neuroreport. 2001;12: 2595-9. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]

152. Паулюс М.П., Хозак Н.Е., Зашер Б.Є. та ін. Поведінкові та функціональні нейровізуальні докази префронтальної дисфункції у суб'єктів, що залежать від метамфетаміну. Neuropsychopharmacology. 2002;26: 53-63. [PubMed]

153. Kaufman JN, Ross TJ, Stein EA, Caravan H. Гіпоактивність Cingulate у споживачів кокаїну під час виконання завдання GO-NOGO, як виявлено функціональним магнітним резонансом, пов'язаним з подіями. J Neurosci. 2003;23: 7839-43. [PubMed]

154. Адінофф В, Девуш МД, Best SE, та ін. Регіональний церебральний кровотік у жінок, залежних від кокаїну, після лімбічної активації. Залежні від алкоголю препарати. 2003;71: 255-68. [PubMed]

155. Синга Р. Зондування схеми стрес-винагороди, щоб зрозуміти тягу кокаїну та рецидив. Документ, представлений на щорічній зустрічі 2003 Американського коледжу нейропсихофармакології; Сан-Хуан, Пуерто-Рико. Грудень 2003; [Анотація ні. THAM13]

156. London ED, Ernst M, Grant S, Bonson K, Weinstein A. Орбітофронтальна кора та наркоманія людини: функціональна візуалізація. Цереб. 2000;10: 334-42. [PubMed]

157. Volkow ND, Fowler JS. Наркоманія, захворювання примусу і приводу: залучення орбітофронтальної кори. Цереб. 2001;10: 318-25. [PubMed]

158. Krebaum SR, Jackley PK, Adinoff B. Імпульсивний опитувальник рецидивів: розробка та перевірка. Залежні від алкоголю препарати. 2002;66(доповнення): S96.

159. Робінсон Т.Е., Горний Г., Міттон Е., Колб Б. Кокаїнне самоврядування змінює морфологію дендритів і дендритних колючок в nucleus accumbens і neocortex. Синапс. 2001;39: 257-66. [PubMed]

160. Ротман Р.Б., Glowa JR. Огляд впливу дофамінергічних препаратів на людину, тварин та поведінку, яка шукає наркотики, та їх наслідки для розробки ліків. Зосередьтеся на GBR 12909. Mol Neurobiol. 1995;11: 1-19. [PubMed]

161. Преті А. Ваноксерин Національний інститут зловживання наркотиками. Curr Opin Досліджуйте наркотики. 2000;1: 241-51.

162. Керролл KM, Fenton LR, Ball SA та ін. Ефективність терапії дисульфірамом та когнітивною поведінкою у амбулаторно залежних від кокаїну: рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження. Arch Gen Psychiatry. 2004;61: 264-72. [PubMed]

163. Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M, O'Brien CP. Налтрексон при лікуванні алкогольної залежності. Arch Gen Psychiatry. 1992;49: 876-80. [PubMed]

164. O'Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE, Rounsaville B. Naltrexone та терапія навичок справляння з алкогольною залежністю. Arch Gen Psychiatry. 1992;49: 881-7. [PubMed]

165. Бенджамін D, Грант ЕР, Pohorecky LA. Налтрексон обертає викид дофаміну, спричинений етанолом, у ядрі, що пробуджується, у неспаних, вільно переміщуваних щурів. Мозок Рес. 1993;621: 137-40. [PubMed]

166. Brebner K, Childress AR, Робертс, округ Колумбія. Потенційна роль агоністів GABA (B) у лікуванні психостимулюючої залежності. Алкогольний алкоголь. 2002;37: 478-84. [PubMed]

167. Shoptaw S, Yang X, Rotheram-Fuller EJ та ін. Рандомізоване плацебо-контрольоване випробування баклофена на кокаїнову залежність: попередні ефекти для осіб з хронічною схемою вживання кокаїну. Дж Клін Психіатрія. 2003;64: 1440-8. [PubMed]

168. Brodie JD, Figueroa E, Dewey SL. Лікування залежності від кокаїну: від доклінічного до клінічного досвіду із застосуванням гамма-вінілу GABA. Синапс. 2003;50: 261-5. [PubMed]

169. Walsh SL, Geter-Douglas B, штам EC, Bigelow GE. Енадолайн і буторфанол: оцінка каппа-агоністів щодо фармакодинаміки кокаїну та самоконтролю кокаїну у людини. J фармакологічної та експериментальної терапії. 2001;299: 147-58. [PubMed]

170. Johnson BA, Ait-Daoud N, Bowden CL та ін. Пероральний топірамат для лікування алкогольної залежності: рандомізоване контрольоване дослідження. Ланцет. 2003;361: 1677-85. [PubMed]

171. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG та ін. Пілотне випробування топірамату для лікування залежності від кокаїну. Залежні від алкоголю препарати. 2004;75: 233-40. [PubMed]

172. Kosten TR, Oliveto A, Sevarino KA, Gonsai K, Feingold A. Кетоконазол збільшує вживання кокаїну та опіоїдів у пацієнтів, які підтримують метадон. Залежні від алкоголю препарати. 2002;66: 173-80. [PubMed]

173. Montgomery AM, Rose IC, Herberg LJ. Вплив антагоніста рецептора 5-HT3, ондансетрон, на винагороду за стимуляцію мозку та його взаємодію з прямими та непрямими стимуляторами центральної допамінергічної передачі. J Сектор нервових трансмісій. 2001;91: 1-11. [PubMed]

174. King GR, Xiong Z, Douglass S, Ellinwood EH. Тривала блокада експресії сенсибілізації кокаїну ондансетроном, антагоністом рецептора 5-HT (3). Eur J Фармакологія. 2000;394: 97-101.

175. Johnson BA, Roache JD, Javors MA та ін. Ондансетрон для зменшення вживання алкоголю серед біологічно схильних до алкоголізму пацієнтів. JAMA. 2000;284: 963-71. [PubMed]

176. Gorelick DA, Gardner EL, Xi ZX. Агенти в розробці для управління зловживанням кокаїном. Наркотики. 2004;64: 1547-73. [PubMed]

177. De Vries TJ, Shaham Y, Homberg JR та ін. Канабіноїдний механізм, пов'язаний із пошуком кокаїну. Nat Med. 2001;7: 1151-4. [PubMed]

178. Rada PV, Hoebel BG. Аверсивна гіпоталамічна стимуляція вивільняє ацетилхолін у ядрах, а стимуляція-втеча зменшує його. Мозок Рес. 2001;888: 60-5. [PubMed]

179. Хайнал А, Марк ГП, Рада ПВ, Ленард Л, Хобель БГ. Норо-пінефринові мікроін'єкції в гіпоталамічному паравентрикулярному ядрі збільшують позаклітинний дофамін і зменшують ацетилхолін у приєднаних ядрах: відношення до підживлення підживлення. J Neurochem. 1997;68: 667-74. [PubMed]

180. Сміт JE, Co C, Yin X та ін. Залучення холінергічних нейронних систем до внутрішньовенного введення кокаїну. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 841-50. [PubMed]

181. Rasmussen T, Sauerberg P, Nielsen EB, et al. Агоністи мускаринових рецепторів знижують частоту самовведення кокаїну у наївних наркотиків мишей. Eur J Pharmacol. 2000;402: 241-6. [PubMed]

182. Шумлінскі К.К., Мезоннев І.М., Глік СД. Взаємодія Ібоги з психомоторними стимуляторами: панацея в парадоксі? Токсикон. 2001;39: 75-86. [PubMed]

183. Glick SD, Maisonneuve IS. Механізми антиадиктивної дії ібогаїну. Ann N YAcad Sci. 1998;844: 214-26.

184. Mash DC, Kovera CA, Buck BE, MD Noorenberg, Shapshak P, Hearn WL, Sanchez-Ramos J. Розробка медикаментів ібогаїну як фармакотерапії від наркотичної залежності. Ann NY Acad Sci. 1998;844: 274-92. [PubMed]

Нейробіологічні процеси у сфері винагороди та наркоманії (2004)

абстрактний

ПОВЕРНЕННЯ І МЕЗОЛІМБІЧНИЙ ДОПАМІН

ПЕРЕХОД З ПОВЕРНЕННЯ ДО ДОПОМОГИ: ФОКУС НА ДОПАМІНУ

Гіпотеза залежності від дофаміну

Сенсибілізація та залежність

ІНТЕНЗИВНА СІЛЬНІСТЬ, НАВЧАННЯ ТА НОВИНА: РЕКОМЕНДАЦІЯ МЕЗОЛІМБІЧНОГО ДОПАМІНУ

Мозкові області, залучені до залежності

КОМУЛЬСИВНИЙ ПРИВІД ДО РЕЛАПСУ

Грунтування: накопичення ядра та дофамін

Наркотики: нуклеус накопичується та амігдала

Нав'язливий привід для наркотиків: Стріато-Таламо-Орбітофронтальний контур

Рецидив, спричинений стресом: лімбічна-гіпоталамо-гіпофіза-надниркова вісь

ІНХІБІТИЧНИЙ ДИКОНТРОЛЬ КОМПЛУЗИВНОГО ДЕРЖАВНОГО СТАНУ

МАЙБУТНІ НАПРЯМКИ: РОЗВИТК ЛІКУВАННЯ

Виноски

посилання

Швидкі посилання