КОМЕНТАРИ: Ще один огляд наркоманії, що описує механізми залежності від двох провідних світових експертів. Зауважте, що Нора Волков є керівником NIDA, і заявила, що поведінкові залежності включають ті ж основні механізми та зміни мозку, що і наркоманії.
ПОВНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ - Нейропсихофармакологія. Січень 2010 р .; 35 (1): 217–238.
Опубліковано онлайн 2009 серпня 26. doi: 10.1038 / npp.2009.110
абстрактний
Наркоманія - це хронічно повторюваний розлад, який характеризується (1) примусом шукати та приймати наркотики, (2) втратою контролю над обмеженням споживання та (3) появою негативного емоційного стану (наприклад, дисфорія, тривога, дратівливість), що відображає мотиваційний синдром відміни, коли доступ до препарату запобіг. Наркоманія концептуально розглядається як розлад, що включає елементи як імпульсивності, так і компульсивності, які дають складений цикл наркоманії, що складається з трьох стадій: `` запою / сп'яніння '', `` виведення / негативний афект '' та `` занепокоєння / очікування '' (тяга). Дослідження зображень на тваринах та людях виявили дискретні схеми, які опосередковують три стадії циклу звикання з ключовими елементами вентральної тегментальної області та вентральним смугастим як фокус для етапу запою / інтоксикації, ключову роль розширеної мигдалини у виведенні / стадія негативного афекту та ключова роль на стадії зайнятості / очікування для широко розповсюдженої мережі, що залучає орбітофронтальну кору - спинний смугастий кіст, префронтальну кору, базолатеральну мигдалину, гіпокамп та інсулу, що беруть участь у тязі та звивистій звивині, дорсолатеральній префронтальній та нижчі лобові кори при порушеному гальмівному контролі. Перехід до звикання включає нейропластичність у всіх цих структурах, що може розпочатися зі змін у мезолімбічній дофаміновій системі та каскадом нейроадаптацій від вентрального смугастого до спинного стриатуму та орбітофронтальної кори і, врешті-решт, порушення регуляції префронтальної кори, поворотної звивини та розширеної мигдалини . Розмежування нейроциркуляції еволюційних стадій синдрому наркоманії формує евристичну основу для пошуку молекулярних, генетичних та нейрофармакологічних нейроадаптацій, які є ключовими для вразливості для розвитку та підтримки наркоманії.
КОНЦЕПТУАЛЬНА ОСНОВА
Визначення залежності: Вживання наркотиків, зловживання та залежність
Наркоманія - це хронічно рецидивуюче розлад, яке характеризувалося (1) змушенням шукати та приймати наркотики, (2) втратою контролю над обмеженням споживання та (3) виникненням негативного емоційного стану (наприклад, дисфорія, тривога, дратівливість), що відображає синдром мотиваційного відміни, коли недоступний доступ до препарату (визначається як залежність від речовини Діагностичне і статистичне керівництво по психічних розладів [DSM] Американської психіатричної асоціації; Koob і Le Moal, 1997; Таблиця 1). Епізодичне, але обмежене вживання наркотиків, що зловживають, клінічно відрізняється від ескалаційного вживання наркотиків, втрати контролю над обмеженням споживання наркотиків та появи хронічного нав'язливого пошуку наркотиків, що характеризує залежність. Критичний характер розмежування між вживанням наркотиків, зловживанням та залежністю був висвітлений даними, що показують, що приблизно 15.6% (29 мільйонів) дорослого населення США продовжуватимуть займатися немедикаментозним чи незаконним вживанням наркотиків у певний час у своєму житті , приблизно з 2.9% (5.4 млн.) перебуває в залежності від речовини від незаконних наркотиків (Грант і Доусон, 1998; Грант та ін, 2004). Що стосується алкоголю, 51% (120 мільйонів) людей старше 12 були поточними споживачами, і з цих поточних користувачів 7.7% (18 мільйонів) відповідали критеріям зловживання речовинами або залежності від алкоголю. Що стосується нікотину, то в 2007 приблизно 28.6% (70.9 мільйонів) американці у віці 12 або старші були поточними (минулий місяць) споживачами тютюнових виробів, і з цих нинішніх користувачів 24.2% (60.1 мільйонів) були поточними курцями сигарет; 5.4% (13.3 млн) копчених сигар; 3.2% (8.1 млн.) Використовували бездимний тютюн; та 0.8% (2.0 млн) копченого тютюну в трубах (Адміністрування наркоманії та психічного здоров'я, 2008).
Хоча значна частина початкового дослідження нейробіології наркоманії зосереджена на гострому впливі наркотиків, що зловживають (аналогічно порівнянню не вживання наркотиків із вживанням наркотиків), зараз фокус переходить на хронічне введення та гострі та тривалі нейроадаптивні зміни в мозку, що призводить до рецидиву. Мета сучасних досліджень з питань зловживання наркотичними засобами - зрозуміти генетичні / епігенетичні, клітинні та молекулярні механізми, які опосередковують перехід від випадкового, контрольованого вживання наркотиків до втрати поведінкового контролю над наркотиками та прийомом наркотиків, а також до хронічного рецидиву навіть після тривалого утримання, що є ознакою залежності.
Психіатрично-мотиваційна база, яка забезпечує джерела як позитивного, так і негативного підкріплення прийому наркотиків, - це концептуалізація того, що наркоманія має аспекти як порушень контролю імпульсу, так і компульсивних розладів (Таблиця 1). Порушення контролю імпульсу характеризуються зростаючим почуттям напруги або збудження перед вчиненням імпульсивного вчинку та задоволення, задоволення чи полегшення в момент вчинення діяння. Порушення контролю імпульсу значною мірою пов'язані з позитивними механізмами посилення (Американська психіатрична асоціація, 1994). Навпаки, компульсивні розлади характеризуються занепокоєнням і стресом перед вчиненням компульсивної повторюваної поведінки та позбавленням від стресу шляхом виконання компульсивної поведінки. Нав'язливі розлади значною мірою пов'язані з негативними механізмами посилення та автоматичністю.
Згортання циклів імпульсивності та компульсивності призводить до складеного циклу звикання, складеного з трьох стадій - запою / сп’яніння, відміни / негативного впливу, зайнятості / очікування - в яких імпульсивність часто домінує на ранніх стадіях, а імпульсивність у поєднанні з примусовістю домінує на пізніх стадіях. Коли індивід переходить від імпульсивності до примусовості, відбувається перехід від позитивного підкріплення, що призводить до мотивованої поведінки, до негативного підкріплення та автоматизму, що керує мотивованою поведінкою (Koob, 2004; Таблиця 1). Ці три стадії концептуалізуються як взаємодіючі між собою, стають більш інтенсивними і в кінцевому підсумку призводять до патологічного стану, відомого як наркоманія (Koob і Le Moal, 1997; Таблиця 2). Перехід від випадкового вживання наркотиків до наркоманії передбачає нейропластичність у всіх цих елементах і може розпочатися з початкового вживання наркотиків уразливих осіб або осіб у особливо вразливих періодах розвитку (наприклад, підліткового віку; Koob та ін, 2008b). Цей огляд зосереджується на мозку нейроциркуляції, яка займається на кожному етапі циклу звикання, на те, як вона змінюється зі збільшенням взаємодії з наркотиками зловживання та як вона взаємодіє з метою створення патологічного стану, відомого як наркоманія.
Джерела підкріплення: мотивація, процес опонента, стимулююча виразність
Зміни в мотивації до наркотиків та природних винагород є ключовим компонентом звикання (Таблиця 1). Рання робота від Віклер (1952) наголосив на функції змін станів руху, пов'язаних із залежністю (тут іменується наркоманією. Суб'єкти описували зміни, пов'язані з абстиненцією, як "голод" або первинну потребу та вплив морфіну на такий стан, як "насичення" або задоволення первинної потреби (Wikler, 1952). Хоча Віклер стверджував, що позитивне підкріплення зберігається навіть у важко залежних суб'єктів (наприклад, трепет від внутрішньовенної ін'єкції опіоїдів), залежність спричинила нове задоволення, негативне підкріплення (Таблиця 1).
Поняття мотивації було нерозривно пов’язане з гедонічними, афективними чи емоційними станами при переході до залежності теорією мотивації противника Соломона. Соломон і Корбіт (1974) Постулюється, що гемонічний, афективний або емоційний стан, щойно розпочався, автоматично модулюється центральною нервовою системою з механізмами, що знижують інтенсивність гедонічних почуттів. Позитивні гедонічні реакції при вживанні наркотиків виникають незабаром після подання подразника, тісно співвідносяться з інтенсивністю, якістю та тривалістю дії підсилювача та виявляють толерантність та афективну або гедонічну відмову (утримання). На відміну від цього, негативні гедонічні реакції слідують за позитивними гедонічними реакціями, мляві в наступі, повільні до наростання асимптоти, повільні розпадання та посилення при повторному впливі. Роль опонентних процесів починається на ранніх стадіях прийому наркотиків, відображає зміни в системах винагороди та стресу в мозку, а пізніше формує одну з головних мотивацій до примусовості до прийому наркотиків у вигляді синдрому мотиваційного відміни.
У цій рецептурі прояв синдрому відміни після відміни хронічного введення наркотиків, гострого або затяжного, визначається з точки зору мотиваційних аспектів залежності, таких як виникнення негативного емоційного стану (наприклад, дисфорія, тривожність, дратівливість) при доступі до препарату запобігається (Koob і Le Moal, 2001), а не від фізичних ознак залежності, які мають тенденцію бути короткою. Дійсно, деякі стверджують, що розвиток такого негативного афективного стану може визначити залежність відносно залежності (Рассел, 1976; пекар та ін, 1987) і що такий негативний афективний стан сприяє примусовості через негативні механізми підкріплення (Koob і Le Moal, 2005).
Інша концептуалізація мотиваційних змін, пов'язаних із залежністю, є результатом ранньої роботи над умовним підкріпленням, стимулюючої мотивацією, поведінковою сенсибілізацією та дезадаптивним стимулюванням-реагуванням на навчання, і всі вони підпадають під мотиваційну концептуалізацію стимулювальної виразності. Наркотики гіпотезують для узурпування систем у мозку, які встановлюються для того, щоб направляти тварин на подразники з виразністю для збереження виду. Гіпотеза спонукальної виразності має суттєве евристичне значення як загальний елемент наркоманії, оскільки звужує фокус до наркоманії за рахунок природних винагород. Клінічне спостереження, що люди з порушеннями вживання наркотиків мають незвичну спрямованість на пошук наркотиків до виключення природних винагород, підходить до точки зору стимулювальної чіткості.
Зростання стимулювальної вираженості, що виробляється психостимулюючими препаратами, має раннє коріння у сприянні умовному посиленню та пошуку наркотиків (Роббінс, 1976; Хілл, 1970). Тут пошук наркотиків контролюється послідовністю дискримінаційних стимулів, пов'язаних з наркотиками, які також можуть функціонувати як умовні підсилювачі, коли вони подаються як наслідок інструментальних реакцій (Everitt та ін, 2008). Багато хто стверджував, що завдяки асоціативному навчанню стан посиленої стимулювальної схильності орієнтується саме на стимули, пов'язані з наркотиками, що призводить до посилення примусу до пошуку та вживання наркотиків (Хайман та ін, 2006; Kalivas і Volkow, 2005). Активізація нейронних структур, що беруть участь у підтримці стану стимулювальної життєздатності, зберігається, що робить наркоманів уразливими до тривалого рецидиву.
Інший погляд на мотивацію виділення включав поведінкову сенсибілізацію, яка зазвичай вимірюється як посилення рухових реакцій на повторне введення препарату. Парадигма поведінкової сенсибілізації дала великий поштовх для вивчення не тільки нейроциркуляції наркоманії, а й моделі нейропластичності, яка може виникнути під час переходу від вживання наркотиків до наркоманії. Тут було висунуто гіпотезу про те, що зміна стану виокремлення стимулу, що описується як „бажання”, пов’язане з компульсивним вживанням, на відміну від „симпатії”, пов’язаного з гедоністичними реакціями, поступово збільшується шляхом багаторазового впливу наркотиків (Робінсон і Беррідж, 1993).
Перехід до наркоманії: закономірності вживання наркотиків, тваринні моделі
Різні лікарські засоби виробляють різні схеми нейроадаптації при хронічному впливі лікарських засобів. Наприклад, суб'єкти, що вживають опіоїди, відповідають більшості критеріїв DSM для залежності, включаючи різку толерантність та відмову (класичні симптоми, пов’язані з фізичною залежністю) та більшість симптомів, пов'язаних з мотиваційною відміною. Зростає схема прийому наркотиків внутрішньовенно або курить, включаючи інтоксикацію, толерантність, ескалацію прийому та глибоку дисфорію, фізичний дискомфорт та соматичні ознаки відміни під час утримання. Розвивається інтенсивна зайнятість одержанням опіоїдів (тяга), яка часто передує соматичним ознакам відміни і пов'язана не тільки зі стимулами, пов'язаними з отриманням препарату, але й із подразниками, пов'язаними з відміною, і з відмовою мотиваційним станом. Розробляється схема, за якою потрібно отримувати препарат, щоб уникнути сильної дисфорії та дискомфорту абстиненції. Інші наркотики зловживають за аналогічною схемою, але можуть включати більше стадії запою / сп'яніння (психостимулятори) або менше запою / сп'яніння та більше відміни / негативного впливу та стадії зайнятості / очікування (нікотин та канабіноїди).
Значна частина останніх прогресів у розумінні нейробіології залежності викликана вивченням тварин моделей залежності від конкретних наркотиків, таких як стимулятори, опіоїди, алкоголь, нікотин та Δ9-тетрагідроканабінол (Δ9-THC). Хоча жодна тваринна модель залежності не повністю імітує стан людини, тваринні моделі дозволяють досліджувати конкретні елементи процесу наркоманії. Такі елементи можна визначити за моделями різних стадій циклу звикання (див. Вище; Таблиця 2).
Прогресивне збільшення частоти та інтенсивності вживання наркотиків є одним з основних поведінкових явищ, що характеризують розвиток наркоманії, і воно відповідає критеріям DSM: `` Речовина часто приймається у більших кількостях і протягом більш тривалого періоду, ніж передбачалося '' (Американська психіатрична асоціація, 1994). Дві моделі тварин, в одній із яких було застосовано експериментальний лікарський засіб, а в іншій із застосуванням препарату, що вводиться самостійно, були використані для дослідження впливу повторного введення лікарського засобу на нейропластичність у визначених вище нейроциркуляційних схемах. Поведінкова сенсибілізація, як правило, передбачає повторне введення експериментатором лікарського засобу, як правило, психостимулятора, у конкретному контексті навколишнього середовища, і залежною мірою зазвичай є опорно-рухова активність. Тут тварини, які отримували наркотики, виявили набагато більш різке збільшення опорно-рухової активності до виклику дози препарату (сенсибілізація), ніж контролі, які отримували лише повторні заходи ін'єкцій транспортних засобів.
Рамки, можливо з більшою обґрунтованістю, з якими можна моделювати перехід від вживання наркотиків до наркоманії, можна знайти в тваринних моделях тривалого доступу до самостійного введення наркотиків. Тут, використовуючи внутрішньовенне самостійне введення лікарських засобів, розширений доступ до лікарських засобів пов'язаний зі збільшенням споживання протягом днів (Koob, 2009a). Таке посилене самовведення також спостерігалося при вживанні алкоголю, коли щури надмірно п’ють під час гострого та тривалого виведення з індукції залежності, використовуючи або хронічну рідку дієту, або хронічну експозицію пари (Гілпін і Кооб, 2008). Тварини, залежні від алкоголю, надійно отримують рівень алкоголю в крові в 100 – 150
мг%, що еквівалентно рівням, зловживаним серед помірних та важких алкоголіків. Зміни підсилюючого та стимулюючого ефекту від препарату спостерігалися після розширеного доступу та індукції залежності та включають підвищений коефіцієнт прогресивного реагування (Koob, 2009a), збільшене відновлення, спричинене наркотиками після вимирання, зменшення затримки до часу досягнення мети у злітно-посадковій моделі для винагороди за наркотики (Deroche-Gamonet та ін, 2004), і підвищену стійкість до покарань, при яких тварина буде витримувати більш високі противісні покарання для отримання наркотиків (Vanderschuren та Everitt, 2004). Чи розширений прийом наркотиків із розширеним доступом відображає сенсибілізацію винагороди (або стимулюючої мотивації) або стану дефіциту винагороди, або обох, залишається дискусійнимVezina, 2004).
НЕВРОКРИВНІСТЬ ДОПОМОГИ: НЕУРОПСИХОФАРМАКОЛОГІЧНИЙ ДОКАЗ З ТВАРИЙ
Стадія запою / інтоксикації
Наше розуміння нейробіологічних субстратів для посилення ефектів зловживання наркотиками можна простежити до ранньої роботи з виявлення системи винагороди в мозку з виявленням електричної винагороди за стимуляцію мозку або внутрішньочерепної самостимуляції шляхом Олдс і Мілнер (1954). Нагорода за стимуляцію мозку передбачає поширену нейроциркуляцію мозку, але найбільш чутливі ділянки, визначені найнижчими порогами, включають траєкторію медіального пучка переднього мозку, яка з'єднує вентральну тегментальну зону (ВТА) з базальним переднім мозком (Олдс і Мілнер, 1954). Усі наркотики, що зловживають, при гострому прийомі знижують порогові значення винагороди за стимуляцію мозку (тобто підвищена винагорода; Корнецький і Еспосіто, 1979) та при введенні хронічно збільшують порогові суми винагороди під час зняття (тобто, знижена винагорода; див. нижче). Хоча спочатку великий акцент був зосереджений на ролі висхідних моноамінових систем у медіальному пучку переднього мозку у нагороді, спочатку норадреналін (Stein, 1962), а потім дофамін (Ворона, 1973; Мудрий, 1978), інші недопамінергічні системи в медіальному пучку переднього мозку явно відіграють ключову роль у нагороді опосередкування мозкової стимуляції (Ернандес та ін, 2006). Дійсно, багато роботи свідчать про те, що активація дофамінової системи середнього мозку має численні ролі, щоб надати стимулюючу яскравість подразникам у навколишньому середовищі (Робінсон і Беррідж, 1993) сприяти виконанню цілеспрямованої поведінки (Salamone та ін, 2007) або активація в цілому (Le Moal і Simon, 1991). Зовсім недавно була піднята гіпотеза про те, що часовий хід дофамінової сигналізації є ключовим фактором, причому найшвидший час курсу переважно відіграє переважну роль у винагороді та оцінці прогнозованих результатів поведінки та стійкій активізації вивільнення дофаміну, що має переважну роль у надання сприятливого ефекту для конкретних систем, що стосуються поведінки (Шульц, 2007). Робота в галузі гострих підсилюючих ефектів зловживання наркотиками підтримує цю гіпотезу, в якій мезолімбічна дофамінова система є критично важливою для гострих корисних ефектів психостимулюючих препаратів, але має більш сприятливу функцію для всіх зловживань.
Гострі властивості психостимулюючих препаратів давно, як відомо, залежать від активації мезолімбічної дофамінової системи, але активізація цієї системи не обов'язково є критичною для гострих підсилюючих ефектів інших зловживань (Koob, 1992; Nestler, 2005; Гнасько та ін, 2005). Нейротоксин-селективні ураження мезокортиколімбічної дофамінової системи блокують підсилюючу дію кокаїну та -амфетаміну (МакГрегор та Робертс, 1993). Навпаки, нейрохімічно специфічні ураження дофаміну в ядрі, що містяться з 6-гідроксидопаміном, не змогли блокувати самовведення героїну чи етанолу, підтримуючи цю гіпотезу (Koob і Le Moal, 2006).
Використовуючи техніку внутрішньочерепного самовведення (Таблиця 1) та внутрішньочерепне кондиціонування місця (Таблиця 1), показано, що опіоїди та алкоголь безпосередньо вводяться у ВТА. Опіоїди також надають перевагу умовному місці при введенні в VTA. Опіоїди, фенциклідин та психостимулятори безпосередньо самостійно вводяться в ядро ядер, а психостимулятори надають перевагу умовному місці при введенні в ядро ядра. Кокаїн і фенциклідин безпосередньо вводяться в лобну кору (McBride та ін, 1999). Мезолімбічна дофамінова система активується при гострому введенні опіоїдів, етанолу, нікотину та Δ9-THC (Ді Кьяра і Імперато, 1988).
Внутрішньовенне самостійне введення нікотину блокується специфічними для нейротоксину ураженнями мезокортиколімбічної дофамінової системи, і нейрофармакологічна дія гіпотезується через активацію нікотинового рецептора вивільнення дофаміну, головним чином у ВТА, а також пресинаптично в ядрах ядер (Watkins та ін, 2000). Однак нагорода за нікотин, виміряна перевагою умовного місця, не залежить від мезокортиколімбічної дофамінової системи (Лавіолет та ін, 2002). Інші субстрати, залучені до нагороди нікотином, включають холінергічні введення в ядро педункулопонтину (Yeomans і Baptista, 1997). У VTA активація βСубодиниця 2 нікотинових рецепторів, як видається, є критичною для нікотинової активації дофамінових нейронів (Мамелі-Енгвал та ін, 2006). Нейрофармакологічні дослідження канабіноїдів стосуються як канабіноїдних, так і опіоїдних механізмів. Опіоїд і канабіноїд CB1 антагоністи блокують внутрішньовенне самостійне введення Δ9-ТХК у мавп білки (Юстінова та ін, 2003). Подібно до інших зловживань, Δ9-Введення THC активує вивільнення дофаміну в оболонці ядра ядра (Танда та ін, 1997).
Таким чином, усі зловживання наркотиками активізують мезолімбічну дофамінову систему, але багато доказів свідчать про те, що посилення дофаміну відбувається на рівні нуклеїнових ядер, що дозволяє запропонувати багаторазове введення в активацію критичної схеми посилення в цих регіонах мозку (Koob, 1992; Nestler, 2005).
Центральне ядро мигдалини (CeA) також виконує ключову функцію при гострих підсилюючих діях наркотиків зловживання. Мікроін'єкції дофаміну D1 антагоністи рецепторів в самоуведення кокаїну блокують CeA (Кейн та ін, 1995; МакГрегор та Робертс, 1993). Найбільш чутливий сайт для γ-аміномасляна кислота (GABA) та опіоїдний антагонізм при пероральному самостійному введенні алкоголю у незалежних щурів був CeA (Hyytia and Koob, 1995; Heyser та ін, 1999). Ураження CeA блокують пероральне самовведення алкоголю (Моллер та ін, 1997). Антагоністи серотоніну-3, що вводяться в оральний етанол для самостійного введення блоку CeA у незалежних щурів, ефект гіпотезується, що, можливо, передбачає здатність антагоністів рецепторів серотоніну-3 блокувати вивільнення дофаміну, спричиненого препаратом (Дір і Костовський, 1995).
Основний вихід з ядра яруса - це вентральний блідий / substantia innominata. Відповідно до ядерних ядер, що є основним субстратом для нагородження наркотиками, ураження блідості вентралу особливо ефективно блокує мотивацію до роботи внутрішньовенного кокаїну та внутрішньовенного героїну (Hubner і Koob, 1990; Robledo and Koob, 1993). Крім того, блокада дофаміну та ГАМКA рецептори в вентральному бліді блокують підсилюючу дію алкоголю (Мелендес та ін, 2004; червень та ін, 2003). Таким чином, елементи вентрального паллідуму можуть бути не тільки критичними для подальшої обробки сигналу нагородження наркотиками, але й можуть бути безпосередньо модульовані наркотиками зловживання.
Видно, що дорзальний стриатум не відіграє важливої ролі в гострому підсилювальному ефекті зловживання наркотиками, але, здається, набирається під час розвитку компульсивного пошуку наркотиків (Everitt та ін, 2008). 6-гідроксидопамінові ураження дорсального стриатуму не блокують опосередковану кокаїном опорно-рухову активність або самовведення кокаїну (Робертс, 1992), але блокують стереотипну поведінку, спричинену амфетаміном (Келлі та Іверсен, 1976; Криз і Іверсен, 1974). Використання розкладу другого порядку (Таблиця 1), ураження ядерних ядер та базолатеральна мигдалина перекрили придбання кокаїну (Whitelaw та ін, 1996). Аналогічно, коли ядро ядер, що приєднується до ядра, було вибірково зменшено на одній стороні мозку та поєднувалось з блокадою рецепторів дофаміну при контралатеральному дорсальному стриатумі, жодних ефектів у тварин не спостерігалося одразу після їх придбання, але сильно зменшився пошук кокаїну у щурів із стабільною відповідати за графіком другого порядку (Belin і Everitt, 2008). Ці результати говорять про те, що дорсальний стриатум може мати незначну роль у гострому підсилюючій дії психостимулюючих препаратів, але ключову роль у переході до компульсивного застосування (Everitt та ін, 2008).
Дані з мишами-нокаутами також дають ключову думку про роль дофаміну у корисних ефектах від зловживання наркотиками. Генетично змінені миші, гомозиготні з нестачею дофаміну D1 рецептор не вводить кокаїн самостійно (Кейн та ін, 2007). Хоча початковий звіт про те, що нокаутовані миші з транспортером дофаміну (DAT) продовжували самостійно вводити кокаїн (Роча та ін, 1998) піддав сумніву функцію DAT у посилюючих ефектах кокаїну, недавнє дослідження показало, що трансгенні тварини, які виражали DAT, які не зв'язували кокаїн, але які функціонували як носій зворотного захоплення дофаміну, не виявляли винагороду за кокаїном, виміряну умовною перевагою місця (Chen та ін, 2006a). Ці результати підтверджують гіпотезу про вирішальну роль DAT у посилюючих ефектах кокаїну.
На основі цього синтезу було запропоновано ранню нейробіологічну схему нагородження лікарськими засобами (Koob, 1992), який був розроблений і розширений (Koob and Nestler, 1997; малюнок 1). Вихідною точкою для нагородного ланцюга був медіальний пучок переднього мозку, що складається з мієлінізованих волокон, що з'єднують двонаправлене нюховий горбок і ядро з гіпоталамусом та ВТА (Наута і сіна, 1969) і включаючи висхідні моноамінові шляхи, такі як мезокортиколімбічна дофамінова система.
Початкова дія винагороди за наркотики вважалася залежною від вивільнення дофаміну в ядрах кокаїну, амфетаміну та нікотину; активація опіоїдних пептидних рецепторів у VTA (активація дофаміну) та нуклеуси ядер (незалежно від активації дофаміну) для опіатів; та GABAA системи в ядрі, що містяться в ядрі, і мигдалина для алкоголю. Ядро ярусів розміщене стратегічно для отримання важливої лімбічної інформації від мигдалини, лобової кори та гіпокампу, яка може бути перетворена на мотиваційну дію завдяки її зв’язкам із екстрапірамідною руховою системою. Таким чином, було встановлено ранню критичну роль для ядерних ядер для гострих підсилюючих ефектів лікарських засобів, що підтримують роль СЕА та вентрального блідості (Фігури 1 та і2a2a).
Етап зняття / негативний вплив
Нейроанатомічна сутність називається розширеною амігдалою (Heimer і Alheid, 1991) може представляти собою загальний анатомічний субстрат, що інтегрує системи збудження та стресу мозку із системами гедонічної обробки, щоб створити негативні емоційні стани, що сприяють негативним посиленням механізмів, пов'язаних з розвитком звикання. Розширена мигдалина складається з CeA, ядра шару Stria terminalis (BNST) та перехідної зони в медіальному (оболонковому) субрегіоні ядра accumbens (Малюнок 2b). Кожна з цих областей має цитоархітектурну та ланцюгову схожість (Heimer і Alheid, 1991). Розширена мигдалина отримує численні аференти від лімбічних структур, таких як базолатеральна мигдалина та гіпокамп, і направляє еферентні речовини до медіальної частини вентрального блідості та велику проекцію до бічного гіпоталамусу, тим самим додатково визначаючи конкретні ділянки мозку, що поєднують класичний лімбічний (емоційний) конструкції з виходом екстрапірамідної рухової системи (Альхеїд та ін, 1995). Розширена мигдалина давно вважає, що вона не має ключової ролі не лише в умові страхування (Ле Дукс, 2000) але також і в емоційній складовій обробки болю (Neugebauer та ін, 2004).
Внутрішньосистемні нейроадаптації до хронічного впливу наркотиків включають зниження функції нейромедіаторних систем у нейроциркулях, пов'язаних із гострими підсилюючими ефектами зловживання наркотиками. Однією з важливих гіпотез є те, що дофамінові системи піддаються компрометації у вирішальних фазах циклу звикання, таких як відміна, і призводять до зниження мотивації стимулів, пов'язаних з нелекарством, та підвищеної чутливості до зловживаних наркотиківМеліс та ін, 2005; дивіться дослідження зображень мозку нижче). Виведення психостимуляторів у людей пов’язане з втомою, зниженням настрою та психомоторною затримкою, а у тварин пов’язане зі зниженою мотивацією працювати на природні винагороди (Барр і Філліпс, 1999) та зниження опорно-рухової активності (Pulvirenti та Koob, 1993), поведінкові ефекти, які можуть спричинити зниження дофамінергічної функції. Тварини під час відміни амфетаміну виявляли зменшення реакції на графік прогресивного співвідношення солодкого розчину, і це зменшення реакції було відмінено частковим агоністом догаміну тегуридом (Орсіні та ін, 2001), що дозволяє припустити, що низький дофаміновий тонус сприяє мотиваційному дефіциту, пов'язаному з відміною психостимуляторів. Зниження активності мезолімбічної дофамінової системи та зниження серотонінергічної нейротрансмісії в ядрах ядер відбуваються під час гострого відміни ліків від усіх основних лікарських засобів зловживань у дослідженнях на тваринах (Россетти та ін, 1992; Білий та ін, 1992, 1996).
Другим компонентом стадії відміни / негативного впливу є міжсистемна нейроадаптація, при якій різні нейрохімічні системи, що беруть участь у модуляції стресу, також можуть брати участь у нейроциркуляції мозкового стресу та аверсивних систем у спробі подолати хронічну присутність збурених препарат для відновлення нормальної функції, незважаючи на наявність препарату. І гіпоталамо-гіпофізарно-надниркова вісь, і мозкова стресова / аверсивна система, опосередковані фактором, що вивільняє кортикотропін (ХНН), активізуються під час відміни від хронічного прийому всіх основних препаратів з потенціалом зловживання, із загальною реакцією на підвищений адренокортикотропний гормон, кортикостерон, та амігдала ХРН під час гострого виведення (Koob, 2008; Koob and Kreek, 2007). Гостре відмова від усіх наркотиків, що зловживають, також спричиняє неприязне або тривожне стан, в якому ХНН та інші системи, пов’язані зі стресом (включаючи норадренергічні шляхи) відіграють ключову роль.
Агресивні стимулюючі ефекти відміни наркотиків можна виміряти, використовуючи аверсію місця (Рука та ін, 1988), а доза опіоїдного часткового агоніста бупренорфіну залежно знижувала аверсію місця, що виникає в результаті виведення осаду опіоїдів. Системне управління ХНН1 антагоніст рецептора і пряме интрацеребральное введення пептиду CRF1/ CRF2 антагоніст також знижував індуковані місцем відміни опіоїдних \ tStinus та ін, 2005; Генріхс та ін, 1995). Функціональні норадренергічні антагоністи, що вводяться безпосередньо в БНСТ, блокують аверсію місця, спричиненої відміною опіоїдів, що підкреслює важливість норадренергічної стимуляції в реакціях на стрес, які слідують за гострою відміною ліків (Дельфи та ін, 2000). Дійсно, до класичних препаратів, що застосовуються для лікування фізичної відмови від зловживань героїном та алкоголіків, відносяться α-адренергічні препарати (наприклад, клонідин), які інгібують норадренергічне вивільнення та зменшують деякі симптоми виведення алкоголю та героїну.
Іншим кандидатом на відмову від відміни наркотиків є динорфін. Багато даних свідчать про те, що динорфін збільшується в ядрах у відповідь на дофамінергічну активацію і, у свою чергу, що перенапруженість динорфінових систем може знижувати дофамінергічну функцію. κ-Апіоїдні агоністи є неприйнятними, а виведення кокаїну, опіоїдів та етанолу пов'язане зі збільшенням динорфіну в ядрах та / або мигдалині (Koob, 2008). Виняток - сальвідорин А, який є а κ-агоніст, який зловживає людина, але це може відображати його галюциногенні ефекти, а не будь-які приємні властивості (Гонсалес та ін, 2006).
Інша поширена реакція між системою на гостре відміни та затяжне утримання від усіх основних зловживань наркотиками - це прояв тривожних реакцій. Наприклад, відмова від повторного введення кокаїну спричиняє анксіогенну відповідь на підвищений плюс лабіринт та захисний тест на закопування, обидва вони обернені антагоністами CRF. Аналогічно, виведення етанолу призводить до тривожної поведінки, яка повертається при внутрішньомозковому введенні CRF1/ CRF2 пептидергічні антагоністи, системне введення невеликої молекули CRF1 антагоніст та мікроін'єкція пептидергічного ХНН1/ CRF2 антагоніст в мигдалину (Funk та ін, 2006; Koob, 2008). Антагоністи CRF, які вводяться внутрішньомозково-шлуночково або системно, також блокують посилену реакцію, що нагадує тривожність, на стресори, що спостерігаються під час затяжної абстиненції від хронічного етанолу, а ефекти антагоністів CRF були локалізовані на CeA (Koob, 2008). Виділення від нікотину викликає тривожні реакції, які також скасовуються антагоністами CRF (Туччі та ін, 2003; Джордж та ін, 2007).
Таким чином, гостра відмова пов’язана із внутрішньосистемними змінами, що відображаються на зменшенні дофамінергічної активності в мезолімбічній дофаміновій системі та з набором міжсистемних нейромедіаторних систем, які передають стрес та тривожну дію, такі як CRF та динорфін. Інші системи нейромедіаторів, які, як відомо, беруть участь у емоційній регуляції мотиваційних ефектів відміни наркотиків, включають норадреналін, речовину Р, вазопресин, нейропептид Y (NPY), ендоканабіноїди та ноцицептин (Koob, 2008).
Етап зайнятості / очікування (тяга)
Стадія зайнятості / очікування або тяги циклу звикання вже давно вважається ключовим елементом рецидиву у людини і визначає залежність як хронічний рецидивний розлад. Хоча часто пов’язаний із конструктом тяги, тяги сам по собі важко виміряти клінічно (Шовковий газ та ін, 2000) і часто не добре корелює з рецидивом. Тим не менш, стадія циклу звикання, на якій людина відновлює поведінку, яка шукає наркотики, після абстиненції залишається складним фокусом для нейробіологічних механізмів та розробки ліків для лікування. Тваринні моделі тяги можна розділити на дві сфери: пошук наркотиків, спричинений наркотиками або подразниками, пов'язаними з прийомом наркотиків, і пошук наркотиків, викликаний гострим стресором або залишковим негативним емоційним станом, часто стан стресу, названий затяжним утриманням (див. перехід до залежності: розділ з прийомом наркотиків, розділ моделей тварин).
Багато доказів, проведених на дослідженнях на тваринах, свідчать про те, що індукований наркотиками локалізований у медіальній префронтальній корі / ядерних ярусах / вентральному ланцюзі паліда, опосередкованому нейромедіатором глутаматом (McFarland і Kalivas, 2001). На противагу цьому, індуковане києю відновлення передбачає включення базолатеральної мигдалини як критичного субстрату з можливим механізмом подачі вперед через систему префронтальної кори, що бере участь у відновленні, викликаному наркотиками (Еверіт та Вовк, 2002; Білий та ін, 2001). Асоціація раніше нейтральних подразників у парі з відстороненим опіоїдним виведенням (умовна відміна) також критично залежить від базолатеральної мигдалини (Schulteis та ін, 2000), і такі стимули можуть мати мотиваційне значення (Кенні та ін, 2006). Зміни нейроциркуляції, пов'язані з відновленням, спричиненим наркотиками та киями після вимирання, були пов'язані з глутаматергічним шляхом від префронтальної кори до ядра ядра, приєднанням дофаміну від ВТА до медіальної префронтальної кори та проекції GABA з ядра ядра до вентрального паліда (Kalivas and O'Brien, 2008).
Навпаки, відновлення, спричинене стресом, реагування на наркотики у тваринних моделях залежить від активації як ХНН, так і норадреналіну в елементах розширеної мигдалини (як CeA, так і BNST; для огляду див. Шахам та ін, 2003; Шалев та ін, 2002). Затяжне утримання, яке значною мірою описано в моделях алкогольної залежності, схоже, передбачає надактивні глутаматергічні та ХНН-системи, імовірно, у розширеній мигдалині, хоча значною мірою це ще належить вивчити (де Вітте та ін, 2005; Вальдес та ін, 2002).
Люди, які страждають залежністю від кокаїну, демонструють погіршення продуктивності у виконанні завдань, пов’язаних із увагою, когнітивною гнучкістю та затримкою знижок на винагороду, опосередкованими медіальними та орбітальними префронтальними кортиками, а також порушеннями просторової, словесної та розпізнавальної пам’яті, опосередкованими гіпокампом, та ці дефіцити можуть прогнозувати погані результати лікування (Ахаронович та ін, 2006; Болла та ін, 2003). Паралельні дослідження на тваринах орбітофронтальної, префронтальної кори та гіпокампу в залежності від моделей на тваринах почали демонструвати деякі дефіцити, відображені в дослідженнях на людях. Кокаїн, що вводиться експериментаторами, спричинив порушення поворотного навчання (орбітальне фронтальне завдання) у щурів і мавп (Jentsch та ін, 2002; Шенбаум та ін, 2004; Calu та ін, 2007). Можливо, ще більш переконливі тварини дозволили розширити доступ до кокаїну до кокаїну, але виявили дефіцит робочої пам’яті (завдання, залежне від префронтальної кори), стійке завдання уваги (завдання, яке залежить від префронтальної кори) та завдання розпізнавання об'єктів (завдання, яке залежить від гіпокампу; Бріан та ін, 2008a, 2008b; Джордж та ін, 2008). В одному дослідженні (Бріан та ін, 2008a) ці дефіцити були пов'язані зі значним зниженням дофаміну D2 мРНК рецептора в медіальній та орбітальній префронтальних кортиках, спостереження також узгоджується з дослідженнями візуалізації людини. Таким чином, дослідження на тваринах, що використовують моделі компульсивного введення стимуляторів, починають демонструвати дефіцит, пов’язаний із залежністю від кокаїну людини (див. Дослідження на людях: візуалізація та нейропсихофармакологія).
ДОСЛІДЖЕННЯ ЛЮДИНИ: ІМІГАЦІЯ ТА НЕУРОПСИХОФАРМАКОЛОГІЯ
Як зазначалося вище, дані доклінічних та клінічних досліджень свідчать про те, що звикання являє собою послідовні нейроадаптації. В результаті початкова імпульсивна дія стає компульсивною і стає (зрештою) хронічною та рецидивуючою. Робота з зображувальних досліджень надала докази того, що цей перехід включає перепрограмування нейронних ланцюгів, які обробляють нагороду та мотивацію (1); (2) пам'ять, кондиціонування та звикання; (3) виконавча функція та гальмівне управління; (4) інтероцепція та самосвідомість; та (5) напруженої реактивності. На цей перехід сильно впливають генетичні, розвиваючі та екологічні фактори та їх динамічні взаємодії, які визначатимуть перебіг та тяжкість залежності.
Подібно до доклінічних досліджень, корисним було розрізнення трьох стадій у повторюваному перебігу звикання у людей (інтоксикація, виведення та тяга / рецидив). Наступні розділи описують ці етапи та деякі відповідні нейрональні схеми, що лежать в основі.
Стадія запою / інтоксикації
Більшість випадків залежності викликані зловживанням речовинами, які шукаються через їх гедонічні властивості. Однак експерименти з наркотиками також є наслідком посилюючих ефектів відповідності соціальним групам (тиску однолітків) з можливою подальшою передачею мотивації прийому препарату для його посилюючих ефектів. Нечасто перше застосування препарату може бути пов’язане з його терапевтичними властивостями (наприклад, опіатні анальгетики проти болю або стимулятори порушення гіперактивності з дефіцитом уваги). Як показали доклінічні дослідження, ключовим елементом підсилюючої дії лікарських препаратів є загальноприйнятим, який передбачає їх здатність викликати значне збільшення доклітону докліну в лімбічних областях (включаючи ядро ядра). Хоча гостре самостійне введення наркотиків є хорошою моделлю тварин для інтоксикації наркотиками, використання тваринних моделей для оцінки суб'єктивних корелятів збільшення дофаміну, викликаного наркотиками, є важким. Дослідження візуалізації мозку у людей сприяли тому, що індуковані наркотиками підвищення дофаміну в стриатумі (включаючи вентральний стриатум, де знаходиться ядро ядра) пов'язані з суб'єктивними дескрипторами винагороди (наприклад, задоволення, висока, ейфорія; Волков та ін, 1996b). Крім того, ці дослідження показали, що швидкі зміни дофаміну пов'язані з суб'єктивним сприйняттям винагороди, тоді як повільне та стабільне підвищення дофаміну не викликає цих суб'єктивних реакцій (Грейс, 2000; Volkow і Swanson, 2003).
Фармакокінетичні властивості наркотиків, які впливають на швидкість доставки в мозок, а також на тривалість їх дії, є ключовими елементами їх потенціалу до залежності. Фармакокінетичні властивості визначають дози, шляхи введення та частоту вживання лікарських засобів протягом певного періоду запою. Наприклад, порівняння мозкової фармакокінетики кокаїну та метамфетаміну показує, що обидва досягають мозку дуже швидко (хоча кокаїн дещо швидший, ніж метамфетамін), але кокаїн виходить з мозку набагато швидше, ніж метамфетамін (малюнок 3). Ця різниця допомагає пояснити, чому кокаїн приймають кожні 30 – 60хв під час запою, тоді як метамфетамін приймають кожні пару годин (Мисливець та ін, 2008). Важливість фармакокінетики також допомагає пояснити, чому більшість зловживаних наркотиків (за винятком алкоголю) вводять, курять або пахнуть. Ці шляхи дозволяють набагато швидше доставити препарат до мозку, ніж при пероральному застосуванні (Волков та ін, 2000). Фармакокінетика також допомагає пояснити, чому такі стимулюючі препарати, як метилфенідат або амфетамін, які також підвищують дофамін, як правило, не сприймаються як посилюючі при пероральному прийомі, як призначено терапевтично (Чейт, 1994; Волков та ін, 2001b).
Клінічні дослідження також показали, що очікування ефекту препарату суттєво впливає на корисні реакції на ліки, так що поведінкова реакція мозку на регіональну активацію мозку на препарат, як правило, є більш інтенсивною, коли очікується корисний препарат у порівнянні з коли той самий препарат отриманий несподівано (Волков та ін, 2003). Залежність корисної дії препарату від контексту та очікувань свідчить про важливість інших нейромедіаторів, таких як глутамат, який модулює реакційну здатність дофамінових клітин та вивільнення дофаміну в ядрі акумен, для корисної дії наркотиків (Kalivas і Volkow, 2005).
Етап зняття / негативний вплив
Відповідь, що слідує за стадією наркотичного сп'яніння, помітно відрізняється від наркотиків і на них впливає хронічність та частота зловживання. Для деяких наркотиків, таких як опіати, алкоголь та заспокійливі снодійні засоби, припинення вживання наркотиків у хронічних споживачів наркотиків може викликати інтенсивний, гострий синдром фізичної відміни, який, якщо не керуватися належним чином і при важкому стані, іноді може бути летальним. Усі зловживання наркотиками пов’язані з синдромом мотиваційного відміни, який характеризується дисфорією, дратівливістю, емоційним розладом та порушенням сну, які зберігаються навіть після тривалої відміни. Нейробіологія гострої абстиненції відрізняється від затяжної або мотиваційної відміни і обох сприяє рецидиву. Під час гострої відміни було проведено небагато досліджень. Одне таке дослідження, в якому вимірювали зміни дофаміну під час виведення героїну, не вдалося зафіксувати зменшення дофаміну в ядрах ядер, про які раніше повідомлялося при мікродіалізі в мозку гризуна (Ван та ін, 1997). З цього дослідження незрозуміло, чи відображають результати відсутності участі смугастого дофаміну під час гострого виведення зловживаючих героїном або обмеженою чутливістю технології позитронно-емісійної томографії (ПЕТ).
Механізми, що лежать в основі гострої відміни, можуть бути специфічними для наркотиків і відображають пристосування в молекулярних цілях цих препаратів. Наприклад, протягом перших кількох днів виведення кокаїну спостерігається посилена чутливість мозку до впливу препаратів, що посилюють ГАМК, що може відображати зниження регуляції цього нейромедіатора при хронічному вживанні кокаїну (Волков та ін, 1998). Аналогічно, дослідження візуалізації мозку також виявили зниження ендогенних опіоїдів під час виведення кокаїну, що може сприяти дратівливості, нездужання та дисфорії, що виникають під час цієї фази мотиваційного виведення (Зубета та ін, 1996).
Під час тривалої відміни, коли ознаки та симптоми гострої абстинеції вщухають, томографічні дослідження підтверджують гіпофункцію дофамінових шляхів, що демонструється зниженням рівня D2 експресія рецепторів і зменшення вивільнення дофаміну, що може сприяти виникненню ангедонії (тобто зниження чутливості до стимулюючих стимулів) та амотивації, про які повідомляли суб'єкти, які залежать від наркотиків, під час затяжного відміни (Волков та ін, 1997b, 2007; Мартінес та ін, 2004, 2005). Знижена реактивність дофаміну до підсилюючих подразників також присутня після затяжного виведення алкоголю, коли гостра фізична абстинента вщухла. На відміну від зниженої чутливості до винагород (включаючи нагороди за наркотики), візуальні дослідження повідомляють, що під час детоксикації також спостерігається посилена чутливість до умовних ознак. Наприклад, утримання від куріння може різко потенціювати нейрологічні реакції на сигнали, пов'язані з палінням (МакКлернон та ін, 2009). Ці умовні реакції підтримують цикл абстиненції та рецидивів, що характеризують порушення вживання речовин (Чайлдресс та ін, 1988).
Крім того, візуальні дослідження, що оцінюють маркери функції мозку, показали, що наркомани, випробувані під час тривалої детоксикації, свідчать про порушення активності лобних областей, включаючи дорсолатеральні префронтальні ділянки, звивинні звивини та орбітофронтальну кору, що, як гіпотеза, лежить в основі їх порушеного інгібіторного контролю та імпульсивність та сприяють рецидиву (див. наступний розділ для обговорення).
Етап зайнятості / очікування (тяга)
Підвищена чутливість до умовних ознак, які включають емоційні стани, запускає стадію прихованої зайнятості / очікування (тяги), яка характеризується збільшенням тяги до наркотиків. Дійсно, стрес є потужним збудником рецидиву поведінки наркоманів через активізацію мозкових ланцюгів, які беруть участь у переробці винагороди та уважному та мнемічному ухилі щодо нагадувань щодо вживання наркотиків (Дункан та ін, 2007). Це явище хронічного рецидиву широко визнане однією з найбільш складних проблем боротьби з наркоманією. Суб'єкти наркоманії можуть повернутися до компульсивного прийому наркотиків довгий час після переживання гострих симптомів відміни (Ленглебен та ін, 2008). Поступова реорганізація схем нагородження та пам’яті, спричинених хронічним зловживанням наркотиками, є гіпотезою, що має вирішальне значення для посилення цих реакцій. І допамін, і глутамат були виявлені в доклінічних дослідженнях як такі, що сприяють нейропластичним змінам, пов'язаним з умовними реакціями. Крім того, пластичні зміни CRF та глюкокортикоїдних рецепторів, ймовірно, беруть участь у підвищеній чутливості до стресорів. У людей відсутність відповідних радіотрекерів для оцінки нейротрансмісії глутамата та відсутність лігандів для CRF або глюкокортикоїдних рецепторів обмежили дослідження тяги в основному дофамінової системи.
ДИНАМІКА НЕВРОКРУГОВОГО ПЕРЕХОДУ В ПЕРЕХОДУ ДО ДОПОМОГИ
Викладена вище нейроциркуляція є основою для нейропластичності, пов'язаної з розвитком звикання. Нижче викладені нейроадаптивні зміни, що відбуваються в ланцюгах, які представляють окреслені вище стадії циклу залежності. П'ять контурів мають гіпотезу щодо участі в послідовності, включаючи (1) мезолімбічну дофамінову систему, (2) вентральний стриатум, (3) вентральний стриатум / спинний стриатум / таламусові ланцюги, (4) дорболатеральну фронтальну кору / нижню лобну кору / гіппокамп і (5) розширена мигдалина (малюнок 4). Відносне зважування та напрям цих нейроадаптивних змін проілюстровано на схемі залежного стану (малюнок 5).
Мезолімбічна дофамінова система: стимулюючі шляхи схильності, атрибуція схильності
Одна з основних гіпотез, що керують нейропластикою, пов’язаною із залежністю, зосереджена на мезолімбічній дофаміновій системі. Гіпотеза полягає в тому, що зловживання наркотиками, зокрема кокаїном та амфетаміном, збільшує вивільнення дофаміну більш тривалим та нерегульованим способом, ніж природні подразники, що призводить до зміни синаптичної пластичності як у дофаміновій системі, так і в нейронах, сприйнятливих дофаміну (Вовк, 2002). Ці зміни врешті-решт узурпують нормальні механізми навчання для переведення нейроциркуляції на асоціації або форму навчання звичок, яка зберігається перед суттєвими несприятливими наслідками (складовою примусовості; Еверіт та Вовк, 2002; Хайман та ін, 2006).
Тваринні моделі сенсибілізації поведінки в основному були зосереджені на посиленому опорно-руховому впливі психомоторних стимулюючих препаратів у тварин з історією впливу стимуляторів. Такі дослідження виявили багату нейропластичність, пов’язану з мезолімбічними дофаміновими системами та її кінцевою проекцією до вентрального стриатуму (там, де розташоване ядро акумулятора). Наркотики, що зловживають, індукують коротко- та довгострокові модифікації випалу дофамінових нейронів у ВТА (Бончі та ін, 2003). Дослідження показали, що вибуховий вистріл нейронів дофаміну у ВТА, здається, корелює з орієнтуючою реакцією на сенсорний стимул (Почесний громадянин та ін, 1985). Самотній в природних умовах вплив кокаїну чи амфетаміну викликає тривалу потенціювання (ЛТП) збудженої нейтратрансмісії, опосередкованої АМРА, у нейронах дофаміну (Беззаперечно та ін, 2001). Потенціал синаптичних реакцій AMPA висунув гіпотезу, щоб збільшити частоту вибухових обстрілів (Джонс і Бонсі, 2005). Стійкий ЛТП, що тривав протягом 3 місяців утримання, був індукований ВТА у щурів, які активно самостійно вводили кокаїн, але не пасивно вводили щурів (Chen та ін, 2008). Аналогічні ефекти індукції ЛТП передачі глутамату на нейрони дофаміну спостерігалися з морфіном та нікотином (Saal та ін, 2003).
Однак більш хронічне повторне введення психостимуляторів не призвело до сенсибілізації мезолімбічної активності дофаміну, виміряної за в природних умовах мікродіаліз (Maisonneuve та ін, 1995). Крім того, розширений доступ до кокаїну не дає виробити чутливість локомоторів (Бен-Шахар та ін, 2004), але створює сенсибілізовану стереотипну реакцію на поведінку (Ферраріо та ін, 2005). Більше того, люди, які зловживають кокаїном, виявляли ослаблені реакції на дофамін, коли їх оскаржували із стимулюючим препаратом, що протилежно тому, що було передбачено посиленою сенсибілізацією мезолімбічної активності дофаміну (Волков та ін, 1997b; Мартінес та ін, 2007).
Вентральна смуга: Стимуливні шляхи схильності, віднесення атрибутів
Інша пластичність, пов’язана з сенсибілізацією поведінки, - це стійке потенціювання збуджувальних синапсів ядер, що спостерігається після повторного опромінення наркотиків з подальшим тривалим періодом без наркотиків (Куріч та ін, 2007). Повторне введення кокаїну збільшує нейротрансмісію глутамата лише у щурів, у яких виявлена поведінкова сенсибілізація (Проколоти та ін, 1996). Крім того, миші, що чутливі до кокаїну, показали підвищення LTP в шматочках ядерних ядер під час виведення, імовірно, відображаючи підвищену активність глутаматергічної активності (яо та ін, 2004). Підвищене співвідношення поверхнево-внутрішньоклітинних рецепторів глутамату-1 (GluR1) спостерігалося 21 днів після останньої ін'єкції кокаїну, що свідчить про повільно розвивається перерозподіл рецепторів AMPA на поверхню ядра, що приєднує нейрони, особливо у тих, у яких не вистачає GluR2 (Boudreau і Wolf, 2005; Конрад та ін, 2008). Збільшення AMPA-рецепторів клітинної поверхні залежить від активації дофаміну D1 рецептори та наступна сигналізація протеїнкінази А (Чао та ін, 2002). Функціонально, надмірна експресія GluR1 в ядрах сприяє вимирання реакцій, що шукають кокаїн (Саттон та ін, 2003) та підвищення порогових значень винагороди за стимуляцію мозку, що відображає зниження винагороди та, можливо, зниження мотивованої поведінки (Todtenkopf та ін, 2006). Однак одноразове повторне опромінення кокаїну під час тривалого виведення спричиняло синаптичну депресію, яка може відображати посилене вивільнення глутамату під час повторної експозиції кокаїну (Куріч та ін, 2007). Цікаво, що збільшення експресії рецепторів AMPA, що спостерігається при кокаїні, не відбувається у щурів, чутливих до амфетаміну, що призводить до гіпотези про різні функціональні ефекти проекцій глутамату на ядро, що приєднується під час кокаїну vs виведення амфетаміну (Нельсон та ін, 2009).
Відповідно до результатів зміненої нейромедіації глутамата на щурах, чутливих до кокаїну, мікродіаліз та мікроін'єкція показали, що після хронічного кокаїну відбувається зниження базового вивільнення глутамату, але сенсибілізований синаптичний вивільнення глутамату під час відновлення шуканих наркотиків у щурів (Kalivas and O'Brien, 2008; МакФарленд та ін, 2003). Цю дисрегуляцію глутамату було висунуто причиною зниження функції цистин-глутаматного обмінника (пекар та ін, 2003) і десенсибілізація метаботропного глутамата mGlu2 / 3 рецептора. Нижчі базальні рівні глутамату в поєднанні з підвищеним вивільненням синаптичного глутамату від активації префронтальної кори аферентів до нуклеусів ядра гіпотезуються, що призводить до того, що прагнути брати участь у пошуку наркотиків (Kalivas, 2004).
Ці тривалі синаптичні ефекти спричиняють як зменшення нейротрансмісії глутамату при хронічному застосуванні препарату, так і постійне підвищення ефективності глутаматергічної синаптичної нейротрансмісії під час відновлення після відміни препарату. Ці динамічні зміни можуть сприяти клітинному збудженню, яке, як вважають, є важливим субстратом для сенсибілізації та навчання, пов’язаного з наркотиками, у стані звикання (Kauer і Malenka, 2007; вовк та ін, 2004).
Як раніше пропонували тваринні моделі, величина вивільнення смугастого дофаміну (особливо в його вентральному аспекті) у людини позитивно співвідноситься з гедонічною реакцією на більшість лікарських засобів, що зловживають, включаючи амфетамін (Древець та ін, 2001), кокаїн (Волков та ін, 1997a), метилфенідат (Волков та ін, 2002), і нікотин (Шарма і Броди, 2009). Залежно від наркотиків, швидке та надфізіологічне підвищення дофаміну, ймовірно, імітує дофамінові зміни, індуковані фазовим випаленням дофамінових клітин, що виникає у відповідь на яскраві подразники, тим самим класифікуючи прийом препарату як той, що є дуже вираженим, досвідченого результату, який привертає увагу і сприяє збудженню, умовному навчанню та мотивації (Волков та ін, 2004b). На підставі результатів лабораторних тварин, часто зустрічається з цими реакціями на наркотиків, які вживають наркотиків, спричиняється повторне калібрування догаміну, що активує (винагороду) порогів для природних підсилювачів.
Таким чином, можна передбачити розвиток зміни стрільби в мезолімбічних дофамінових нейронах, яка починається з одного прийому препарату, перетворюється в ЛТП спочатку в ВТА, потім в ядро, і через петлі зворотного зв'язку згодом зачіпає дорсальний смугастий. Більше того, тривалі зміни CeA та медіальної префронтальної кори можуть настати, а в поєднанні з порушеннями системи стресового мозку (див. Нижче) можуть стати потужним стимулом для поведінки, що шукає наркотики, навіть через місяці після відміни наркотиків (малюнок 4 та and55).
Ventral Striatum / Dorsal Striatum / Thalamus: Добровільне до звичного наркоманію
Гіпотеза про те, що дорзальна смугаста схема відіграє ключову роль у розвитку звичного компульсивного вживання кокаїну, підкріплюється даними, що свідчать про важливість дорзального стриатуму в навчанні звичок стимулу та відповіді (Інь та ін, 2005) та дослідження мікродіалізу, що показують, що тривалий пошук кокаїну збільшував вивільнення дофаміну в дорсальному стриатумі, але не вентральний стриатум (Іто та ін, 2002). Від'єднання вентрального стриатуму від спинного стриатума у щурів, які самостійно вводили кокаїн за графіком другого порядку, показало лише дефіцит у тварин з добре встановленим `` компульсивним '' споживанням, але не у тварин, які нещодавно придбали графік другого порядку (Belin і Everitt, 2008). Таким чином, гіпотеза полягає в тому, що наркоманія являє собою зміни в асоціативних структурах, які стають автоматичними або звичними, і передбачає поступове залучення дорсальних смугастих механізмів.
Дослідження на тваринах настійно припускають, що при повторному впливі наркотиків нейтральні подразники, пов'язані з препаратом, можуть з часом набути здатність збільшувати дофамін самостійно. Дослідження візуалізації мозку підтвердили це у людей з залежністю (Волков та ін, 2008a; Хайнц та ін, 2004). Ці дослідження показали, що дозамін, пов'язаний з наркотиками, збільшує дорсальний стриатум (каудат і путімен), ефект, який корелює з власними повідомленнями про тягу. Те, що збільшується величина дофаміну, викликана сигналами, пов'язана зі ступенем ступеня вираженості залежності, свідчить про важливість цих умовних реакцій на дофамін у процесі наркоманії у людини.
Клінічні дослідження також показали, що повільне збільшення дофаміну, що викликається стриптизним введенням перорального метилфенідату, не викликає тягу у зловмисників кокаїну, якщо вони не з'єднані з ознаками, пов'язаними з наркотиками (Волков та ін, 2008a). Це, швидше за все, відображає той факт, що тяга результатів швидкого збільшення дофаміну, досягнутого при фазовому випалюванні дофаміну, на відміну від повільного збільшення дофаміну, досягнутого при випалюванні тонічного дофаміну та в експерименті з пероральним метилфенідатом. Насправді внутрішньовенне введення метилфенідата, в результаті якого швидко збільшується дофамін, викликає інтенсивну тягу.
Дослідження візуалізації мозку також показали, що у суб'єктів, залежних від наркотиків, ці процеси включають в себе орбітофронтальну кору, область мозку, задіяну в атрибуції та мотивації схильності, порушення якої призводить до примусовості, і є областю мозку з важкими прогнозами до дорзального стриатуму . Задіяна також звивинна звивина і є мозковою областю, яка бере участь у гальмівному контролі та вирішенні конфліктів, порушення яких призводить до імпульсивності (Волков та ін, 2004b). Більше того, у суб'єктів, що вживають кокаїн, але не є незатребуваними, внутрішньовенне введення метилфенідату, за яким повідомляють зловмисники кокаїну, має ефекти, подібні до дії кокаїну, активізувала орбітальну та медіальну префронтальні кортики, і ця активація була пов'язана з тягою кокаїну (Волков та ін, 2005). Аналогічно, у хворих, залежних від марихуани, але не у осіб, які не спостерігаються, гостре введення Δ9-THC активував обитофронтальну кору (Волков та ін, 1996a). Активізація звитофронтальної кори та цингулятової звивини також викликається умовними сигналами, які прогнозують нагороду та викликають тягу (МакКлернон та ін, 2009). Цікаво, що це регіони, які регулюють випалення та вивільнення клітин дофаміну, які, як вважають, необхідні для підвищення мотиваційних значень наркотиків у наркоманів (відображення гіпотези, заснованої на дослідженнях на тваринах; Волков та ін, 1999). У поєднанні ці спостереження настійно говорять про те, що збільшення дофаміну, пов'язане з умовними ознаками, є не первинними реакціями, а скоріше результатом стимуляції зворотного зв’язку клітин дофаміну, швидше за все, глутаматергічних аферентів з префронтальної кори та / або мигдалини. На основі цих висновків активізація обитофронтальної кори при супутньому збільшенні дофаміну, що виробляється препаратом, була висунута гіпотеза, що сприяє компульсивному вживанню наркотиків, що характеризує запої наркотиків у осіб із залежними (Волков та ін, 2007).
Дійсно, дослідження нейровізуалізації людини показують, що префронтальна кора (орбітофронтальна, медіальна префронтальна, прелімбічна / цингулатна) та базолатеральна мигдалина мають вирішальне значення при тязі, спричиненій наркотиками та киями у людини (Франклін та ін, 2007). У префронтальних областях (наприклад, звивинна звивина та обитофронтальна кора) ці зміни були пов'язані зі зменшенням дотаміну Стриатальний2 наявність рецепторів, що спостерігається у хворих на залежність (Хайнц та ін, 2004; Волков та ін, 1993, 2001a, 2007). Ці асоціації можуть або відображати порушення фронтальних областей мозку, що є вторинними щодо зміни активності доаміна смугастих, або альтернативно вони можуть відображати первинне порушення лобних областей, які регулюють активність клітин дофаміну. Дійсно, нещодавнє дослідження ПЕТ дало доказ того, що префронтальні області мозку регулюють значення винагороди, модулюючи збільшення дофаміну у вентральному стриатумі, регуляторному механізмі, який стає дисфункціональним у осіб, що залежать від наркотиків (Волков та ін, 2007).
Таким чином, супутня нейромедіація дофаміну та глутамату в дорсальному стриатумі, області, що бере участь у вивченні звичок та ініціації дії, бере участь у тяжкій залежності від контексту. Таким чином, спинний стриатум може бути фундаментальним компонентом залежності (Волков та ін, 2006). Дослідження нових стратегій інгібування реакцій на дофамін та глутамат, обумовлені реакцією на реакцію, є основним напрямком поточних зусиль з розробки ліків.
Таламус не вивчений так широко в контексті залежності. Однак, завдяки своїй інтегративній функції в регуляції збудження та уважної модуляції, ця область все більше залучається до процесу залежності. Наприклад, внутрішньовенне введення стимулюючого препарату у людей, які зловживають кокаїном, але не в контролі, посилює нейромедіацію дофаміну в таламусі, ефект, пов'язаний із тягою (Волков та ін, 1997a). На противагу цьому, контролери, що вживають кокаїн, виявляють гіпоактивацію таламуса, можливо, відображаючи норадренергічний та / або дофамінергічний дефіцит, виконуючи когнітивне завдання (Томазі та ін, 2007b). Так само повідомлялося, що таламус демонструє ослаблену активацію під час виконання зорово-пізнавальної задачі у курців, які зазнають впливу нікотину (Шарма і Броди, 2009). Ці результати говорять про те, що таламічні порушення у зловживань кокаїном можуть сприяти не тільки порушенням сенсорної обробки та уваги, але й тязі. Цікаво, що зміни передачі дофаміну в таламусі та стриатумі, як видається, пов'язані з погіршенням когнітивної діяльності (наприклад, зорової уваги та робочої пам’яті), що невблаганно слідує за періодом депривації сну (Волков та ін, 2008b). Таким чином, більше досліджень, які ґрунтуються на наявних попередніх даних, є гарантованими.
Дорболатеральна лобова кора, нижня лобова кора, гіпокамп: когнітивний контроль, затримка гратифікації та пам'ять
Наркоманія також спричиняє збурення в кортикорегульованих когнітивних та емоційних процесах, що спричиняють завищення вартості наркотиків за рахунок недооцінки природних підсилювачів та дефіциту інгібіторного контролю реакцій на наркотики (Гольдштейн і Волков, 2002). Внаслідок цього, як вважають, недостатня працездатність префронтальної системи є визначальною для процесу залежності.
Одним із компонентів такої системи є імпульсний контроль, який є одним із найсильніших когнітивних факторів ризику порушення вживання речовин. Здається, кокаїн має прямий вплив на нейробіологію, що лежить в основі контролю імпульсів. Після внутрішньовенної ін'єкції кокаїну споживачі кокаїну фактично показали поліпшення завдання на гальмування моторної реакції та супутню посилення активації у правій дорсолатеральній та нижній лобовій кортиках (Гараван та ін, 2008). Оскільки ці зони вважаються важливими при контролі імпульсу, це спостереження дозволяє припустити, що деякі гострі ефекти кокаїну могли насправді опосередкувати перехідне перетворення хронічної гіпофункції в ланцюгах управління імпульсом.
Ще одна важлива функція, яка знаходиться в передній кортикальній зоні, - це можливість вибору між невеликими та негайними винагородами порівняно з великими, але відкладеними винагородами, які можна виміряти, використовуючи завдання із затримкою дисконтування. Нещодавно проведене дослідження виявило, що об'єм сірого речовини дорсолатеральної та інфролатеральної лобної кори обернено корелює з перевагою негайного задоволення під час прийняття рішення (Bjork та ін, 2009). Цей висновок говорить про те, що порушення в передньокоркових областях можуть лежати в основі неможливості відстрочити задоволення, ознаку, характерну для наркоманії та інших психічних розладів.
Нейрові субстрати пам’яті та умовне навчання є одними з основних ланцюгів, які зазнають аберантних нейроадаптацій у відповідь на хронічне опромінення лікарськими засобами (Волков та ін, 2004a). Запропоновано різні системи пам’яті до участі в наркоманії, включаючи умовно-стимулююче навчання (через ядро амігдали та мигдалини), навчання звичкам (через хвостату та путамена) та декларативну пам’ять (через гіпокамп; Білий, 1996), що є фокусом цього розділу.
Протягом останнього десятиліття багато провокаційних досліджень на тваринах припускають, що наркотичні речовини можуть порушити нейрогенез у гіпокампі дорослої людини (Канали, 2007). Показано, що пошкодження вентрального субікулу гіпокампу впливає на самовведення кокаїну щурам (Кейн та ін, 2001). Такі спостереження дали розуміння можливої участі дисрегульованого гіпокампу у наркоманії людини. Ця гіпотеза є розширенням сучасних знань, оскільки гіпокамп в цілому сприймається як важливий у контекстному обумовленні, а саме в обробці контекстуальних підказок, за допомогою яких можна отримати доступ та отримати спогади. Насправді декларативну пам’ять уже давно визнано причетною до навчання та пов'язування афективних станів чи обставин із досвідом прийому наркотиків. Дослідження з ПЕТ та функціональною магнітно-резонансною томографією показали, що випробовувана тяга, а також гостра інтоксикація активізує гіпокамп та мигдалину (Волков та ін, 2004a). Наприклад, тяга, яку відчувають споживачі кокаїну під час впливу подразників, пов’язаних з наркотиками, супроводжується збільшенням кровотоку в розподіленій області, що входить в декілька форм пам'яті, включаючи мигдалину (Чайлдресс та ін, 1999; Грант та ін, 1996; Кільти та ін, 2001) і гіпокампу (Кільти та ін, 2001).
Тому нові підходи до порушення реконсолідації пам’яті можуть допомогти зруйнувати сильну асоціацію між контекстом та наркотиками (Лі, 2008; Подветренний та ін, 2005). Цікаво, β-блокатори вже показали перспективну здатність гальмувати умовні реакції як на природні підсилювачі, так і на аверсивні подразники (Міранда та ін, 2003). Більше того, результати нещодавнього дослідження свідчать про те, що обумовлені наркотиками умовні реакції також можуть бути чутливими до β-блокадне лікування (Milton та ін, 2008). Аналогічно, подальше дослідження препаратів, що підвищують ГАМК, також видається обґрунтованим. GABAergic стимуляція, яка може послабити кондиціонування Павловия, як видається, порушує реакцію на наркотики зловживання тваринами (Волков та ін, 2004a) і може бути корисною стратегією лікування залежності від людей (Дьюї та ін, 1998).
Розширений Амігдала: Негативні шляхи підсилення
Компульсивне вживання наркотиків, яке визначається збільшенням прийому наркотиків із розширеним доступом, супроводжується хронічним збуренням гомеостазу мозку за винагороду за допомогою заходів порогових значень винагороди за стимуляцію мозку. Різниця впливу під час самостійного введення наркотиків має драматичний вплив на поріг винагороди, який прогресивно збільшується (тобто зменшується винагорода) при щурах із розширеним доступом, але не в обмеженому доступі, під час послідовних сеансів самовведення (Ahmed та ін, 2002; Кенні та ін, 2006; Ві та ін, неопубліковані результати). Тварини з розширеним доступом до кокаїну більш чутливі до блокади самовведення антагоністами дофаміну та частковими агоністами (Ахмед і Кооб, 2004; Ві та ін, 2007), а доза опіоїдного часткового агоніста бупренорфіну залежно знижувала самовведення героїну у щурів з розширеним доступом, що залежать від опіоїдів (Chen та ін, 2006b), що дозволяє припустити, що скасування дефіциту винагороди може придушити мотиваційні стимули наркоманії. Цей механізм може лежати в основі переваги лікування метадоном та бупренорфіном при наркоманії.
Як було зазначено вище, антагоністи CRF блокували анксіогенні та аверсивні ефекти відміни наркотиків та виведення з усіх препаратів, що зловживають наркотиками, активованими CRF в CeA. Ці спостереження призвели до гіпотези, що активація CRF, зокрема екстрагіпоталамічної CRF в CeA, сприяла мотиваційному стану, керуючий примусовою силою з позиції негативного підкріплення (Koob і Le Moal, 2008). Таким чином, можна було б передбачити, що блокада мозкових стресових систем у тваринних моделях розширеного доступу до наркотиків може блокувати мотивацію до надмірного вживання наркотиків. Антагоністи CRF вибірково блокували посилене самовведення наркотиків, пов'язане з розширеним доступом до внутрішньовенного самостійного введення кокаїну, нікотину (Koob, 2008), героїн (Greenwell та ін, 2009) і алкоголь (Koob, 2008). Особливо драматичний приклад мотиваційного впливу ХНН на розширену мигдалину в залежності може спостерігатись на тваринних моделях самозабезпечення етанолом у залежних тварин, у яких ХНН1/2 антагоніст пептиду, що вводиться в мигдалину, блокує збільшення самонадання етанолу під час відміни (Функ та ін, 2006; Koob, 2008).
Хоча менш розвинені, дані свідчать про залучення норадреналінових систем у розширену мигдалину в негативному мотиваційному стані та посиленому самовведенні, пов'язаному із залежністю (Koob, 2009b). Відповідає ролі динорфіну-κ опіоїдна система при протилежних наслідках відміни наркотиків, a κ-опіоїдний антагоніст блокував надмірне пиття, пов'язане з виведенням етанолу у залежних щурів, і вибірково блокував підвищену ефективність прогресивного співвідношення у щурів із розширеним доступом до кокаїну (Koob, 2009b; Ві та ін, 2009).
Нейропептид Y має драматичні анксіолітичні властивості, локалізовані на мигдалині, і вважається, що має наслідки, протилежні CRF, у негативному мотиваційному стані відмови від зловживання наркотиками (Heilig та ін, 1994; Heilig і Koob, 2007). NPY, що вводиться внутрішньомозково-шлуночково, блокував збільшений прийом ліків, пов'язаний із залежністю від етанолу (Торселл та ін, 2005a, 2005b). Ін'єкція NPY в CeA (Гілпін та ін, 2008), а експресія NPY у вірусному векторі в CeA також блокувала збільшення споживання лікарського засобу, пов'язаного з етаноловою залежністю (Торселл та ін, 2007).
Таким чином, збільшення ЧСС у крові, що виникає при гострому відміні від наркотиків, має мотиваційне значення не тільки для тривожно-аверсивних ефектів гострої відміни, але й для збільшення споживання наркотиків, пов'язаного із залежністю. Гостре виведення також може посилити вивільнення норадреналіну в BNST та динорфіну в ядрах ядер, що може сприяти негативному емоційному стану, пов'язаному із залежністю. Зниження активності NPY в CeA також може сприяти тривожному стану, пов'язаному із залежністю від етанолу. Активація мозкових стресових систем (ХНН, норадреналін, динорфін) у поєднанні з інактивацією антистресових систем мозку (NPY) у розширеній мигдалині може викликати потужну емоційну дисрегуляцію з мотиваційною значимістю до залежності. У ряді інших нейромедіаторних систем висунуто гіпотезу про модуляцію розширеної амігдали як із дому індукції стресу (вазопресин, речовина P, орексин), так і антистресового домену (ноцицептин, ендоканабіноїди; огляд див. Koob, 2008). Така дисрегуляція може бути вагомим внеском у протисистемні процеси між системами, що допомагають підтримувати залежність, а також створює передумови для більш тривалих змін стану емоцій, таких як затяжне утримання.
Дослідження негативних механізмів посилення наркоманії були дуже обмеженими. Наприклад, з кокаїном, як показали, мигдалина та бічна орбітофронтальна кора активуються несподіваними, але не очікуваними вливаннями кокаїну у активних зловживань кокаїну (Kufahl та ін, 2008), але кокаїнове утримання було пов'язане з великим зниженням активності дофамінових проекційних областей, включаючи мигдалину (Томазі та ін, 2007a). Навпаки, утримання від куріння було пов'язане із збільшенням мозкового кровотоку в розширеній мигдалині, серед інших регіонів (Ван та ін, 2007), тоді як назальний нікотиновий спрей зменшив регіональний мозковий кровотік у правій мигдалині та лівій передній скроневій корі звичних курців, підданих 12h позбавлення від куріння (Зубета та ін, 2001).
Амігдала може бути однаково важливою для обробки позитивної винагороди (Мюррей, 2007) та тривалість винагороди (Голландія і Галлахер, 2004), аналогічно обробці негативної винагороди. Особливо цікавим у контексті досліджень зображень мозку буде розуміння функції мигдалини в генеруванні тривоги та негативних емоцій, які часто спостерігаються під час абстиненції.
Нещодавній звіт підкреслював важливість залежності від інтероцептивної ланцюга, яка, швидше за все, взаємодіє з розширеною мигдалиною та вентральною смугою. Дослідження показало, що курці, які мають пошкодження свого інсула (але не курці, які мають позасингулярні ураження), змогли легко кинути палити і не відчувати ні тяги, ні рецидиву (Накві та ін, 2007). Ізола, особливо її передні ділянки, взаємно пов'язана з декількома лімбічними областями (наприклад, вентромедіальна префронтальна кора, мигдалина та вентральний смугастий) і, здається, має інтероцептивну функцію, інтегруючи вегетативну та вісцеральну інформацію з емоцією та мотивацією та забезпечуючи свідомість усвідомлення цих закликів (Naqvi і Bechara, 2009). Дійсно, дослідження ураження мозку свідчать про те, що вентромедіальна префронтальна кора та інсула є необхідними компонентами розподілених ланцюгів, що підтримують прийняття емоційних рішень (Кларк та ін, 2008). У відповідності з цією гіпотезою багато дослідницьких досліджень показують різницю активації в ізоляції під час тяги (Naqvi і Bechara, 2009). Реактивність цього регіону мозку пропонується служити біомаркером для прогнозування рецидиву.
МОЛЕКУЛЯРНІ ЦІЛИ ДЛЯ НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТІ: ПІДВИЩЕННЯ / ІНТЕКСИКАЦІЯ, ВІДКЛЮЧЕННЯ / НЕГАТИВНИЙ АФЕКТ, І ПЕРЕОКУПАЦІЯ / АНТИЦІАЦІЯ
Цей огляд зосереджується на нейроциркуляції залежності. Однак паралельно нейропластичності нейроциркуляції є молекулярні зміни, що відбуваються в цих самих структурах. Хронічне вплив опіатів та кокаїну призводить до активації циклічного білка, що зв'язує аденозинмонофосфат-відповідь-елемент (CREB), у ядрах акумен та CeA (Шоу-Лючман та ін, 2002; Едвардс та ін, 2007). CREB можна фосфорилювати за допомогою протеїнкінази A і протеїнкінази, регульованої факторами росту, що ставить її в точку зближення для декількох внутрішньоклітинних месенджерних шляхів, які можуть регулювати експресію генів. Активація CREB в ядрах, що вживається психостимулюючими препаратами, пов'язана з мотиваційними симптомами відміни психостимулятора, такими як дисфорія, можливо, через індукцію динорфіну опіоїдного пептиду, який зв'язується з κ-опіоїдні рецептори, і гіпотеза представляє собою механізм мотиваційної толерантності та залежності (Nestler, 2005). Повторна активація CREB сприяє експресії динорфіну в ядрах ядер, що в свою чергу знижує дофамінергічну активність, що може сприяти негативним емоційним станам. Позаклітинна кіназа, що регулюється сигналом, є ще одним ключовим елементом внутрішньоклітинної сигналізації, що вважається ключовим компонентом пластичності, пов'язаної з повторним введенням кокаїну, зокрема сенсибілізацією поведінки, нагородою кокаїну та залежним від часу збільшенням пошуку кокаїну після відміни (тобто ефекту інкубації; Lu та ін, 2006; Li та ін, 2008).
Інша молекулярна мішень для регулювання пластичності, що призводить до звикання, - це регуляція цистин-глутаматного обміну, яка гіпотезується, що сприяє патологічній сигналізації глутамата, пов'язаній з декількома компонентами циклу звикання. Тут неодноразове введення кокаїну притупляє обмін цистином на глутамат, що призводить до зменшення рівня базального і збільшення індукованого кокаїном глутамату в ядрах ядер, що зберігається принаймні 3 тижнів після останнього лікування кокаїном (пекар та ін, 2003). Найбільш переконливим є спостереження, з яким проводиться лікування N-ацетилцистеїн, активізуючи цистин-глутаматний обмін, запобігав ескалації кокаїну та сенсибілізації поведінки, відновлював здатність викликати ЛТП і тривалу депресію в ядрах, придушував відновлення у тварин і обумовлював реакційну здатність до лікарських засобів у людей (Мусаві та ін, 2009; LaRowe та ін, 2007; Мадаяг та ін, 2007).
CREB та інші внутрішньоклітинні месенджери можуть активувати фактори транскрипції, які можуть змінювати експресію гена і виробляти тривалі зміни в експресії білка, і, як наслідок, функції нейронів. Хоча гостре введення наркотиків може змусити швидку (протягом години) активацію членів сімейства білків Фос, таких як c-fos, Показано, що FosB, Fra-1 та Fra-2 в ядрах, інші фактори транскрипції, ізоформи ΔFosB, високостабільна форма FosB, накопичуються протягом більш тривалих періодів часу (днів) при повторному введенні ліків (Nestler, 2005). Тварини з активованим ΔFosB мають підвищену чутливість до корисних наслідків зловживання наркотиками, і ΔFosB може бути стійким молекулярним `` перемикачем '', який допомагає ініціювати та підтримувати стан звикання (McClung та ін, 2004). Впливає (і як) такі фактори транскрипції впливають на функцію стресових систем головного мозку, таких як CRF та описані вище, залишається визначити.
РЕЗЮМЕ ТА ВИСНОВКИ
Підсумовуючи це, кілька областей мозку та ланцюги порушуються в наркоманії і, ймовірно, можуть різним чином сприяти складному фенотипу, який спостерігається у осіб із залежними групами (малюнок 5). Хоча деякі з цих функціональних відхилень можуть бути присутніми в більшій чи меншій мірі у всіх класах наркоманії, деякі зміни можуть бути специфічними для певних типів наркотиків. Наприклад, тривалі декременти ДАТ в стриатумі спостерігаються в метамфетаміні, але не в алкогольній або кокаїновій залежності. І навпаки, декременти дофаміну D2 рецептори в смугастому тілі спостерігаються у суб'єктів, залежних від усіх досліджених наркотиків, а на моделях тварин під час гострої відміни від усіх типів наркотиків спостерігається посилення активації систем стресового мозку, таких як ХНН. Важливо, що нейронні аномалії, які виявляються у залежного, і які можна виявити за допомогою візуалізації та / або нейропсихофармакологічних досліджень, є відображенням не лише даної хронічної траєкторії впливу наркотиків, але також конкретних сузір’їв людини, пов’язаних із генетикою, розвитком та навколишнім середовищем. характеристики.
НАПРЯМКИ МАЙБУТНІХ ДОСЛІДЖЕНЬ
Наведені вище досягнення вказують на шлях до майбутніх напрямків дослідження нейроциркуляції наркоманії в тих самих концептуальних рамках запою / сп'яніння, відмови / негативного впливу та зайнятості / очікування. Багаті ресурси сучасних нейронаук, застосовані до нейробіології залежності, дають можливість не тільки зрозуміти нейроциркуляцію процесу залежності, а й надати ключ до розуміння вразливості та надання лікування цього руйнівного захворювання.
На стадії запою / інтоксикації циклу звикання, як нейропластичність, яка починається зі зміни стрільби в мезолімбічних нейронах дофаміну під час початкового впливу наркотиків, перекладається на залучення спинного стриатуму, порушення функції лобової системи та набір систем стрес мозку та приводить до залишкового потужного поводження щодо наркоманії навіть через місяці після відміни, які ще потрібно визначити. Наприклад, який взаємозв'язок між вразливістю до імпульсивності та наступною компульсивністю в нейропластичності схем, описаних вище? Такі майбутні дослідження можуть включати молекулярно-генетичні підходи, що варіюються від селективного розведення до регуляції або збиття молекулярних механізмів у межах конкретних мозкових схем за допомогою РНК з короткою шпилькою.
На етапі виведення / негативного впливу, залучення мозкових стресових систем, таких як ХНН, у тваринних моделях потрібно поширити на інші інтерактивні системи стресу мозку та вивчити в дослідженнях на людях. Численні інші нейромедіаторні системи, які взаємодіють із мозковою стресовою системою, лише зараз вивчаються, такі як динорфін, NPY, речовина P, ноцицептин та орексин. На цьому етапі практично не вивчені дослідження зображень цього компонента циклу звикання та візуалізація людських систем нейромедіаторів мозку, пов'язаних з мотиваційними аспектами відміни наркотиків. Розробка нових радіоактивних лігандів для досліджень зображень на людині, які зв'язуються з рецепторами вищевказаних нейромедіаторних систем, була б великим стимулом для цього поля.
На стадії зайнятості / очікування дослідження нейровізуалізації людини показують, що префронтальна кора (орбітофронтальна, медіальна префронтальна, прелімбічна / цінгулатна) та базолатеральна мигдалина мають вирішальне значення для тяги, викликаної наркотиками та киями. Чи відображають такі асоціації порушення лобних областей мозку, що є вторинними щодо зміни активності дофаміну смугастих, або альтернативно відображають первинне порушення лобних областей, які регулюють активність клітин дофаміну, залишається визначити. Нові підходи до вивчення реконсолідації пам'яті можуть допомогти з'ясувати сильну асоціацію між контекстом та наркотиками. Важливо визначити значення залежності від інтероцептивної ланцюга, що стосується інсули та інших областей, які, швидше за все, взаємодіють із розширеною мигдалиною та вентральною смугою. Реактивність цих мозкових ланцюгів може слугувати біомаркером для прогнозування рецидиву та прогнозування ефективності лікування. Послідовні дослідження людини, лабораторні дослідження людини та дослідження нейроциркуляції на паралельних моделях тварин, ймовірно, дадуть перспективні результати в цій галузі.
Нарешті, молекулярні та генетичні зміни, які передають зміни в активності нейроциркуляції на всіх трьох етапах циклу звикання, описаного вище, лише з'ясовуються. Зміни в регуляторних системах передавачів, факторів транскрипції і навіть регуляції генів на епігенетичному рівні можуть пояснити, як ланцюги порушуються, залишаються нерегульованими і забезпечують вразливість до дисрегуляції спочатку або тривалий час утримування. Зрештою, нейробіологічні мішені, з'ясовані в рамках нейроциркуляції залежності, забезпечать цілі для виявлення генетичної вразливості в людській популяції, а генетична вразливість у дослідженнях на людях може визначити нові цілі, які слід досліджувати на механістичному рівні в дослідженнях на тваринах.
Подяки
Це номер видання 20084 Науково-дослідного інституту Скриппса. Підготовку цієї роботи підтримали Центр досліджень алкоголізму та наркоманії Пірсона та Національні інститути охорони здоров'я, що надають AA12602, AA08459 та AA06420 з Національного інституту зловживання та алкоголізму алкоголізму; DA04043, DA04398 та DA10072 з Національного інституту зловживання наркотиками; DK26741 від Національного інституту діабету та захворювань травлення та нирок; та 17RT-0095 з Програми дослідження захворювань, пов'язаних з тютюном, штату Каліфорнія. Ми дякуємо Майклу Арендесу та Рубену Белеру за допомогу в підготовці паперу.
посилання
- Ахаронович Е, Хасін Д.С., Брукс АС, Лю Х, Бісага А, Нунес Є.В. Когнітивний дефіцит передбачає низьке утримання лікування у пацієнтів, що залежать від кокаїну. Залежні від алкоголю препарати. 2006;81: 313-322. [PubMed]
- Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Нейробіологічні дані для гедонічного аллостазу, пов'язаного з посиленням вживання кокаїну. Nat Neurosci. 2002;5: 625-626. [PubMed]
- Ахмед Ш., Кооб Г.Ф. 1998. Перехід від помірного до надмірного споживання наркотиків: зміна в гедонічній точці наука 282298 – 300.300Це дослідження показало, що щури отримували розширений доступ до споживання кокаїну, а також демонструють поведінку, що відповідає збільшенню гедонічного значення (нижча винагорода) за цей препарат. [PubMed]
- Ахмед Ш., Кооб Г.Ф. Зміни у відповідь на антагоніст дофаміну у щурів із збільшенням споживання кокаїну. Психофармакологія. 2004;172: 450-454. [PubMed]
- Ахмед Ш., Уокер Ж.Р., Koob GF. Стійке зростання мотивації приймати героїн у щурів з історією ескалації наркотиків. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 413-421. [PubMed]
- Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. 1995. Амігдала і розширена мигдалинаВ: Paxinos G (ред.).Нервова система щурів Академічна преса: Сан-Дієго; 495 – 578.578.
- Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, Cherek DR. Імпульсивність та історія наркоманії. Залежні від алкоголю препарати. 1998;50: 137-145. [PubMed]
- Американська психіатрична асоціація 1994. Діагностичне і статистичне керівництво по психічних розладів4th edn.American Psychiatric Press: Washington, DC.
- Американська психіатрична асоціація 2000. Діагностичне і статистичне керівництво по психічних розладів4th edn, редакція текстуАмериканська психіатрична преса: Вашингтон, округ Колумбія.
- Arroyo M, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Придбання, підтримання та відновлення внутрішньовенного самостійного введення кокаїну за графіком підкріплення другого порядку у щурів: вплив умовних сигналів та постійний доступ до кокаїну. Психофармакологія. 1998;140: 331-344. [PubMed]
- Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Tang XC, Toda S, et al. Нейроадаптації в обміні цистину-глутамату лежать в основі рецидиву кокаїну. Nat Neurosci. 2003;6: 743-749. [PubMed]
- Baker TB, Morse E, Sherman JE. 1987. Мотивація до вживання наркотиків: психобіологічний аналіз позивівВ: Річковий ПК (ред.).Алкоголь та звикання(назва серії: Симпозіум з мотивації Небраски, т. 34). Університет преси Небраски: Лінкольн, штат Північна Америка; 257 – 323.323.
- Болдуін Х.А., Расснік С., Рів'є Дж., Коб КФ, Бріттон К.Т. Антагоніст ХНН змінює "анксіогенну" реакцію на виведення етанолу у щурів. Психофармакологія. 1991;103: 227-232. [PubMed]
- Барр А.М., Phillips AG. Вилучення після повторного впливу d-амфетамін зменшує реакцію на розчин сахарози, вимірюваний графіком прогресивного співвідношення зміцнення. Психофармакологія. 1999;141: 99-106. [PubMed]
- Белін Д, Еверітт Дж. 2008. Звички домагання кокаїну залежать від дофамінозалежної послідовної зв'язності, що зв'язує вентраль з дорзальним стриатумом Нейрон 57432 – 441.441 Це дослідження показало, що взаємодія між вентральною та дорсальною смугою є критично важливою для розвитку компульсивної поведінки, що шукає кокаїн. [PubMed]
- Ben-Shahar O, Ahmed SH, Koob GF, Ettenberg A. Перехід від контрольованого до компульсивного вживання наркотиків пов'язаний із втратою сенсибілізації. Мозок Рес. 2004;995: 46-54. [PubMed]
- Bjork JM, Momenan R, Hommer DW. Затримка дисконтування корелює з пропорційними бічними обсягами лобової кори. Biol психіатрії. 2009;65: 710-713. [PubMed]
- Bolla KI, Eldreth DA, London ED, Kiehl KA, Mouratidis M, Contoreggi C та ін. Дисфункція корінної орбітофронтальної зони утримуючих зловживань кокаїну, які виконують завдання з прийняття рішення. Neuroimage. 2003;19: 1085-1094. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Bonci A, Bernardi G, Grillner P, Mercuri NB. Нейрон, що містить дофамін: маестро або простий музикант в оркестрі залежності. Trends Pharmacol Sci. 2003;24: 172-177. [PubMed]
- Boudreau AC, Wolf ME. Поведінкова сенсибілізація до кокаїну пов'язана з підвищеною експресією поверхні рецептора АМРА у ядрі accumbens. J Neurosci. 2005;25: 9144-9151. [PubMed]
- Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M та ін. Стійкі зміни когнітивної функції та префронтальних дофамінових D2-рецепторів після розширеного, але не обмеженого доступу до кокаїну, що вводиться самостійно. Neuropsychopharmacology. 2008a;33: 2969-2980. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Briand LA, Gross JP, Robinson TE. Порушення розпізнавання об'єктів після тривалого виходу з кокаїну з розширеним доступом. Неврологія. 2008b;155: 1-6. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Caine SB, Heinrichs SC, Coffin VL, Koob GF. Вплив антагоніста дофаміну D-1 SCH 23390, що мікроін'єктується в околиці, мигдалину або стриатум, на самовведення кокаїну у щура. Мозок Рес. 1995;692: 47-56. [PubMed]
- Caine SB, Humby T, Robbins TW, Everitt BJ. Поведінкові ефекти психомоторних стимуляторів у щурів з ураженнями спинного або вентрального субікулуму: локомоція, самовведення кокаїну та препульсне гальмування запуску. Behav Neurosci. 2001;115: 880-894. [PubMed]
- Caine SB, Thomsen M, Gabriel KI, Berkowitz JS, Gold LH, Koob GF та ін. Відсутність самостійного введення кокаїну в дофаміну D1 рецепторні миші. J Neurosci. 2007;27: 13140-13150. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. Виведення з кокаїну самоуправління призводить до тривалого дефіциту в оберненому навчанні щурів, що залежать від орбітофронталу. Дізнайся мем. 2007;14: 325-328. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Каналес Дж. Дж. Нейрогенез у дорослих та спогади про наркоманію. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2007;257: 261-270. [PubMed]
- Chait LD. Посилення і суб'єктивні ефекти метилфенидата у людей. Behav Pharmacol. 1994;5: 281-288. [PubMed]
- Чао З.З., Аріано М.А., Петерсон Д.А. Стимуляція дофамінових рецепторів D1 збільшує експресію поверхні GluR1 в нейронах nucleus accumbens. J Neurochem. 2002;83: 704-712. [PubMed]
- Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM та ін. Кокаїн, але не є природною винагородою за самостійне введення, ні пасивна інфузія кокаїну призводить до стійкого ЛТП у VTA. Neuron. 2008;59: 288-297. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Chen R, Tilley MR, Wei H, Zhou F, Zhou FM, Ching S та ін. Скасовано кокаїнову винагороду у мишей з транспортером дофаміну, нечутливого до кокаїну. Proc Natl Acad Sci США. 2006a;103: 9333-9338.
- Chen SA, O'Dell L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla EP, Koob GF. 2006б. Необмежений доступ до самоуправління героїном: незалежні мотиваційні маркери залежності від опіату Нейропсіхофармакологіі 312692 – 2707.2707 (виправлення: 31: 2802). [PubMed]
- Childress AR, McLellan AT, Ehrman R, O'Brien CP. 1988 рік. Класично обумовлені реакції при опіоїдній та кокаїновій залежності: роль у рецидивіВ: Рей БА (ред.).Фактори навчання при зловживанні речовинами(назва серії: Монографія дослідження NIDA, т. 84). Національний інститут зловживання наркотиками: Роквілл, доктор медицини; 25 – 43.43.
- Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Лімбічна активація під час індукованої cue кокаїну. Am J Psychiatry. 1999;156: 11-18. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Диференціальні ефекти островкових і вентромедіальних уражень префронтальної кори при ризикованому прийнятті рішень. Мозок. 2008;131: 1311-1322. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Collins RJ, Weeks JR, Cooper MM, Good PI, Russell RR. Прогнозування зловживань відповідальністю за наркотики із застосуванням IV самоуправління щурами. Психофармакологія. 1984;82: 6-13. [PubMed]
- Конрад К.Л., Ценг К.Й., Уеджима Дж. Л., Реймерс Дж. М., Хенг Л. Дж., Шахам Ю. та ін. Формування прихильників GPAR2-рецепторів AMPA опосередковує інкубацію тяги кокаїну. Природа. 2008;454: 118-121. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Creese I, Iversen SD. Роль дофамінових систем переднього мозку в стереотипній поведінці індукованої амфетаміном щура. Психофармакологія. 1974;39: 345-357.
- Ворона TJ. Катехоламін-містять нейрони та електричне самостимуляція: 2. Теоретичне тлумачення та деякі психіатричні наслідки. Психол Мед. 1973;3: 66-73. [PubMed]
- де Вітте Р, Літтлтон Дж, Паро П, Кооб Г. Нейропротекторний та стимулюючий утримання ефект акампрозату: з'ясування механізму дії. CNS Препарати. 2005;19: 517-537. [PubMed]
- Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Норадреналін у вентральному передньому мозку має критичне значення для відхилення від опіатів. Природа. 2000;403: 430-434. [PubMed]
- Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Докази поведінки у щура, що нагадує залежність. Наука. 2004;305: 1014-1017. [PubMed]
- Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR, Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J та ін. Нова стратегія лікування залежності від кокаїну. Синапс. 1998;30: 119-129. [PubMed]
- Di Chiara G, Imperato A. Препарати, які зловживають люди, переважно підвищують концентрацію синаптичних дофамінів у мезолімбічної системі вільно рухаються щурів. Proc Natl Acad Sci США. 1988;85: 5274-5278.
- Drevets WC, Gautier C, Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, et al. Вивільнення амфатаміну дофаміну в вентральній смузі людини корелює з ейфорією. Biol психіатрії. 2001;49: 81-96. [PubMed]
- Duncan E, Boshoven W, Harenski K, Fiallos A, Tracy H, Jovanovic T, et al. Дослідження fMRI взаємодії стресу та кокаїну на користь кокаїну у кокаїнозалежних чоловіків. Am J Addict. 2007;16: 174-182. [PubMed]
- Dyr W, Kostowski W. Свідчення того, що мигдалина бере участь у гальмівних ефектах 5-HT3 антагоністи рецепторів для вживання алкоголю у щурів. Алкоголь. 1995;12: 387-391. [PubMed]
- Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW. Регіональна специфічна толерантність до регульованого кокаїном цАМФ-залежного фосфорилювання білка після хронічного самовведення. Eur J Neurosci. 2007;25: 2201-2213. [PubMed]
- Everitt BJ, Бєлін D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Огляд. Нейронні механізми, що лежать в основі вразливості, розвивають нав'язливі звички до наркоманії та наркоманії. Phil Trans Royal Soc London B Biol Sci. 2008;363: 3125-3135.
- Everitt BJ, Роббінс TW. 2005. Нейрові системи підкріплення наркоманії: від дії до звичок до примусу Nat Neurosci 81481–1489.1489(erratum: 9(7): 979). [PubMed]
- Everitt BJ, Wolf ME. 2002. Психомоторна стимуляція звикання: перспектива нейронних систем J Neurosci 223312–3320.3320(erratum: 22(16): 1a). [PubMed]
- Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Нейронна та поведінкова пластичність, пов'язана з переходом від контрольованого до ескалаційного вживання кокаїну. Biol психіатрії. 2005;58: 751-759. [PubMed]
- Фоулер JS, Volkow ND, Logan J, Alexoff D, Telang F, Wang GJ та ін. Швидке засвоєння та тривале зв'язування метамфетаміну в мозку людини: порівняння з кокаїном. Neuroimage. 2008;43: 756-763. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Franklin TR, Wang Z, Wang J, Sciortino N, Harper D, Li Y та ін. Лімбічна активація до сигналів для куріння сигарет, незалежних від виведення нікотину: дослідження перфузійного фМР. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 2301-2309. [PubMed]
- Freeman AS, Meltzer LT, Bunney BS. Вогнепальні властивості дофамінергічних нейронів substantia nigra у вільно рухаються щурів. Наук про життя 1985;36: 1983-1994. [PubMed]
- Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. 2006 рік. Фактор, що вивільняє кортикотропін у центральному ядрі мигдалини, опосередковує посилене введення етанолу у виведених щурів, залежних від етанолу J Neurosci 2611324 – 11332.11332Це дослідження показало, що блокада CRF-рецепторів в області центрального ядра мигдалини блокує підвищений прийом алкоголю, пов’язаний із залежністю, але не прийом алкоголю у незалежних тварин. [PubMed]
- Гараван Н, Кауфман Ю.Н., Гестер Р. Гострий вплив кокаїну на нейробіологію когнітивного контролю. Phil Trans Royal Soc London B Biol Sci. 2008;363: 3267-3276.
- Джордж О, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH та ін. CRF-CRF1 активація системи опосередковує індуковане виведенням підвищення самоконтролю нікотину в щурах, залежних від нікотину. Proc Natl Acad Sci США. 2007;104: 17198-17203.
- Джордж О, компакт-диск Mandyam, Wee S, Koob GF. Розширений доступ до самостійного введення кокаїну призводить до тривалих порушень роботи робочої пам’яті префронтальної кори. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 2474-2482. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Gilpin NW, Koob GF. Огляд: нейробіологія алкогольної залежності з акцентом на мотиваційних механізмах. Здоров'я алкоголю. 2008;31: 185-195. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Нейропептид Y в центральному ядрі мигдалини пригнічує збільшення алкоголізму, викликане залежністю. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 475-480. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Гольдштейн Р.З., Волков Н.Д. Наркоманія та її невробіологічна основа: докази нейровізуалізації залучення лобової кори. Am J Psychiatry. 2002;159: 1642-1652. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Gonzalez D, Riba J, Bouso JC, Gomez-Jarabo G, Barbanoj MJ. Шаблон використання та суб'єктивні ефекти Salvia divinorum серед рекреаційних користувачів. Залежні від алкоголю препарати. 2006;85: 157-162. [PubMed]
- Грейс АА. Тонічно-фазова модель регуляції дофамінової системи та її наслідки для розуміння тяги до алкоголю та психостимуляторів. Наркоманія 2000;95 (Додаток 2: S119 – S128. [PubMed]
- Грант BF, Доусон DA. Вік початку вживання наркотиків та його зв’язок із зловживанням та залежністю від наркотиків DSM-IV: результати Національного довготривалого епідеміологічного опитування. J Зловживання неповнолітніми 1998;10: 163-173. [PubMed]
- Грант БФ, Доусон Д.А., Стінсон Ф.С., Чоу С.П., Дюфур МС, Пікерінг РП. Поширеність і тенденції в 12-місячному зловживанні та залежності від алкоголю DSM-IV: США, 1991 – 1992 та 2001 – 2002. Залежні від алкоголю препарати. 2004;74: 223-234. [PubMed]
- Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Li X, Contoreggi C та ін. Активізація ланцюгів пам'яті під час випробовування кокаїну. Proc Natl Acad Sci США. 1996;93: 12040-12045.
- Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K та ін. Антагоністи рецепторів 1-рецептора, що вивільняють кортикотропін, знижують самовведення героїну у щурів довгого, але не короткого доступу. Addict Biol. 2009;14: 130-143. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Hand TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M. Негативні властивості блокади опіатних рецепторів: свідчення виключно центрального посередництва у наївних та залежних від морфіну щурів. Мозок Рес. 1988;474: 364-368. [PubMed]
- Hebb DO. 1972. Підручник психології3rd edn.WB Saunders: Філадельфія.
- Heilig M, Koob GF. Ключова роль кортикотропін-рилізинг-фактора в алкогольній залежності. Тенденції неврозу. 2007;30: 399-406. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT. Кортикотропін-вивільняючий фактор і нейропептид Y: роль в емоційній інтеграції. Тенденції неврозу. 1994;17: 80-85. [PubMed]
- Хеймер Л, Алхеїд Г. 1991. Склавши разом головоломку з базової анатомії переднього мозкуВ: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I (ред.).Базальний передній мозок: анатомія до функції(назва серії: Успіхи в експериментальній медицині та біології, т. 295). Прес-прес: Нью-Йорк; 1 – 42.42.
- Генріха С.С., Мензагі Ф., Шультез Г., Кооб Г.Ф., Стінус Л. Придушення кортикотропін-висвобождающего фактора в мигдалині послаблює аверсивні наслідки виведення морфіну. Behav Pharmacol. 1995;6: 74-80. [PubMed]
- Хайнц A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM та ін. 2004. Кореляція між допаміновими D (2) рецепторами в вентральному стриатуме і центральною обробкою алкогольних сигналів і потягу \ t Am J Psychiatry 1611783 – 1789.1789 (помилка: 161: 2344). [PubMed]
- Ернандес G, Хамдані S, Раджабі Н, Коновер К, Стюарт Дж, Арванітогіаніаніс А та ін. Тривала стимуляція стимуляції медіального переднього мозку щурів: нейрохімічні та поведінкові наслідки. Behav Neurosci. 2006;120: 888-904. [PubMed]
- Heyser CJ, Roberts AJ, Schulteis G, Koob GF. Центральне введення антагоніста опіату знижує оральне введення етанолу щурам. Алкоголь Clin Exp Res. 1999;23: 1468-1476. [PubMed]
- Хілл RT. 1970. Полегшення умовного посилення як механізму психомоторного стимулюванняВ: Вартість E, Garattini S (ред.).Амфетаміни та споріднені сполуки Ворона Прес: Нью-Йорк; 781 – 795.795.
- Гнасько Т.С., Сотак Б.Н., Пальмітер РД. Нагорода морфіном у мишей з дефіцитом дофаміну. Природа. 2005;438: 854-857. [PubMed]
- Holland PC, Gallagher M. Amygdala - лобова взаємодія та тривалість винагороди. Curr Opin Neurobiol. 2004;14: 148-155. [PubMed]
- Hubner CB, Koob GF. Вентральний палідій відіграє певну роль у посередництві кокаїну та героїну при введенні щурів. Мозок Рес. 1990;508: 20-29. [PubMed]
- Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Нейронні механізми наркоманії: роль нагородження, пов'язаної з навчанням і пам'яттю. Annu Rev Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
- Hyytia P, Koob GF. Антагонізм рецепторів GABA-A у розширеній мигдалині зменшує самонадання етанолу щурам. Eur J Pharmacol. 1995;283: 151-159. [PubMed]
- Ito R, Dalley JW, Роббінс Т.В., Everitt BJ. Вивільнення дофаміну в спинному стриатуме під час поведінки, що шукає кокаїн, під контролем асоційованого з наркотиками прийому. J Neurosci. 2002;22: 6247-6253. [PubMed]
- Jentsch JD, Olausson P, de la Garza R, II, Taylor JR. Порушення зворотного навчання та посилення реакції після повторних, переривчастих введення кокаїну мавпам. Neuropsychopharmacology. 2002;26: 183-190. [PubMed]
- Джонс S, Бончі А. Синаптична пластичність та наркоманія. Curr Opin Pharmacol. 2005;5: 20-25. [PubMed]
- June HL, Foster KL, McKay PF, Seyoum R, Woods JE, Harvey SC та ін. Підсилюючі властивості алкоголю опосередковуються рецепторами GABA (A1) у вентральній паліді. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 2124-2137. [PubMed]
- Юстінова Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Самостійне введення дельта9-тетрагідроканабінолу (ТГК) мавпами, що наїдаються на наркотики. Психофармакологія. 2003;169: 135-140. [PubMed]
- Kalivas PW. Глутаматні системи при кокаїновій залежності. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-29. [PubMed]
- Kalivas PW, O'Brien C. Наркоманія як патологія поетапної нейропластики. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 166-180. [PubMed]
- Kalivas PW, Volkow ND. Нейронні основи наркоманії: патологія мотивації і вибору. Am J Psychiatry. 2005;162: 1403-1413. [PubMed]
- Кауер Я.А., Маленка Р.С. Синаптична пластичність і залежність. Nat Rev Neurosci. 2007;8: 844-858. [PubMed]
- Келлі PH, Iversen SD. Селективне руйнування мезолімбічних дофамінових нейронів, спричинене 6-OHDA: відміна опосередкованої психостимулятором рухової активності у щурів. Eur J Pharmacol. 1976;40: 45-56. [PubMed]
- Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Умовна відмова призводить до споживання героїну та зменшує чутливість до нагородження. J Neurosci. 2006;26: 5894-5900. [PubMed]
- Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, et al. Нейрова активність, пов’язана з тягою до наркотиків при кокаїновій залежності. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 334-341. [PubMed]
- Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Ескалація самостійного введення метамфетаміну щурам: функція доза-ефект. Психофармакологія. 2006;186: 48-53. [PubMed]
- Koob GF. Наркотики, що зловживають: анатомія, фармакологія та функції нагородження. Trends Pharmacol Sci. 1992;13: 177-184. [PubMed]
- Koob GF. 2004. Алостатичний погляд на мотивацію: наслідки для психопатологіїВ: Бевінс Р.А., Бардо М.Т. (ред.).Мотиваційні фактори в етіології зловживання наркотиками(назва серії: Симпозіум з мотивації Небраски, т. 50). Університет преси Небраски: Лінкольн, штат Північна Америка; 1 – 18.18.
- Koob GF. Нейроциркуляція залежності: наслідки для лікування. Clin Neurosci Res. 2005;5: 89-101.
- Koob GF. Роль мозкових стресових систем в залежності. Neuron. 2008;59: 11-34. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Koob GF. Нейробіологічні субстрати для темної сторони примусу в залежності. Нейрофармакологія. 2009a;56 (Додаток 1: 18 – 31. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Koob GF. 2009b. Системи мозкового стресу в мигдалині і наркоманії Brain Res(в пресі).
- Koob GF, Everitt BJ, Robbins TW. 2008a. Нагорода, мотивація та залежністьУ: Squire LG, Berg D, Bloom FE, Du Lac S, Ghosh A, Spitzer N (eds).Фундаментальна нейронаука3rd edn.Academic Press: Амстердам; 987 – 1016.1016.
- Koob GF, Kandel D, Volkow ND. 2008b. Патофізіологія залежностіВ: Тасман А, Кей Дж, Ліберман Дж. А., Перший МБ, Май М (ред.).Психіатрія3rd edn, vol 1Wiley: Chichester; 354 – 378.378.
- Koob GF, Kreek MJ. Стрес, порушення регуляції шляхів нагородження наркотиками та перехід до наркотичної залежності. Am J Psychiatry. 2007;164: 1149-1159. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. 1997. Зловживання наркотиками: гедонічна гомеостатична дисрегуляція наука 27852 – 58.58 Цей теоретичний огляд стверджував, що наркоманія передбачає зменшення гедонічної гомеостатичної дисрегуляції (порушення регуляції функції винагороди), зумовлене як зниженою активністю в шляху винагороди, так і набором мозкових стресових систем. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Наркоманія, порушення регулювання винагороди та аллостаз. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
- Кооб Г.Ф., Ле Моал М. Пластичність нагороди нейроконтролю і «темна сторона» наркоманії. Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Нейробіологія наркоманії. Академічна преса: Лондон; 2006.
- Кооб Г.Ф., Ле Моал М. Наркоманія і антиреверсивна система мозку. Annu Rev Psychol. 2008;59: 29-53. [PubMed]
- Koob GF, Lloyd GK, Mason BJ. Розробка фармакотерапії наркоманії: підхід Розетта Стоун. Nat Rev Drug. 2009;8: 500-515. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Koob GF, Nestler EJ. Нейробіологія наркоманії. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1997;9: 482-497. [PubMed]
- Корнецький С, Бейн Г. 1990. Монетарна стимуляція нагорода: модель для ейфорії, спричиненої наркотикамиВ: Адлер МВт, Коуан А (ред.).Тестування та оцінка зловживань наркотиками(назва серії: Сучасні методи у фармакології, т. 6). Вілі-Лісс: Нью-Йорк; 211 – 231.231.
- Корнецький C, Esposito RU. Ейфоригенні препарати: вплив на нагородні шляхи мозку. Fed Fed Proc. 1979;38: 2473-2476. [PubMed]
- Куріч С., Ротуел П.Е., Клаг Ю.Р., Томас МЮ. Досвід кокаїну контролює двонаправлену синаптичну пластичність в nucleus accumbens. J Neurosci. 2007;27: 7921-7928. [PubMed]
- Kufahl P, Li Z, Risinger R, Rainey C, Piacentine L, Wu G та ін. Очікування модулює реакції мозку людини на гострий кокаїн: функціональне дослідження магнітно-резонансної томографії. Biol психіатрії. 2008;63: 222-230. [PubMed]
- Langleben DD, Ruparel K, Elman I, Busch-Winokur S, Pratiwadi R, Loughead J та ін. Гострий ефект підтримуючої дози метадону на відповідь ФМРІ мозку на сигнали, пов'язані з героїном. Am J Psychiatry. 2008;165: 390-394. [PubMed]
- LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, Mardikian P, Saladin M, McRae A та ін. Чи зменшується бажання кокаїну на N-ацетилцистеїн. Am J Psychiatry. 2007;164: 1115-1117. [PubMed]
- Laviolette SR, Alexson TO, van der Kooy D. Ураження тегментального педункулопонтинового ядра блокують корисні ефекти та виявляють протилежний вплив нікотину на вентральну тегментальну область. J Neurosci. 2002;22: 8653-8660. [PubMed]
- Le Doux JE. Емоційні ланцюги в мозку. Annu Rev Neurosci. 2000;23: 155-184. [PubMed]
- Le Moal M, Simon H. Mesocorticolimbic дофамінергічна мережа: функціональна та регулююча ролі. Rev. Physiol 1991;71: 155-234. [PubMed]
- Лі Дж. Реконсолідація пам’яті опосередковує зміцнення пам’яті шляхом додаткового навчання. Nat Neurosci. 2008;11: 1264-1266. [PubMed]
- Lee JL, Di Ciano P, Thomas KL, Everitt BJ. Зрив реконсолідації спогадів про наркотики зменшує поведінку, що шукає кокаїн. Neuron. 2005;47: 795-801. [PubMed]
- Li YQ, Li FQ, Wang XY, Wu P, Zhao M, Xu CM, та ін. Сигнальний шлях кіназної регульованої кіназної центральної мікстури в мікстурі має вирішальне значення для інкубації тяги опіату. J Neurosci. 2008;28: 13248-13257. [PubMed]
- Логан Г.Д., Шачар Р.Д., Танок Р. Імпульсивність та гальмівний контроль. Psychol Sci. 1997;8: 60-64.
- Lu L, Koya E, Zhai H, Hope BT, Shaham Y. Роль ERK в кокаїновій залежності. Тенденції неврозу. 2006;29: 695-703. [PubMed]
- Madayag A, Lobner D, Kau KS, Mantsch JR, Abdulhameed O, Hearing M та ін. Повторне NВведення ацетилцистеїну змінює ефекти кокаїну, залежні від пластичності. J Neurosci. 2007;27: 13968-13976. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Maisonneuve IM, Ho A, Kreek MJ. Хронічне введення кокаїнового «запою» змінює базальний позаклітинний рівень у самців щурів: an в природних умовах дослідження мікродіалізу. J фармакологічної та експериментальної терапії. 1995;272: 652-657. [PubMed]
- Mameli-Engvall M, Evrard A, Pons S, Maskos U, Svensson TH, Changeux JP та ін. Ієрархічний контроль моделей випалення дофамінових нейронів нікотиновими рецепторами. Neuron. 2006;50: 911-921. [PubMed]
- Markou A, Kosten TR, Koob GF. Нейробіологічні подібності при депресії та залежності від наркотиків: гіпотеза про самолікування. Neuropsychopharmacology. 1998;18: 135-174. [PubMed]
- Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y та ін. 2004. Кокаїнова залежність та наявність рецепторів d2 у функціональних підрозділах стриатуму: взаємозв'язок із поведінкою, яка шукає кокаїн Нейропсіхофармакологіі 291190 – 1202.1202 (помилка: 29: 1763). [PubMed]
- Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A та ін. Залежність від алкоголю пов'язана з притупленою передачею дофаміну у вентральній смузі. Biol психіатрії. 2005;58: 779-786. [PubMed]
- Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A та ін. Вивільнення дофаміну, спричинене амфетаміном: помітно притуплене в залежності від кокаїну та прогнозує вибір самостійного введення кокаїну. Am J Psychiatry. 2007;164: 622-629. [PubMed]
- McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Локалізація механізмів зміцнення мозку: внутрішньочерепне самоуправління та дослідження внутрішньочерепної плазмології. Behav Brain Res. 1999;101: 129-152. [PubMed]
- McClernon FJ, Kozink RV, Lutz AM, Rose JE. 24-h відмова від куріння потенціює активацію fMRI-BOLD до сигналів куріння в корі головного мозку та дорзальному стриатумі. Психофармакологія. 2009;204: 25-35. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: молекулярний перемикач для тривалої адаптації в мозку. Mol Brain Res. 2004;132: 146-154.
- McFarland K, Kalivas PW. 2001. Схема відновлення кокаїну відновлення поведінки, що шукає наркотики J Neurosci 218655 – 8663.8663 Цим дослідженням встановлено ключову роль спинного лобного кору - ядра вентрального палідального ланцюга у відтворенні кокаїну. [PubMed]
- McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Вивільнення префронтального глутамату в ядрі nucleus accumbens опосередковує індуковане кокаїном відновлення поведінки, що шукає наркотики. J Neurosci. 2003;23: 3531-3537. [PubMed]
- Макгрегор А, Робертс DCS. Дофамінергічний антагонізм усередині ядра або мигдалини виробляє різний вплив на внутрішньовенне введення кокаїну за фіксованим та прогресивним співвідношенням графіків посилення. Мозок Рес. 1993;624: 245-252. [PubMed]
- Melendez RI, Rodd ZA, McBride WJ, Murphy JM. Залучення мезопаллідальної дофамінової системи до зміцнення етанолом. Алкоголь. 2004;32: 137-144. [PubMed]
- Меліс М, Спіга S, Діана М. Гіпотеза дофаміну наркоманії: гіподопамінергічний стан. Int Rev Neurobiol. 2005;63: 101-154. [PubMed]
- Мілтон AL, Lee JL, Everitt BJ. Реконсолідація апетитних спогадів як для природного, так і для медикаментозного посилення залежить від β-адренорецепторів. Дізнайся мем. 2008;15: 88-92. [PubMed]
- Міранда MI, LaLumiere RT, Buen TV, Bermudez-Rattoni F, McGaugh JL. Блокада норадренергічних рецепторів в базолатеральній мигдалині погіршує смакову пам’ять. Eur J Neurosci. 2003;18: 2605-2610. [PubMed]
- Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Психіатричні аспекти імпульсивності. Am J Psychiatry. 2001;158: 1783-1793. [PubMed]
- Moller C, Wiklund L, Sommer W, Thorsell A, Heilig M. Зниження експериментальної тривоги та добровільного споживання етанолу у щурів після центральних, але не базових пошкоджень мигдалини. Мозок Рес. 1997;760: 94-101. [PubMed]
- Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, Olive MF, Gass JT, Lavin A та ін. N-ацетилцистеїн повертає індуковану кокаїном метапластичність. Nat Neurosci. 2009;12: 182-189. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Мюррей Е.А. Мигдалини, нагороди і емоції. Тенденції Когні Науки. 2007;11: 489-497. [PubMed]
- Naqvi NH, Bechara A. Прихований острів залежності: інсула. Тенденції неврозу. 2009;32: 56-67. [PubMed]
- Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. 2007. Пошкодження інсули порушує пристрасть до куріння сигарет наука 315531 – 534.534Це дослідження показало, що пошкодження інсули у курців людини пов’язане з припиненням куріння, встановленням зв’язку між інсулою та нікотиновою залежністю. [PubMed]
- Наута JH, Haymaker W. 1969. Гіпоталамічні ядра та сполуки з волокнамиВ: Haymaker W, Anderson E, Nauta WJH (ред.).Гіпоталамус Чарльз C Томас: Спрінгфілд, штат Іллінойс; 136 – 209.209.
- Нельсон К.Л., Милованович М, Веттер Ю.Б., Форд К.А., Вовк ME. Поведінкова сенсибілізація до амфетаміну не супроводжується зміною експресії поверхні рецептора глутамату в ядрі щурів щура. J Neurochem. 2009;109: 35-51. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Nestler EJ. 2005. Чи існує загальний молекулярний шлях для наркоманії Nat Neurosci 81445 – 1449.1449 Цей огляд підсумовує основу роботи, що характеризує роль молекулярних змін, що опосередковують перехід від прийому наркотиків до наркоманії, з особливим акцентом на накопичення фактора транскрипції ΔFosB в ядрі, що накопичується після хронічного впливу наркотиків. [PubMed]
- Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Мигдалина і постійний біль. Нейрон. 2004;10: 221-234. [PubMed]
- О'Делл Л.Є., Кооб Г.Ф. Ефект депривації нікотину у щурів з переривчастим 23-годинним доступом до внутрішньовенного самовведення нікотину. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 346-353. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Олдс J, Мілнер П. Позитивне підкріплення виробляється шляхом електричної стимуляції області перегородки та інших областей мозку щурів. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
- Орсіні С, Кооф Г.Ф., Пульвіренті Л. Частковий агоніст дофаміну повертає виведення амфетаміну у щурів. Neuropsychopharmacology. 2001;25: 789-792. [PubMed]
- Пірс RC, Bell K, Даффі P, Kalivas PW. Повторне збільшення кокаїну збільшує передачу збуджувальної амінокислоти в ядрі лише у щурів, які розвинули поведінкову сенсибілізацію. J Neurosci. 1996;16: 1550-1560. [PubMed]
- Pulvirenti L, Koob GF. Лізурид зменшує психомоторну відсталість під час виведення з хронічного внутрішньовенного введення амфетаміну у щурів. Neuropsychopharmacology. 1993;8: 213-218. [PubMed]
- Рахлін Н, Зелений Л. Прихильність, вибір і самоконтроль. J Exp Anal Behav. 1972;17: 15-22. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Роббінс TW. Зв'язок між стимулюючими винагородою та стереотипними ефектами психомоторних стимулюючих препаратів. Природа. 1976;264: 57-59. [PubMed]
- Робертс AJ, Heyser CJ, Коул М, Гріффін P, Koob GF. Надмірне пиття етанолом слідує за історією залежності: модель тваринного аллостазу. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 581-594. [PubMed]
- Робертс DCS. 1992. Нейронні субстрати, що опосередковують посилення кокаїну: роль моноамінових системВ: Лакоскі Дж. М., Галлоуей М.П., Білий Ф.Й. (ред.).Кокаїн: фармакологія, фізіологія та клінічні стратегії CRC Press: Boca Raton, FL; 73 – 90.90.
- Робінсон Т.Е., Берридж КЦ. Нейронні основи потягу наркотиків: стимулююча-сенсибілізаційна теорія наркоманії. Brain Res Одкр. 1993;18: 247-291.
- Робледо П, Кооб Г.Ф. Дві дискретні ядра містять проекційні ділянки, що по-різному опосередковують кокаїнове введення у щура. Behav Brain Res. 1993;55: 159-166. [PubMed]
- Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B та ін. Самоконтроль кокаїну в нокаутованих мишах, що переносять дофамін. Nat Neurosci. 1998;1: 132-137. [PubMed]
- Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Помітне пригнічення вивільнення мезолімбічного дофаміну: загальна особливість утримання у етанолу, морфіну, кокаїну та амфетаміну у щурів. Eur J Pharmacol. 1992;221: 227-234. [PubMed]
- Рассел МАГ. 1976. Що таке залежністьВ: Едвардс G (ред.).Наркотики та наркозалежність Lexington Books: Lexington, MA; 182 – 187.187.
- Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. 2003. Препарати зловживання та стресу викликають загальну синаптичну адаптацію в дофамінових нейронах Нейрон 37577 – 582.582 (помилка: 38: 359). [PubMed]
- Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM. Функції, пов'язані з зусиллями дофаміну nucleus accumbens і пов'язаних з ним ланцюгів переднього мозку. Психофармакологія. 2007;191: 461-482. [PubMed]
- Sanchis-Segura C, Spanagel R. Поведінкова оцінка зміцнення наркотиків та звикаючих особливостей у гризунів: огляд. Addict Biol. 2006;11: 2-38. [PubMed]
- Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Фактор вивільнення кортикотропіну мозку опосередковує поведінку, подібну до тривожності, індуковану виведенням кокаїну у щурів. Мозок Рес. 1995;675: 89-97. [PubMed]
- Шенбаум G, депутат Саддоріс, Рамус Ш., Шахам Y, Сетлоу Б. Пацюки, що зазнали кокаїну, виявляють дефіцит у навчанні завдання, чутливого до ураження орбітофронтальної кори. Eur J Neurosci. 2004;19: 1997-2002. [PubMed]
- Schulteis G, Ahmed SH, Morse AC, Koob GF, Everitt BJ. Умова та відмова від опіату: мигдалина пов'язує нейтральні подразники з агонією подолання наркоманії. Природа. 2000;405: 1013-1014. [PubMed]
- Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Клонідин блокує придбання, але не експресію умовного відміни опіатів у щурів. Neuropsychopharmacology. 1998;19: 406-416. [PubMed]
- Шульц В. Кілька функцій дофаміну в різних часових курсах. Annu Rev Neurosci. 2007;30: 259-288. [PubMed]
- Шахам У, Шалев У, Лу Л, де Віт Х, Стюарт Дж. Модель відновлення наркотиків: історія, методологія і основні висновки. Психофармакологія. 2003;168: 3-20. [PubMed]
- Шалев U, Грімм JW, Шахам Y. 2002. Нейробіологія рецидиву героїну та кокаїну: огляд Pharmacol Rev 541 – 42.42 Цей огляд підсумовує нейроциркуляцію, пов’язану з рецидивом, спричиненим наркотиками, кишкою та стресом, визначеним в результаті великої роботи з тваринами на моделях. [PubMed]
- Шарма А, Броди А.Л. В природних умовах візуалізація мозку впливу людини нікотином та тютюном. Handb Експеримент Фармакол. 2009;192: 145-171. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zarioriou V, Impey S та ін. Регіональне та клітинне картографування транскрипції, опосередкованої елементом відповіді на cAMP, під час виведення морфіну, осадженого налтрексоном. J Neurosci. 2002;22: 3663-3672. [PubMed]
- Соломон Р.Л., Корбіт Дж. Теорія мотивації опонента-процесу: 1. Часова динаміка афекту. Psychol Rev. 1974;81: 119-145. [PubMed]
- Штейн Л. Вплив та взаємодія іміпраміну, хлорпромазину, резерпіну та амфетаміну на самостимуляцію: можлива нейрофізіологічна основа депресії. Нещодавні психіатрії Adv Biol. 1962;4: 288-309. [PubMed]
- Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Бупренорфін та ХНН1 антагоніст блокує отримання щурів, спричиненої відмовою від сприйняття опіату, у щурів. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 90-98. [PubMed]
- Зловживання наркотичними речовинами та управління психічним здоров’ям 2008. Результати Національного опитування 2007 щодо вживання та здоров’я наркотиків: національні висновки(Управління прикладної статистики, серія H-34 NSDUH, публікація DHHS № SMA 08-4343). Роквілл, доктор медицини.
- Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D та ін. Індукція вимирання регуляції AMPA-рецепторів зменшує поведінку, що шукає кокаїн. Природа. 2003;421: 70-75. [PubMed]
- Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G. Активація канабіноїдів та героїну мезолімбічної передачі дофаміну звичайною μ1 механізм опіоїдних рецепторів. Наука. 1997;276: 2048-2050. [PubMed]
- Торселл А, Рапунте-Каноніго V, О'Делл Л, Чен С.А., Кінг А, Лекіч Д та ін. Індукована вірусом вектора мигдалини NPY амігдали зменшує збільшення споживання алкоголю, спричинене повторними позбавленнями у щурів Wistar. Мозок. 2007;130: 1330-1337. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Вплив нейропептиду Y та фактору вивільнення кортикотропіну на споживання етанолу у щурів Wistar: взаємодія з хронічним впливом етанолу. Behav Brain Res. 2005a;161: 133-140. [PubMed]
- Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Вплив нейропептиду Y на апетитну та споживчу поведінку, пов’язану з вживанням алкоголю у щурів Wistar, які мали в минулому вплив етанолу. Алкоголь Clin Exp Res. 2005b;29: 584-590. [PubMed]
- Tiffany ST, Carter BL, Singleton EG. Проблеми в маніпулюванні, оцінці та інтерпретації тяги відповідних змінних. Наркоманія 2000;95 (Suppl 2: s177 – s187. [PubMed]
- Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon WA., Jr Brain reward, регульований субодиницями рецептора AMPA в оболонці nucleus accumbens. J Neurosci. 2006;26: 11665-11669. [PubMed]
- Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC та ін. Широко розповсюджені порушення моделей активації мозку до завдання робочої пам’яті під час кокаїнового стримання. Мозок Рес. 2007a;1171: 83-92. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC та ін. Таламокортикальна дисфункція у зловживань кокаїном: наслідки уваги та сприйняття. Психіатрія Рес. 2007b;155: 189-201. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Tornatzky W, Miczek KA. Кокаїнові самоврядування "запої": перехід від поведінкової та вегетативної регуляції до гомеостатичної дисрегуляції щурів. Психофармакологія. 2000;148: 289-298. [PubMed]
- Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Антагоніст вивільняючого фактора кортикотропіну, α-гелічна CRF9 - 41, перевертає нікотин-індуковане умовно, але не безумовне, тривожність. Психофармакологія. 2003;167: 251-256. [PubMed]
- Tzschentke ТМ. Вимірювання винагороди за допомогою умовної парадигми місцеположення: комплексний огляд ефектів від наркотиків, останні досягнення та нові проблеми. Prog Neurobiol. 1998;56: 613-672. [PubMed]
- Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. Одноразова експозиція кокаїну в природних умовах індукує тривале потенціювання в дофамінових нейронах. Природа. 2001;411: 583-587. [PubMed]
- Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, et al. Підвищене самостійне введення етанолу та тривожна поведінка під час гострої відміни та затяжного абстиненції: регулювання фактором, що вивільняє кортикотропін. Алкоголь Clin Exp Res. 2002;26: 1494-1501. [PubMed]
- Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Пошук наркотиків стає компульсивним після тривалого самоконтролю кокаїну. Наука. 2004;305: 1017-1019. [PubMed]
- Везіна П. Сенсибілізація реактивності нейронів середнього мозку дофаміну та самоприйом психомоторних стимулюючих препаратів. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 827-839. [PubMed]
- Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M та ін. 2001a. Низький рівень рецепторів D2 у дофамінах у зловмисників метамфетаміну: асоціація з метаболізмом в орбітофронтальній корі Am J Psychiatry 1582015 – 2021.2021Це дослідження показує зв'язок між зниженням дофамінової функції при наркоманії та зниженням функції орбітофронтальної кори, встановлюючи ключовий зв’язок між ущемленою смугастою активністю та орбітофронтальною дисфункцією в залежності. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Ding YS, Gatley SJ. Роль дофаміну в терапевтичному та підсилювальному ефекті метилфенідату на людину: результати візуальних досліджень. Eur Neuropsychopharmacol. 2002;12: 557-566. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ та ін. Зниження доступності рецепторів дофаміну D2 пов'язане зі зниженим фронтальним метаболізмом у зловживаючих кокаїном. Синапс. 1993;14: 169-177. [PubMed]
- Волков Н.Д., Фаулер Ю.С., Ван Г.Я. Залежний людський мозок розглядається у світлі досліджень візуалізації: схеми мозку і стратегії лікування. Нейрофармакологія. 2004a;47 (Додаток 1: 3 – 13. [PubMed]
- Волков Н.Д., Фоулер Дж. С., Ванг Дж. Дж., Суонсон Дж. М. Дофамін при зловживанні наркотиками та наркоманією: результат дослідницьких досліджень та наслідки лікування. Моль психіатрії. 2004b;9: 557-569. [PubMed]
- Volkow ND, Gillespie H, Mullani N, Tancredi L, Grant C, Valentine A та ін. Обмін глюкози в головному мозку у хронічних споживачів марихуани на початковому рівні та під час інтоксикації марихуаною. Психіатрія Рес. 1996a;67: 29-38. [PubMed]
- Volkow ND, Swanson JM. Змінні, які впливають на клінічне застосування і зловживання метилфенидатом при лікуванні СДВГ. Am J Psychiatry. 2003;160: 1909-1918. [PubMed]
- Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L та ін. Терапевтичні дози перорального метилфенідата значно збільшують позаклітинний дофамін в мозку людини. J Neurosci. 2001b;21: RC121. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN та ін. Зв'язок між суб'єктивними ефектами заповнення транспортом кокаїну та дофаміну. Природа. 1997a;386: 827-830. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Thanos PK, Wong C та ін. Зловмисники кокаїном демонструють притуплену реакцію на алкогольне сп’яніння у лімбічних регіонах мозку. Наук про життя 2000;66: PL161 – PL167. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Ding YS, Logan J, et al. Взаємозв'язок між "високим" фактором, викликаним психостимулятором, та зайнятістю транспортера дофаміну. Proc Natl Acad Sci США. 1996b;93: 10388-10392.
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ та ін. Асоціація тяги, викликаної метилфенідатом, із змінами в правій стриато-орбітофронтальному обміні у зловживань кокаїном: наслідки у наркоманії. Am J Psychiatry. 1999;156: 19-26. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS, et al. Підвищена чутливість до бензодіазепінів у суб'єктів, що зловживають кокаїном: ПЕТ-дослідження. Am J Psychiatry. 1998;155: 200-206. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R та ін. 1997b. Зниження дофамінергічної реактивності стриаталь у детоксифікованих кокаїнозалежних суб'єктів природа 386830–833.833Це дослідження з використанням ПЕТ показало зниження викиду дофаміну в смугастому тілі та зниження рівня “високого” продукування метилфенідату, що свідчить про порушення компрометуючої системи дофамінової смужки у схильності до наркоманії. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS та ін. Активізація орбітальної та медіальної префронтальної кори метилфенідатом у суб'єктів, що залежать від кокаїну, але не в контролі: відношення до залежності. J Neurosci. 2005;25: 3932-3939. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L та ін. Очікування підсилює регіональний метаболізм мозку та посилює дію стимуляторів, які зловживають кокаїном. J Neurosci. 2003;23: 11461-11468. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR та ін. Сигнали кокаїну та дофаміну в дорсальному стриатумі: механізм тяги до кокаїнової залежності. J Neurosci. 2006;26: 6583-6588. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR та ін. Підвищення допаміну в стриатумі не викликає тягу у зловживаючих кокаїном, якщо вони не поєднуються з кокаїновими сигналами. Neuroimage. 2008a;39: 1266-1273. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, et al. Глибоке зниження вивільнення дофаміну в стриатуме у детоксикованих алкоголіків: можлива орбітофронтальна участь. J Neurosci. 2007;27: 12700-12706. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Wong C та ін. Депривація сну зменшує зв'язування [11C] раклоприд допаміну D2/D3 рецептори в мозку людини. J Neurosci. 2008b;28: 8454-8461. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Ван Дж. Дж., Волков Н. Д., Фаулер Дж. С., Логан Дж., Абумрад Н. Н., Хітземан Р. Дж. Та ін. Наявність рецепторів дофаміну D2 у суб'єктів, що залежать від опіату, до та після відміни, осадженої налоксоном. Neuropsychopharmacology. 1997;16: 174-182. [PubMed]
- Wang Z, Faith M, Patterson F, Tang K, Kerrin K, Wileyto EP, et al. Нейронні субстрати викликаних абстиненцією тяги до сигарет у хронічних курців. J Neurosci. 2007;27: 14035-14040. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Уоткінс С.С., Стінус Л, Кооб Г.Ф., Марку А. Нагорода та соматичні зміни під час виведення осаду нікотину у щурів: центрально та периферично опосередковані ефекти. J фармакологічної та експериментальної терапії. 2000;292: 1053-1064. [PubMed]
- Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Дія арипіпразолу, часткова D2 рецепторний агоніст, щодо збільшення швидкості самоприйняття метамфетаміну у щурів із тривалим доступом. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 2238-2247. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Wee S, Orio L, Ghirmai S, Cashman J, Koob GF. 2009. Інгібування каппа-опіоїдних рецепторів послаблює посилену мотивацію кокаїну у щурів із розширеним доступом до кокаїну Психофармакология(в пресі).
- Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Li X, Zorrilla EP та ін. 2001. Нав'язлива поведінка та рецидив наркоманії: нейроадаптація, стрес та зумовлені факториВ: Хінонес-Єнаб V (ред.).Біологічні основи кокаїнової залежності(назва серії: Аннали Нью-Йоркської академії наук, т. 937) Нью-Йоркська академія наук: Нью-Йорк; 1 – 26.26.
- Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Базальний рівень позаклітинного дофаміну в ядрах ядер знижується під час виведення кокаїну після самостійного введення необмеженого доступу. Мозок Рес. 1992;593: 314-318. [PubMed]
- Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE та ін. Самоприйом етанолу відновлює дефіцит, пов’язаний з виведенням, у вивільненні допаміну та 5-гідрокситриптаміну у залежних щурів. J Neurosci. 1996;16: 3474-3485. [PubMed]
- Білий НМ. Препарати, що викликають звикання як підсилювачі: багаторазові часткові дії на системи пам'яті. Наркоманія 1996;91: 921-949. [PubMed]
- Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Екситотоксичні ураження базолатеральної мигдалини погіршують набуття кокаїну поведінки за графіком посилення другого порядку. Психофармакологія. 1996;127: 213-224. [PubMed]
- Віклер А. Психодинамічне дослідження пацієнта під час експериментальної саморегульованої повторної залежності від морфіну. Психіатр В. 1952;26: 270-293. [PubMed]
- Мудрий РА. Катехоламінові теорії винагороди: критичний огляд. Мозок Рес. 1978;152: 215-247. [PubMed]
- Вовк МЕ. Наркоманія: встановлення зв'язку між змінами поведінки та пластичністю нейрона за певними шляхами. Mol Intervent. 2002;2: 146-157.
- Вовк ME, Sun X, Mangiavacchi S, Чао СЗ. Психомоторні стимулятори і нейрональна пластичність. Нейрофармакологія. 2004;47 (Додаток 1: 61 – 79. [PubMed]
- Яо В.Д., Гайнетдінов Р.Р., Арбукл М.І., Сотникова Т.Д., Кір М, Болье Ж.М. та ін. Ідентифікація PSD-95 як регулятора синаптичної та поведінкової пластичності, опосередкованої дофаміном. Neuron. 2004;41: 625-638. [PubMed]
- Yeomans J, Baptista M. І нікотинові, і мускаринові рецептори в вентральній тегментальній області сприяють нагороді за стимулювання мозку. Pharmacol Biochem Behav. 1997;57: 915-921. [PubMed]
- Yin HH, Ostlund SB, Knowlton BJ, Balleine BW. Роль дорсомедіального стриатуму в інструментальній кондиції. Eur J Neurosci. 2005;22: 513-523. [PubMed]
- Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. Підвищене зв'язування mu опіоїдних рецепторів, виявлене ПЕТ у кокаїнозалежних чоловіків, пов'язане з тягою кокаїну. Nat Med. 1996;2: 1225-1229. [PubMed]
- Zubieta J, Lombardi U, Minoshima S, Guthrie S, Ni L, Ohl LE та ін. Регіональний вплив на церебральний кровотік нікотину у курців, які утримують ніч. Biol психіатрії. 2001;49: 906-913. [PubMed]
;