Нейровізуалізація та прийом ліків у приматів. (2011)

Психофармакологія (Берл). 2011 липня; 216 (2): 153-71. Epub 2011 березня 1.

Murnane KS, Howell LL.

абстрактний

обгрунтування

Методи нейровізуалізації призвели до значного прогресу в нашому розумінні нейробіології прийому наркотиків та лікування наркоманії у людей. Нейровізуальні підходи забезпечують потужний поступальний підхід, який може пов'язувати результати людей та лабораторних тварин.

мета

Цей огляд описує корисність нейровізуалізації щодо розуміння нейробіологічної основи прийому наркотиків, та документує тісну відповідність, яку можна досягти серед нейровізуальних, нейрохімічних та поведінкових кінцевих точок.

результати

Вивчення взаємодії лікарських засобів з транспортерами дофаміну та серотоніну в природних умовах виявив фармакологічні механізми дії, пов'язані із зловживанням відповідальністю стимуляторів. Нейровізуалізація визначила розширену лімбічну систему, включаючи префронтальну кору та передній цингулат, як важливу схему нейронів, яка лежить в основі прийому наркотиків. Здатність проводити всередині суб'єкта, поздовжні оцінки хімії мозку та нейронної функції посилила наші зусилля щодо документування довгострокових змін рецепторів дофаміну D2, транспортерів моноаміну та префронтального метаболізму внаслідок хронічного впливу наркотиків. Порушення регуляції функції дофаміну та метаболічні зміни мозку в областях, що беруть участь у схемі нагородження, були пов'язані з поведінкою, яка приймала наркотики, порушенням когнітивних дій та реакцією на лікування.

Висновки

Експериментальні розробки, що використовують нейровізуалізацію, повинні враховувати добре задокументовані детермінанти прийому наркотиків, включаючи фармакокінетичні міркування, історію предмета та змінні середовища. Методологічні питання, які слід розглянути, включають обмежені молекулярні зонди, відсутність нейрохімічної специфіки в дослідженнях активації мозку та потенційний вплив анестетиків у дослідженнях на тваринах. Тим не менш, ці інтегративні підходи повинні мати важливе значення для розуміння поведінки наркоманів та лікування наркоманії.

Ключові слова: Візуалізація ПЕТ, fMRI, самовведення, церебральний кровотік, мозковий метаболізм, дофамін, серотонін, стимулятори, кокаїн, нелюдські примати

Перейти до:

Вступ

Понад 50 років було відомо, що поведінку, яка приймає наркотики, можна підтримувати у лабораторних тварин. Ранні дослідження вивчали вплив морфіну на опіат-залежних приматів (Laties 1986; Spragg 1940; Томпсон і Шустер 1964). У той час передбачалося, що для підтримки прийому наркотиків у лабораторних тварин необхідна фізична залежність, а прийом наркотиків підтримувався за рахунок послаблення симптомів відмови від відміни. Однак у піонерському дослідженні Deneau, Yanagita та Seevers (1969) задокументовано, що макаки-резуси, залежні від наркотиків, набудуть стійкого самовведення різних сполук, включаючи морфін, кокаїн, етанол та кодеїн. Ця початкова демонстрація була згодом підтверджена великою різноманітністю наркотиків у широкому діапазоні умов. Крім того, він здійснив революцію в концептуалізації поведінки щодо прийому наркотиків у лабораторних тварин, оскільки він показав, що зменшення або усунення протилежних симптомів відміни не є необхідним для підтримки прийому наркотиків. У поєднанні з результатами досліджень, що вивчають підтримку поведінки при доставці їжі або припиненні неприємних подразників (Kelleher і Morse 1968), самостійне введення наркотиків стало сприйматися як похідне від посилюючих ефектів. На сьогодні добре відомо, що поведінка щодо прийому наркотиків визначається низкою змінних, включаючи дозу, фармакокінетику та нейрохімію препарату, історію організму, змінні середовища та суб'єктивні наслідки, спричинені наркотиками.

У поєднанні з поведінковою фармакологією неінвазивні методи нейровізуалізації призвели до значного прогресу в нашому розумінні нейробіології поведінки щодо прийому наркотиків та лікування наркоманії у людей. Нейровізуальні підходи мають виразну та незвичну силу, що та сама методика може бути застосована для лабораторних тварин та людей, що дозволяє застосовувати потужний поступальний підхід, який може пов'язувати висновки людей та лабораторних тварин. Лабораторні моделі тварин доповнюють дослідження на людях, дозволяючи спочатку піддавати наркотиків, що не піддаються наркотикам, і поздовжні конструкції, які підтримують характеристику невробіологічних змін у суб'єктах, пов'язаних з хронічним вживанням наркотиків. Більше того, використання лабораторних тварин забезпечує високий рівень експериментального контролю та добре задокументовані історії лікарських препаратів, які можуть бути не настільки широко доступними в дослідженнях на людях.

Чималі дані свідчать про те, що нейроанатомія приматів людини, реакції на наркотики та поведінка пропонують чіткі переваги для використання нейровізуалізації при вивченні прийому наркотиків порівняно з іншими моделями лабораторних тварин. Організаційна структура та зв’язки в регіонах мозку, які мають важливу роль у прийомі наркотиків, таких як стриатум та префронтальна кора, можуть мати властивості, характерні для приматів (Хабер 1986; Хабер і Фадж 1997; Хабер і Кнутсон 2010; Хабер і Макфарланд 1999). Як буде описано, дофамін є ключовим нейротрансмітером у прийомі наркотиків, і є виражені відмінності в іннервації кори за допомогою дофамінових проекцій між гризунами та приматами (Berger et al. 1988; Haber et al. 2006). У порівнянні з гризунами, нелюдські примати більш схожі на людину за фармакокінетикою та метаболізмом декількох класів лікарських засобів, включаючи 3,4-метилендіоксиметамфетамін (MDMA) (Банки та ін. 2007; Weerts та ін. 2007). Крім того, розподіл зондів для зображень на мозок виявляє певну неоднорідність навіть у приматів, що дозволяє припустити, що при порівнянні проводяться порівняння між порядками (Йокояма та ін. 2010). Нарешті, нелюдські примати виявляють складну соціальну поведінку, яка надає унікальні можливості для вивчення впливу навколишнього середовища на посилюючий вплив наркотиків (Morgan et al. 2002; Надер і Czoty 2005; Nader et al. 2008).

За нечисленними винятками, в дослідженнях нейровізуалізації у приматів нелюдей застосовували позитронно-емісійну томографію (ПЕТ), одиночну фотоно-емісійну томографію (SPECT) або функціональну магнітно-резонансну томографію (fMRI). Відповідно, ці методи будуть в центрі уваги поточного огляду. Дослідники використовували ядерну візуалізацію за допомогою ПЕТ та СПЕКТ для визначення поведінково відповідного діапазону доз та фармакокінетики лікарських засобів з високою відповідальністю щодо зловживань у мозку людини та нелюдських приматів. З розвитком нових радіотелескопів та розширеною роздільною здатністю систем візуалізації також були використані методи ядерної медицини для характеристики цього в природних умовах нейрохімічний вплив зловживаних препаратів, включаючи вплив на нейромедіаторні рецептори та транспортери. Більше того, документування довгострокових нейробіологічних наслідків добре охарактеризованих історій наркоманії призвело до нових розумінь щодо патології та лікування наркоманії. Значного прогресу було досягнуто у вивченні екологічних детермінант поведінки щодо прийому наркотиків із застосуванням ядерної медицини та методів fMRI. Крім того, ці методи інформували наше розуміння нейробіології суб'єктивних ефектів, спричинених наркотиками.

Перейти до:

Фармакологічна візуалізація

Методи нейровізуалізації забезпечують мінімально інвазивний підхід до розуміння впливу ліків на функціонування ЦНС та нервових механізмів, що лежать в основі поведінки наркоманів. У ПЕТ-візуалізації цікаві ліганди радіомаркируются нестабільними атомними ізотопами (див. Див Фаулер та ін. 2007; Phelps і Mazziotta 1985; Сенда та ін. 2002). Детекторні масиви та комп’ютерні алгоритми відображають джерело та концентрацію радіотелескопа. Для використання в нейтровізуалізації ПЕТ було розроблено чимало радіотрекерів в природних умовах вимірювання ефективних діапазонів доз, фармакокінетика мозку та нейрохімія мозку. Важливою перевагою візуалізації ПЕТ перед іншими підходами є те, що хімічні властивості радіотелескопів істотно не відрізняються від не маркованого ліганду, що дозволяє вивчати функцію з мінімальними змінами фармакологічних властивостей. SPECT - це пов'язаний підхід, який використовує різні радіотелефони, які випромінюють один фотон. Через методологічні відмінності зображення SPECT мають меншу чутливість та роздільну здатність порівняно з ПЕТ-зображеннями, і його використовують рідше.

У fMRI функцію зазвичай вивчають за допомогою потужних статичних магнітних полів, сильних і швидко мінливих магнітних градієнтів та методів реконструкції Фур'є. Дослідження fMRI з використанням контрасту, що залежить від рівня кисню в крові (BOLD), є найбільш широко використовуваним і сприймає зміни нейронної функції шляхом фізіологічних змін в гемодинаміці та метаболізмі кисню (Fox 1988; Квонг 1992; Огава 1992). Порівняно з PET та SPECT, fMRI забезпечує більш високу тимчасову та просторову роздільну здатність для відображення мозкової активності, що дозволяє точніше вимірювати певні нейробіологічні зміни, що є наслідком поведінки щодо прийому наркотиків. Фармакологічну томографію просто визначають як використання методів візуалізації в контексті введення наркотиків, і відповідно вони використовуються для вивчення гострих ефектів зловживання наркотиками. Переважна більшість досліджень зловживання наркотиками, які використовували нейровізуалізацію у приматів, були зосереджені на кокаїні та споріднених стимуляторах. Відповідно, в цьому огляді буде зосереджено увагу на зловживаних стимуляторах.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні властивості препарату є важливим фактором поведінки щодо прийому наркотиків. Через швидку фармакокінетику цього способу введення поведінку, яка приймає наркотики, зазвичай вивчають у лабораторних тварин шляхом внутрішньовенних вливань наркотиків, що залежать від поведінки організму. Простий і простий спосіб регулювання часу прийому препарату - це зміна швидкості введення препарату. У таких дослідженнях зміни швидкості інфузії різко змінюють поведінку, яка приймає наркотики. У наглядному прикладі мавпам-резусам було надано доступ до самостійного введення кокаїну з різною швидкістю інфузії протягом різних сеансів. Поведінка прийому наркотиків монотонно зменшувалася, коли швидкість інфузії сповільнювалася. Дивовижно, що при найменшій швидкості інфузії доза кокаїну, яка підтримувала прийом наркотиків при інших швидкостях інфузії, вже не робила цього. Іншими словами, при швидкості інфузії ця доза кокаїну більше не функціонує як підсилювач (Panlilio та ін. 1998). Подібні результати були зареєстровані у обох мавп (Вулвертон і Ван 2004) та предметів людини (Абреу та ін. 2001; Marsch та ін. 2001; Nelson et al. 2006).

Окрім досліджень, що вивчають зміни швидкості інфузії, фармакокінетика як детермінант поведінки щодо прийому наркотиків також була встановлена шляхом порівняння ефектів лікарських засобів із суттєво різними часовими течіями дії. З цією метою було розроблено кілька фенілтропанових аналогів кокаїну, які відрізняються за своїм нейрохімічним та фармакокінетичним ефектом. Коли нейрохімічні ефекти були узгоджені з кокаїном, але фармакокінетичні змінні змінювались, мавпи, які самостійно вводять наркотики, мають більш повільний напад та більш тривалий час дії, ніж кокаїн із меншими темпами, ніж кокаїн, який самостійно вводять (Хоуелл та ін. 2007; Хоуелл та ін. 2000; Ліндсі та ін. 2004; Wilcox та ін. 2002). ПЕТ-нейровізуалізація біорозподілу та кінетики наркотиків сприяла кращому розумінню механізму дії кокаїну та пов'язаних з ним стимуляторів. Раннє дослідження було зосереджене на розподілі зв'язування кокаїну в мозку знеболених бабуїнів за допомогою [¹¹C] - маркований кокаїн (Фаулер та ін. 1989). Зв'язування кокаїну було неоднорідним, проте виявляло деяку селективність до смугастих областей, багатих транспортером дофаміну (DAT). Стрияльне зв'язування кокаїну інгібували попередніми обробками фармакологічними дозами кокаїну та інгібіторами ДАТ, але не інгібіторами норадреналіну (NET) або переносниками серотоніну (SERT). Прямі порівняння у людей випробовували аналогічний розподіл зв'язування з найбільшою концентрацією в стриатумі. Наступне дослідження задокументувало значне збіг у розподілах зв'язування [¹¹C] - маркований кокаїн і метилфенідат (Volkow et al. 1995). Важливо, що був встановлений прямий взаємозв'язок між самодоповідями про "високий рівень" про VAS, спричиненому кокаїном, та часом стрибкоподібного поглинання (Волков та ін. 1997a). Подальше дослідження порівняло рівні заповненості ДАТ кокаїном через різні маршрути (Volkow et al. 2000). Хоча рівні показники заповнення ДАТ були отримані за всіма шляхами введення, копчений кокаїн з найшвидшим початком дії викликав значно більші самозвернення "високого" рівня ВАС, ніж інтраназальний кокаїн, знову підкреслюючи важливість фармакокінетичних факторів для суб'єктивних наслідки кокаїну. Ці дослідження в сукупності демонструють, що розподіл мозку та кінетика наркотиків сильно прогнозують ключові детермінанти поведінки наркоманів, включаючи нейрохімічні та суб'єктивні ефекти.

Нещодавно фармакокінетику метамфетаміну в мозку порівнювали з кокаїном у знеболених бабуїнах за допомогою [¹¹C] - мічений d-метамфетаміном та (-) кокаїном (Фаулер та ін. 2007). Результати показали, що повільніший кліренс метамфетаміну порівняно з кокаїном, ймовірно, сприяв його тривалішим стимулюючим ефектам. Нарешті, підсилюючі ефекти декількох аналогів кокаїну порівнювались із часом перебігу поглинання [¹¹С] - мічені препарати у малечі пробуджених мавп резус (Кіммель та ін. 2008). Аналоги кокаїну надійно вводили самостійно, але частота реагування була нижчою, ніж утримання кокаїну. Важливо, що була чітка тенденція до зворотного зв’язку між часом до пікового поглинання [¹¹С] - мічені препарати у пацієнтів та пікове число введених внутрішньовенних вливань, таким чином, що препарати, що швидше починають діяти, отримують більш високий рівень реагування відносно препаратів з повільним початком. Існувала також тісна відповідність між часовим курсом вживання наркотиків у мозок та індукованим наркотиком збільшенням позаклітинного дофаміну в хвостаті (Czoty et al. 2002; Ginsburg та ін. 2005; Кіммель та ін. 2008; Кіммель та ін. 2007). Ці дослідження чітко показують, що ПЕТ-заходи біорозподілу та кінетики безпосередньо прогнозують прийом наркотиків через наркотики та для суб'єктів. Однак, оскільки ці дослідження вивчали виключно дію стимуляторів, залишається визначити, чи виявляться ці методи настільки ж корисними, коли застосовуються до інших класів лікарських засобів.

Нейрохімія

Іншим важливим фактором поведінки щодо прийому наркотиків є основна нейрохімія досліджуваного препарату. Як правило, посилення поведінки різними подразниками пов’язане з нейромедіатором дофаміну. В одному з найбільш цитованих досліджень впливу психомоторних стимуляторів було показано значну кореляцію між потенцією ряду аналогів кокаїну для самостійного введення та їх спорідненістю до ДАТ (Ritz та ін. 1989). Це дослідження було підтримане іншими дослідженнями, які показують, що селективні інгібітори ДАТ функціонують як позитивні підсилювачі (Wilcox та ін. 2002). Важливо, що ці дані суворо контрастують з дією селективних інгібіторів SERT або NET, оскільки не виявлено, що ці сполуки піддаються самостійному введенню лабораторними тваринами, а також не несуть значної відповідальності щодо зловживань (Хоуелл 2008; Хоуелл та Берд 1995).

У людей, які відповідають даним, отриманим від нелюдських приматів, дофамін також був пов'язаний з прийомом наркотиків. Ці дослідження в основному були проведені з використанням нейровізуалізації, і багато з цих результатів тісно співпадають з доклінічними дослідженнями, проведеними на нелюдських приматах. Наприклад, для суб'єктів суб'єктивні ефекти кокаїну (Волков та ін. 1997a) або метилфенідат (Волков та ін. 1999b) співвідноситься із заповненням ДАТ. Відповідно, як у приматів, так і у людини, дофамінергічна система була тісно пов'язана з поведінкою, яка приймає наркотики. Однак важливо зазначити, що інші системи, зокрема серотонінергічна та глутаматергічна системи, також можуть відігравати ключову роль у поведінці, яка приймає наркотики (Бубар і Каннінгем 2006; Хоуелл і Мернане 2008; Kalivas та O'Brien 2008; Kalivas і Volkow 2005).

Нейровізуалізація ПЕТ найчастіше використовується для характеристики взаємодії лікарських засобів з білковими мішенями, які можуть бути пов'язані з їх поведінковим ефектом. Наприклад, ПЕТ-зображення у мавп-резусів за допомогою [¹⁸F] -FECNT, селективний радіоліганд DAT, показав, що FECNT мітить сайт, що чутливий до кокаїну. Більше того, відповідно до важливості дози наркотиків у прийомі наркотиків, для появи поведінкових ефектів необхідні дози кокаїну, які викликали високий рівень заповнення ДАТ (Votaw та ін. 2002). Аналогічним чином, взаємозв'язок між дозами місцевих анестетиків, які породжують значне поширення ДАТ, та посилюючим ефектом, оцінювали у мавп-резусів (Wilcox та ін. 2005). Дози диметокаїну, які підтримували пікові показники реакції за графіком другого порядку доставки лікарських препаратів, спричиняли вміст ДАТ між 66 – 82%. Ці значення сильно співпадають з результатами досліджень візуалізації ПЕТ людини, які виявили, що вміст ДАТ було між 60 – 77% для дози кокаїну, про які суб'єкти повідомляли про користь (Volkow et al., 1997). Вони також узгоджуються з даними зображень ПЕТ у мавп-резусів, які виявили, що вміст ДАТ кокаїну між 65 – 76% підтримує пік швидкості реакції (Wilcox та ін. 2002).

На відміну від диметокаїну та відповідає попереднім повідомленням про граничні підсилюючі ефекти (Ford та Balster 1977; Йохансон 1980; Wilcox та ін. 1999; Вулвертон 1995), прокаїн виявився неефективним у підтримці самоуправління та призвів до вмісту DAT між 10 – 41% (Wilcox та ін. 2005). Однак незалежно від препарату, в природних умовах мікродіаліз показав, що посилюючі ефекти та заповнення ДАТ були тісно пов'язані з індукованим наркотиком збільшенням позаклітинного дофаміну. Ці дослідження ілюструють силу ПЕТ-зображень для розкриття механізмів, що лежать в основі поведінки щодо прийому наркотиків, особливо, коли це стосується транспортуючих моноаміну, і вони підкреслюють корисність трансляційного характеру ПЕТ-зображень у нелюдських приматів. Для ілюстрації взаємозв'язку між відомими детермінантами прийому наркотиків та висновками нейровізуальних досліджень див Таблиця 1. Відповідно до цих висновків, нещодавно було показано, що зайнятість ДАТ метилфенідатом сильно узгоджується між мавпами-резусами та людьми, коли рівні крові в препараті узгоджуються (Wilcox та ін. 2008).

Таблиця 1

Зв'язок між відомими детермінантами поведінки, які приймають наркотики, та результатами нейровізуальних досліджень у приматів нелюдських та людини

Нейровізуалізацію ПЕТ також використовували для вивчення заповнення білка іншими стимуляторами. Наприклад, до недавнього часу роль DAT у поведінкових ефектах збудження наркотиків модафінілу була недостатньо зафіксована. Відповідно до важливості суб'єктивних ефектів при прийомі наркотиків, ряд клінічних досліджень припускають, що модафініл може покращити клінічні результати лікування кокаїнової залежності за рахунок зменшення власних повідомлень про тягу та індуковану кокаїном ейфорію (Anderson et al. 2009; Dackis та ін. 2005; Dackis та ін. 2003; Харт та ін. 2008) через можливий механізм, що опосередковується DAT (Volkow et al. 2009; Zolkowska та ін. 2009). З цією метою недавнє дослідження мавп резус показало, що в природних умовах ефекти модафінілу при ДАТ аналогічні іншим стимуляторам, таким як кокаїн (Андерсен та ін. 2010). Модафініл спричиняв нічні рухові стимулятори та відновлював гасіння, відповідаючи раніше підтримуваним кокаїном. Ефективна доза модафінілу призвела до приблизно зайнятості 60% ДАТ у стриатумі та значно підвищила рівень позаклітинного дофаміну, порівнянний з ефектами, виявленими після доз кокаїну, які надійно підтримують самоприйом (Іто та ін. 2002; Votaw та ін. 2002; Wilcox та ін. 2005; Wilcox та ін. 2002). Відповідно до цих висновків, Мадрас та колеги (2006) з'ясували, що модафініл (8.0 мг / кг) призводив до приблизно зайнятості 54% DAT в смузі бабуїнів. Аналогічно, клінічно значущі дози модафінілу значно підвищували позаклітинні рівні дофаміну через блокаду ДАТ в мозку людини (Volkow et al. 2009).

Результати, отримані за допомогою нейровізуалізації, дають важливу інформацію про механізм дії модафінілу та демонструють ефекти ДАТ, пов'язані з низькою потужністю, у приматів нелюдських, які можуть мати значення для його зловживання у людини. Дійсно, дози модафінілу, які значно перевищують клінічно важливий діапазон доз, підтримують прийом наркотиків у мавп резус (Золото та бальстер 1996) і люди самостійно вводять модафініл з більшою швидкістю, ніж плацебо, за певних лабораторних умов (Stoops та ін. 2005). Однак, його низька ефективність при ДАТ виявляється обмежує самоуведення модафінілу у приматів нелюдських (Золото та бальстер 1996) та його зловживання відповідальністю для людей (Ясінський 2000; Восбург та ін. 2010). Ці дослідження в сукупності демонструють силу ПЕТ-зображень для характеристики транспортуючих ефектів стимуляторів та їх зв'язку з поведінкою, яка приймає наркотики.

Незважаючи на великі зусилля, спрямовані на розробку ліків для лікування зловживання кокаїном, в даний час в клінічному застосуванні немає ефективної фармакотерапії. З огляду на важливу роль DAT у прийомі наркотиків, розробка сполук, спрямованих на DAT, є розумним підходом для фармакологічного лікування зловживання кокаїном. Серія досліджень була проведена на нелюдяних приматах, які оцінювали ефективність інгібіторів DAT у зменшенні самовведення кокаїну. Нейровізуалізація ПЕТ кількісно оцінила заповнення DAT у поведінково-значущих дозах, характеризувала часовий хід вживання наркотиків у мозку та документувала індуковані наркотиками зміни у мозковому кровотоці як модель активації мозку. Селективні інгібітори DAT були ефективними у зменшенні прийому кокаїну, але лише при високих (> 70%) рівнях заповнення DAT. Наприклад, ефективні дози DAT-селективного інгібітора RTI-113, який залежно від дози зменшує реакцію, що підтримується кокаїном, спричиняють зайнятість DAT від 72 до 84% (Wilcox et al., 2002). Подібні результати спостерігалися з іншими DAT-селективними інгібіторами, включаючи фенілтропан RTI-177 та фенілпіперазин GBR 12909 (Ліндсі та ін. 2004).

Селективні інгібітори транспортерів серотоніну (SERT) також були ефективними для зменшення прийому кокаїну та блокування активації мозку, спричиненої кокаїном, та збільшення надклітинного дофаміну (Czoty et al. 2002; Хоуелл та ін. 2002; Хауелл і Вілкокс 2002). Аналогічно, інгібітор змішаної дії DAT та SERT, RTI-112, значно знизив самоприйом кокаїну мавпами-резусами у дозах, що призводять до рівня заповнення ДАТ нижче межі виявлення (Lindsey та ін., 2004). Крім того, спільне застосування селективних інгібіторів СЕРТ флуоксетину або циталопраму та селективного інгібітора ДАТ РТІ-336 призвело до більш сильних скорочень самоконтролю кокаїну, ніж у поодинці ІРТ-336, навіть при порівнянних рівнях заповнення ДАТ в РТІ-336 (Хоуелл та ін. 2007). Аналогічно пригніченню збільшення стимульованого стимулюванням стимуляції реагуючих на реагування, і, відповідно до важливості нейрохімії у визначенні поведінки, що приймає наркотики, виявляється, що серотонінергічні ефекти посилюють пригнічення самовведення кокаїну інгібіторами DAT.

Конкуренція між міченими радіоагентами та ендогенними нейротрансмітерами забезпечує альтернативний спосіб оцінки нейрохімічних детермінант прийому ліків. Зокрема, ця методика забезпечує ефективний засіб оцінювання індукованих лікарськими змінами концентрацій позаклітинних нейротрансмітерів в природних умовах (Див. Ларуель 2000). Наприклад, SPECT-зображення із лігандом рецептора дофаміну D2 [¹²³I] - мічений йодобензамід (IBZM) у мавпах-бабуїнах та резусах зафіксував зміщення зв'язування, спричинене амфетаміном, нібито через індуковане підвищеним вмістом докліну, що індукується лікарськими засобами (Інніс та ін. 1992). Після введення метамфетаміну були позитивні кореляції між зменшенням зв'язування D2-рецепторів у бабуїнах та піковим вивільненням дофаміну, виміряним мікродіалізом у верве мавп (Laruelle та ін. 1997). Крім того, попередня обробка інгібітором синтезу дофаміну, альфа-метилпаратирозином, атенюйованим амфетаміном викликає збільшення надклітинного дофаміну та зміщення зв'язування рецепторів D2, що підтверджує, що останній ефект був опосередкований шляхом вивільнення дофаміну.

ПЕТ-нейровізуалізація за допомогою [¹⁸F] мічений флуороклебоприд (FCP) як оборотний ліганд рецепторів D2 характеризується індукованим стимулюючим вивільненням дофаміну у мавп резус (Мах та ін. 1997). Внутрішньовенне введення кокаїну, амфетаміну, метилфенідату та метамфетаміну кожне збільшувало швидкість виведення FCP з базальних гангліїв, що відповідає можливостям кожного препарату підвищувати позаклітинний дофамін. [¹¹C] -мічені дослідження раклоприду у бабуїнах (Дьюї та ін. 1992; Villemagne та ін. 1998; Волков та ін. 1999a) і [¹⁸F] -мічені дослідження фаліприду у мавп резус (Mukherjee та ін. 1997) задокументовано, що ці ефекти можуть бути продемонстровані за допомогою декількох радіолігандів та у кількох видів приматів. Таким чином, зсув, спричинений наркотиками, є важливим інструментом для вивчення ролі в природних умовах нейрохімія в поведінці, яка приймає наркотики. Однак важливо зазначити, що механізм дії препарату, відносна спорідненість радіоліганду та ендогенного нейромедіатора, щільність білка в конкретних областях мозку та пряма взаємодія між препаратом та його метаболітами з білковою мішенню - все це важливі міркування, які можуть бути впливати на результат та тлумачення в природних умовах дослідження переміщення.

ПЕТ-візуалізація також використовується для нелюдських приматів для вивчення фармакології рецепторів, що впливає на вивільнення дофаміну. В одному дослідженні попередня обробка антагоністом рецептора mGluR1 2-метил-6- (фенілетиніл) піридин (MPEP) послаблювала вивільнення дофаміну метамфетаміном, виміряну [¹¹C] -мічене MNPA (Tokunaga та ін. 2009). Аналогічно, агоніст mGluR2 LY354740 потенціює вивільнення дофаміну, викликаного амфетаміном, як вимірюється [¹¹C] -мічений раклоприд (van Berckel та ін. 2006). Подібно до досліджень щодо біорозподілу, зміщення радіотрикулів за рахунок підвищення рівня нейромедіаторів, спричинених наркотиками, можна використовувати для вивчення часового курсу дії наркотиків (Narendran та ін. 2007). Крім того, нещодавно стало визнано важливість внутрішньої ефективності радіотехнічних ліній ПЕТ. Наприклад, радіоліганд MNPA-агоніста рецептора D2 є більш чутливим, ніж радіоліганд антагоніста D2 до раклоприду, що викликається амфетаміном, до рівня дофаміну (Seneca та ін. 2006). Це відповідає попередньому пробірці робота, пов'язана з конкуренцією, показує, що агоністи мають вищу спорідненість до рецепторів, мічених радіолігандами-агоністами, ніж радіоліганди-антагоністи (Sleight та ін. 1996). Поступаючи вперед, розширене розуміння цих фармакодинамічних та фармакокінетичних факторів, ймовірно, дасть нове розуміння нейронних механізмів, що опосередковують поведінку наркоманів.

Нейроциркуляція

Неінвазивне вимірювання мозкового кровотоку за допомогою нейтровізуалізації ПЕТ та [¹⁵O] вода забезпечує корисний засіб для характеристики гострих наркотиків змін мозкової діяльності. Наприклад, функціональні зміни мозкового кровотоку за допомогою ПЕТ-зображень були визначені у неспаних мавп, що не піддаються наркотикам, після гострого введення внутрішньовенного кокаїну (Хоуелл та ін. 2001; Хоуелл та ін. 2002). У цих дослідженнях карти активації мозку, нормалізовані до глобального потоку, показали помітну кокаїнову активацію префронтальної кори, особливо дорсолатерально. Важливо, що та сама доза алапроклату селективного інгібітора СЕРТ послаблювала активізаційну дію на мозок, спричинене наркотиками збільшення стриатального дофаміну та самостійне введення кокаїну (Czoty et al. 2002; Хоуелл та ін. 2002). Отже, між ними була тісна відповідність в природних умовах заходи прийому наркотиків, нейрохімії та функціональної візуалізації.

Більш недавнє дослідження було першим, хто застосував ПЕТ-зображення із [¹⁵O] вода для документування гострих змін кокаїну в діяльності мозку під час самостійного введення кокаїну у нелюдських приматів (Хоуелл та ін. 2010). Область головної активації включала передню черевну кору, область, пов'язану з розширеною лімбічною системою. Крім того, подібно до досліджень, що повідомляють про умовні реакції на спричинені наркотиками екологічні стимули у людини, пов’язані з наркотиками стимулюють регіональний мозковий кровотік у дорсомедіальній префронтальній корі, що свідчить про стійку активізацію корків. Відповідно до добре встановленої літератури, яка повідомляє як про кількісні, так і якісні відмінності у відповіді на кокаїн залежно від того, вводять наркотик пасивно або самостійно (Дворкін та ін. 1995; Хембі та ін. 1997), ці результати документують якісні відмінності в схемі активації мозку, спричиненої кокаїном під час контингенту проти вживання наркотиків, які не залежать від контингенту. Відповідно до цієї літератури, метаболічні ефекти мозку від самоконтролюваного кокаїну у мавп-резусів визначали за допомогою авторадиографії 2DG (Порріно та ін. 2002) якісно відрізнялися від результатів, отриманих у попередніх експериментах із застосуванням непередбачуваного введення наркотиків у наївних мавп (Ліонс та ін. 1996). Ці дослідження підкреслюють важливість доклінічних моделей, які включають добровільний прийом наркотиків і надають важливу думку про нейроциркуляцію поведінки наркоманів.

Останнім часом спостерігається певний успіх у впровадженні фармакологічних fMRI для вивчення нейроциркуляції прийому наркотиків у нелюдських приматів (Бревард та ін. 2006; Jenkins та ін. 2004; Мурнан і Хоуелл 2010). Експерименти з анестезованими мавпами циномольгуса використовували методику наночастинок оксиду заліза (IRON) для вимірювання змін відносного обсягу крові головного мозку (rCBV) після гострого внутрішньовенного введення амфетаміну (Jenkins та ін. 2004). Амфетамін спричинив помітні зміни в rCBV в областях з високою щільністю рецепторів дофаміну, а також пов'язані з ними схеми. Найбільше збільшення rCBV спостерігалось у парафасцикулярному таламусі, ядерних костях, путаменах, хвостаті, субстанційній нігті та вентральній тегментальній області.

Щоб усунути заплутану дію анестетиків, інша амбітна робота намагалася розширити ці висновки шляхом визначення нейроциркуляції прийому наркотиків у неспаних приматів. Однак існують значні проблеми, пов’язані з проведенням ФМР-зображень у неспаних тварин, оскільки він за своєю суттю більш чутливий до руху предмета, ніж ПЕТ-зображення та вимагає обмежувального обладнання, повністю побудованого з кольорових матеріалів. Незважаючи на ці виклики, ФМР повинна виявитись високоефективною для характеристики змін, спричинених наркотиками в мозковій діяльності на системному рівні. Дійсно, аналогічно своїм нейрохімічним ефектам (Бауман та ін. 2008; Murnane та ін. 2010), недавнє дослідження виявило, що активовані МДМА ділянки мозку відповідають структурам іннервації мезолімбічних та мезокортикальних дофамінових шляхів та серотонінергічних шляхів, що походять від рафа (Бревард та ін. 2006). Надалі підтверджуючи ці дані, попередні дані нашої лабораторії, що використовують fMRI у резус-мавп, показали порівнянну складну картину ефектів активації мозку, викликаних MDMA, з елементами дофамінергічної та серотонінергічної активації (малюнок 1). У сукупності результати показують, що стимулятори із різноманітними механізмами дії можуть викликати унікальний профіль впливу на мозкову діяльність. Порівнюючи ці унікальні профілі з відмінностями в самостійному застосуванні наркотиків, це забезпечить кращу концептуалізацію нейроциркуляції поведінки наркоманів.

малюнок 1

На лівій панелі показані регіони, які отримують іннервацію і дофаміном, і серотоніном (синій), регіони, які отримують іннервацію серотоніном, але мало іннервацією дофаміну (зелений), та регіони, що містять клітинні тіла дофаміну та серотоніну. ...

Гострий вплив стимуляторів на церебральний кровообіг та метаболізм вивчали у людей, які часто прагнули визначити основи нейронів для ейфорії, спричиненої наркотиками, як детермінант прийому наркотиків. Спостерігалася активація переднього цингулату у відповідь на гостре введення кокаїну та супутніх стимуляторів (Breiter et al. 1997; Волков та ін. 1999c) та екологічні сигнали, пов'язані з кокаїном (Childress et al. 1999; Kilts et al. 2001; Maas та ін. 1998; Wexler та ін. 2001). Крім того, у відповідь на кокаїн спостерігається також активація дорсолатеральної префронтальної кори (Kufahl та ін. 2005) і кокаїнові киї (Grant et al. 1996; Maas та ін. 1998). Внутрішньовенне введення метилфенідата у нормальних суб'єктів спричинило змінні зміни в метаболізмі мозку (Волков та ін. 1997b). У суб'єктів з більш високою доступністю рецепторів дофаміну D2, як правило, спостерігається посилений метаболізм, тоді як у тих, хто має нижчу доступність D2, спостерігається зниження метаболізму. Подібні результати спостерігалися у споживачів кокаїну, у яких викликане метилфенідатом збільшення метаболізму в правій орбітофронтальній корі та правій смузі асоціювалося з тягою до наркотиків (Волков та ін. 1999c). Інші дослідники повідомили, що гостре введення кокаїну збільшує мозковий кровотік головним чином у лобовій та тім'яній областях (Mathew та ін. 1996).

Ці регіональні ефекти підкреслюють важливу роль інтегральної схеми в контексті кокаїнової залежності. Передній тингулат, частина розширеної лімбічної системи, анатомічно пов'язаний з передньою корою та ядром, і виконує різні функції, включаючи інтеграцію настрою та пізнання (Девінський та ін. 1995; Vogt та ін. 1992). Дорсолатеральні та дорсомедіальні префронтальні кортики активізуються під час виконання різноманітних когнітивних завдань, які потребують робочої пам'яті чи поведінки, спрямованої на цілі (Фустер 1997). Отже, очевидно, що вплив кокаїну поширюється за межі лімбічної системи, щоб залучати області мозку, що лежать в основі складних когнітивних процесів.

Добре задокументовано, що змінні довкілля, такі як київ, пов'язаний з кокаїном, можуть ефективно викликати фізіологічні реакції та самозвітність про тягу та виведення кокаїну (Ерман та ін. 1992). Одним з потенційних механізмів цієї знахідки є індукований за допомогою кей вивільнення дофаміну в дорсальній смузі (Volkow et al. 2006). На підтвердження цього твердження, інші повідомили про умовне вивільнення дофаміну у вентральній смузі у відповідь на амфетамінові сигнали (Boileau та ін. 2007). Цікаво, що пероральне введення метилфенідату у зловмисників кокаїну значно збільшувало дофамін у стриатумі, виміряне витісненням раклоприду C11, але не могло викликати тягу, якщо суб'єкти не піддавались одночасно впливу кокаїну (Volkow et al. 2008). Так само показано, що пов'язані з наркотиками сигнали модулюють метаболічну дію стимуляторів мозку у зловживань кокаїном. В одному дослідженні метаболічні ефекти метилфенідату на мозок були посилені у зловживань кокаїном, коли вводили метилфенідат у присутності пов'язаних з метилфенідатом сигналів (Volkow et al. 2003). Зростання кількості, спричиненої наркотиками, у власних повідомленнях про препарат "високий" також був більшим, коли суб'єкти отримували метилфенідат у присутності пов'язаних з метилфенідатом ознак, і заходи самозвіту значно корелювали з метаболічними ефектами на мозок. Подібні результати були зареєстровані для суб'єктів, які мали мінімальний досвід вживання стимуляторів (Volkow et al. 2006). Відповідно, нейровізуалізація є важливим засобом оцінки механізмів, що опосередковують модуляцію прийому наркотиків за допомогою стимулів навколишнього середовища.

В іншій роботі, що оцінює роль змінних довкілля в прийомі наркотиків, дослідники використовували fMRI для порівняння нервової ланцюга, активізованого представленням асоційованого кокаїну та нейтральних подразників у людини з анамнезом зловживання кокаїном. Кокаїнові стимули активували передній цингулат і передню кору, а рівень активності в цих регіонах передбачив самозвітність тяги (Maas та ін. 1998). Більш чітко контрольоване дослідження порівняло ефекти перегляду подразників, пов'язаних з кокаїном, сцени природи на природі та вміст сексуального характеру як у зловживань кокаїну, так і у звичайних суб'єктів контролю (Garavan et al. 2000). Мозкові регіони, що мають особливе значення для посередництва в обробці київ наркотиків та тяги, що викликають ню, були оперативно визначені як ті, що демонструють значно більшу активацію, коли зловмисники кокаїну бачили стимули, пов’язані з кокаїном, ніж при перегляді сцени природи або сексуально явних сцен, і значно більшу активацію, коли переглядали зловмисників кокаїну кокаїн-асоційовані стимули, ніж коли нормальні контрольні суб'єкти бачили стимули, пов'язані з кокаїном. По всьому мозку передній цингулат, тім'яна доля і хвостата були єдиними регіонами, визначеними за допомогою цих критеріїв, як спеціально залучених до обробки сигналів, пов’язаних з кокаїном, і, можливо, опосередкованої тягою, що викликається киями. Важливо, що передній цингулат був залучений до пізнання, включаючи прийняття рішень (Walton et al. 2007). Пізніше в роботі було вивчено взаємозв'язок між активізацією мозку активацією мозку у суб'єктів, залежних від кокаїну, але утримуючись від них, та подальших рецидивів до зловживання кокаїном (Kosten et al. 2006). У цьому дослідженні активація мозку в сенсорній, руховій та когнітивно-емоційній обробних областях була сильно прогностичною для подальшого рецидиву і значно прогнозувала рецидив, ніж суб'єктивні повідомлення про тягу, підтримуючи використання функціонального нейровізуалізації як інструменту для розробки ліків.

Перейти до:

Довгострокові наслідки прийому наркотиків

Нейрохімія

Основною перевагою функціонального нейровізуалізації є можливість використання поздовжніх конструкцій, які передбачають повторні заходи протягом тривалих періодів часу. Цей підхід ефективно застосовувався у нелюдських приматів для характеристики як перехідних, так і тривалих змін у хімії мозку, пов'язаних з прийомом наркотиків. Наприклад, дослідження візуалізації ПЕТ було проведено на мавпах із синомольгусом, що розміщуються в соціальних приміщеннях, щоб охарактеризувати наслідки хронічного впливу кокаїну у домінуючих та підлеглих людей. Хоча домінантні мавпи спочатку виявляють більш високу доступність D2-рецепторів (Grant et al. 1998; Morgan et al. 2002), хронічне опромінення кокаїну, що вводиться самостійно, призвело до того, що рівень D2 не суттєво відрізнявся від рівня підлеглих мавп (Czoty et al. 2004). Автори дійшли висновку, що хронічне вплив кокаїну зменшує доступність рецепторів дофаміну. Наступне дослідження вивчало наявність рецепторів D2 під час тривалого утримання від кокаїну (Nader et al. 2006). У трьох суб'єктів, що зазнали кокаїну лише протягом одного тижня, доступність рецепторів D2 повернулася до початкових рівнів, що відбулися до прийому наркотиків протягом трьох тижнів. П'ятьох випробуваних, які кокаїн самостійно вводили протягом дванадцяти місяців, вивчали під час кокаїнового утримання. Три з п'яти суб'єктів показали повне відновлення наявності D2-рецепторів протягом трьох місяців утримання, тоді як інші два суб'єкти не одужали після року утримання. Швидкість одужання не була пов'язана із загальним споживанням наркотиків протягом дванадцяти місяців самоприйняття кокаїну. Цікаво відзначити, що індивідуальні відмінності у швидкості відновлення доступності рецепторів D2 також спостерігалися після збільшення індукованого препаратом раклоприду антагоніста рецептора D2 (Czoty et al. 2005). Незважаючи на будь-які розбіжності, ці дослідження демонструють, що мавпи з багаторічною історією вживання кокаїну надійно демонструють меншу щільність рецепторів D2 таким чином, що корелює з дозою кокаїну та тривалістю впливу (Moore et al. 1998; Nader et al. 2002).

Загальновизнано, що на поведінку, яка приймає наркотики, можна легко впливати як з боку навколишнього середовища, так і історії з наркотиками. Нейровізуальні підходи використовувались для виявлення нейробіологічних механізмів, що лежать в основі впливу екологічних детермінант поведінки щодо прийому наркотиків. Як було описано раніше, кокаїн може надійно функціонувати як підсилювач у підлеглих мавп, але не може підтримувати самоуправління домінантними мавпами. Аналогічно, підлеглі тварини були більш чутливі до посилюючих ефектів кокаїну, оцінених процедурою вибору, таким чином, щоб вони обирали меншу дозу кокаїну над їжею порівняно з домінантними тваринами (Czoty et al. 2005). Ці відмінності в ранзі домінування серед приматів, що не містять людини, були пов'язані з різними рівнями рецепторів дофаміну D2, виміряними [¹⁸F] - мічений FCP (див. Див Надер і Czoty 2005). Соціальне житло мавп циномольгусів-самців збільшувало доступність D2-рецепторів у домінуючих тварин, не спричиняючи жодних змін у підлеглих членів групи, і ці зміни, мабуть, чинили значний вплив на самоконтроль кокаїну (Morgan et al., 2002).

Важливо, що при тривалому впливі кокаїну захисні ефекти, пов'язані з високою щільністю рецепторів D2, можуть бути ослаблені при тривалому впливі кокаїну (Czoty et al. 2004), що говорить про наявність вираженої взаємодії між екологією та історією наркотиків щодо прийому наркотиків. Крім того, спостереження про те, що мавпи жіночого кіномольгуса демонструють значні зміни потенціалу зв'язування D2, пов'язаного з фазою менструального циклу, свідчить про те, що статеві відмінності вимагають вивчення як додаткової детермінантної поведінки щодо прийому наркотиків (Czoty et al. 2009). Огляд анатомічної локалізації змін, які були виміряні у приматів як наслідок анамнезу, див малюнок 2. У сукупності ці дослідження демонструють історію наркотиків як детермінанта поведінки, яка приймає наркотики, в деяких випадках може бути опосередкована пластичністю моноамінових систем.

малюнок 2

Анатомічна локалізація довготривалих змін, які вимірювались у нелюдських приматів як наслідок впливу наркотиків зловживань. Зображення вгорі - це сагітальний розділ з репрезентативного мозку мавпи резус з накладеними поперечними перерізами ...

Клінічні дослідження, які використовували функціональну візуалізацію для характеристики наслідків історії лікарських препаратів, зосереджувались головним чином на довготривалих змінах осіб із складною історією багатолікарського застосування. Як і у приматів, нелюдських, хронічне опромінення стимулюючими препаратами у людини також може призвести до значного зниження нейрональних маркерів дофамінергічної функції. ПЕТ-дослідження, що характеризують рецептори дофаміну D2, достовірно зафіксували тривале зниження щільності рецепторів D2 у порушників стимуляторів (Volkow і Fowler 2000). Зниження функції рецепторів D2 може ще більше знизити чутливість нагородних схем до стимуляції природними винагородами та збільшити ризик прийому наркотиків (Volkow et al. 2004). Цікаво, що різниці в щільності рецепторів D1 між суб'єктами, що залежать від кокаїну, та контрольними контролями не спостерігалось, як визначено [¹¹C] - мічений NNC 112 (Martinez та ін. 2009).

Щільність DAT також була оцінена за допомогою досліджень із зображенням ПЕТ. У зловживаючих кокаїном щільність транспортера дофаміну виявляється підвищеною незабаром після відмови від кокаїну, але потім нормалізується при тривалій детоксикації (Malison et al. 1998). Аналогічно, спонукання метамфетаміну зниження щільності маркерів дофаміну мозку спостерігалось у споживачів людини (McCann та ін., 1998; Sekine та ін., 2001; Volkow et al., 2001b; Volkow et al., 2001d; Йохансон та ін., 2006). Знижена доступність ДАТ корелює з тривалістю вживання наркотиків та вираженістю стійких психіатричних симптомів. Порушення функціонування психомоторної та епізодичної пам’яті було пов’язане зі зменшенням наявності ДАТ в смузі та передній лобці споживачів метамфетаміну (Volkow et al., 2001d). ПЕТ-зображення із використанням [¹¹C] мічений d-трео-метилфенідат для кількісної оцінки наявності DAT виявив часткове відновлення зв'язування DAT у зловмисників метамфетаміном під час тривалого утримання (Volkow et al. 2001). Кореляція зберігалася в абстиненції, про що свідчило в недавньому дослідженні, яке виявило, що дефіцит пам’яті у абстинентних споживачів метамфетаміну пов'язаний зі зменшенням потенціалів зв'язування смугастих ДАТ (McCann et al., 2008).

Відповідно до гострої активації переднього цингулату кокаїном (Генрі та ін. 2010; Хоуелл та ін. 2010; Мурнан і Хоуелл 2010), тривале споживання кокаїну порушує цілісність білої речовини в цій області мозку (Лейн та ін. 2010). Крім того, дефіцит цілісності білої речовини має зворотну залежність від тривалості утримання від зловживання кокаїном у пацієнтів, залежних від кокаїну (Сю та ін. 2010). Ці дослідження в сукупності показують, що історія прийому наркотиків може впливати на дофамінергічні системи у людини і, можливо, пов'язані з цим з'єднання білої речовини. Для порівняння довготермінових наслідків впливу наркотиків зловживання у нелюдських приматів та людей див Таблиця 2.

Таблиця 2

Довгострокові наслідки впливу наркотиків зловживань у приматів нелюдських та людей, які вимірюються мікродіалізом, авторадиографией або нейровізуалізацією

Також було запропоновано історію наркотиків для компрометації функції ЦНС таким чином, що відповідає «нейротоксичним» ефектам. У цьому контексті наслідки наркотиків в основному були пов'язані з похідними амфетаміну, такими як метамфетамін та МДМА. За різних умов МДМА надає селективний і стійкий вплив на маркери мозкових серотонінових систем. Дійсно, одне з найпоширеніших досліджень цих нейротоксичних ефектів показало, що вміст тканин серотоніну в секторіні в мавпі білки виснажене МДМА (Ricaurte та ін. 1988). Однак ранні дослідження були обмежені біохімічними та гістологічними аналізами, які вимагали порівняння між предметами. Раннє дослідження візуалізації ПЕТ на бабуїні характеризувало вплив МДМА на в природних умовах Доступність SERT за допомогою [¹¹C] - мічений McN5652 (Scheffel та ін. 1998). Після лікування МДМА двічі на день протягом чотирьох днів поспіль ПЕТ-сканування показало зменшення доступності СЕРТ у всіх регіонах мозку, проаналізованих на 13 – 40 дні після лікування препаратом, але регіональні відмінності у його очевидному відновленні протягом 9 та 13 місяців. Аналогічно, показано, що метамфетамін знижує доступність ДАТ у бабуїнах (Villemagne та ін. 1998) і мавпи резус (Хашимото та ін. 2007). Однак інші дослідження дали більш неоднозначні результати (Melega та ін. 2008), включаючи невеликі та перехідні зміни в наявності D1-рецепторів за допомогою [¹¹C], позначений SCH23390 (Хашимото та ін. 2007). Крім того, декременти поведінки внаслідок нейрохімічних змін, спричинених впливом похідних амфетаміну, було набагато складніше встановити (Saadat та ін. 2006; Winsauer та ін. 2002).

Важливо відзначити, що дослідження, що повідомляють про нейротоксичні ефекти похідних амфетаміну у лабораторних тварин, покладаються не на умовне введення наркотиків, а не на моделі, які включають поведінку, яка приймає наркотики, і зазвичай застосовують великі та повторні дози. В одному з перших досліджень, що характеризують нейрохімічний вплив самоуправляемого МДМА у приматів нелюдських, мавпи резус, які самостійно вводили МДМА протягом приблизно 18 місяців. ПЕТ-нейровізуалізація за допомогою [¹¹С] -маркрований DTBZ використовувався для кількісної оцінки наявності везикулярного моноамінового транспортера (VMAT) після принаймні двох місяців вживання наркотиків (Fantegrossi та ін. 2004). Підсилюючі ефекти MDMA були вибірково послаблені хронічним самоуведенням MDMA, можливо, через нейротоксичні ефекти MDMA. Однак суттєвих змін у потенціалі зв'язування VMAT не було, а також значних змін рівня серотоніну чи дофаміну в мозку після смерті.

Нещодавніше дослідження виявило аналогічну відсутність значних змін доступності СЕРТ після самостійного введення MDMA у мавп-резусів за допомогою [¹¹C] - мічений DASB (Банки та ін. 2008). Отже, неконтинентне введення наркотиків призвело до нейрохімічних змін за відсутності поведінкових корелятів, тоді як самостійне введення ліків може змінити поведінкові зміни за відсутності будь-яких суттєвих нейрохімічних корелятів. Таким чином, враховуючи важливі наслідки для невротоксичності, спричинених наркотиками, подальше дослідження очевидно обґрунтоване. У зв'язку з цим ПЕТ-зображення у мавп-резусів показало, що лікування до та після експозиції антибіотиком міноцикліном запобігає зменшенню доступності ДАТ (спричиненого метамфетаміном) (Хашимото та ін. 2007). Такі підходи, ймовірно, можуть бути дуже корисними для запобігання або лікування будь-яких нейротоксичних ефектів похідних амфетаміну.

Дослідження на користувачах MDMA людини повідомили про постійні зменшення глобального зв'язування SERT в мозку, які були пов'язані зі ступенем попереднього використання MDMA (Ricaurte та ін. 2000). Ці дослідження на людях узгоджуються з висновками у приматів нелюдських, повідомлених тією ж дослідницькою групою. Аналогічно, у людей з історією вживання метамфетаміну, яких зображували після приблизно трьох років абстиненції, виявлено зменшення доступності ДАТ у хвостаті та людях, на основі досліджень C-11 WIN-35,428 PET (McCann та ін. 1998). Попереднє дослідження використання амфетаміну рекреаційними користувачами MDMA також повідомило про зменшення смугастого зв'язування DAT, що визначається методом візуалізації SPECT [¹²³I] -має B-CIT (Reneman та ін. 2002). Однак, подібно до досліджень на лабораторних тваринах, дослідження на людях іноді давали однозначні результати. Наприклад, останні дослідження з використанням поздовжніх конструкцій не виявили значної кореляції між зниженням доступності SERT та ступенем зловживання MDMA. Крім того, не було покращено маркерів для СЕРТ в періоди відмови від наркотиків (Buchert та ін. 2006; Томасій та ін. 2006).

На додаток до нейровізуалізації PET та SPECT, для дослідження суб'єктів, що мали в анамнезі вплив похідних амфетаміну, ефективно застосовується магнітно-резонансна спектроскопія (MRS). Ця методика дозволяє кількісно визначити нейрохімічні речовини та їх метаболіти, а також можливі біохімічні маркери гліозу та загибелі клітин у дискретних областях мозку в природних умовах (Див. Мінаті та ін. 2007 для основного опису). Подібно до ПЕТ-зображень, такий підхід дав неоднозначні результати щодо злочинців з МДМА людини. В одному з досліджень зменшені співвідношення N-ацетил-аспартату до креатину були пов'язані з дефіцитом пам'яті у користувачів MDMA (Reneman та ін. 2001). Інші дослідження, однак, не повідомили про відсутність відмінностей у біохімічних маркерів між користувачами MDMA та суб'єктами контролю (Cowan та ін. 2007; Daumann та ін. 2004). Слід визнати, що низька напруженість магнітного поля або обмежена кількість нейроанатомічних областей, що цікавлять, можуть призвести до зниження чутливості та можливих помилково негативних результатів. Нелюдські дослідження приматів, що використовують більш жорстко контрольовані популяції предметів, високі магнітні поля і достатній доступ до суб'єктів для забезпечення реплікації у багатьох регіонах мозку, повинні дозволяти нам вирішувати ці проблеми.

Нейроциркуляція

Вплив історії лікарських препаратів на зміни зв'язування білка в природних умовах доповнюється нещодавним дослідженням, що задокументовано індуковані кокаїном зміни метаболічної активності мозку як функція історії самовведення кокаїну (Генрі та ін. 2010). Експериментально наївні мавпи-резуси отримували все більший доступ до самостійного введення кокаїну. ПЕТ-нейровізуалізація за допомогою [¹⁸F] -мечений FDG використовувався для вимірювання гострих змін кокаїну в метаболізмі мозку в стані, що не піддається кокаїну, та дотримуючись умов обмеженого та розширеного доступу. У стані, що спричиняє кокаїн, збільшення метаболізму, викликане кокаїном, обмежувалося передньою цингулятом та медіальною префронтальною корою. Збільшення впливу кокаїну від обмеженого через розширений доступ набраного кокаїну метаболічного впливу в додаткових лобових кортикальних зонах та в смузі. Навпаки, у цих же тварин за обох умов доступу спостерігалася толерантність до підвищеного докаміну кокаїну в стриатумі (Кіркленд Генрі та ін. 2009).

Прогресивне залучення кортикальних та смугастих доменів як функція впливу кокаїну також було продемонстровано у макакських мавп, що використовують 2- [¹⁴C] метод дезоксиглюкози (2-DG) (Ліонс та ін. 1996; Порріно та ін. 2004; Порріно та ін. 2002). У ряді досліджень різні групи випробовуваних оцінювали на зміни нейробіологічних реакцій на кокаїн, оцінені за допомогою авторадиографії після різної тривалості самостійного введення кокаїну (Порріно та ін. 2002; Порріно та ін. 2004). Первісна експозиція кокаїну призводила до метаболічного впливу кокаїну, який містився, головним чином, у вентральних медіальних областях префронтальної кори порівняно з пацієнтами, які отримували фізіологічний розчин. Зміни активності також були відмічені у вентральній смузі та невеликих ділянках спинного стриатуму. Після хронічного опромінення кокаїном, активність розширилася в межах смуги, включаючи дорсальну та вентральну області.

Поступове розширення метаболічних ефектів кокаїну подібне до висновків, про які повідомляє Генрі та його колеги (2010), який також показав набір метаболічної активності в корі та стриатумі у відповідь на кокаїн після анамнезу прийому кокаїну. Основна відмінність цих досліджень полягає в тому, що анамнез прийому кокаїну розширив схему зменшення споживання глюкози, вимірюваної методом 2-DG, в анамнезі, коли історія прийому кокаїну розширила схему збільшення кількості кокаїну, що збільшується у використанні глюкози, вимірюваному за допомогою метод FDG Цю невідповідність можна пояснити низкою процедурних відмінностей, включаючи самостійне введення проти непередбачуваного введення ліків, багаторазові дози сеансу проти однієї дози, загальну дозу, що вводиться, та відмінності між авторадіографією та нейровізуалізацією ПДГ ПЕТ. Крім того, важливо відзначити, що умовою порівняння у дослідженні 2-DG було використання глюкози, коли окремі суб'єкти відповідали за оперативним графіком, що спричинило доставку їжі, тоді як у дослідженні FDG умовою порівняння було використання глюкози, коли однакове випробуваним вводили фізіологічний розчин. Можливо, що в анамнезі реакція на підсилення харчовими продуктами може спричинити чіткі та незалежні ефекти, або існують відмінності в активізації мозку, коли ефекти кокаїну порівнюють із посиленою їжею або введенням сольового розчину. Тим не менш, незважаючи на відмінності в напрямку впливу кокаїну на мозкову діяльність, існує очевидна закономірність набору кортикальних та підкіркових областей як наслідок анамнезу. Короткий огляд цієї картини розширеної мозкової активації, спричиненої гострим болюсом кокаїну, див малюнок 3. Цей висновок може пояснити, чому історія прийому наркотиків в цілому збільшує чутливість суб'єктів до посилюючих ефектів зловживання наркотиками.

малюнок 3

Підвищений розподіл активації обміну речовин через гострий болюс кокаїну як наслідок історії введення кокаїну. Корональні зображення вгорі позначають ділянки мозку на рівні префронтальної кори (зліва) та смуги (справа). ...

ПЕТ-візуалізація підтвердила зменшення кровотоку в префронтальних кортиках хронічних споживачів кокаїну (Volkow et al. 1988). Додаткові дослідження з ПЕТ та ЗНО-візуалізацією підтвердили ці результати, показавши, що дефіцит перфузії мозку виникає з високою частотою (Holman та ін. 1991; Holman та ін. 1993; Levin et al. 1994; Стрікленд та ін. 1993; Volkow et al. 1991). Місцевий дефіцит перфузії був тісно пов'язаний зі змінами мозкового обміну. Заходи метаболізму глюкози в головному мозку за допомогою ФДГ у хронічних споживачів зафіксували тимчасове підвищення метаболічної активності в асоційованих з допаміном ділянках мозку під час виведення кокаїну (Volkow et al. 1991). Зниження фронтального метаболізму в мозку зберігалося після місячних детоксикації. Така ж схема зниження метаболізму глюкози (Рейвич та ін. 1985) та дефіцит перфузії (Volkow et al. 1988) спостерігали у префронтальних кортиках підмножини споживачів кокаїну, яких багато разів зображували. Останнім часом порушення настрою були пов'язані з регіональними порушеннями метаболічного обміну у зловмисників метамфетаміном. Крім того, у детоксифікованих зловмисників кокаїну спостерігалося помітне зниження вивільнення дофаміну, виміряне зменшенням смугастого індукованого метилфенідатом [¹¹З] зв'язування раклоприду (Volkow et al., 1997). Самодоповіді про "високий рівень" про VAS, викликані метилфенідатом, також були менш інтенсивними у зловживань кокаїном. Відповідно до порушеної функції дофаміну, вивільнення амфетаміну смугастого дофаміну придушується у суб'єктів, що залежать від кокаїну, і цей притуплений ефект є передбачувальним для вибору для самостійного введення кокаїну (Martinez et al. 2007). Нещодавно проведене дослідження з використанням fMRI під час роботи з робочою пам’яттю у суб'єктів, що залежать від кокаїну, показало порушення активації у лобовій, стритальній та таламічній областях мозку (Moeller et al. 2010). Важливо, що таламічна активація значно корелює з реакцією на лікування. Нарешті, регіональний метаболізм глюкози в головному мозку, виміряний поглинанням ФДГ, характеризувався спільно з рецепторами дофаміну D2 (Volkow et al., 1993, 2001a). Зниження смугастих D2-рецепторів було пов'язане зі зниженням метаболічної активності в орбітальній лобній корі та передній корі цингулату у детоксикованих осіб. Навпаки, орбітальна лобова кора була гіперметаболічною у активних зловживань кокаїну (Volkow et al. 1991). Крім того, у споживачів хронічного метамфетаміну виявили знижені смугасті D2-рецептори, втрата яких була пов'язана з функцією орбітофронтальної кори (Volkow et al., 2001a), регіон, важливий для виконавчих функцій. Користувачі метамфетаміну також виявляли аномальну мозкову активність, визначену ПЕТ-дослідженнями для вимірювання метаболізму глюкози головного мозку, з більш високою активністю в тім’яній корі та меншою активністю в таламусі та стриатумі (Volkow et al., 2001c). У сукупності ці дані, виявлені у зловмисників стимуляторами, підтверджують значну порушення регулювання дофамінових систем, що відображається на змінах метаболізму мозку в областях, задіяних у нагородній схемі.

Перейти до:

Висновки

Неінвазивні методи нейровізуалізації призвели до значного прогресу в нашому теперішньому розумінні нейробіології поведінки щодо вживання наркотиків та лікування наркоманії у людей. Можливість вивчення лікарських взаємодій із конкретними білковими мішенями в природних умовах визначив фармакологічні механізми дії, пов'язані з відповідальністю за зловживання наркотиками, та підтримав зусилля щодо розробки ліків, які були зосереджені насамперед на поведінкових моделях зловживання наркотиками. Посилюючий вплив зловживаних стимуляторів тісно пов'язаний із заповненням ДАТ, і DAT було визначено як потенційну ціль для розробки ліків. Нейровізуалізація змін мозкового кровотоку в поєднанні з мозковим метаболізмом, виміряним ПЕТ та фМРТ, особливо добре підходить для визначення схеми нейронів, яка лежить в основі дії ліків на поведінку. Очевидно, що посилююча дія зловживаних стимуляторів поширюється за межі лімбічної системи і включає префронтальну кору та інтегральну схему. Здатність проводити всередині суб'єкта, поздовжні оцінки хімії мозку та нейронної функції повинна посилити наші зусилля щодо документування довгострокових змін внаслідок хронічного впливу лікарських засобів та з'ясування відновлення під час тривалого утримання або під час лікувальних втручань. Зокрема, порушення регуляції функції дофаміну та зміни метаболізму мозку в областях, що беруть участь у схемі нагородження, були пов'язані з поведінкою щодо прийому наркотиків, порушенням когнітивних дій та реакцією на лікування. Цей огляд документує тісну відповідність, яку можна досягти серед функціональних заходів нейровізуалізації, нейрохімії та поведінки. Важливо, що клінічна значимість інформації, отриманої від нелюдських приматів, була встановлена в декількох випадках у порівнянні з результатами досліджень функціональної візуалізації у людей.

Існує чітка потреба у застосуванні методів нейровізуалізації для оцінки класів зловживаних препаратів, окрім психостимуляторів. Хоча важливість дофаміну в наркоманії добре визнана, інші нейромедіаторні системи, які, як відомо, відіграють вирішальну роль у фармакологічних ефектах зловживаних наркотиків, значною мірою були ігноровані при нейровізуалізації приматів. Сучасна технологія радіохімії PET та SPECT повинна включати кількісну оцінку додаткових білкових мішеней, крім рецепторів та транспортерів дофаміну. До них належать серотонін, ГАМК, глутамат та інші нейромедіатори, які відіграють важливу роль у наркоманії. Був досягнутий певний прогрес у розробці методик вивчення серотонінергічної та глутаматергічної систем, і всебічне розуміння нейробіології, що лежить в основі наркоманії, ймовірно, залежатиме від подальшої розробки таких нових підходів. В природних умовах ПЕТ-вивільнення нейромедіаторів у приматів нелюдських обмежувались зміщенням дофаміну зв'язування D2-рецепторів у стриатумі. Однак залишається встановити, чи нейромедіатори, окрім дофаміну, надійно витісняють зв'язування PET-ліганду в альтернативних цілях у нелюдських приматів, і важливо буде перевірити ці дослідження переміщення за допомогою прямих заходів рівнів нейромедіаторів, отриманих з в природних умовах мікродіаліз.

Дослідження активації мозку методом ПЕТ-зображень за допомогою [¹⁵O] вода та FDG в основному були замінені людьми fMRI через більш високий часовий та просторовий дозвіл та відсутність радіаційного опромінення за допомогою цієї модальності. Останнім часом спостерігається певний успіх у застосуванні фармакологічних fMRI у неспальних приматів (Бревард та ін. 2006; Jenkins та ін. 2004; Мурнан і Хоуелл 2010). Однак існують значні проблеми, пов'язані з проведенням ФМР-зображень у будних нелюдських приматів, оскільки він за своєю суттю більш чутливий до руху предмета, ніж ПЕТ-зображення та вимагає обмежувального обладнання, повністю побудованого з кольорових матеріалів. Незважаючи на ці виклики, ФМР повинна виявитись високоефективною для характеристики змін, спричинених наркотиками в мозковій діяльності на системному рівні, але необхідно розробити відповідні контрастні речовини, які можуть адекватно кількісно оцінити конкретні білкові цілі в мозку. Нарешті, експериментальні розробки, що використовують нейровізуалізацію, повинні враховувати добре задокументовані детермінанти прийому наркотиків, включаючи фармакокінетичні міркування, історію предмета та змінні середовища. Ці комплементарні та інтегративні підходи у сукупності повинні сприяти нашому розумінню поведінки щодо вживання наркотиків та лікування наркоманії та наркоманії.

Перейти до:

Подяки

Дослідження з лабораторії авторів та підготовка рукопису були частково підтримані Грантами Служби охорони здоров'я США DA10344, DA12514, DA16589, DA00517 та RR00165 (Відділ науково-дослідних ресурсів, Національний інститут охорони здоров'я).

Перейти до:

Література, цитована

Abreu ME, Bigelow GE, Fleisher L, Walsh SL. Вплив швидкості внутрішньовенної ін'єкції на реакції на кокаїн та гідроморфон у людини. Психофармакологія (Берл) 2001;154: 76-84. [PubMed]
Andersen ML, Kessler E, Murnane KS, McClung JC, Tufik S, Howell LL. Трансформер дофаміну пов'язаний з ефектами модафінілу у макак-резусів. Психофармакологія (Берл) 2010;210: 439-48. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Anderson AL, Reid MS, Li SH, Holmes T, Shemanski L, Slee A, Smith EV, Kahn R, Chiang N, Vocci F, Ciraulo D, Dackis C, Roache JD, Salloum IM, Somoza E, Urschel HC, 3rd, Елькашеф А.М. Модафініл для лікування кокаїнової залежності. Залежні від алкоголю препарати. 2009;104: 133-9. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Банки ML, Czoty PW, Gage HD, Bounds MC, Garg PK, Garg S, Nader MA. Вплив кокаїну та МДМА на адміністрування транспортерів серотоніну у мавп. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 219-25. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Банки ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader MA. Вплив навколишньої температури на індуковану 3,4-метилендіоксиметамфетаміном термодирегуляцію та фармакокінетику у мавп-самців. Наркотик Metab Dispos. 2007;35: 1840-5. [PubMed]
Baumann MH, Clark RD, Franken FH, Rutter JJ, Rothman RB. Толерантність до 3,4-метилендіоксиметамфетаміну у щурів, що піддаються одиничним запою високої дози. Неврологія. 2008;152: 773-84. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Berger B, Trottier S, Verney C, Gaspar P, Alvarez C. Регіональний та ламінарний розподіл іннервації дофаміну та серотоніну в корі головного мозку макаки: радіоавтографічне дослідження. J Comp Neurol. 1988;273: 99-119. [PubMed]
Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Умовний вивільнення дофаміну у людини: позитронно-емісійна томографія [11C] раклоприд з амфетаміном. J Neurosci. 2007;27: 3998-4003. [PubMed]
Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE. Гострий вплив кокаїну на мозкову діяльність та емоції. Neuron. 1997;19: 591-611. [PubMed]
Бревард М.Є., Мейєр Й.С., Хардер Дж.А., Ферріс С.Ф. Візуалізація мозкової активності у свідомих мавп після оральної MDMA (“екстаз”) Візуалізація Magn Reson. 2006;24: 707-14. [PubMed]
Bubar MJ, Cunningham KA. Рецептори серотоніну 5-HT2A та 5-HT2C є потенційними мішенями для модуляції використання психостимуляторів та їх залежності. Curr Top Med Chem. 2006;6: 1971-85. [PubMed]
Buchert R, Thomasius R, Petersen K, Wilke F, Obrocki J, Nebeling B, Wartberg L, Zapletalova P, Clausen M. Реверсивність зменшення доступності транспортерів серотоніну в споживачів екстрасі, пов'язаних з екстазом. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2006;33: 188-99. [PubMed]
Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Лімбічна активація під час індукованої cue кокаїну. Am J Psychiatry. 1999;156: 11-8. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Cowan RL, Bolo NR, Dietrich M, Haga E, Lukas SE, Renshaw PF. Потиличний кортикальний протон MRS при 4 Tesla у людей з помірними лікувальними групами MDMA у людини. Психіатрія Рес. 2007;155: 179-88. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Czoty PW, Gage HD, Nader MA. ПЕТ-візуалізація рецепторів D2 смугастих дофамінів у нелюдських приматів: збільшується доступність, отримана хронічним лікуванням раклопридом. Синапс. 2005;58: 215-9. [PubMed]
Czoty PW, Ginsburg BC, Howell LL. Серотонінергічне ослаблення підсилюючого та нейрохімічного ефекту кокаїну у мавп білки. J фармакологічної та експериментальної терапії. 2002;300: 831-7. [PubMed]
Czoty PW, Morgan D, Шеннон Е.Е., Gage HD, Nader MA. Характеристика дофамінових рецепторів D1 і D2 в соціально розміщених мавпах, що самоконтролюють кокаїн. Психофармакологія (Берл) 2004;174: 381-8. [PubMed]
Czoty PW, Riddick NV, Gage HD, Sandridge M, Nader SH, Garg S, Bounds M, Garg PK, Nader MA. Вплив фази менструального циклу на наявність рецепторів дофаміну D2 у мавп-самців-циномольгусів. Neuropsychopharmacology. 2009;34: 548-54. [PubMed]
Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP. Подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження модафінілу при кокаїновій залежності. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 205-11. [PubMed]
Dackis CA, Lynch KG, Yu E, Samaha FF, Kampman KM, Cornish JW, Rowan A, Poole S, White L, O'Brien CP. Модафініл та кокаїн: подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження взаємодії ліків. Залежні від алкоголю препарати. 2003;70: 29-37. [PubMed]
Daumann J, Fischermann T, Pilatus U, Thron A, Moeller-Hartmann W, Gouzoulis-Mayfrank E. Протонна магнітно-резонансна спектроскопія у користувачів екстазу (MDMA). Neurosci Lett. 2004;362: 113-6. [PubMed]
Deneau G, Yanagita T, Seevers MH. Самостійне введення мавпи психоактивних речовин. Психофармакологія. 1969;16: 30-48. [PubMed]
Девінський O, Моррелл MJ, Vogt BA. Внесок передньої черепної кори в поведінку. Мозок. 1995;118 (Pt 1): 279 – 306. [PubMed]
Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Yu DW, Ferrieri RA, King PT, MacGregor RR, Martin TP, Wolf AP та ін. GABAergic пригнічення вивільнення ендогенного дофаміну, виміряне in vivo за допомогою 11C-раклоприду та позитронно-емісійної томографії. J Neurosci. 1992;12: 3773-80. [PubMed]
Дворкін С.І., Міркіс С, Сміт Дж. Представлення кокаїну залежить від реакції та незалежно від відповіді: відмінності в летальних ефектах наркотику. Психофармакологія (Берл) 1995;117: 262-6. [PubMed]
Ehrman RN, Robbins SJ, Childress AR, O'Brien CP. Умовні відповіді на подразники, пов’язані з кокаїном, у хворих на зловживання кокаїном. Психофармакологія (Берл) 1992;107: 523-9. [PubMed]
Fantegrossi WE, Woolverton WL, Kilbourn M, Sherman P, Yuan J, Hatzidimitriou G, Ricaurte GA, Woods JH, Winger G. Поведінкові та нейрохімічні наслідки тривалого внутрішньовенного самостійного введення MDMA та його енантіомерів макаками-резусами. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 1270-81. [PubMed]
Ford RD, Balster RL. Підсилюючі властивості внутрішньовенного прокаїну у мавп резус. Pharmacol Biochem Behav. 1977;6: 289-96. [PubMed]
Фаулер JS, Кролл C, Ferrieri R, Alexoff D, Logan J, Dewey SL, Schiffer W, Schlyer D, Carter P, King P, Shea C, Xu Y, Muench L, Benveniste H, Vaska P, Volkow ND. PET дослідження фармакокінетики d-метамфетаміну у приматів: порівняння з l-метамфетаміном та (-) - кокаїном. J Nucl Med. 2007;48: 1724-32. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Фоулер JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, Macgregor RR, Hitzemann R, Logan J, Bendriem B, Gatley SJ та ін. Картування місць зв’язування кокаїну в людському та бабуїновому мозку in vivo. Синапс. 1989;4: 371-7. [PubMed]
Fox PT, Raichle ME, Mintun MA, Густа С. Споживання неоксидативного глюкози під час вогнищевої фізіологічної нервової активності. Наука. 1988;241: 462-464. [PubMed]
Фустер JM. Мережева пам'ять. Тенденції неврозу. 1997;20: 451-9. [PubMed]
Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. Cue-індукована тяга кокаїну: нейроанатомічна специфіка для споживачів наркотиків та наркотичних стимулів. Am J Psychiatry. 2000;157: 1789-98. [PubMed]
Ginsburg BC, Kimmel HL, Carroll FI, Goodman MM, Howell LL. Взаємодія інгібіторів транспортера кокаїну та дофаміну на поведінку та нейрохімію у мавп. Pharmacol Biochem Behav. 2005;80: 481-91. [PubMed]
Золотий ЛШ, Балстер Р.Л. Оцінка впливу кокаїну дискримінаційних стимулюючих ефектів та підсилюючих ефектів модафінілу. Психофармакологія (Берл) 1996;126: 286-92. [PubMed]
Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH. Вплив соціального статусу на смугасті дофамінові D2-рецепторні характеристики зв'язування циномольгусних мавп оцінюють за допомогою позитронно-емісійної томографії. Синапс. 1998;29: 80-3. [PubMed]
Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne В.Л., Лю X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Активізація схем пам'яті під час cue-викликаної тяги кокаїну. Proc Natl Acad Sci США А. 1996;93: 12040-5. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Хабер С.Н. Нейромедіатори в базальних гангліях приматів людини та нелюдських приматів. Гумовий нейробіол. 1986;5: 159-68. [PubMed]
Хабер С.Н., Фадж Дж. Primat substantia nigra та VTA: інтегративна схема та функція. Crit Rev Neurobiol. 1997;11: 323-42. [PubMed]
Haber SN, Kim KS, Mailly P, Calzavara R. Короткі входи, пов'язані з винагородою, визначають велику смугову область у приматів, що взаємодіють з асоціативними корковими зв'язками, забезпечуючи субстрат для навчання на основі стимулів. J Neurosci. 2006;26: 8368-76. [PubMed]
Хабер С.Н., Кнутсон Б. Схема винагороди: зв'язування анатомії приматів і візуалізації людини. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 4-26. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Хабер С.Н., Макфарланд NR. Поняття вентрального стриатуму у нелюдських приматів. Ann NY Acad Sci. 1999;877: 33-48. [PubMed]
Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW. Самоконтроль копченого кокаїну знижується модафінілом. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 761-8. [PubMed]
Хашимото К, Цукада Н, Нішіяма S, Фукумото D, Какіучі Т, Ійо М. Захисні ефекти міноцикліну на зменшення транспортерів дофаміну в смугаті після введення метамфетаміну: дослідження позитронно-емісійної томографії у свідомих мавп. Biol психіатрії. 2007;61: 577-81. [PubMed]
Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Відмінність концентрацій позаклітинного дофаміну в ядрі збільшується під час введення щура, залежного від відповіді та незалежного від відповіді. Психофармакологія (Берл) 1997;133: 7-16. [PubMed]
Генрі П.К., Мернане KS, Votaw JR, Howell LL. Гострий метаболічний вплив кокаїну на мозок у мавп-резусів із історією вживання кокаїну. Мозковий образ Бехав 2010a
Holman BL, Carvalho PA, Mendelson J, Teoh SK, Nardin R, Hallgring E, Hebben N, Johnson KA. Перфузія мозку ненормальна для споживачів полікоміксів, залежних від кокаїну: дослідження з використанням технецію-99m-HMPAO та ASPECT. J Nucl Med. 1991;32: 1206-10. [PubMed]
Холман БЛ, Мендельсон Дж, Гарада Б, Тео СК, Холлгринг Е, Джонсон К.А., Мелло НК. Регіональний церебральний кровотік покращується при лікуванні хронічних споживачів кокаїну. J Nucl Med. 1993;34: 723-7. [PubMed]
Хоуелл Л.Л. Розробка нейровізуальних приматів та лікування кокаїном приматів. Exp Clin Psychopharmacol. 2008;16: 446-57. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Хоуелл Л.Л., Берд Л.Д. Серотонергічна модуляція поведінкових ефектів кокаїну у мавпи білки. J фармакологічної та експериментальної терапії. 1995;275: 1551-9. [PubMed]
Хоуелл Л.Л., Керролл FI, Votaw JR, Goodman MM, Kimmel HL. Вплив комбінованих інгібіторів транспортерів дофаміну та серотоніну на самовведення кокаїну у мавп-резусів. J фармакологічної та експериментальної терапії. 2007;320: 757-65. [PubMed]
Howell LL, Czoty PW, Kuhar MJ, Carrol FI. Порівняльна поведінкова фармакологія кокаїну та селективного інгібітора поглинання дофаміну RTI-113 у мавпи білки. J фармакологічної та експериментальної терапії. 2000;292: 521-9. [PubMed]
Хоуелл Л.Л., Хоффман Дж. М., Вота Дж. Р., Ландрум А.М., Джордан Дж .Ф. Апарат та протокол поведінкового тренінгу для проведення нейтровізування позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) у свідомих мавп-резусів. Методи Neurosci. 2001;106: 161-9. [PubMed]
Хоуелл Л.Л., Гофман Дж. М., Вота Дж. Р., Ландрум А.М., Вілкокс К.М., Ліндсі КП. Індукована кокаїном активація мозку визначається методом нейтровізування позитронно-емісійної томографії у свідомих мавп-резусів. Психофармакологія (Берл) 2002;159: 154-60. [PubMed]
Howell LL, Murnane KS. Нелюдське нейровізуалізація приматів та нейробіологія психостимулюючої залежності. Ann NY Acad Sci. 2008;1141: 176-94. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Хоуелл Л.Л., Votaw JR, Гудман М.М., Ліндсі КП. Коркальна активація під час вживання кокаїну та вимирання у мавп резус. Психофармакологія (Берл) 2010;208: 191-9. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Howell LL, Wilcox KM. Функціональна візуалізація та нейрохімічні кореляти стимулятора самовведення у приматів. Психофармакологія (Берл) 2002;163: 352-61. [PubMed]
Інніс Р.Б., Малісон Р.Т., аль-Тікриті М, Хоффер П.Б., Сибірська Е.Г., Сейбіл Дж. П., Зогбі С.С., Болдуін Р.М., Ларуель М, Сміт Е.О. та ін. Амфетамін-стимульоване вивільнення дофаміну конкурує in vivo за зв'язування [123I] IBZM з D2-рецептором у нелюдських приматів. Синапс. 1992;10: 177-84. [PubMed]
Ito R, Dalley JW, Роббінс Т.В., Everitt BJ. Вивільнення дофаміну в спинному стриатуме під час поведінки, що шукає кокаїн, під контролем асоційованого з наркотиками прийому. J Neurosci. 2002;22: 6247-53. [PubMed]
Ясінський ДР. Оцінка потенціалу зловживання модафінілом з використанням метилфенідату в якості еталону. J Psychopharmacol. 2000;14: 53-60. [PubMed]
Jenkins BG, Sanchez-Pernaute R, Brownell AL, Chen YC, Isacson O. Картування функції дофаміну у приматів за допомогою фармакологічної магнітно-резонансної томографії. J Neurosci. 2004;24: 9553-60. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Johanson CE. Підсилюючі властивості прокаїну, хлоропрокаїну та пропаракаїну у мавп резус. Психофармакологія (Берл) 1980;67: 189-94. [PubMed]
Kalivas PW, O'Brien C. Наркоманія як патологія поетапної нейропластики. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 166-80. [PubMed]
Kalivas PW, Volkow ND. Нейронні основи наркоманії: патологія мотивації і вибору. Am J Psychiatry. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
Kelleher RT, Morse WH. Детермінанти специфіки поведінкових ефектів наркотиків. Ержеб Фізіол. 1968;60: 1-56. [PubMed]
Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, Ely TD, Hoffman JM, Drexler KP. Нейрова активність, пов’язана з тягою до наркотиків при кокаїновій залежності. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 334-41. [PubMed]
Kimmel HL, Negus SS, Wilcox KM, Ewing SB, Stehouwer J, Goodman MM, Votaw JR, Mello NK, Carroll FI, Howell LL. Зв'язок між швидкістю вживання наркотиків у мозок та поведінковою фармакологією інгібіторів транспортера моноаміну у мавп резус. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 453-62. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Kimmel HL, O'Connor JA, Carroll FI, Howell LL. Швидше настання та селективність транспортера дофаміну передбачають стимулюючі та підсилюючі ефекти аналогів кокаїну у мавп-білок. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 45-54. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Кіркленд Генрі П, Девіс М, Хоуелл LL. Вплив історії самовведення кокаїну в умовах обмеженого та розширеного доступу на неврохімію стрифатальної дофаміну in vivo та акустичний замах у мавп-резусів. Психофармакологія (Берл) 2009;205: 237-47. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Kosten TR, Scanley BE, Tucker KA, Oliveto A, Prince C, Sinha R, Potenza MN, Skudlarski P, Wexler BE. Молекулярна активність, викликана кю, змінюється і рецидивує у пацієнтів, що залежать від кокаїну. Neuropsychopharmacology. 2006;31: 644-50. [PubMed]
Kufahl PR, Li Z, Risinger RC, Rainey CJ, Wu G, Bloom AS, Li SJ. Нейрологічні реакції на гостре введення кокаїну в мозок людини, виявлені fMRI. Neuroimage. 2005;28: 904-14. [PubMed]
Kwong KK, Belliveau JW, Chesler DA, Goldberg IE, Weisskoff RM, Poncelet BP, Kennedy DN, Hoppel BE, Cohen MS, Turner R, Cheng HM, Brady TJ, Rosen BR. Динамічна магнітно-резонансна томографія мозкової діяльності людини під час первинної сенсорної стимуляції. Proc Natl Акад. Наук. 1992;89: 5675. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Lane SD, Steinberg JL, Ma L, Hasan KM, Kramer LA, Zuniga EA, Narayana PA, Moeller FG. Дифузійне тензорне зображення та прийняття рішень в залежності від кокаїну. PLoS Один. 2010;5: E11591. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Ларуель М. Візуалізація синаптичної нейротрансмісії із in vivo методами зв'язування конкуренції: критичний огляд J Cereb Blood Flow Metab. 2000;20: 423-51. [PubMed]
Laruelle M, Iyer RN, al-Tikriti MS, Zea-Ponce Y, Malison R, Zoghbi SS, Baldwin RM, Kung HF, Charney DS, Hoffer PB, Innis RB, Bradberry CW. Мікродіаліз та вимірювання SPECT вивільнення амфетаміну дофаміну у приматів нелюдських. Синапс. 1997;25: 1-14. [PubMed]
Лейці В.Г. Уроки історії поведінкової фармакології. В: Краснегор Н.А., Сірий Д.Б., Томпсон Т, редактори. Успіхи у поведінковій фармакології. Lawrence Erlbaum Associates; Хіллсдейл, Нью-Джерсі: 1986.
Левін Дж. М., Холман Б.Л., Мендельсон Дж. Х., Теох С.К., Гарада Б, Джонсон К.А., Спрінгер С. Гендерні відмінності в мозковій перфузії при зловживанні кокаїном: технецій-99m-HMPAO SPECT дослідження наркоманії жінок. J Nucl Med. 1994;35: 1902-9. [PubMed]
Lindsey KP, Wilcox KM, Votaw JR, Goodman MM, Plisson C, Carroll FI, Rice KC, Howell LL. Вплив інгібіторів транспортерів дофаміну на самовведення кокаїну у мавп-резусів: відношення до заповнення транспортера визначається нейтровізуалізацією позитронно-емісійної томографії. J фармакологічної та експериментальної терапії. 2004;309: 959-69. [PubMed]
Ліон Д, Фрідман Д.П., Надер М.А., Порріно ЖЖ. Кокаїн змінює мозковий метаболізм в межах вентрального смуга і лімбічної кори мавп. J Neurosci. 1996;16: 1230-8. [PubMed]
Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Роджерс VW, Kukes TJ, Renshaw PF. Функціональна магнітна резонансна візуалізація активації мозку людини під час індукованої cue кокаїну. Am J Psychiatry. 1998;155: 124-6. [PubMed]
Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Smith CR, Gage HD, Morton TE. Використання позитронно-емісійної томографії для вивчення динаміки вивільнення психостимуляторів дофаміну. Pharmacol Biochem Behav. 1997;57: 477-86. [PubMed]
Madras BK, Xie Z, Lin Z, Jassen A, Panas H, Lynch L, Johnson R, Livni E, Spencer TJ, Bonab AA, Miller GM, Fischman AJ. Модафініл займає транспортери дофаміну і норадреналіну in vivo і модулює транспортери та відслідковує активність аміна in vitro. J фармакологічної та експериментальної терапії. 2006;319: 561-9. [PubMed]
Malison RT, Best SE, van Dyck CH, McCance EF, Wallace EA, Laruelle M, Baldwin RM, Seibyl JP, Price LH, Kosten TR, Innis RB. Підвищені смугасті транспортери дофаміну під час гострого абстиненції кокаїну, виміряні [123I] beta-CIT SPECT. Am J Psychiatry. 1998;155: 832-4. [PubMed]
Marsch LA, Bickel WK, Badger GJ, Rathmell JP, MD Шведберг, Jonzon B, Norsten-Hoog C. Вплив швидкості інфузії внутрішньовенно введеного морфіну на фізіологічні, психомоторні та самодосліджувані заходи у людини. J фармакологічної та експериментальної терапії. 2001;299: 1056-65. [PubMed]
Мартінес Д., Сліфштейн М, Нарендран Р, Фолтін Р.В., Брофт А, Хван Д.Р., Перез А, Абі-Даргам А, Фішман МВ, Клебер HD, Ларюлле М. Рецептори дофаміну D1 в залежності від кокаїну, виміряні за допомогою ПЕТ і вибір самостійно вводять кокаїн. Neuropsychopharmacology. 2009;34: 1774-82. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Mathew RJ, Wilson WH, Lowe JV, Humphries D. Гострі зміни черепного кровотоку після гідрохлориду кокаїну. Biol психіатрії. 1996;40: 609-16. [PubMed]
McCann UD, Szabo Z, Scheffel U, Dannals RF, Ricaurte GA. Позитронно-емісійні томографічні докази токсичної дії MDMA («Екстаз») на нейрони серотоніну мозку у людини. Ланцет. 1998;352: 1433-7. [PubMed]
Melega WP, Jorgensen MJ, Lacan G, Way BM, Pham J, Morton G, Cho AK, Fairbanks LA. Довготривале введення метамфетаміну в мавпу Vervet моделює аспекти впливу людини: нейротоксичність мозку та поведінковий профіль. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 1441-52. [PubMed]
Мінати L, Грисолі М, Бруззоне MG. МР-спектроскопія, функціональна МРТ та дифузійно-тензорна томографія у старечому мозку: концептуальний огляд. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2007;20: 3-21. [PubMed]
Moeller FG, Steinberg JL, Schmitz JM, Ma L, Li S, Kjome KL, Rathnayaka N, Kramer LA, Narayana PA. Активація fMRI робочої пам'яті у суб'єктів, що залежать від кокаїну: асоціація з реакцією на лікування. Психіатрія Рес. 2010;181: 174-82. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Вплив самостійного застосування кокаїну на рецептори дофаміну D2 у макак-резусів. Синапс. 1998;30: 88-96. [PubMed]
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. Соціальне домінування у мавп: рецептори дофамінових D2 і кокаїн самоврядування. Nat Neurosci. 2002;5: 169-74. [PubMed]
Mukherjee J, Yang ZY, Lew R, Brown T, Kronmal S, Cooper MD, Seiden LS. Оцінка ефектів d-амфетаміну на зв'язування радіоліганду рецепторів дофаміну D-2, 18F-фалприд у приматів нелюдських за допомогою позитронно-емісійної томографії. Синапс. 1997;27: 1-13. [PubMed]
Murnane KS, Fantegrossi WE, Godfrey JR, Banks ML, Howell LL. Ендокринні та нейрохімічні ефекти 3,4-метилендіоксиметамфетаміну та його стереоізомерів у мавп резус. J фармакологічної та експериментальної терапії. 2010;334: 642-50. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Murnane KS, Howell LL. Розробка апарату та методики проведення функціональної магнітно-резонансної томографії (fMRI) з фармакологічними подразниками у свідомих мавп-резусів. Методи Neurosci. 2010;191: 11-20. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Надер М.А., Чоті PW. ПЕТ-візуалізація дофамінових D2-рецепторів у мавпових моделях зловживання кокаїном: генетична схильність проти екологічної модуляції. Am J Psychiatry. 2005;162: 1473-82. [PubMed]
Nader MA, Czoty PW, Gould RW, Riddick NV. Огляд. Позитронно-емісійні томографічні візуальні дослідження рецепторів дофаміну в приматах моделей залежності. Філос Транс Р Сок Лонд Б Біол Наук. 2008;363: 3223-32. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Надер М.А., Даунас Ю.Б., Мур Т., Надер Ш., Мур Р.Я., Сміт HR, Фрідман Д.П., Порріно ЖЖ. Вплив самоконтролю кокаїну на стриатинові дофамінові системи у макак-резусів: початкове та хронічне опромінення. Neuropsychopharmacology. 2002;27: 35-46. [PubMed]
Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH. Візуалізація ПЕТ-рецепторів дофамінових D2 при хронічному самоконтролі кокаїну у мавп. Nat Neurosci. 2006;9: 1050-6. [PubMed]
Narendran R, Slifstein M, Hwang DR, Hwang Y, Scher E, Reeder S, Martinez D, Laruelle M. Вивільнення дофаміну, спричиненого амфетаміном: тривалість дії, як оцінено за допомогою рентгенівського агоніста рецептора D2 / 3 (-) - N- [ (11) C] пропіл-норапоморфін ([11C] NPA) у знеболеному приматі нелюдяному. Синапс. 2007;61: 106-9. [PubMed]
Нельсон Р.А., Бойд С.Ж., Зігельштайн РК, Хернінг Р, Кадет Дж. Л., Хеннінгфілд Й.Е., Шустер К.Р., Контререггі С, Горелік ДА. Вплив швидкості введення на суб'єктивні та фізіологічні ефекти внутрішньовенного введення кокаїну у людини. Залежні від алкоголю препарати. 2006;82: 19-24. [PubMed]
Ogawa S, Tank DW, Menon R, Ellermann JM, Kim SG, Merkle H, Ugurbil K. Внутрішні зміни сигналу, що супроводжують сенсорну стимуляцію: функціональне картографування мозку за допомогою магнітно-резонансної томографії. Натл Акад. Наук. 1992;89: 5951-5955.
Panlilio LV, Goldberg SR, Gilman JP, Jufer R, Cone EJ, Schindler CW. Вплив швидкості доставки та безперервного вливання кокаїну на самовведення кокаїну у мавп резус. Психофармакологія (Берл) 1998;137: 253-8. [PubMed]
Phelps ME, Mazziotta JC. Позитронно-емісійна томографія: функція мозку людини та біохімія. Наука. 1985;228: 799-809. [PubMed]
Порріно Л.Ж., Дауне Дж. Б., Сміт HR, Надер МА. Ефекти кокаїну, що розширюються: дослідження в нелюдській моделі приматів кокаїну. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 813-20. [PubMed]
Porrino LJ, Lyons D, Miller MD, Smith HR, Friedman DP, Daunais JB, Nader MA. Метаболічне відображення ефектів кокаїну під час початкових фаз самостійного введення у примату нелюди. J Neurosci. 2002;22: 7687-94. [PubMed]
Reivich M, Alavi A, Wolf A, Fowler J, Russell J, Arnett C, MacGregor RR, Shiue CY, Atkins H, Anand A та ін. Визначення параметрів кінетичної моделі метаболізму глюкози у людини: константи згущеними та константи швидкості для [18F] фтордеоксиглюкози та [11C] дезоксиглюкози. J Cereb Blood Flow Metab. 1985;5: 179-92. [PubMed]
Reneman L, Booij J, Lavalaye J, de Bruin K, Reitsma JB, Gunning B, den Heeten GJ, van Den Brink W. Використання амфетаміну рекреаційними споживачами екстазу (MDMA) пов'язане зі зменшенням щільності стриатального транспортера дофаміну: a [ 123I] бета-CIT SPECT дослідження - попередній звіт. Психофармакологія (Берл) 2002;159: 335-40. [PubMed]
Reneman L, Majoie CB, Schmand B, van den Brink W, den Heeten GJ. Префронтальний N-ацетиласпартат сильно пов'язаний з продуктивністю пам’яті у (абстинентних) користувачів екстазу: попередній звіт. Biol психіатрії. 2001;50: 550-4. [PubMed]
Ricaurte GA, Forno LS, Wilson MA, DeLanney LE, Irwin I, Molliver ME, Langston JW. (+/-) 3,4-метилендіоксиметамфетамін вибірково пошкоджує центральні серотонінергічні нейрони у нелюдських приматів. Джама. 1988;260: 51-5. [PubMed]
Ricaurte GA, McCann UD, Szabo Z, Scheffel U. Токсикодинаміка та тривала токсичність рекреаційного препарату, 3, 4-метилендіоксиметамфетамін (MDMA, "Екстаз") Toxicol Lett. 2000;112-113: 143-6. [PubMed]
Ritz MC, Boja JW, George FR, Kuhar MJ. Місця зв’язування кокаїну, пов'язані із самовведенням наркотиків NIDA Res Monogr. 1989;95: 239-46. [PubMed]
Saadat KS, Elliott JM, Green AR, Moran PM. Високодозова MDMA не призводить до тривалих змін імпульсивності у щура. Психофармакологія (Берл) 2006;188: 75-83. [PubMed]
Scheffel U, Szabo Z, Mathews WB, Finley PA, Dannals RF, Ravert HT, Szabo K, Yuan J, Ricaurte GA. Виявлення in vivo коротко- і довгострокової нейротоксичності MDMA - дослідження позитронно-емісійної томографії в живому мозку бабуїна. Синапс. 1998;29: 183-92. [PubMed]
Сенда М, Кімура Й, Герскович П. Зображення мозку за допомогою ПЕТ. Академічна преса; 2002.
Seneca N, Finnema SJ, Farde L, Gulyas B, Wikstrom HV, Halldin C, Innis RB. Вплив амфетаміну на зв'язування рецепторів дофаміну D2 у головному мозку приматів нелюдського походження: порівняння радіоліганду агоніста [11C] MNPA та антагоніста раклоприду [11C]. Синапс. 2006;59: 260-9. [PubMed]
Стрімовий AJ, Stam NJ, Mutel V, Vanderheyden PM. Радіоактивне маркування людського рецептора 5-HT2A з агоністом, частковим агоністом та антагоністом: вплив на очевидні спорідненості до агоніста. Biochem Pharmacol. 1996;51: 71-6. [PubMed]
Spragg SDS. Наркоманія морфіном у шимпанзе. Монографії порівняльної психології. 1940;15: 1-132.
Stoops WW, Lile JA, Fillmore MT, Glaser PE, Rush CR. Підсилюючий ефект модафінілу: вплив дози та поведінкові потреби після прийому ліків. Психофармакологія (Берл) 2005;182: 186-93. [PubMed]
Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, Satz P, Myers H. Церебральна перфузія та нейропсихологічні наслідки хронічного вживання кокаїну. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1993;5: 419-27. [PubMed]
Thomasius R, Zapletalova P, Petersen K, Buchert R, Andresen B, Wartberg L, Nebeling B, Schmoldt A. Настрій, пізнання та наявність транспортерів серотоніну у нинішніх та колишніх користувачів екстазу (MDMA): поздовжня перспектива. J Psychopharmacol. 2006;20: 211-25. [PubMed]
Томпсон Т, Шустер К.Р. Морфін самоуправління, підкріплений харчовими продуктами та поведінка уникнення у мавп резус. Психофармакологія. 1964;5: 87-94. [PubMed]
Tokunaga M, Seneca N, Shin RM, Maeda J, Obayashi S, Okauchi T, Nagai Y, Zhang MR, Nakao R, Ito H, Innis RB, Halldin C, Suzuki K, Higuchi M, Suhara T.. Нейровізуалізація та фізіологічні дані для залучення глутаматергічної передачі до регуляції смугастої дофамінергічної системи. J Neurosci. 2009;29: 1887-96. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
van Berckel BN, Kegeles LS, Waterhouse R, Gu N, Hwang DR, Huang Y, Narendran R, Van Heertum R, Laruelle M. Модуляція вивільнення дофаміну, спричиненого амфетаміном, агоністом метаботропного рецептора глутамата LY354740 у досліджених приматів людини з позитронно-емісійною томографією. Neuropsychopharmacology. 2006;31: 967-77. [PubMed]
Villemagne V, Yuan J, Wong DF, Dannals RF, Hatzidimitriou G, Mathews WB, Ravert HT, Musachio J, McCann UD, Ricaurte GA. Нейротоксичність мозкового дофаміну у бабуїнів, які отримували дози метамфетаміну, порівнянна з тими, в яких рекреаційно зловживають людиною: дані з досліджень [11C] WIN-35,428 позитронно-емісійної томографії та прямі визначення in vitro. J Neurosci. 1998;18: 419-27. [PubMed]
Vogt BA, Finch DM, Olson CR. Функціональна гетерогенність кори цингуляту: передня виконавча та задня оцінні області. Цереб. 1992;2: 435-43. [PubMed]
Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Sedler M, Gatley SJ, Miller E, Hitzemann R, Ding YS, Logan J. Втрата транспортерів дофаміну у зловмисників метамфетаміну відновлюється при тривалому утриманні. J Neurosci. 2001;21: 9414-8. [PubMed]
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley JS, Dewey S, Ashby C, Liebermann J, Hitzemann R та ін. Чи такий метилфенідат, як кокаїн? Дослідження їх фармакокінетики та розподілу в мозку людини. Arch Gen Psychiatry. 1995;52: 456-63. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS. Наркоманія, захворювання примусу і приводу: залучення орбітофронтальної кори. Цереб. 2000;10: 318-25. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Gatley SJ, Dewey SL, Wang GJ, Logan J, Ding YS, Franceschi D, Gifford A, Morgan A, Pappas N, King P. Порівнянні зміни синаптичного дофаміну, індукованого метилфенідатом та кокаїном у бабуїні мозок. Синапс. 1999a;31: 59-66. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F, Wang GJ, Jayne M, Hooker JM, Wong C, Hubbard B, Carter P, Warner D, King P, She C, Xu Y, Muench L , Апельського-Торрес К. Вплив модафінілу на допамін та транспортери дофаміну в мозку чоловічого чоловіка: клінічні наслідки. Джама. 2009;301: 1148-54. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Волков Н.Д., Фоулер Дж. С., Ванг Дж. Дж., Суонсон Дж. М. Дофамін при зловживанні наркотиками та наркоманією: результат дослідницьких досліджень та наслідки лікування. Моль психіатрії. 2004;9: 557-69. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A. Зміни метаболізму глюкози в мозку при залежності від кокаїну та його відміні. Am J Psychiatry. 1991;148: 621-6. [PubMed]
Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Церебральний кровотік у хронічних споживачів кокаїну: дослідження з позитронно-емісійної томографії. Б Ю Психіатрія. 1988;152: 641-8. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin R, Fowler JS, Franceschi D, Franceschi M, Logan J, Gatley SJ, Wong C, Ding YS, Hitzemann R, Pappas N. Вплив шляху введення при блокаді транспортера дофаміну, спричиненої кокаїном. в мозку людини. Наук про життя 2000;67: 1507-15. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN, Vitkun S, Logan J, Gatley SJ, Pappas N, Hitzemann R, Shea CE. Зв'язок між суб'єктивними ефектами заповнення транспортом кокаїну та дофаміну. Природа. 1997a;386: 827-30. [PubMed]
Волков Н.Д., Ван Дж.Дж., Фаулер Дж.С., Гатлі С.Дж., Логан Дж., Дінг Й.С., Дьюї С.Л., Хіцманн Р., Гіффорд А.Н., Паппас НР. Блокада стриатних транспортерів дофаміну внутрішньовенним введенням метилфенідату недостатня для того, щоб викликати самозвіти про "високий". J фармакологічної та експериментальної терапії. 1999b;288: 14-20. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Pappas N. Асоціація тяги, спричиненої метилфенідатом, зі змінами в правій стриато-орбітофронтальному метаболізмі у зловживань кокаїном: наслідки у залежності. Am J Psychiatry. 1999c;156: 19-26. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Angrist B, Hitzemann R, Lieberman J, Pappas N. Вплив метилфенідата на регіональний метаболізм глюкози в мозку у людини: відношення до рецепторів дофаміну D2. Am J Psychiatry. 1997b;154: 50-5. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Jayne M, Telang F, Swanson JM. Вплив очікування на метаболічні реакції мозку на метилфенідат та його плацебо у осіб, які не вживають наркотиків. Neuroimage. 2006;32: 1782-92. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, Telang F, Vaska P, Ding YS, Wong C, Swanson JM. Очікування підсилює регіональний метаболізм мозку та посилює дію стимуляторів, які зловживають кокаїном. J Neurosci. 2003;23: 11461-8. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Допамін збільшується в стриматі, не викликаючи тяги у зловживавачів кокаїну, якщо вони не поєднані з кокаїновими киями. Neuroimage. 2008;39: 1266-73. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Vosburg SK, Hart CL, Haney M, Rubin E, Foltin RW. Модафініл не служить підсилювачем для зловживань кокаїном. Залежні від алкоголю препарати. 2010;106: 233-6. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Votaw JR, Howell LL, Martarello L, Hoffman JM, Kilts CD, Lindsey KP, Goodman MM. Вимірювання зайнятості транспортера дофаміну для багаторазових ін'єкцій кокаїну за допомогою однієї ін'єкції [F-18] FECNT. Синапс. 2002;44: 203-10. [PubMed]
Walton ME, Croxson PL, Behrens TE, Kennerley SW, Rushworth MF. Адаптивне прийняття рішень і значення в корі переднього цингулату. Neuroimage. 2007;36(Suppl 2): T142 – 54. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Weerts EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK. Значення нелюдських приматів у дослідженнях зловживання наркотиками. Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15: 309-27. [PubMed]
Wexler BE, Gottschalk CH, Fulbright RK, Prohovnik I, Lacadie CM, Rounsaville BJ, Gore JC. Функціональна магнітно-резонансна томографія тяги кокаїну. Am J Psychiatry. 2001;158: 86-95. [PubMed]
Wilcox KM, Kimmel HL, Lindsey KP, Votaw JR, Goodman MM, Howell LL. Порівняння in vivo ефектів місцевих анестетиків у мавп-резусів, що підсилюють та транспортують дофамін. Синапс. 2005;58: 220-8. [PubMed]
Wilcox KM, Lindsey KP, Votaw JR, Goodman MM, Martarello L, Carroll FI, Howell LL. Самостійне введення кокаїну та аналога кокаїну RTI-113: відношення до заповнення транспортера дофаміну визначається методом нейровізуалізації ПЕТ у мавп резус. Синапс. 2002;43: 78-85. [PubMed]
Wilcox KM, Paul IA, Woolverton WL. Порівняння спорідненості до транспортера дофаміну та потенції місцевого введення місцевих анестетиків у резус-мавп. Eur J Pharmacol. 1999;367: 175-81. [PubMed]
Wilcox KM, Zhou Y, Wong DF, Alexander M, Rahmim A, Hilton J, Weed MR. Рівень крові та заповнення транспортера DA при пероральному введенні метилфенідату у юнацьких мавп-резусів вимірювали ПЕТ високою роздільною здатністю. Синапс. 2008;62: 950-2. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Winsauer PJ, McCann UD, Yuan J, Delatte MS, Stevenson MW, Ricaurte GA, Moerschbaecher JM. Вплив фенфлураміну, m-CPP та триазоламу на повторне придбання у мавп білки до та після нейротоксичного введення МДМА. Психофармакологія (Берл) 2002;159: 388-96. [PubMed]
Вулвертон WL. Порівняння посилюючої ефективності кокаїну та прокаїну у мавп-резусів, які відповідають за графіком прогресивного співвідношення. Психофармакологія (Берл) 1995;120: 296-302. [PubMed]
Woolverton WL, Wang Z. Взаємозв'язок між тривалістю ін'єкцій, заповненням транспортера та посиленням сили кокаїну. Eur J Pharmacol. 2004;486: 251-7. [PubMed]
Xu J, DeVito EE, Worhunsky PD, Carroll KM, Rounsaville BJ, Potenza MN. Цілісність білої речовини пов'язана з заходами щодо лікування в залежності від кокаїну. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 1541-9. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Yokoyama C, Yamanaka H, Onoe K, Kawasaki A, Nagata H, Shirakami K, Doi H, Onoe H. Картування транспортерів серотоніну методом позитронно-емісійної томографії за допомогою [(11) C] DASB у свіжих звичайних мармосетах: порівняння з мавпами-резусами. Синапс. 2010;64: 594-601. [PubMed]
Zolkowska D, Jain R, Rothman RB, Partilla JS, Roth BL, Setola V, Prisinzano TE, Baumann MH. Докази участі транспортерів дофаміну у поведінково-стимулюючих ефектах модафінілу. J фармакологічної та експериментальної терапії. 2009;329: 738-46. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]

Нейрозображення і прийом препаратів приматів. (2011)

Психофармакологія (Берл). 2011 липня; 216 (2): 153-71. Epub 2011 березня 1.

Murnane KS, Howell LL.

абстрактний

обгрунтування

мета

результати

Висновки

Вступ

Фармакологічна візуалізація

Фармакокінетика

Нейрохімія

Нейроциркуляція

Довгострокові наслідки прийому наркотиків

Нейрохімія

Нейроциркуляція

Висновки

Подяки

Література, цитована

Швидкі посилання