Нейрозображення для наркоманії та пов'язаної з нею поведінки (2012)

Функціональна магнітно-резонансна томографія (fMRI)

Створення MR зображення вимагає, щоб об'єкт був розміщений в сильному магнітному полі. Магнітна сила для МРТ-сканерів людини коливається від 0.5 до 9.4 T; однак, сила більшості клінічних МРТ-сканерів становить 1.5 – 3 T. У магнітному полі ядерні спіни певних атомів всередині об'єкта орієнтовані або паралельно, або проти паралельно основного магнітного поля та прецесу (спіну) щодо основного магнітне поле з певною частотою називається частотою Лармора. Магнітний резонанс виникає тоді, коли радіочастотний (РЧ) імпульс, застосований на (специфічній для тканини) частоті Лармора, збуджує ядерні спини, піднімаючи їх від нижчих до вищих енергетичних станів. Це представлено обертанням сітки намагніченості від її рівноваги. Після обертання намагніченості радіочастотне поле вимикається і намагніченість знову вільно обробляється щодо напрямку вихідної основної намагніченості. Ця залежна від часу прецесія індукує струм у радіочастотній котушці приймача. Отриманий в результаті експоненціально струм, що розпадається, іменований розпадом вільної індукції, являє собою сигнал МР. У цей період намагніченість повертається до початкового стану рівноваги (також відомий як релаксація), що характеризується двома постійними часу T₁ і Т₂ (Лаутербург, 1973). Ці постійні часу залежать від фізичних та хімічних характеристик, унікальних для типу тканини, а отже, є основним джерелом контрасту тканини в анатомічних зображеннях (Менсфілд і Модслі, 1977). Набір₁ і Т₂ відмінності між різними типами тканин (наприклад, сіра речовина, біла речовина та спинномозкова рідина) дають висококонтрастне зображення MR.

Лише за допомогою 1990s МРТ було використано для картографування мозку людини неінвазивно, швидко, з повним охопленням мозку та з відносно високим просторовим та часовим дозволом. Belliveau та ін. (1990), використовуючи гадоліній як контрастну речовину, першим запровадив функціональну МРТ (fMRI). Після цього негайно послідували серії досліджень ФМР за допомогою сигналу "Залежний рівень кисню в крові" (BOLD) (Огава та ін., 1990a,b) як ендогенний контрастний агент для непрямого вимірювання мозкової активності (Bandettini та ін., 1992; Квонг та ін., 1992; Ogawa et al., 1992). Останнім часом робота о Logothetis та ін. (2001) дослідив причинно-наслідковий зв’язок між сигналом BOLD та потенціалами локального поля нейрона (див. див Логотетис, 2003; Логотетіс і Венделл, 2004 для оглядів).

fMRI стала чи не найбільш широко використовуваною функціональною нейровізуальною технікою через неінвазивну природу (на відміну від PET та SPECT, вона не піддає учасникам радіоактивності) та дуже високу просторову роздільну здатність (~ 1 мм). Обмеження цієї методики включають високу сприйнятливість реакції BOLD на декілька нейронних та зображувальних артефактів, особливо через низьке співвідношення сигнал / шум та низьке тимчасове дозвіл (~ 1 – 2 s) порівняно з іншими методами, такими як ЕЕГ (хоча значно вищий, ніж у ПЕТ). З недавнього часу використання fMRI в спокої дозволило дослідникам дослідити спокійну функціональну сполучуваність мозку людини (Розацца і Мінаті, 2011). Показано, що заходи функціональної сполученості спокою відтворюються та послідовні в лабораторіях (Томасі і Волков, 2010) та бути чутливими до захворювань мозку, включаючи наркоманію (Gu et al., 2010).

Палке бажання

Фармакологічні ефекти препарату модулюються немедикаментозними контекстуальними факторами (наприклад, місцями, людьми або атрибутиками, пов'язаними з прийомом ліків). Оскільки ці фактори послідовно поєднуються з фармакологічними ефектами препарату, вони інтегруються в інтенсивний досвід, пов’язаний із вживанням наркотиків, стаючи «мотиваційними магнітами» або «препаратами наркотиків» завдяки павловському кондиціонуванню (Berridge, 2007; Berridge et al., 2008). Ця обумовленість формує очікування людини щодо впливу наркотиків і, у свою чергу, змінює нервові та поведінкові реакції на препарат. Наприклад, у осіб, які вживають наркотики, увага та інші когнітивні та мотиваційні процеси є упередженими щодо наркотику та відходять від немедикаментозних стимулів, що завершується нагальним бажанням вживати наркотик у сприйнятливих осіб (наприклад, Йохансон та ін., 2006).

У лабораторних умовах зазвичай тяга досягається шляхом впливу учасників на зображення, що зображують стимули, пов'язані з наркотиками. Використовуючи цю методику з споживачами кокаїну, PET [¹¹C] дослідження раклоприду показали, що відео з кокаїну з київ може спричинити значне вивільнення DA в дорзальному стриатумі, і це збільшення позитивно пов'язане з самозакоханою тягою до наркотиків, особливо у важко залежних осіб (Volkow et al., 2006, 2008). Ще одне дослідження ПЕТ показало, що хронічні зловмисники кокаїну зберігають певний рівень когнітивного контролю, коли отримують інструктаж щодо інгібування зумовленої києю тяги, кількісно визначеної нижчим метаболізмом з когнітивним гальмуванням у правій OFC та NAcc (Volkow et al., 2010). Ці результати є наслідковими, оскільки існує значна зв'язок між DA D₂ зв'язування рецепторів у вентральному стриатумі та мотивація до самостійного введення ліків, виміряна [¹¹C] раклоприд (Martinez et al., 2005) і [¹⁸F] десметоксифаліприд (Heinz et al., 2004).

Дослідження, що вимірюють метаболізм CBF, глюкози або BOLD, також показали, що тяга, спричинена наркотиками, у осіб, залежних від наркотиків, пов'язана з активацією в перигенному та вентральному АКК (Maas et al., 1998; Childress et al., 1999; Kilts et al., 2001; Wexler та ін., 2001; Brody et al., 2002, 2004; Daglish et al., 2003; Tapert et al., 2003, 2004; Grusser et al., 2004; Myrick et al., 2004; McClernon et al., 2005; Wilson et al., 2005; Goldstein et al., 2007b), медіальний ПФК (Grusser et al., 2004; Heinz et al., 2004; Tapert et al., 2004; Wilson et al., 2005; Goldstein et al., 2007b), OFC (Grant et al., 1996; Maas et al., 1998; Sell ​​et al., 2000; Bonson et al., 2002; Brody et al., 2002; Wrase et al., 2002; Daglish et al., 2003; Tapert et al., 2003, 2004; Myrick et al., 2004) інсула (Wang et al., 1999; Sell ​​et al., 2000; Kilts et al., 2001; Brody et al., 2002; Daglish et al., 2003; Tapert et al., 2004), вентральна тегментальна область та інші мезенцефальні ядра (Sell ​​et al., 1999; Due et al., 2002; Смолка та ін., 2006; Goldstein et al., 2009c). Можливі регіони, які беруть участь в обробці пам'яті та пошуку, також активізуються під час тяги, включаючи мигдалину (Grant et al., 1996; Childress et al., 1999; Kilts et al., 2001; Schneider et al., 2001; Bonson et al., 2002; Due et al., 2002), гіпокампу та стовбура мозку (Daglish et al., 2003). Слід зазначити, що дані ефекти спостерігаються навіть під час контролю ефектів фармакологічної відміни (Franklin et al., 2007).

Загалом, результати досліджень тяги у наркоманів говорять про посилення активації мезокортикальних (включаючи ОФК та ​​АКК) при обробці наркотиків, і очікування наркотиків відіграє значну роль у цьому процесі. Подібні докази частково пояснюють труднощі зловмисниками наркотиків зосередитись на інших способах, пов'язаних з наркотиками. Цікаво, що у жінок, але не у чоловіків, що зловживають кокаїном, дослідження ПЕТ показало зниження метаболізму в префронтальних регіонах, що займаються самоконтролем після впливу кокаїнових сигналів, що може зробити їх більш вразливими (ніж чоловіки) до рецидиву, якщо вони потрапляють до наркотиків (Volkow et al., 2011). Цей висновок узгоджується з доклінічними дослідженнями, що дозволяють припустити, що естроген може збільшити ризик зловживання наркотиками у жінок (Анкер і Керролл, 2011).

ЕЕГ також використовувався для дослідження реакційної здатності до асоційованих з наркотиками подразників у різних лікарських засобах. Наприклад, повідомлялося про підвищену кортикальну активацію у відповідь на потрапляння лікарських препаратів у пацієнтів, залежних від алкоголю (кількісно визначали розмірну складність ЕЕГ) (Kim et al., 2003), а також у людей, залежних від кокаїну (кількісно визначається високою бета-та низькою спектральною потужністю альфа) (Liu et al., 1998). Ще одне дослідження осіб, залежних від кокаїну, показало збільшення бета-спектральної потужності разом із зменшенням потужності дельти під час обробки атрибутів кокаїну та перегляду відео з тріщинами кокаїну (Reid et al., 2003). Ця закономірність спостерігалася також при порівнянні цих людей зі здоровими контролями під час відпочинку (Noldy та ін., 1994; Гернінг та ін., 1997), і це збільшення бета-тестування було пов'язане з кількістю попереднього вживання кокаїну (Гернінг та ін., 1997). У нікотиновій залежності відзначалося збільшення тета та бета-спектральної потужності у відповідь на сигнали, пов'язані з сигаретами (Knott et al., 2008). У дослідженнях ERP також повідомлялося про вищу активізацію кортика у відповідь на прийоми лікарських засобів. Наприклад, повідомлялося про збільшення амплітуди P300 та інших P300-подібних потенціалів у відповідь на реакцію на наркотики в алкоголі (Herrmann et al., 2000) і нікотин- (Воррен і Макдоноф, 1999) залежні особи. Повідомлялося також про збільшення амплітуди ЛПЗ у відповідь на знімки, пов'язані з наркотиками, порівняно з нейтральними зображеннями алкоголю (Herrmann et al., 2001; Namkoong та ін., 2004; Хайнце та ін., 2007), кокаїн (Franken et al., 2004; ван де Лаар та ін., 2004; Даннінг та ін., 2011) та героїн- (Franken et al., 2003) залежні особи.

В цілому ці дані говорять про те, що асоційовані з наркотиками стимули пов'язані зі значно більшими нервовими активаціями, що говорить про збільшення стимулюючої вираженості та збудження, коли люди, залежні від наркотиків, стикаються або очікують. Ці результати підтверджують теорії, які створюють залежність як зміну мотивації та мотивації систем мозку (Volkow і Fowler, 2000; Робінсон і Беррідж, 2001; Гольдштейн і Волков, 2002), де обробка є упередженою щодо ліків та умовних значень та від інших підсилювачів, пов'язаних із тягою (Франкен, 2003; Mogg та ін., 2003; Waters et al., 2003).

Втрата гальмівного контролю та запою

Інгібіторний контроль - це нейропсихологічна конструкція, що стосується здатності контролювати гальмування шкідливих та / або невідповідних емоцій, пізнання чи поведінки. Критично, порушення самоконтрольованої поведінки, ймовірно, посилюється під час вживання наркотиків та інтоксикацій, модульованих компромісом у важливій функції ПФК: його інгібіторного впливу на підкіркові смугасті райони (включаючи NAcc) (Гольдштейн і Волков, 2002). Це порушення в управлінні зверху вниз (основна функція ПФК) призведе до того, що поведінка, яка зазвичай зберігається під ретельним моніторингом, імітує реакції, що нагадують стрес, при яких контроль призупиняється та полегшується поведінка, стимульована стимулом. Це припинення когнітивного контролю сприяє запою; дискретний проміжок часу, протягом якого людина часто бере участь у неодноразовому і непридатному споживанні речовини за рахунок поведінки, необхідної для виживання, включаючи їжу, сон і підтримку фізичної безпеки. Ці періоди зазвичай припиняються, коли людина сильно виснажений і / або не може придбати більше препарату.

Нейровізуальні дослідження говорять про залучення ланцюга таламо-OFC та АКК як нейронних субстратів, що лежать в основі поведінки запою. Зокрема, повідомлялося про те, що люди з залежністю мають значне зниження рівня D₂ наявність рецепторів у стриатумі (див. див Volkow et al., 2009 для огляду), що, в свою чергу, пов'язане зі зниженням метаболізму в ПФУ (особливо OFC, ACC і дорсолатерального PFC), і що ці порушення не можуть бути повністю віднесені до порушення поведінкових реакцій та мотивації (Goldstein et al., 2009a). Оскільки ці регіони ПФК беруть участь у атрибуції ослабленості, інгібіторному контролі, регулюванні емоцій та прийнятті рішень, постулюється, що дисрегуляція ДА в цих регіонах може підвищити мотиваційну цінність наркотику зловживання та може призвести до втрати контролю над прийомом наркотиків. (Volkow et al., 1996a; Volkow і Fowler, 2000; Гольдштейн і Волков, 2002).

Дійсно, є дані, які показують, що ці регіони, особливо OFC, є критичними при інших розладах самоконтролю, що включають компульсивну поведінку, такі як обсесивно-компульсивний розлад (Залд і Кім, 1996; Menzies та ін., 2007; Chamberlain et al., 2008; Yoo et al., 2008; Rotge та ін., 2009).

Незважаючи на те, що важко перевірити компульсивне самовведення наркотиків у людей, розумні розробки лабораторій подолали деякі практичні обмеження, які виникають під час вивчення запою у людей. Наприклад, в недавньому дослідженні ФМР, особам, котрі не потребують лікування кокаїном, було дозволено обирати, коли і як часто вони будуть самостійно вводити внутрішньовенне кокаїн у рамках сеансу 1-h під контролем. Неодноразовий самоіндукований максимум негативно корелював з активністю в лімбічній, паралімбічній та мезокортикальній областях, включаючи OFC та ACC. Тяга, навпаки, позитивно корелює з активністю в цих регіонах (Risinger et al., 2005) (також див Foltin et al., 2003). Моделювання компульсивного самовведення наркотиків стосовно іншої компульсивної поведінки (наприклад, азартних ігор, коли це явно більше не вигідно) може запропонувати неоціненне розуміння схем, що лежать в основі втрати контролю при адиктивних розладах. Цікаво, що пероральний МПГ значно знизив імпульсивність та покращив основні реакції АСС у осіб, залежних від кокаїну (Goldstein et al., 2010).

Ще одна споріднена конструкція - це скомпрометована самосвідомість людей, залежних від наркотиків. Дисфункціональна самосвідомість та проникливість характеризують різні нервово-психічні розлади, що охоплюють класичні неврологічні образи (наприклад, спричиняють нехтування зором або анозогнозію при геміплегії) до класичних психічних розладів (наприклад, шизофренії, манії та інших розладах настрою), як нещодавно переглядали (Orfei та ін., 2008). Як когнітивний розлад (Гольдштейн і Волков, 2002), наркоманія також поділяє аналогічні порушення у самосвідомості та поведінковому контролі, які можна віднести до основної нервової дисфункції. Наприклад, дослідження зловживання алкоголем повідомили, що алкоголь знижує рівень самосвідомості людини за рахунок пригнічення пізнавальних процесів вищого порядку, пов'язаних із (відвідуванням, кодуванням чи чутливістю до) саморелевантної інформації, достатньою умовою для стимулювання та підтримки подальшого вживання алкоголю. (подивитися Халл і Янг, 1983; Hull et al., 1986 для оглядів). Більше того, недавнє дослідження показало, що люди, залежні від кокаїну, виявляють розрив між поведінковими реакціями, пов'язаними із завданням (точністю та часом реакції), та участю самозвіту, що підкреслює завдання, підкреслюючи порушення їх здатності сприймати внутрішні мотиваційні приводи (Goldstein et al., 2007a).

Зокрема, аномалії в островному та медіальному областях ПФК (включаючи АЦК та медіальну ОФК) та в підкіркових областях (включаючи стриатум) були пов'язані з проникливістю та контролем поведінки, а також із взаємопов'язаними функціями (формування звичок та оцінка) (Bechara, 2005). Ці міркування розширюють концептуалізацію звикання поза її зв'язком із схемою винагороди, нейрокогнітивними порушеннями при гальмуванні відповідей та присвоєнням придатності (Гольдштейн і Волков, 2002; Bechara, 2005) і нейроадаптації в схемах пам'яті (Volkow et al., 2003), включати у себе скомпрометовану самосвідомість та розуміння хвороби (див Goldstein et al., 2009b для огляду).

Дослідження, що використовують ЕЕГ, надійно повідомили про бета-частоти низьких напруг (Kiloh та ін., 1981; Нідермайєр і Лопес да Сілва, 1982) у алкоголіків. Ця бета-активність, яка може відображати гіперарусальність (Салету-Зіхларц та ін., 2004), показано, що вони відповідають кількості та частоті вживання алкоголю, надійно розрізняючи "низький" та "помірний" алкоголіків (визначається за схемою споживання алкоголю), а також сімейну історію алкоголізму (Ehlers et al., 1989; Елерс і Шукіт, 1990). Одночасне збільшення дельти було зареєстровано у тих, хто п'є алкоголістів із високим рівнем запою порівняно з молодими алкоголіками, які не пили та не заповнювали алкоголь (Поліч і Кортні, 2010), а також із супутнім збільшенням частоти тета та альфа 25 хв після дозування кокаїну (Reid et al., 2006).

Інгібіторний контроль широко вивчався шляхом кількісної оцінки компонентів ERP N200 і P300 в ході / без руху; ці компоненти, як вважають, вимірюють успішне пригнічення поведінки та когнітивний контроль (Dong et al., 2009) і генеруються з АСС та асоційованих регіонів, збільшуються, коли відповідь утримується (випробування без виїзду) у межах серії позитивних відповідей (іспити)Falkenstein et al., 1999; Bokura та ін., 2001; Ван Вен і Картер, 2002; Беккер та ін., 2005). Повідомлялося про притуплені амплітуди N200 у осіб, які вживають алкоголь (Easdon та ін., 2005), кокаїн (Sokhadze et al., 2008), героїн (Yang et al., 2009), нікотин (Luijten та ін., 2011) і навіть Інтернет (Cheng et al., 2010; Dong et al., 2010) залежність. Однак напої, що п'ють, виявили більший N200 і менший P300 порівняно з контролем, у завданні завзятої схеми узгодження уваги (Crego та ін., 2009) та завдання розпізнавання обличчя (Ehlers et al., 2007), що насправді може відповідати порушенням емоційної обробки (мотивація, спритність) більше, ніж втраті контролю.

Тваринні моделі залежності викликали важливі підказки щодо нейробіології, що лежить в основі поведінки від запою (Deroche-Gamonet et al., 2004; Vanderschuren та Everitt, 2004), що показує, що ця поведінка передбачає DA, серотонінергічну та глутаматергічну схеми (Лох і Робертс, 1990; Корніш та ін., 1999). Однак корисність досліджень на тваринах базується на тому, наскільки ці поведінки перетинаються з гальмівним самоконтролем у людини. Зокрема, важко встановити ступінь, в якій така поведінка може відповідати передбачуваному когнітивному дефіциту, який може лежати в основі порушеного інгібіторного контролю у людини. Нейровізуальні дослідження обходять це обмеження, досліджуючи нервові субстрати, що лежать в основі цих когнітивних дефіцитів, та надаючи посилання на відповідні поведінкові прояви.

Цю роботу підтримали гранти Національного інституту зловживання наркотиками [1R01DA023579 до RZG] та Загального клінічного дослідницького центру [5-MO1-RR-10710].