Аверсивні препарати, які шукають наркотики в стані низького тону дофаміну (2014)

Biol психіатрії. 2014 Sep 22. pii: S0006-3223 (14) 00703-3. doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.09.004. Twining RC1, Wheeler DS2, Еббен А.Л.2, Jacobsen AJ2, Роббл М.А.2, Mantsch JR2, Уїлер РА2.

абстрактний

фон

Стресори негативно впливають на емоційний стан і стимулюють наркотики, частково, модулюючи активність мезолімбічної дофамінової системи. На жаль, швидке регулювання сигналізації дофаміну аситивними стимулами, які викликають пошук наркотиків, не дуже добре охарактеризовано. У серії експериментів ми розглянули субсекундне регулювання сигналізації допаміну аверсивним стимулом, хініном, і перевірили його здатність викликати пошук кокаїну. Крім того, ми досліджували регуляцію середнього мозку як дофамінової сигналізації, так і кокаїну, що вимагає чутливого до стресу пептиду, фактора вивільнення кортикотропіну (CRF).

Методи

Об'єднавши швидку циклічну вольтамперометрію з поведінковою фармакологією, ми дослідили вплив внутрішньоротового введення хініну на дофамінову сигналізацію nucleus accumbens і гедонічну експресію у самців щурів Sprague-Dawley. Ми перевірили роль CRF у модулюванні викликаних відхиленням змін концентрації дофаміну та пошуку кокаїну шляхом двостороннього вливання антагоніста CRF, CP-21, у вентральну область (VTA).

результати

Ми виявили, що хінін швидко знижує сигналізацію дофаміну на двох різних часових шкалах. Ми визначили, що CRF діяв у VTA для опосередкування цього скорочення лише на одному з цих часових шкал. Крім того, ми виявили, що зниження тонусу дофаміну та індукованого хініном кокаїну було усунуто шляхом блокування дії CRF у VTA під час досвіду аверсивного стимулу.

Висновки

Ці дані демонструють, що індукований стресом пошук лікарського засобу може відбуватися в кінцевому середовищі з низьким тоном дофаміну, який залежить від індукованого CRF зниження активності дофаміну середнього мозку.

Ключові слова:

Стресові події життя є потужними модуляторами настрою і можуть викликати різні деструктивні поведінки, включаючи зловживання наркотиками (1). Хоча наркоманія є багатогранним розладом, було висловлено припущення, що негативні явища життя можуть сприяти рецидиву у наркоманів, викликаючи негативний вплив і тягу (2, 3, 4, 5). Аналогічним чином, пов'язані з наркотиками подразники викликають негативний афективний стан у абстинентних користувачів кокаїну, який передбачає рецидив (2, 4, 6). Зрештою, ці стимули стимулюють спіраль неадаптивної поведінки, в якій зловмисники речовин, намагаючись залишатися стриманими, спонукають до виправлення екологічно спричиненого негативного афективного стану через відновлення вживання наркотиків (7, 8, 9, 10, 11).

Аверсивні події та їх супутні емоційні стани, швидше за все, призводять до пошуку наркотиків, впливаючи на мезолімбічну дофамінову систему, але спосіб, яким вони це роблять, недостатньо вивчений. Насправді, в той час як докази зростають, негативний вплив є критичною детермінантою відновлення прийому наркотиків після періодів утримання, література суперечить основним питанням про спрямованість реакції дофаміну на аверсивні стимули (12, 13). Електрофізіологічні та електрохімічні дослідження, що вимірюють активність дофамінових нейронів і кінцеве вивільнення дофаміну, відповідно, порівнянні з безпосереднім відчуттям і сприйняттям аверсивних стимулів рутинно характеризують швидке скорочення сигналізації дофаміну у відповідь на аверсивні стимули та їхні провіктори (14, 15, 16, 17, 18, 19). Tяк повідомляється, його зниження дофамінергічної активності індукується, зокрема, стрес-чутливими нейромодуляторами, такими як кортикотропін-рилізинг-фактор (CRF) (20, 21). На жаль, електрофізіологічні записи дофамінових нейронів вказують на те, що ні відхилення, викликане відхиленням активності дофамінового нейрона, ні регуляція CRF цієї відповіді не є однорідною. (22, 23, 24, 25), що вимагає підходу, який вивчає швидку термінальну передачу сигналів у проективних мішенях дофамінових нейронів.

Мало відомо про природу швидких, викликаних відхиленням, моделей вивільнення дофаміну у відповідних термінальних регіонах. Незрозуміло, яким чином такі стимули можуть викликати скорочення сигналізації дофаміну і як знижений допамін може сприяти стрес-опосередкованої дезадаптивної поведінки, як пошук наркотиків. У ядрі accumbens (NAc), критичний локус схеми винагороди, збільшення і зменшення концентрації дофаміну селективно активують D1- і D2-рецептор-експресуючі середовища колючих нейронів (MSN), відповідно, які мають протилежні ефекти на мотивовану поведінку (26, 27). Відомо, що активація цих окремих схем давно диференційовано регулює різноманітний набір мотивованих поведінок, включаючи відповіді на наркотичні засоби (28, 29, 30, 31, 32, 33). Отже, характеризуючи, чи підвищують або зменшують аверсивні стимули, концентрація дофаміну NAc, ймовірно, має важливе значення для визначення того, як стресові життєві події активують специфічну стриатическую схему, щоб викликати рецидив до вживання наркотиків. Раніше ми спостерігали, що кокаїн-прогностичні стимули можуть викликати негативний афективний стан, одночасно зменшуючи дофамінову сигналізацію в NAc (19). Тим не менш, поведінковий вплив будь-якого з цих спостережень залишається для перевірки. Необхідно вирішувати критичні питання про те, як аверсивні стимули негативно регулюють сигналізацію дофаміну та чи є цей механізм таким, який може призвести до поведінки, подібної до наркотиків. У цих дослідженнях ми ретельно вивчали точну часову динаміку індукованого відхиленням скорочення сигналізації дофаміну, регулювання індукованої стресом вивільнення CRF у вентральну область (VTA), а також поведінковий вплив на гедонічну обробку та пошук наркотиків. В цілому, наші результати показують тимчасову складність сигналізації дофаміну та здатність CRF регулювати тонус дофаміну і сприяє пошуку наркотиків

Методи та матеріали

Тематика

Двадцять один самців щурів Sprague-Dawley (275-300 g; Harlan Laboratories, Сент-Луїс, Міссурі) індивідуально розміщувалися в регульованій температурі і вологості, Асоціації для оцінки та акредитації лабораторного догляду за тваринами, акредитованої vivarium. Щурів підтримували на зворотному циклі 12 / 12 (вимкнено світло при 7 am) і мали ad libitum доступ (якщо не вказано інше) до води та їжі (Teklad; Harlan Laboratories). Всі експериментальні протоколи були затверджені Комітетом з догляду та використання тварин в Університеті Marquette відповідно до Настанов Національного інституту здоров'я для догляду та використання лабораторних тварин.

 Хірургія

Всі хірургічні процедури проводилися під кетамін / ксилазин (100 мг / кг / 20 мг / кг, внутрішньоочеревинний) анестезія. Внутрішньоутробні імплантації катетера проводилися, як описано раніше (11). Керівні канюлі для мікроін'єкцій (26-калібр; пластмаси One, Roanoke, Virginia) були імплантовані двосторонньо безпосередньо над VTA (передньо-задній: -5.6; медіально-латеральний: ± 2.2 при куті 11º; дорсально-вентральний: -7.0). Для підготовки до вольтамперометричних записів наноподібні канюлі електродних гілок імплантували над оболонкою NAc в односторонньому порядку (передньо-задній: + 1.3; медіально-латеральний: ± 1.3), а електрод порівняння срібла / хлориду срібла поміщали контралатерально до направляючої канюлі. Додатково, комбінована біполярна стимулююча електрод / мікроін'єкційна провідна канюля (Plastics One) поміщали безпосередньо над ипсилатеральной ВТА, і направляючу канюлю поміщали вище контралатерального ВТА. Для всіх хірургічних процедур щурів лікували протизапальною ме-камерою (1% пероральна суспензія) в день і протягом 2 днів після операції, щоб зменшити запалення і післяопераційний біль. Для підтримки прохідності внутрішньоротові та внутрішньоклітинні катетери щодня змивали дистильованою водою (внутрішньоротовою) або гепаринізованим фізіологічним розчином і антибіотиком цефазолін (внутрішньовенно [IV]) відповідно.

Мікроін'єкції

Мікроінжектори розширені .5 мм від кінця направляючої канюлі. Штучна цереброспінальна рідина (aCSF) (.3 мкл / хв) або селективний антагоніст рецептора CRF CP-376395 (.3 мкг / .3 мкл / хв) вводиться двосторонньо в VTA (n = 6 aCSF, n = 6 CP-376395). CP-376395 є селективним антагоністом CRF-R1, але взаємодії з R2, ймовірно, при цій дозі. Мікроінжектори залишалися на місці протягом 2 хвилин після ін'єкції, щоб дозволити дифузію. В обох процедурах доставка хініну була (повторно) ініційована відразу після ін'єкції.

Вольтамперометричні записи

Після відновлення після операції щурів привчали протягом 2 годин у вольтамперометричному середовищі запису, що складався з чіткої камери плексигласу (Med Associates, Сент-Олбанс, Вермонт), розміщеної у спеціально створеній клітці Фарадея. VTA стимулюючий електрод був запряжений до обертового комутатора (Crist Instrument Co., Hagerstown, Maryland), і одна інтраоральна канюля була запряжена до флюїду (Instech Laboratory, Plymouth Meeting, Пенсильванія), яка могла отримувати рідину з шприцевого насоса (Razel) , Сент-Олбанс, Вермонт). Наступного дня вольтамперометричні записи були проведені, як описано раніше (16). Деталі процедури та аналізу запису описані в Додаток 1. Коротко, електрод з вуглецевого волокна опускався в оболонку NAc, лінія рідини була прикріплена до внутрішньоротової канюлі і ініційована поведінкова сесія. Експеримент складався з 30-хвилинної базової фази моніторингу дофаміну (фаза 1); період доставки хініну 30-хвилини (фаза 2); двосторонні мікроін'єкції ВТА; і 50-хвилину післяін'єкційної доставки хініну (фаза 3). Протягом всієї фази доставки хініну приблизно кожну хвилину доставляли 6-другу інфузію .2 мл хініну (.001 ммоль / л).

Аналіз даних вольтамперометрії

Деталі ідентифікації аналітів описані в Додаток 1. Дані кожного випробування (-20 сек до початку і 30 сек постінфузійного) були вилучені за допомогою фонового блоку 1 на місцевому мінімумі в 20 секундах до початку інфузії. Для кожної щури дані були усереднені по випробуваннях хінінової інфузії за 10 секунд після початку періоду вливання хініну (хініну) порівняно з попереднім 10-другим періодом (прекініном) і наступним 10-другим періодом (посткінін). Результуючі зміни струму з часом аналізували на зміни дофаміну за допомогою регресії основних компонентів. Для всіх щурів (n = 12), зменшення природного (не зафіксованого в часі) тонусу дофаміну було кількісно оцінене та проаналізовано шляхом порівняння перших випробувань 5 (ранніх) з випробуваннями 11 на 15 (середній) і останніх випробувань 5 (пізно) у доккіновий період , 10 секунд перед вливанням хініну, використовуючи повторні вимірювання дисперсійного аналізу (ANOVA). Значні зміни концентрації дофаміну у часі, зафіксованих у часі при інфузії хініну, оцінювалися за допомогою двох повторних вимірювань ANOVA, що повторювалися в межах суб'єктів (періодичність, хінін і хінін + препарат [aCSF або CP-376395]) × період (прекінін, хінін, посткінін). Коли були виявлені значні головні або інтерактивні ефекти, всі попарні порівняння були зроблені з пост-хост-тестами Тьюкі для множинних порівнянь з альфа-набором на .05.

Події вивільнення дофаміну відбувалися незалежно від будь-яких застосованих стимулів або контрольованих поведінковими діями експериментатора в базовому періоді. Щоб визначити, як аверсивні стимули впливали на ймовірність виникнення подій допаміну у високій концентрації, кожен зразок 100-msec на кожному досліді для кожної щури був відмічений часом, якщо його концентрація була 40 нмоль / л або вище. Цей поріг знаходиться в діапазоні афінностей для високоаффинних рецепторів D1 і є приблизним середнім значенням спонтанних подій вивільнення дофаміну (34, 35). З цієї характеристики перехідна частота і амплітуда були кількісно визначені та проаналізовані. Для ідентифікації основних ефектів періоду (хінін проти посткініну) і лікарського засобу (aCSF проти CP-376395) використовували двосторонній ANOVA. Послідовні тести Тьюкі для багаторазових порівнянь використовувалися для виявлення значних відмінностей протягом періоду і препарату. У всіх випадках рівень альфа для значущості був .05. Статистичні порівняння проводилися з використанням комерційно доступного програмного забезпечення (Statistica; StatSoft, Tulsa, Oklahoma).

Аналіз даних про реакцію на смаки

Реакційну здатність смаку аналізували за рамковим аналізом, використовуючи цифрове відео, записане на день випробування у щурів, ін'єктованих aCSF та CP-376395 (n = 5 в кожній групі). Активна і аверсивна реакційна здатність смаку підраховувалися в періоди прекініну і хініну з використанням техніки Grill і Norgren (36). Рухи рота, які відповідали формі трикутника на тривалість, що перевищувала 90 мсек, вважалися неприйнятними. Ці критерії виключали всі нейтральні і інгазійні рухи рота, які підраховувалися окремо. Примірники, в яких виступав язик і перетинали серединну лінію, вважалися апетитними. Залишається лижуче поведінка вважалося нейтральним лизанням. Статистичний аналіз всіх поведінкових даних проводили з використанням комерційно доступного програмного забезпечення (Statistica).

Самоуправління та відновлення

Щурів з обмеженим вмістом їжі (15–18 г / день) навчали натискати на важіль для гранул сахарози. Після придбання важеля натискання (~ 3–5 днів) внутрішньоротовий та внутрішньовенний катетери імплантували, як описано вище. Після одужання щурів знову обмежували їжею і навчали їх самостійному введенню кокаїну (, 3 мг /, 2 мл / інфузія, в / в) за графіком із фіксованим співвідношенням 1 у камерах з кондиціонованою оперантною кондиціонером, закритих у звукопоглинаючих кабінах (Med Посередники). Коли розпочався сеанс кокаїну, камеру освітлювало домашнє світло, а ремінець, розташований над активним важелем, сигналізував про наявність кокаїну. Кожне вливання кокаїну супроводжувалось вимкненням домашнього світла та світлового сигналу, а також тайм-аутом, що тривав 20 секунд, протягом якого важіль залишався витягнутим, а відповіді реєструвались, але не підсилювали. Також було записано відповідь на другий неактивний важіль. Після закінчення тайм-ауту домашнє світло та репліки були ввімкнені та сигналізували про наявність кокаїну. Сеанси самостійного введення відбувались у серії чотирьох 6-денних циклів, контрольованих експериментаторами, що складалися з 3 днів самоконтролю кокаїну та 3 днів без кокаїну в домашній клітці. Після третього циклу всі щури отримали операцію канюляції VTA і розпочали свій четвертий цикл після 2 тижнів відновлення. Кожен щоденний сеанс кокаїну закінчувався, коли щури досягли фіксованої максимальної кількості інфузій кокаїну (25 інфузій за перші 9 днів доступу до канюляції VTA та 30 інфузій за останні три сеанси кокаїну після канюляції VTA). Вимирання складалося з щоденних 2-годинних сеансів, під час яких кожен натиск важеля призводив до вливання сольового розчину, але жодної сигнальної сигналізації або доставки кокаїну не було. Як тільки критерій вимирання був дотриманий (<15 активних реакцій важеля для термінального середнього значення за 2 дні; Таблиця S1 in Додаток 1), кожна щура була випробувана на відновлення індукованого хініном. Для запобігання потенційному погіршенню спонтанного відновлення проводили тест на відновлення для кожної тварини на наступний день після виконання критеріїв екстинкції. Перед кожним сеансом відновлення щури отримували внутрішньо-VTA мікроін'єкції aCSF (n = 4) або CP-376395 (n = 5). Повторні сеанси починалися з внутрішньоротових інфузій хініну 15, що доставлялися в камеру самоконтролю кокаїну таким же чином, як і в попередньому експерименті за хв. Через п'ять хвилин після доставки хініну важелі були розширені, і відповіді були зафіксовані протягом години 15.

Аналіз даних відновлення

Зміни поведінки натискання важеля в першу годину кожного сеансу аналізувалися за допомогою двостороннього дисперсійного аналізу, що змінювало між суб'єктом фактор лікарського засобу (aCSF, CP-376395) × фактор, що знаходиться в межах суб'єкта в день (екстинкція, відновлення, посттест) . Відповідь на екстинкцію визначали як останній день підготовки до екстинкції, і післяопераційний відповідь був останньою сесією, випробуваною в умовах екстинкції без введення хініну. Значні відмінності в поведінці, яка шукає наркотики, були виявлені, коли це було доречно, післягостськими тестами Тьюкі для множинних порівнянь з альфа-набором на .05.

Гістологія

Після завершення експериментальних процедур всі суб'єкти піддавалися евтаназії діоксидом вуглецю. Щоб перевірити розміщення записуючих електродів, були створені дрібні електролітичні пошкодження за допомогою проходження струму (250 µA) через електрод з нержавіючої сталі, розміщений на глибині, на якій відбувався запис. Потім мозок видаляли і занурювали в 10% формальдегід протягом 14 днів. Потім їх розрізали на зрізи 40-µm, монтували, фарбували тионіном .25% і покривали. Зображення розміщення канюлі та електродів з експериментів з вольтамперометрії та відновлення представлені в Цифри S1 та S2 in Додаток 1відповідно (37).

результати

Для дослідження тимчасової динаміки скорочень дофаміну, викликаної аверсивними подіями, ми використовували швидку циклічну вольтамперометрію у вільно рухомих щурах, підданих короткому внутрішньоротовому вливанню неприємного гіркого смаку хініну. Ця конструкція дозволяє здійснювати одночасний моніторинг афективної реакції тварини, що збігається з оцінкою термінального вивільнення дофаміну в NAc на секунду часу (16, 19). Як і очікувалося, протягом сеансу 30-хвилинного тестування (інфузія 1 / хв) експозиція хініну викликала експресію аверсивної реакції на смак, яка фіксувалася в часі, до скорочення термінових подій допаміну (Малюнок 1B; фаза 2, прекцинин порівняно з хініном / посткініновим періодами, ліворуч і праворуч; Малюнок S3 in Додаток 1). Цікаво, що зниження дофаміну відображало дві дискретні тимчасові сигнатури: негайне, тимчасове падіння при кожному впливі на хінін, а також більш тривале зменшення природного тонусу дофаміну, що виникало тільки після багаторазового впливу хініну. Цей останній ефект був кількісно визначений як значне зниження середніх (випробування 11 – 15) і пізніх (випробування 26 – 30) досліджень, порівняно з ранніми (першими 5) випробуваннями в прекининовом періоді 10 за секунду до вливання хініну (Малюнок 1B, праворуч). Ці дані підтверджують здатність аверсивних стимулів знижувати кінцеву концентрацію дофаміну і виявляють тимчасову складність цієї реакції.

Мініатюра зображення 1. Відкриває велике зображення    

малюнок 1

Кортикотропін-рилізинг-фактор регуляції дофамінової сигналізації під час досвіду неминучого аверсивного стимулу. (A) Репрезентативні коливання в природній концентрації дофаміну в оболонці nucleus accumbens в поведінці контрольного (ліворуч) і експериментального (праворуч) щура в базовій фазі (фаза 1). (B) Змінювали дофамінову сигналізацію у відповідь на інтраоральне введення хініну (фаза 2). Зменшення можна спостерігати як гостро у відповідь на хінін (вісь х), так і широко по всьому випробуванню (вісь y, преккіновий період [Pre Q]). (B) (крайнє право) Інтраоральна доставка хініну знизила концентрацію тонічного дофаміну, виміряну за випробуваннями в доккіновий період фази 2 (аналіз дисперсійного основного ефекту: випробування F2,22 = 11.73, p <.01; Пост-хок Тукі, *p <.05, значне зменшення середніх та пізніх випробувань порівняно з ранніми випробуваннями). (С) Індуковані хініном скорочення сигналізації допаміну послаблювалися інтравентральними ін'єкціями тегментальної області антагоніста кортикотропін-рилізинг-фактора, CP-376395 (фаза 3). aCSF, штучна спинномозкова рідина; DA, допамін; Пост Q, посткінін.

Далі ми запитували, чи впливає це відхилення, викликане падінням дофаміну на кінцевий стан, сигналізацією CRF у VTA (21). У фазі 3 тварини отримували внутрішньо-VTA мікроін'єкції CRF-антагоніста CP-376395 (.3 мкг / .3 мкл / хв) або aCSF (.3 мкл / хв), при цьому продовжували внутрішньоротову доставку хініну і цикличну вольтамперометрическую перевірку (Малюнок 1C, праворуч; Малюнок S1 in Додаток 1). Антагонізм CRF у VTA не впливав на здатність хініну викликати швидке, тимчасове зниження концентрації дофаміну під час внутрішньоротової інфузії хініну (Малюнок 1C). На відміну від цього, антагонізм CRF у VTA скасував інгібуючу дію хініну на дофаміновий тонус, який не фіксувався у часі, протягом періодів преккіна та посткініну (Малюнок 1C). За допомогою усереднення по випробуваннях можна візуалізувати усереднену у часі концентрацію дофаміну (Малюнок 2A, B), поряд з гострим зниженням, що виникає внаслідок вливання хініну. Послаблення цієї реакції може бути візуалізовано після антагонізму CRF (Малюнок 2D) і кількісно оцінювали після хіміометричного аналізу (Малюнок 3A, B).

Мініатюра зображення 2. Відкриває велике зображення    

малюнок 2

У середньому змінюється концентрація дофаміну в часі під час вливання хініну і після блокади рецепторів кортикотропін-вивільняє фактора. Двовимірні кольорові зображення циклічних вольтамперометричних даних, зібраних протягом 50 секунд навколо інфузій хініну, усереднювалися по випробуваннях для кожної фази експерименту. Ординатою є прикладена напруга (Eapp), а абсциса - час (секунди [s]). Зміни струму на електроді з вуглецевого волокна зазначені в кольорі. У фазі 2 інфузія хініну знижувала усереднену у часі концентрацію дофаміну в контролі (A) та експериментальні (B) тварин. (С) Це зниження зберігалося у щурів, які отримували інфузії штучної спинномозкової рідини (aCSF) двосторонньо в область вентрального тегментала. (D) Двосторонні інфузії антагоніста кортикотропін-рилізинг-фактора CP-376395 послаблювали це зниження. Вертикальні пунктирні лінії вказують часові точки, в яких побудовані циклічні вольтамперограмми, щоб проілюструвати присутність дофаміну (ліворуч), його зменшення за допомогою хініну (центр) і зміна рН після внутрішньоротової інфузії (праворуч).

Мініатюра зображення 3. Відкриває велике зображення    

малюнок 3

Інтраоральна доставка аверсивного смаку, хініну, знижувала концентрацію дофаміну в залежному від кортикотропіну факторі. Зміни концентрації дофаміну (DA), визначені за допомогою аналізу основних компонентів, наведені на графіку (A) та (B). (A) Хінін суттєво знижував концентрацію допаміну в порівнянні з базовою лінією (фаза 1) у щурів з штучної спинномозкової рідини (aCSF) (аналіз дисперсійного періоду × взаємодія препарату; F4,20 = 10.683, p <.001; Пост-хок Тукі, *p <.05). (B) Індуковане хініном зниження дофаміну послаблювалося на щурах, ін'єктованих CP-376395 (аналіз дисперсійного періоду × взаємодія препарату; F4,20 = 6.77, p <.01; Пост-хок Тукі, *p <.05, значне зниження у тварин, які отримували CP-376395, лише у період хініну). Зниження дофаміну було скасовано шляхом інтравентральних ін’єкцій тегментальної ділянки CP-376395, але лише в періоди прехініну (Pre-Q) та постхініну (Post-Q), коли хініну не було. Дані представлені як середнє + SEM.

Зміни в концентрації дофаміну у тварин, що ведуть поведінку, можуть бути обумовлені зміною частоти або амплітуди подій допаміну (38). Тут ми спостерігали, що хінін знижує тонус дофаміну, селективно зменшуючи частоту вивільнення, і цей ефект був скасований, блокуючи рецептори CRF у VTA (Малюнок 4A). У поєднанні ці дані вказують на те, що при аверсивній стимуляції сигналізація CRF у VTA пригнічує тонус дофаміну в NAc шляхом модуляції частоти подій вивільнення дофаміну.

Мініатюра зображення 4. Відкриває велике зображення    

малюнок 4

Хінін знижував частоту подій вивільнення дофаміну. (A) Аверсивний стимул хініну знижував частоту перехідних процесів допаміну в період після інтраоральної інфузії, і цей ефект був скасований антагоністом кортикотропін-рилізинг-фактора [штучний спинномозкова рідина (aCSF) порівняно з посткініном aCSF (F1,10 = 10.21, Tukey post hoc, *p <.05]. (B) Інфузія хініну не впливала на амплітуду вивільнення протягом цього ж періоду (F1,10 = .75, p > .05). Дані представлені як середнє + SEM.

Аверсивні стимули стимулюють не тільки афективний стан, але й дезадаптивну мотивовану поведінку пошуку наркотиків (3, 9, 39, 40), яка тісно прив'язана до сигналу дофаміну середнього мозку (41, 42) і регулюється CRF (43, 44, 45, 46). Тому ми перевірили, чи достатньо експозиції хініну та супутнього зниження дофаміну NAc для того, щоб примусити шукати наркотики в парадигмі відновлення. Щурів тренували натисканням важеля для вливання IV кокаїну. Після періоду стабільного самоврядування поведінка натискання важеля гасилася припиненням наявності кокаїну. Після екстинкції щури отримували неминучі інтраоральні ін'єкції хініну (інфузія 1 / хв за хв. Хв. Хв.), А потім можливість натиснути на важіль, який раніше забезпечував кокаїн. Адміністрація хініну збільшила важіль натискання тільки на активний важіль (Малюнок 5A; Малюнок S4 in Додаток 1), демонструючи, що аверсивний стимул, який пригнічує тонус дофаміну, може також відновити поведінку, що шукає наркотики. Більш того, поведінка відновлення повністю запобігалася блокуванням рецепторів CRF у VTA (Малюнок 5A; Малюнок S2 in Додаток 1). Захоплююче, хоча антагонізм CRF блокував поведінку відновлення, він позбавив сприйманих аверсивних властивостей хініну, про що свідчить стійка експресія аверсивної реакції на смак (Малюнок 5B). Взяті разом, ці дані демонструють, що аверсивний стимул, який пригнічує тонус дофаміну, також може відновити поведінку, що шукає наркотики, і обидві ці відповіді запобігаються блокуванням рецепторів CRF у VTA.

Мініатюра зображення 5. Відкриває велике зображення    

малюнок 5

Мотиваційні процеси, але не гедонічна експресія, регулювалися кортикотропін-рилізинг-фактором. (A) Після екстинкції (Ext) інтраоральні інфузії хініну викликали кокаїн, який шукав у тесті для відновлення (Rein) у щурів із штучних спинномозкових рідин (aCSF), ефект, який був скасований інтравентральними ін'єкціями CP-376395 (аналіз дисперсійного препарату × день взаємодії; F2,16 = 5.83, p <.05; Повідомлення Тукі, *p <.05). (B) Інтраоральна доставка аверсивного смаку, хініну, викликала експресію реакції аверсивного смаку у щурів, оброблених АКС. Цей ефект не змінювався інтравентральними ін'єкціями CP-376395 (t1,9 = .98, p > .05). Дані представлені як середнє + SEM. Пост, постхінін.

Обговорення

У цьому звіті висвітлюється механізм, за допомогою якого аверсивні стимули можуть стимулювати мотиваційний ланцюг, щоб викликати поведінку, що шукає наркотики. Інтраоральні інфузії аверсивного дегустанта, хініну, викликали як фазові, так і тонічні скорочення термінальної допамінової сигналізації (тобто скорочення через секунди і через хвилини).. Попередні повідомлення свідчать про швидке, фазове зниження вивільнення дофаміну, викликане неприйняттям16). Однак, за відсутності прямого аверсивного стимулювання, події перехідного вивільнення, які містять тонічний сигнал, також можуть бути усереднені за часом протягом хвилин (47). Використовуючи цей підхід, ми виявили, що кокаїно-прогностичні стимули можуть викликати негативний вплив при одночасному зменшенні як фазового, так і тонічного сигналу дофаміну в NAc. (19). Цікаво, що ми спостерігали, що тонізуюче, але не фазове зниження було скасовано, блокуючи рецептори CRF у VTA.. Хоча ця маніпуляція не впливала на сприймані аверсивними властивостями хініну, це призвело до зворотного пошуку індукованого хініном кокаїну, демонструючи, що аверсивні стимули можуть викликати пошук наркотиків у стані низького тонусу дофаміну. Необхідно провести додаткові дослідження, щоб охарактеризувати як механізм, так і потенційну поведінкову значимість фазового зниження дофаміну у відповідь на аверсивні стимули.

Ці висновки підкреслюють необхідність вивчення, очевидно, складного способу, за допомогою якого аверсивні стимули стимулюють поведінку, підвищуючи сигналізацію дофаміну в деяких ситуаціях і зменшуючи сигналізацію дофаміну в інших. Наприклад, виявилося, що аверсивний електричний footshock збільшує активність CRF у VTA (45, 46), що, в свою чергу, може підвищити активність нейронів дофаміну (25, 44, 45, 48) ві відновлення пошуку наркотиків (43, 45, 46). Хоча ці дані виявляються в суперечності з поточним звітом, вони узгоджуються з термінальними показниками сигналізації дофаміну за допомогою мікродіалізу, які зазвичай повідомляють про підвищення концентрації дофаміну протягом декількох хвилин під час і після аверсної стимуляції, що сприяє пошуку (49, 50, 51, 52). Tпоточні дані є провокаційними, тому що вони демонструють, що аверсивні стимули, що знижують сигналізацію дофаміну, також можуть викликати пошук наркотиків і що обидва явища знаходяться під контролем CRF.

Одне з можливих пояснень того, як збільшення і зниження сигналізації дофаміну може призвести до пошуку наркотиків, можна знайти в клітинній організації дофамінових цільових областей.

Фенотипічно чіткі популяції стриатних нейронів налаштовані так, щоб бути диференційно чутливими до збільшення або зменшення концентрації дофаміну.

  • У дорзальному стриатуме низькоафінні МСН, що експресують рецептори D1, які складають прямий вихідний шлях двигуна, активуються підняттям дофаміну, що сприяє добровільному руху.
  • Відповідно, високоафінні МСН, що експресують D2-рецептори, що включають непрямий вихідний шлях двигуна, інгібуються високим тоном дофаміну, але чутливі до і активуються фазовими паузами в дофаміну, які пригнічують поведінку [для огляду, див.26)].

Tтут зростає доказ того, що ця організація в значній мірі паралельна вентральному стриатумі. У NAc фазове збільшення сигналізації дофаміну активує низькоафінні дофамінові рецептори, що експресують MSN, які сприяють навчанню винагороди.

І навпаки, зниження сигналу дофаміну активує високоафінні дофамінові рецептори, що експресують MSN, і сприяють відверненню (27, 30, 53).

У поточних дослідженнях, хінін, ймовірно, задіяв останній ланцюг, слугуючи аверсивним екологічним стресором, який знижував сигналізацію допаміну в CRF-залежному способі і сприяв пошуку наркотиків. Інші етологічно відповідні екологічні стимули можуть збільшувати дофамінову сигналізацію в NAc і може призвести до того ж поведінкового результату шляхом залучення різних схем.

Сигналізація дофаміну NAc була в значній мірі залучена до механізмів, які сприяють наркоманії. NAc допамін має важливе значення для навчання, пов'язаного з винагородою (54) та відповідні відповіді на стимули (55), підтримуючи думку про те, що сигналізація допаміну стимулює мотиваційну цінність підсилюючих стимулів (або стимулює їх) (42) і значно сприяє пошуку компульсивного наркотику (41, 56).

Прийнявши це, може бути інтуїтивно уявити, що стимулюючі дофамін подразники, що викликають пошуки ліків, але менше, щоб уявити, як аверсивні стимули, які зменшують сигналізацію дофаміну, досягають цього.

Проте, деякі з найбільш ранніх теорій зловживання психоактивними речовинами свідчать про те, що скасування ліків діє через механізми негативного підкріплення, що сприяє рецидиву у випадках, коли зловживачі речовин намагаються залишитися стриманими (57, 58, 59). Незважаючи на те, що наступні випробування цих теорій поставили під сумнів, чи може гострий висновок сприяти розладу, що характеризується хронічним рецидивом після тривалих періодів абстиненції наркотиків (60, 61, 62, 63), негативні механізми підкріплення явно мають свою роль.

Мережа нейроадаптацій, які супроводжують хронічне вживання наркотиків і сприяють нечутливості та толерантності винагороди (7, 56, 64, 65, 66) могли б зробити чутливість до екологічних стресових факторів ще більш важливим фактором у сприянні рецидиву у популяції, що страждає від наркотиків.

IНасправді, навіть самоврядування кокаїну з моменту до моменту, як видається, пов'язане з негативним навчанням підкріплення, опосередкованим стриатальним дофаміновим сигналізацією. Оскільки концентрація дофаміну падає, самостійне введення надійно відновлюється, і тварини титрують споживання кокаїну для підтримки бажаної концентрації дофаміну в мозку (67, 68). Під час самостійного адміністрування тварини можуть навчитися реагувати, щоб уникнути стану зниженого допаміну, і продукт цього навчання з негативним підкріпленням може бути в подальшому задіяний відважними стимулами, які знижують тонус дофаміну. Поточний звіт ідентифікує потенційний допамінергічний механізм цієї аверсивної мотивації, що включає CRF, нейромодулятор, активований стресом.

Аверсивні стимули зменшують сигналізацію дофаміну, залучаючи цей механізм і його супутні емоційні стани (наприклад, негативний вплив або тягу) за відсутності доступності ліків. Дійсно, результати дослідження свідчать про те, що зловживачі речовин вчаться коригувати індуковане стресом зниження сигналізації допаміну найбільш ефективним чином шляхом самостійного введення кокаїну.

Подяка та розкриття

Ця робота була профінансована Національними інститутами охорони здоров'я США (R01-DA015758, JRM, R00-DA025679, RAW).

Дякуємо М. Гільмартіну, М. Блекмору, П. Гассеру, Дж. Евансу і Е. Хеврону за внески до рукопису.

Автори заявляють про відсутність біомедичних фінансових інтересів або потенційних конфліктів інтересів.

Додаток A. Додаткові матеріали

посилання

  1. Американська психіатрична асоціація. Діагностично-статистичний посібник з психічних розладів. 5-е видання Американська психіатрична асоціація, Арлінгтон, штат Вірджинія; 2013 рік
  2. Paliwal, P., Hyman, SM, і Sinha, R. Прагнення передбачає час до рецидиву кокаїну: Подальша перевірка тепер і короткої версії опитувального запиту про кокаїн. Алкоголь залежить від наркотиків. 2008; 93: 252 – 259
  3. Переглянути в статті
  4. | абстрактний
  5. | Повний текст
  6. | Повний текст PDF
  7. | PubMed
  8. | Scopus (56)
  9. Переглянути в статті
  10. | CrossRef
  11. | PubMed
  12. | Scopus (240)
  13. Переглянути в статті
  14. | CrossRef
  15. | PubMed
  16. | Scopus (247)
  17. Переглянути в статті
  18. | CrossRef
  19. | PubMed
  20. | Scopus (176)
  21. Переглянути в статті
  22. | абстрактний
  23. | Повний текст
  24. | Повний текст PDF
  25. | PubMed
  26. | Scopus (29)
  27. Переглянути в статті
  28. | CrossRef
  29. | PubMed
  30. | Scopus (389)
  31. Переглянути в статті
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. | Scopus (1)
  35. Переглянути в статті
  36. | CrossRef
  37. | PubMed
  38. | Scopus (521)
  39. Переглянути в статті
  40. | CrossRef
  41. | PubMed
  42. | Scopus (62)
  43. Переглянути в статті
  44. | абстрактний
  45. | Повний текст
  46. | Повний текст PDF
  47. | PubMed
  48. | Scopus (67)
  49. Переглянути в статті
  50. | CrossRef
  51. | PubMed
  52. | Scopus (50)
  53. Переглянути в статті
  54. | CrossRef
  55. | PubMed
  56. | Scopus (28)
  57. Переглянути в статті
  58. | CrossRef
  59. | PubMed
  60. | Scopus (452)
  61. Переглянути в статті
  62. | CrossRef
  63. | PubMed
  64. | Scopus (344)
  65. Переглянути в статті
  66. | CrossRef
  67. | PubMed
  68. | Scopus (116)
  69. Переглянути в статті
  70. | CrossRef
  71. | PubMed
  72. | Scopus (28)
  73. Переглянути в статті
  74. | CrossRef
  75. | PubMed
  76. | Scopus (26)
  77. Переглянути в статті
  78. | абстрактний
  79. | Повний текст
  80. | Повний текст PDF
  81. | PubMed
  82. | Scopus (35)
  83. Переглянути в статті
  84. | CrossRef
  85. | PubMed
  86. | Scopus (23)
  87. Переглянути в статті
  88. | CrossRef
  89. | PubMed
  90. | Scopus (9)
  91. Переглянути в статті
  92. | CrossRef
  93. | PubMed
  94. | Scopus (215)
  95. Переглянути в статті
  96. | CrossRef
  97. | PubMed
  98. | Scopus (331)
  99. Переглянути в статті
  100. | CrossRef
  101. | PubMed
  102. | Scopus (67)
  103. Переглянути в статті
  104. | CrossRef
  105. | PubMed
  106. | Scopus (92)
  107. Переглянути в статті
  108. | абстрактний
  109. | Повний текст
  110. | Повний текст PDF
  111. | PubMed
  112. | Scopus (341)
  113. Переглянути в статті
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (3)
  117. Переглянути в статті
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. | Scopus (146)
  121. Переглянути в статті
  122. | CrossRef
  123. | PubMed
  124. | Scopus (99)
  125. Переглянути в статті
  126. | CrossRef
  127. | PubMed
  128. | Scopus (188)
  129. Переглянути в статті
  130. | CrossRef
  131. | PubMed
  132. | Scopus (41)
  133. Переглянути в статті
  134. | CrossRef
  135. | PubMed
  136. Переглянути в статті
  137. | CrossRef
  138. | PubMed
  139. | Scopus (3)
  140. Переглянути в статті
  141. | CrossRef
  142. | PubMed
  143. | Scopus (187)
  144. Переглянути в статті
  145. | абстрактний
  146. | Повний текст
  147. | Повний текст PDF
  148. | PubMed
  149. | Scopus (80)
  150. Переглянути в статті
  151. | CrossRef
  152. | PubMed
  153. | Scopus (522)
  154. Переглянути в статті
  155. Переглянути в статті
  156. | CrossRef
  157. | PubMed
  158. | Scopus (80)
  159. Переглянути в статті
  160. | CrossRef
  161. | PubMed
  162. | Scopus (1293)
  163. Переглянути в статті
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (777)
  167. Переглянути в статті
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. | Scopus (497)
  171. Переглянути в статті
  172. | CrossRef
  173. | PubMed
  174. Переглянути в статті
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (25)
  178. Переглянути в статті
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (32)
  182. Переглянути в статті
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. | Scopus (172)
  186. Переглянути в статті
  187. | CrossRef
  188. | PubMed
  189. | Scopus (93)
  190. Переглянути в статті
  191. | CrossRef
  192. | PubMed
  193. | Scopus (42)
  194. Переглянути в статті
  195. | абстрактний
  196. | Повний текст
  197. | Повний текст PDF
  198. | PubMed
  199. | Scopus (150)
  200. Переглянути в статті
  201. | PubMed
  202. Переглянути в статті
  203. | CrossRef
  204. | PubMed
  205. Переглянути в статті
  206. | CrossRef
  207. | PubMed
  208. Переглянути в статті
  209. | CrossRef
  210. | PubMed
  211. | Scopus (280)
  212. Переглянути в статті
  213. | CrossRef
  214. | PubMed
  215. | Scopus (12)
  216. Переглянути в статті
  217. | PubMed
  218. Переглянути в статті
  219. | CrossRef
  220. | PubMed
  221. | Scopus (1727)
  222. Переглянути в статті
  223. | CrossRef
  224. | PubMed
  225. | Scopus (5)
  226. Переглянути в статті
  227. | CrossRef
  228. | PubMed
  229. Переглянути в статті
  230. | CrossRef
  231. | PubMed
  232. | Scopus (605)
  233. Переглянути в статті
  234. | PubMed
  235. Переглянути в статті
  236. | CrossRef
  237. | PubMed
  238. | Scopus (3491)
  239. Переглянути в статті
  240. | CrossRef
  241. | PubMed
  242. | Scopus (78)
  243. Переглянути в статті
  244. | CrossRef
  245. | PubMed
  246. | Scopus (665)
  247. Переглянути в статті
  248. | CrossRef
  249. | PubMed
  250. | Scopus (90)
  251. Переглянути в статті
  252. | CrossRef
  253. | PubMed
  254. | Scopus (120)
  255. Переглянути в статті
  256. | CrossRef
  257. | PubMed
  258. | Scopus (7)
  259. Переглянути в статті
  260. | CrossRef
  261. | PubMed
  262. | Scopus (10)
  263. Переглянути в статті
  264. | CrossRef
  265. | PubMed
  266. | Scopus (77)
  267. Переглянути в статті
  268. | CrossRef
  269. | PubMed
  270. | Scopus (262)
  271. Sinha, R., Catapano, D., і O'Malley, S. Стрес-викликана тяга і стрес-відповідь у кокаїн-залежних осіб. Психофармакологія (Берл). 1999; 142: 343 – 351
  272. Sinha, R., Fuse, T., Aubin, LR, і O'Malley, SS Психологічний стрес, пов'язані з наркотиками підказки та тяга до кокаїну. Психофармакологія (Берл). 2000; 152: 140 – 148
  273. Сінга, Р., Таліх, М., Малісон, Р., Куні, Н., Андерсон, Г. М., і Крик, МЮ Гіпоталамо-гіпофізарно-адреналову вісь і симпато-адрено-медулярні відповіді під час індукованих стресом станів кокаїну, спричинених кийком. Психофармакологія (Берл). 2003; 170: 62 – 72
  274. Роббінс, SJ, Ерман, Р.Н., Чайлдресс, АР, Корніш, JW і О'Брайен, CP Стан настрою і недавнє використання кокаїну не пов'язані з рівнем реактивності кокаїну. Алкоголь залежить від наркотиків. 2000; 59: 33 – 42
  275. Koob, GF і Le Moal, M. Наркоманія і мозкова антиреверсивна система. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29 – 53
  276. Mantsch, JR, Vranjkovic, О., Twining, RC, Гассер, PJ, McReynolds, JR, і Blacktop, JM Нейробіологічні механізми, які сприяють використанню кокаїну, пов'язаного зі стресом. Нейрофармакологія. 2014; 76: 383 – 394
  277. Baker, TB, Piper, ME, McCarthy, DE, Majeskie, MR, і Fiore, MC Мотивація наркоманії переформульована: Ефективна модель обробки негативного підкріплення. Psychol Rev. 2004; 111: 33 – 51
  278. Fox, HC, Hong, KI, Siedlarz, K., і Sinha, R. Підвищена чутливість до стресу та тяга до наркотиків / алкоголю у абстинентних осіб, залежних від кокаїну, у порівнянні з соціальними співаками. Нейропсихофармакологія. 2008; 33: 796 – 805
  279. Уїлер, РА, Твінінг, РК, Джонс, JL, Слейтер, Дж. М., Грігсон, П.С., і Кареллі, Р.М. Поведінкові та електрофізіологічні показники негативного впливу передбачають самоуправління кокаїном. Нейрон. 2008; 57: 774 – 785
  280. Cabib, S. і Puglisi-Allegra, S. Допамін mesoaccumbens в справі зі стресом. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 36: 79 – 89
  281. McCutcheon, JE, Ebner, SR, Loriaux, AL, і Roitman, MF Кодування відрази дофаміном і ядром accumbens. Передні нейроци. 2012; 6: 137
  282. Mirenowicz, J. і Schultz, W. Переважна активація нейронів дофаміну середнього мозку за допомогою апетитів, а не аверсивних стимулів. Природа. 1996; 379: 449 – 451
  283. Ungless, MA, Magill, PJ, і Bolam, JP Рівномірне інгібування дофамінових нейронів в вентральній тегментальной області аверсивними стимулами. Наука. 2004; 303: 2040 – 2042
  284. Ройтман, М.Ф., Уїлер, Р.А., Вайтман, Р.М., і Кареллі, Р.М. Хімічні реакції в реальному часі в ядрі accumbens диференціюють корисні і аверсивні стимули. Nat Neurosci. 2008; 11: 1376 – 1377
  285. Олесон, Е.Б., Джентрі, Р.Н., Кіома, ВК, і Cheer, JF Повторне вивільнення допаміну в nucleus accumbens передбачає умовне покарання і його успішне уникнення. J Neurosci. 2012; 32: 14804 – 14808
  286. Badrinarayan, A., Wescott, SA, Vander Weele, CM, Saunders, BT, Couturier, BE, Maren, S., і Aragona, BJ Аверсивні стимули диференційно модулюють динаміку дофамінової передачі в реальному часі в ядрі nucleus accumbens і оболонці. J Neurosci. 2012; 32: 15779 – 15790
  287. Wheeler, RA, Aragona, BJ, Fuhrmann, KA, Jones, JL, Day, JJ, Cacciapaglia, F. et al. Кокаїнові сигнали керують протилежними змінами, пов'язаними з контекстом, у процесі одержання винагороди та емоційного стану. Біол Психіатрія. 2011; 69: 1067 – 1074
  288. Beckstead, MJ, Gantz, SC, Ford, CP, Stenzel-Poore, MP, Phillips, PE, Mark, GP, та Williams, JT Посилення ХПН каналом GIRK-опосередкованої передачі в дофамінових нейронах. Нейропсихофармакологія. 2009; 34: 1926 – 1935
  289. Wanat, MJ, Bonci, A., і Phillips, PE CRF діє в середньому мозку для послаблення дофамінового вивільнення до винагороди, але не до їхніх предикторів. Nat Neurosci. 2013; 16: 383 – 385
  290. Brischoux, F., Chakraborty, S., Brierley, DI, і Ungless, MA Фазове збудження дофамінових нейронів в вентральному ВТА шкідливими стимулами. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 4894 – 4899
  291. Мацумото, М. і Хікосака О.В. Два типи нейронів дофаміну чітко передають позитивні і негативні мотиваційні сигнали. Природа. 2009; 459: 837 – 841
  292. Анстром, К.К., Міцк, К.А., Будигін Е.А. Підвищення фазової дофамінової сигналізації в мезолімбічному шляху під час соціальної поразки у щурів. Неврологія. 2009; 161: 3 – 12
  293. Wanat, MJ, Hopf, FW, Stuber, GD, Phillips, PE і Bonci, A. Кортикотропін-рилізинг-фактор збільшує випал дофамінового нейрону вентрально-мишальної області миші за допомогою протеїнкінази C-залежного посилення Ih. J Physiol. 2008; 586: 2157 – 2170
  294. Бромберг-Мартін, Е.С., Мацумото, М., і Хікосака О.В. Допамін в мотиваційному контролі: нагородження, аверсія і оповіщення. Нейрон. 2010; 68: 815 – 834
  295. Danjo, T., Yoshimi, K., Funabiki, K., Yawata, S., і Nakanishi, S. Аверсивна поведінка, індукована оптогенетичною інактивацією вентральних сегментів дофамінових нейронів, опосередковується дофаміновими рецепторами D2 в nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2014; 111: 6455 – 6460
  296. Aragona, BJ, Liu, Y., Yu, YJ, Curtis, JT, Detwiler, JM, Insel, TR, і Wang, Z. Дофамін Nucleus accumbens диференційно опосередковує утворення і підтримку моногамних парних зв'язків. Nat Neurosci. 2006; 9: 133 – 139
  297. Ferguson, SM, Eskenazi, D., Ishikawa, M., Wanat, MJ, Phillips, PE, Dong, Y. et al. Перехідне нейрональне гальмування виявляє протилежні ролі непрямих і прямих шляхів у сенсибілізації. Nat Neurosci. 2011; 14: 22 – 24
  298. Lobo, MK, Covington, HE 3rd, Chaudhury, D., Friedman, AK, Sun, H., Damez-Werno, D. et al. Структурно-специфічна втрата BDNF сигналізації імітує оптогенетичний контроль за винагородою кокаїну. Наука. 2010; 330: 385 – 390
  299. Lobo, MK і Nestler, EJ Дія стритального балансування в наркоманії: чіткі ролі прямих і непрямих шляхів середніх колючих нейронів. Передній Neuroanat. 2011; 5: 41
  300. Self, DW і Stein, L. Рецепторні підтипи в опіоїдних і стимулюючих винагороду. Pharmacol Токсикол. 1992; 70: 87 – 94
  301. Porter-Stransky, KA, Seiler, JL, Day, JJ, і Aragona, BJ Розвиток поведінкових переваг для оптимального вибору після несподіваного упущення винагороди опосередковується зниженням D2-подібного рецепторного тонусу в nucleus accumbens. Eur J Neurosci. 2013; 38: 2572 – 2588
  302. Richfield, EK, Penney, JB, і Young, AB Порівняння анатомічного та афінного стану між дофаміновими рецепторами D1 і D2 в центральній нервовій системі щурів. Неврологія. 1989; 30: 767 – 777
  303. Stuber, GD, Wightman, RM, і Carelli, RM Вимирання самоконтролю кокаїну виявляє функціонально і тимчасово чіткі дофамінергічні сигнали в nucleus accumbens. Нейрон. 2005; 46: 661 – 669
  304. Гриль, HJ і Norgren, R. Тест на реактивність смаку. I. Міметичні реакції на смакові подразники у неврологічно нормальних щурів. Brain Res. 1978; 143: 263 – 279
  305. Swanson, LW Карти мозку. 3-е вид. Elsevier Academic Press, Оксфорд, Великобританія; 2004 рік
  306. Aragona, BJ, Cleaveland, NA, Stuber, GD, День, JJ, Carelli, RM, і Wightman, RM Переважне посилення передачі дофаміну в оболонці nucleus accumbens кокаїном пояснюється прямим збільшенням подій дофамінового вивільнення. J Neurosci. 2008; 28: 8821 – 8831
  307. Koob, GF і Le Moal, M. Зловживання наркотиками: гедонічна гомеостатична дисрегуляція. Наука. 1997; 278: 52 – 58
  308. Shaham, Y., Shalev, U., Lu, L., De Wit, H., та Stewart, J. Модель рецидиву наркотиків: історія, методологія та основні висновки. Психофармакологія (Берл). 2003; 168: 3 – 20
  309. Phillips, PE, Stuber, GD, Heien, ML, Wightman, RM, і Carelli, RM Повторне вивільнення дофаміну сприяє пошуку кокаїну. Природа. 2003; 422: 614 – 618
  310. Мудрий, РА Допамін, навчання і мотивація. Nat Rev Neurosci. 2004; 5: 483 – 494
  311. Blacktop, JM, Seubert, C., Baker, DA, Ferda, N., Lee, G., Graf, EN, Mantsch, JR Доповнений пошук кокаїну у відповідь на стрес або CRF, доставлений в область вентрального тегментала після самостійного введення з довгим доступом, опосередкований CRF рецептором типу 1, але не CRF рецептором типу 2. J Neurosci. 2011; 31: 11396 – 11403
  312. Hahn, J., Hopf, FW і Bonci, A. Хронічний кокаїн підсилює кортикотропін-вивільняє фактор-залежне потенціювання збуджувальної передачі в вентральних тегментальних зонах дофамінових нейронів. J Neurosci. 2009; 29: 6535 – 6544
  313. Ван, Б., Шахам, Ю., Зіцман, Д., Азарі, С., Мудрий, Р.А., і Ти, ZB Досвід кокаїну встановлює контроль над глутаматом середнього мозку та дофаміном за допомогою кортикотропін-вивільняє фактора: роль у рецидиві, викликаному стресом, до пошуку наркотиків. J Neurosci. 2005; 25: 5389 – 5396
  314. Wang, B., Ви, ZB, Рис, KC, і Wise, RA Стрес-індукований рецидив до пошуку кокаїну: Ролі рецептора CRF (2) і CRF-зв'язуючого білка в вентральній тегментальной області щура. Психофармакологія (Берл). 2007; 193: 283 – 294
  315. Owesson-White, CA, Roitman, MF, Sombers, LA, Belle, AM, Keithley, RB, Peele, JL et al. Джерела, що сприяють середній позаклітинної концентрації дофаміну в nucleus accumbens. J Neurochem. 2012; 121: 252 – 262
  316. Ungless, MA, Singh, V., Crowder, TL, Yaka, R., Ron, D., та Bonci, A. Кортикотропін-рилізинг-фактор вимагає зв'язування CRF білка для потенціювання рецепторів NMDA через рецептор CRF 2 в нейронах дофаміну. Нейрон. 2003; 39: 401 – 407
  317. Kalivas, PW та Duffy, P. Час протікання позаклітинного дофаміну і поведінкової сенсибілізації до кокаїну. I. Дофамінові термінали аксона. J Neurosci. 1993; 13: 266 – 275
  318. Тьєррі, AM, Тассін, JP, Blanc, G., і Glowinski, J. Селективна активація мезокортикальної системи ДА стресом. Природа. 1976; 263: 242 – 244
  319. Abercrombie, ED, Keefe, KA, DiFrischia, DS, і Zigmond, MJ Диференціальний вплив стресу на вивільнення дофаміну in vivo в стриатуме, nucleus accumbens і медіальній лобовій корі. J Neurochem. 1989; 52: 1655 – 1658
  320. McFarland, K., Davidge, SB, Lapish, CC, і Kalivas, PW Лімбічна та моторна схеми, що лежать в основі індукованого футшоком відновлення кокаїну. J Neurosci. 2004; 24: 1551 – 1560
  321. Hikida, T., Yawata, S., Yamaguchi, T., Danjo, T., Sasaoka, T., Wang, Y., і Nakanishi, S. Шляхи специфічної модуляції nucleus accumbens у винагороді та аверсивному поведінці через селективні передавальні рецептори. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110: 342 – 347
  322. Smith-Roe, SL та Kelley, AE Одночасна активація NMDA і дофамінових рецепторів D1 в ядрі nucleus accumbens необхідна для апетитного інструментального навчання. J Neurosci. 2000; 20: 7737 – 7742
  323. Berridge, KC і Robinson, TE У чому полягає роль допаміну в нагороді: гедонічний вплив, нагорода навчання або стимулююче відзначення ?. Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309 – 369
  324. Wise, RA і Koob, GF Розвиток і підтримка наркоманії. Нейропсихофармакологія. 2014; 39: 254 – 262
  325. Соломон, Р.Л. і Корбіт, JD Теорія мотивації противника-процесу. II. Пристрасть до сигарет. J Abnorm Psychol. 1973; 81: 158 – 171
  326. Соломон, Р.Л. і Корбіт, JD Теорія мотивації противника-процесу. I. Тимчасова динаміка афекту. Psychol Rev. 1974; 81: 119 – 145
  327. Wikler, A. Останні досягнення в дослідженні нейрофізіологічної основи наркоманії. Am J Psychiatry. 1948; 105: 329 – 338
  328. Robinson, TE та Berridge, KC Нейронні основи потягу наркотиків: стимулююча-сенсибілізаційна теорія наркоманії. Brain Res Brain Res Rev. 1993; 18: 247 – 291
  329. Stewart, J. Кондиціоновані та безумовні ефекти лікарського засобу при рецидиві до застосування опіатів та стимулюючих препаратів. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1983; 7: 591 – 597
  330. Stewart, J., de Wit, H., і Eikelboom, R. Роль безумовних та обумовлених ефектів наркотиків у самостійному введенні опіатів та стимуляторів. Psychol Rev. 1984; 91: 251 – 268
  331. Stewart, J. and Wise, RA Відновлення звичок самоврядування героїну: Морфін спонукає і налтрексон перешкоджає відновленню відповіді після вимирання. Психофармакологія (Берл). 1992; 108: 79 – 84
  332. Kenny, PJ, Chen, SA, Kitamura, O., Markou, A., і Koob, GF Умовлене вилучення приводить до споживання героїну і зменшує чутливість винагороди. J Neurosci. 2006; 26: 5894 – 5900
  333. Willuhn, I., Burgeno, LM, Groblewski, PA, і Phillips, PE Надмірне використання кокаїну виникає внаслідок зниження фазового сигналу дофаміну в смугастому тілі. Nat Neurosci. 2014; 17: 704 – 709
  334. Koob, GF Негативне підсилення в наркоманії: темрява всередині. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 559 – 563
  335. Цибульський В.Л., Норман А.Б. Поріг сатиту: кількісна модель самоконтролю кокаїну. Brain Res. 1999; 839: 85 – 93
  336. Wise, RA, Newton, P., Leeb, K., Burnette, B., Pocock, D., і Justice, JB Jr. Флуктуації в ядрі акумулюють концентрацію дофаміну при внутрішньовенному введенні кокаїну у щурів. Психофармакологія (Берл). 1995; 120: 10 – 20