Журнал неврології, 14 листопада 2007, 27(46): 12700-12706; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007
Нора Д. Волков1,2, Джин-Джек Ван3, Франк Теланг2, Джоанна С. Фаулер3, Жан Логан3, Міллард Джейн2, Yeming Ma2, Кіт Прадхан4 та Крістофер Вонг3
абстрактний
Значення винагороди (природні винагороди і ліки) пов'язане з підвищенням дофаміну в nucleus accumbens і змінюється як функція контексту. Префронтальна кора була втягнута в контекстну залежність винагород і зафіксовану високу цінність, яку мають наркотики, хоча механізми недостатньо вивчені. Тут ми перевіряємо гіпотезу про те, що префронтальна кора регулює значення винагороди, модулюючи збільшення дофаміну в nucleus accumbens і що ця регуляція порушується у суб'єктів-наркоманів. Для оцінки активності префронтальної кори використовували позитронно-емісійну томографію (вимірювання метаболізму глюкози головного мозку з [18F] фтордезоксиглюкоза) і підвищує дофамін (виміряний з [11C] раклоприд, a D2/D3 рецепторний ліганд з зв'язуванням, чутливий до ендогенного дофаміну) індукований стимулюючим препаратом метилфенидат в контролях 20 і 20 детоксифицированних алкоголіків, більшість з яких палили. У всіх суб'єктів метилфенидат істотно підвищував дофамін в стриатуме. У вентральному стриатуме (там, де знаходиться ядро accumbens) і в путамені, збільшення дофаміну було пов'язано з корисним ефектом метилфенидата (наркотик і високий) і були глибоко послаблені у алкоголіків (70 і 50% нижче, ніж контролі, відповідно). У контролі, але не у алкоголіків, метаболізм в орбітофронтальній корі (область, пов'язана з атрибуцією викривлення) негативно пов'язувався з індукованим метилфенидатом збільшенням дофаміну в вентральному смугастому тілі. Ці результати узгоджуються з гіпотезою про те, що орбітофронтальна кора змінює величину винагороди, регулюючи величину збільшення дофаміну в вентральному смугастому тілі і що порушення цієї регуляції може лежати в основі зниження чутливості до винагород у суб'єктів-наркоманів.
Вступ
Збільшення дофаміну (DA) пов'язане з посиленням відповідей на зловживання, включаючи алкоголь (Koob et al., 1998), але механізм (и), що лежать в основі залежності, набагато менш зрозумілий. Вважається, що хронічне вживання наркотиків призводить до адаптаційних змін у регіонах (ланцюгах), модульованих DA, які лежать в основі нейробіології наркоманії (Роббінс і Еверітт, 2002; Nestler, 2004). Серед них префронтальна кора все більше усвідомлюється, як відіграє центральну роль у наркоманії (Дженч і Тейлор, 1999). Особливо важливими є префронтальні коркові еферінти до вентральної тегментальної області (VTA) і до nucleus accumbens (NAc), які відіграють ключову роль у регулюванні картини випалу DA-клітин і вивільнення DA відповідно.Gariano і Groves, 1988; Murase et al., 1993). Дійсно, доклінічні дослідження задокументували зміни в цьому шляху при хронічному впливі на лікарські засоби, про які було висунуто гіпотезу, що лежать в основі втрати контролю над прийомом наркотиків, що характеризує залежність (White et al., 1995; Kalivas, 2004).
Метою даного дослідження було оцінити регуляцію активності ДА головного мозку при префронтальній корі при алкоголізмі. Для оцінки активності ДА мозку використовували позитронно-емісійну томографію (ПЕТ) та11C] раклоприд (DA D2/D3 рецептор радиолиганда з зв'язуванням, чутливий до конкуренції ендогенним DA) (\ tVolkow et al., 1994a) до і після зараження внутрішньовенним введенням метилфенидата (MP) і порівняння відповідей між дезінтоксикованими алкоголіками 20 і здоровим контролем 20. Ми використовували MP як фармакологічну проблему, оскільки він збільшує DA шляхом блокування DA-транспортерів (DAT) і таким чином дозволяє непряму оцінювати активність DA-клітин (Volkow et al., 2002). Для оцінки активності префронтальної кори ми вимірювали регіональний метаболізм глюкози в мозку, який служить маркером функції мозку (Sokoloff et al., 1977), використовуючи PET і [18F] фтордезоксиглюкоза (FDG). Нашими робочими гіпотезами було те, що в алкогольних суб'єктах регуляція активності ДА в префронтальній корі була б порушена і вони зменшили б активність ДА. Також тому, що МП-індуковане збільшення стриарного ДА пов'язане з його корисними ефектами (Volkow et al., 1999), ми також висунули гіпотезу, що зменшення вивільнення ДА у алкоголіків призведе до притуплення суб'єктивного сприйняття приємного впливу МП.
Матеріали та методи
Суб'єкти.
Вивчено двадцять алкогольних суб'єктів чоловічої статі та здорові контрольні препарати 20. Алкоголіків набирали з терапевтичних громад і реклами. Таблиця 1 забезпечує демографічні та клінічні характеристики суб'єктів. Принаймні два клініцисти опитали пацієнтів, щоб переконатися, що вони зустрілися Діагностичне і статистичне керівництво по психічних розладів (DSM), четверта редакція, діагностичні критерії алкоголізму, з напівструктурованим стандартизованим інтерв’ю з використанням критеріїв DSM. Критерії включення також вимагали, щоб у них був родич першого ступеня, який був алкоголіком. Суб'єкти були виключені, якщо вони мали історію зловживання наркотичними речовинами або звикання (крім алкоголю та нікотину). Критерії виключення також включали історію психічних захворювань (крім алкогольної залежності) або неврологічних захворювань, медичних станів, які можуть змінити мозкову функцію (тобто серцево-судинні, ендокринологічні, онкологічні чи аутоімунні захворювання), поточне використання призначених або безрецептурних препаратів , та / або травма голови із втратою свідомості> 30 хв. Всі суб'єкти мали тривогу Гамільтона (Гамільтон, 1959) і депресія Гамільтона (Гамільтон, 1960) оцінки <19 і повинні були утриматися від вживання алкоголю принаймні за 30 днів до дослідження. Контроль набирався з реклами в місцевих газетах; критерії виключення, крім допомоги на алкогольну залежність або зловживання, були такими ж, як і для суб'єктів алкоголізму. Крім того, контрольних суб'єктів виключали, якщо вони мали сімейну історію алкоголізму. Усі випробовувані проходили фізичне, психіатричне та неврологічне обстеження. У дні проведення ПЕТ-досліджень проводили скринінги для виключення вживання психоактивних наркотиків. Випробовуваним було наказано припинити прийом будь-яких ліків, що продаються без рецепта, за 2 тижні до ПЕТ-сканування, а контролюючим - утриматися від вживання алкоголю за тиждень до ПЕТ-сканування. Їжу та напої (крім води) припинили щонайменше за 4 години до того, а сигарети - як мінімум за 2 години до дослідження. Це дослідження було схвалено Інституційною комісією з огляду в Національній лабораторії Брукхейвена, і письмова інформована згода була отримана від усіх суб’єктів.
Демографічні та клінічні характеристики контролів та алкогольних суб'єктів
Поведінкові та серцево-судинні заходи.
Суб'єктивні рейтинги (1 – 10) для ефектів препарату були зареєстровані раніше, а 27 min після введення плацебо або МП (Wang et al., 1997). Показано, що ці повідомлення про вплив на лікарські засоби є надійними та послідовними в усіх дослідженнях (Fischman і Foltin, 1991). Частота серцевих скорочень і артеріальний тиск контролювали до і періодично після введення плацебо або МП.
Сканування.
Дослідження з ПЕТ проводилися за допомогою томографа HR (Iselin, NJ) HR + (роздільна здатність, 4.5 × 4.5 × 4.5 мм половина максимуму) в тривимірному режимі. Усі суб'єкти виконали два сканування, виконані за допомогою [11C] raclopride, і 19 контролів і 19 алкоголіків завершили третє сканування, виконане FDG. Сканування було завершено протягом періоду 2 d, і порядок був рандомізований. Методи були опубліковані для [11C] раклоприд (Volkow et al., 1993a) і для FDG (Wang et al., 1993). Для [11C] расклоприд сканує, одне з двох сканів було зроблено після внутрішньовенного введення плацебо (3 cc сольового розчину), а інше було зроблено після внутрішньовенного введення MP (0.5 мг / кг), якому давали 1 хв до [11C] ін'єкції раклоприду. Дослідження було розроблено з використанням одного сліпого кросовера. Динамічні сканування почалися відразу після ін'єкції 4 – 10 mCi11C] раклоприд (специфічна активність, 0.5 – 1.5 Ci / μm при закінченні бомбардування) і були отримані в цілому за 54 хв. Артеріальну кров отримували протягом всієї процедури для вимірювання концентрації незмінних11C] раклоприд в плазмі, як описано раніше (Volkow et al., 1993a). Для FDG вимірювання проводились у вихідних умовах (без стимуляції), і через 20 хв після ін’єкції 35–4 мКі FDG розпочинали 6-хвилинне сканування викидів, а для вимірювання FDG у плазмі використовували артеріальну кров. Протягом періоду поглинання, випробовувані залишалися в положенні лежачи з відкритими очима в темно освітленій кімнаті, а шум був мінімальним. Швидкості метаболізму обчислювались з використанням розширення моделі Соколова (Phelps et al., 1979).
Аналіз зображень.
Для [11C] раклопридних зображень, області, що представляють інтерес (ROI), отримували безпосередньо з11C] раклопридних зображень, як описано раніше (Volkow et al., 1994a). Коротко, ми вибрали ROI на підсумкових зображеннях (динамічні зображення, взяті з 10 до 54 min), які були resliced уздовж міжкомусальної площини, з якої ми відібрали регіони в caudate (CDT), путамен (PUT), вентральний стриатум (VS), і мозочок . Далі ці області були спроектовані на динамічні сканування для отримання концентрацій C-11 проти часу, які були використані для обчислення K1 (константа транспорту від плазми до тканини) і об'єм розподілу (DV), що відповідає рівноважному вимірюванню відношення концентрації тканин до концентрації плазми в CDT, PUT і VS з використанням графічного методу аналізу для оборотних систем (Logan et al., 1990). Відношення ДВ в смугастому тілі до мозку в мозочку, що відповідає BМакс′ /KdX + 1 (Kd. Та BМакс. Є ефективними в природних умовах константи в присутності ендогенного нейромедіатора і неспецифічного зв'язування), використовували як оцінку D2/D3 доступність рецепторів (Logan et al., 1990). Вплив МП на [11C] зв'язування раклоприду було кількісно визначено як процентну зміну BМакс′ /KdPlace від плацебо (залежна змінна).
Для метаболічних зображень ми видобули ROI з використанням автоматизованого методу екстракції, як описано раніше, і вибірки (1) апріорно ідентифікованих префронтальних областей [орбітофронтальна кора (OFC), поясна звивина (CG), дорсолатеральная префронтальна], оскільки доклінічні дослідження показали, що вони регулюють випуск ДА; (2) смугасті області (CDT, PUT, VS), оскільки вони є основними цілями терміналів DA; (3) лімбічні області (мигдалина, гіпокамп, інсула), оскільки вони також є мішенями терміналів DA; і (4) таламічні, скроневі, парієтальні, потиличні і мозочкові області, які ми розглядали як контрольні області (Volkow et al., 2006). Коротше кажучи, ми спочатку відобразили метаболічні зображення в стандартному просторі мозку MNI (Монреальський неврологічний інститут), щоб усунути зміни в мозку людей. Для проведення розрахунків рентабельності інвестицій ми створили карту, яка охоплювала всі відповідні вокселі для даного регіону, дотримуючись координат у програмі Talairach Daemon (Collins et al., 1995; Lancaster et al., 2000) у зображення ПЕТ FDG.
Статистичний аналіз.
Ефекти МП на K1 і на D2/D3 доступність рецепторів (BМакс′ /KdBetween) і відмінності між групами на початковому етапі та у відповідь на МП були оцінені з ANOVA з одним між-суб'єктним фактором (контроль проти алкоголіків) і одним внутрішньо-суб'єктивним фактором (плацебо проти МП). Post hoc t Випробування використовувалися для визначення того, які умови відрізнялися. Для оцінки асоціації між МП-індукованими змінами в BМакс′ /KdVariable (залежна змінна) в CDT, PUT, VS і регіональному мозковому обміні, ми провели кореляційний аналіз продукту Пірсона на метаболічні заходи. Щоб перевірити три основні гіпотези дослідження (1), що в контролі, але не в алкоголіках, метаболізм в префронтальних областях [CG, OFC, і дорсолатеральная префронтальна кора (DLPFC)] буде пов'язано з MP-індукованими змінами BМакс′ /KdVariable (залежна змінна), (2), що MP індукує зміни в BМакс′ /KdIcs у алкоголіків менше, ніж у контролі, і (3), що змінюється BМакс′ /KdV у VS буде пов'язано з корисним ефектом MP і, таким чином, рейтинги для «уподобання до наркотиків» та «високий» будуть нижчими у алкоголіків, ніж у контролі, ми встановлюємо рівень значимості на p <0.05. Для дослідницького аналізу для оцінки кореляції між змінами в BМакс′ /KdVariable (залежну змінну) і метаболізм в рентабельності інвестицій 11, які не були визначені апріорно, ми встановлюємо значення на p <0.005. Щоб підтвердити, що кореляції відображали регіональну активність, а не загальну абсолютну метаболічну активність, ми також оцінили кореляцію щодо нормалізованих регіональних метаболічних показників (регіональний метаболізм / абсолютний метаболізм цілого мозку). Відмінності у кореляціях між групами перевіряли за допомогою загального тесту на збіги для регресій.
Оскільки в попередніх дослідженнях ми бачили кореляцію між базовими показниками D2/D3 наявність рецепторів і префронтальний метаболізм у осіб, які вживають кокаїн і метамфетамін (Volkow et al., 1993b, 2001), ми також оцінили ці кореляції, щоб визначити, чи було подібне об'єднання у алкогольних суб'єктів (значення було встановлено на p <0.05).
результати
Концентрації плазми MP
Концентрації в плазмі (у нанограмах на міліметр) не відрізнялися між контрольними та алкогольними суб'єктами за 10 min (116 ± 26 проти 107 ± 16, відповідно), 30 min (85 ± 25 проти 76 ± 12), або 45 min (65 ± 15) проти 59 ± 11). Концентрація MP у плазмі крові не корелює зі змінами, викликаними МП BМакс′ /Kd′.
Поведінкові відповіді на МП
В обох групах МП істотно (p <0.005) збільшення оцінок у самозвітах за відчуття наркотику, підвищений стан, непосидючість, стимульований стан наркотиків, сподобання наркотикам, нелюбов до наркотиків, бажання алкоголю та бажання тютюну (Таблиця 2). Ефект взаємодії був значним для більшості самостійних повідомлень про ефекти лікарського засобу (за винятком неспокою і бажання алкоголю) (Таблиця 2). Post hoc t випробування показали, що ефекти МП були значно більшими у контролі, ніж у алкоголіків дляp <0.003), стимульований (p <0.003), відчути наркотик (p <0.004), наркотик хороший (p <0.04) та вподобання до наркотиків (p <0.04) і були більшими у алкоголіків через бажання тютюну (p <0.002) та нелюбов до наркотиків (p <0.05).
Поведінкові ефекти внутрішньовенного введення МП у контролі та алкогольні суб'єкти F значення для факторного повторюваного ANOVA для групи, препарату і ефектів взаємодії
МП збільшували частоту серцевих скорочень і систолічний і діастолічний артеріальний тиск, і ці ефекти не відрізнялися між групами (дані не показані).
Заходи DA D2/D3 наявність рецепторів на вихідному рівні (плацебо)
На початку дослідження не було відмінностей K1 між групами в мозочку, CDT, PUT або VS (Таблиця 3). На відміну від D2/D3 доступність рецепторів (BМакс′ /Kd′) Показав значний вплив групи у VS (p <0.007), але відсутні відмінності у CDT та PUT. Post hoc t Тест показав, що VS D2/D3 доступність рецепторів була значно нижчою у алкоголіків (p <0.05) (Таблиця 3).
Заходи для K1 та BМакс′ /Kd' для [11C] раклопридних зображень для контролів і для алкогольних суб'єктів для плацебо (PL) і MP умов, поряд з p значення для результатів ANOVA для групи, препарату та ефектів взаємодії
Заходи DA D2/D3 доступність рецепторів після зміни MP (DA)
ANOVA на K1 Заходи показали, що ні препарат, ні ефекти взаємодії не були значними в CDT, PUT, VS або мозочку, що вказує на те, що МП не змінювало постачання радіоактивного білка і що між групами не було відмінностей (Таблиця 3).
МП знизився BМакс′ /KdRevealed, і ANOVA виявила значний вплив препарату в CDT (F = 19; p <0.001), ВСТАНОВИТИ (F = 54; p <0.0001) та VS (F = 41; p <0.001), що вказує на те, що BМакс′ /Kd′ В обох групах достовірно знижувався МП (див Рис. 2, Таблиця 3). Ефект взаємодії був значним для PUT (F = 5.5; p <0.03) та VS (F = 13; p <0.001), що вказує на те, що відповіді в цих регіонах різнились між групами. post hoc t тест виявив, що скорочення з МП були значно меншими у алкоголіків в ПУТ (контроль, 21% проти алкоголіків, 11%; p <0.03) та VS (контроль, 27% проти алкоголіків, 8%; p <0.002) (Рис. 1, Таблиця 3).
Середня для зображень DV (DVR) для [11C] раклоприд для контролів (n = 20) і алкоголіків (n = 20) на рівні смугастого тіла після плацебо і після МП. Відзначають зниження специфічного зв'язування (коефіцієнти ДВ) з МП і аттенуированний відповідь на МП у алкогольних суб'єктів у порівнянні з контрольними.
Оцінити, чи відбуваються менші зміни в Росії BМакс′ /KdP (PUT і VS) у алкоголіків, ніж у контролі, відображали їхню більшу кількість курців, ми порівнювали курців з некурящими окремо для кожної групи і показували наступне: (1) контролі, які курили (n = 3) мали подібні зміни, ніж ті, хто неn = 17) у PUT (20 проти 21% відповідно) і VS (35 проти 26% відповідно); і (2) алкоголіків, які курили (n = 16) мали подібні зміни, ніж ті, хто неn = 4) у PUT (11 проти 12% відповідно) і VS (8 проти 6% відповідно).
Незважаючи на те, що зразки є занадто малими, щоб принести переконливі результати, у жодному з цих порівнянь не було змін BМакс′ /KdIn менша у курців, що свідчить про те, що менші зміни в алкоголіках не тільки пов'язані з курінням.
Регіональний метаболізм глюкози головного мозку і кореляція з МП-індукованими змінами в BМакс′ /KdBas та з базовими показниками D2 наявність рецепторів
Ні цілий мозок (контролі, 36.4 ± 4 мкмоль / 100 г / хв; алкоголіки, 35.0 ± 4 мкмоль / 100 г / хв) і регіональний метаболізм не відрізнялися між групами (дані не показані).
У контролі МП-індуковані зміни в BМакс′ /Kd'У VS негативно корелювали з метаболізмом в OFC [область Бродмана (BA) 11: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03), а інсула (r = 0.63; p <0.005). (Рис. 2). BМакс′ /KdЗміни CDT і PUT корелювали тільки з метаболізмом CG (r > 0.51; p <0.03). У алкоголіків кореляція між індукованими МП змінами в BМакс′ /KdMetabol та регіональний метаболізм не були значними (Рис. 2). Порівняння регресійних схилів між групами показало, що кореляції істотно відрізнялися в OFC (z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), КГ (z = 2.2; p <0.05), а інсула (z = 2.6; p <0.01).
Регресійні схили між відсотковими змінами в BМакс′ /KdVariable (залежна змінна) у VS і абсолютної регіонарної метаболічної активності мозку в OFC (BA 11), передній CG (BA 32) і DLPFC (BA 9) у контролі (заповнені кола) і у алкоголіків (відкриті кола). Зверніть увагу, що відсоток зменшується в специфічному зв'язуванні11C] раклоприд (BМакс′ /Kd′) Відображають відносні збільшення DA, і таким чином регресія передає негативну кореляцію: чим нижче метаболізм, тим більше збільшується DA.
Кореляції з нормалізованими метаболічними показниками (область / метаболізм всього мозку) були значними лише для змін між ними BМакс′ /KdV у VS та OFC (r = 0.62; p <0.006) у контрольних групах, але не у алкоголіків (Рис. 3). Це співвідношення значно відрізнялося між групами (z = 2.1; p <0.05).
Кореляції з базовою лінією BМакс′ /KdD (D2 доступність рецепторів) і регіональний метаболізм були значущими для алкоголіків, але не контролювали в CG (CDT: r = 0.57, p <0.02; ВСТАНОВИТИ: r = 0.59, p <0.01; Проти: r = 0.57, p <0.02) та DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; ВСТАНОВИТИ: r = 0.52, p <0.03; Проти: r = 0.50, p <0.03).
Кореляція між МП-індукованими змінами в BМакс′ /KdBehav його поведінкові наслідки, історії вживання алкоголю та куріння
Зміни в BМакс′ /KdV у VS співвідносяться з високим (r = 0.40; p <0.01), наркотик хороший (r = 0.33; p <0.05), щасливий (r = 0.33; p <0.05), неспокій (r = 0.38; p <0.02) і стимульований (r = 0.45; p <0.005); в PUT з високим (r = 0.32; p <0.05), наркотик хороший (r = 0.34; p <0.05) і стимульований (r = 0.46; p <0.005); і в CDT із стимульованим (r = 0.32; p <0.05).
Регресійні схили між відсотковими змінами в BМакс′ /KdVariable (залежна змінна) у VS та нормалізованої метаболічної активності в OFC (весь мозок) у контролі (заповнені кола) та у алкоголіків (відкриті кола).
Ні алкоголю, ні історії куріння не співвідносилися зі змінами BМакс′ /KdAll коли були включені всі алкоголіки. Проте, коли були проаналізовані тільки алкоголіки, які палили, спостерігалася значна кореляція між змінами в BМакс′ /KdYears і роки куріння (PUT: r = 0.73, p <0.002) та вік на початку куріння (PUT: r = 0.63, p <0.009; Проти: r = 0.53, p <0.05).
Обговорення
Префронтальна регуляція індукованих МП змін DA в контролі, але не в алкоголіків
У контролі ми показуємо негативну асоціацію між абсолютною метаболічною активністю в префронтальних регіонах (OFC, CG, DLPFC) і зміненими в MP змінами. BМакс′ /KdOf (оцінка змін DA) у VS та PUT. Більш того, ця кореляція залишалася в OFC після нормалізації метаболічної активності всього мозку, що свідчить про те, що, принаймні, в OFC, вона є регіонально специфічною. Цей висновок узгоджується з доклінічними дослідженнями, що документують префронтальну регуляцію клітин DA в VTA і вивільнення DA в NAc (Gariano і Groves, 1988; Murase et al., 1993).
На відміну від алкоголіків, метаболізм у префронтальних регіонах не корелював зі змінами ДА (як оцінювали зміни в BМакс′ /Kd′). Це свідчить про те, що у алкоголіків регуляція активності клітин DA шляхом префронтальних еферентів порушується і що їхня знижена активність DA клітин може представляти собою втрату префронтальної регуляції мезолімбічних шляхів DA. Одним з основних входів до клітин DA в VTA є глутаматергічні еферентні з префронтального кори (Карр і Сесак, 2000), і все більше доказів того, що вони відіграють важливу роль у залежностіKalivas і Volkow, 2005). Доклінічні дослідження також показали, що вплив префронтальної кори на регуляцію поведінки зменшується при хронічному введенні лікарського засобу, що сприяє втраті контролю в залежності (Homayoun і Moghaddam, 2006). Більш того, розрив OFC (область, пов'язана з атрибуцією відмінності, порушення якої пов'язана з компульсивним поведінкою) і CG (область, пов'язана з інгібуючим контролем, порушення якого пов'язано з імпульсивністю) вважається центральним у процесі наркоманії (Volkow et al., 2003).
Дослідницький аналіз показав, що в контролі зміни DA в VS також корелювали з метаболізмом в insula. Ізола є однією з кортикальних областей із щільною іннервацією DA (Gaspar et al., 1989), а нещодавнє дослідження, яке повідомляє, що пошкодження правої інсули було пов'язане з різким припиненням куріння, підкреслює його важливість в залежності (Naqvi et al., 2007).
Знизилося вивільнення DA у алкогольних суб'єктів
У алкоголіків МП індукував значно менші збільшення ДА у ВС і ПУТ, ніж у контролі. MP є блокатором DAT, і для заданого рівня блокування DAT зміни DA відображають кількість спонтанного звільнення DA (Volkow et al., 1999). Оскільки концентрація MP в плазмі, яка не відрізнялася між групами, прогнозує рівні блокади DAT (Volkow et al., 1998, 1999), затуплена відповідь на МП свідчить про те, що алкоголіки мають більш низький рівень вивільнення DA, ніж контрольні. Декременти були найбільш підкреслені у VS (70% нижче, ніж у контрольних), що підтверджує попередні результати зменшення збільшення DA в VS після амфетаміну у алкоголіків (50% нижче, ніж контролі) (Martinez et al., 2005). Ці висновки також узгоджуються з доклінічними дослідженнями, які показують глибоке скорочення випалювання DA клітин (Diana et al., 1993; Bailey et al., 1998; Shen et al., 2007) у VTA і зменшено DA в NAc (Weiss et al., 1996) після відміни від хронічного алкоголю. Зменшення реактивності шляху DA VTA – accumbens у алкоголіків може поставити їх під загрозу споживати велику кількість алкоголю, щоб компенсувати цей дефіцит. Дійсно, при застосуванні гострого спирту відновлюється активність клітин VTA DA у тварин, які хронічно лікуються спиртом (Diana et al., 1996; Weiss et al., 1996).
Алкоголіки також показали затуплене МП-індуковане збільшення DA в ПУТ (47% нижче, ніж у контролі). Це, швидше за все, відображає залучення DA-клітин в substantia nigra, які проектують на PUT і втягуються в моторну поведінку. Дефіцит ДА в PUT може пояснити більшу вразливість для екстрапірамідних моторних симптомів у алкоголіків (Шен, 1984).
Попередні дослідження зловмисників кокаїном також зафіксували значне скорочення індукованого МП збільшення ДА (50% нижче, ніж у контролів) (Volkow et al., 1997), що свідчить про те, що знижена активність клітин DA може відображати загальну аномалію в залежності.
Зменшено підсилюють відповіді на внутрішньовенне введення МП у алкоголіків
Суб'єктивні корисні відповіді на МП у алкоголіків були нижчими, ніж у контролі. Той факт, що ці суб'єктивні ефекти MP були пов'язані з підвищенням DA в VS, свідчить про те, що затуплені посилюються відповіді на MP відображають знижену активність клітин VTA DA. У тій мірі, що клітини VTA DA, частково через їх проекцію на NAc, беруть участь у модулюванні підсилюючих відповідей на непідсилюючу активність, зниження активності DA клітини могло б лежати в основі зниженої чутливості до безалкогольних нагород у алкоголіків (Wrase et al., 2007).
Коморбідність алкоголю / нікотину
У алкогольних суб'єктів, які були курцями, зміни, викликані МП, корелювали з їхньою історією куріння. Ця асоціація може відображати загальні реакції адаптації до алкоголю та тютюну, оскільки хронічний нікотин також знижує спонтанну активність клітин VTA DA (Лю і Джин, 2004). Однак, оскільки зміни DA не відрізнялися між алкогольними курцями та некурящими, а також між контрольними курцями та некурящими, малоймовірно, що скорочення DA були пов'язані тільки з курінням, але можуть відображати загальну вразливість (True et al., 1999; Bierut et al., 2004; Le et al., 2006).
Базова лінія DA D2/D3 рецепторні заходи
Базова лінія DA D2/D3 доступність рецепторів була нижчою у алкоголіків, ніж у контролі у VS, що підтверджує попередню візуалізацію (Heinz et al., 2004; Shen et al., 2007) і післясмертне (Tupala et al., 2001, 2003) дослідження.
Базова лінія D2/D3 Доступність рецепторів у алкоголіків (але не в контролі) була пов'язана з метаболізмом у CG і DLPFC. Це узгоджується з попередніми висновками щодо кокаїну та зловмисників метамфетаміном та суб'єктів з високим генетичним ризиком для алкоголізму, у яких ми також повідомляли про зв'язок між початковою смугою D2/D3 наявність рецепторів і префронтальний обмін (Volkow et al., 1993b, 2001, 2006). Тим не менш, це контрастує з кореляціями між префронтальним метаболізмом і МП-індукованими змінами DA, які були значущими для контролю, але не для алкоголіків. Це, ймовірно, відображає той факт, що вони відповідають різним заходам нейротрансмісії DA; зміни в BМакс′ /KdDA відображає вивільнення DA з нейронів DA, що є функцією випалу DA-клітин і модулюється префронтальною активністю, тоді як D2/D3 Наявність рецепторів в основному відображає рівні рецепторів, які, ймовірно, модулюються генетичними та епігенетичними факторами, але, наскільки нам відомо, не префронтальной активністю. Таким чином, зв'язок між базовою лінією D2/D3 рецептори, ймовірно, відображають дофамінергічну модуляцію префронтальних коркових областей (Oades і Halliday, 1987). Дійсно, у алкоголіків було показано, що зниження доступності D2R у VS пов'язане з тяжкістю тяги алкоголю та з більшою індукованою києм активацією медіальної префронтальної кори і передньої КГ, оціненої за допомогою функціональної магнітно-резонансної візуалізації (Heinz et al., 2004).
Базовий регіонарний метаболізм глюкози в мозку
У цьому дослідженні ми не виявили відмінностей у метаболізмі глюкози в мозку (включаючи лобову кору) між контролем і алкоголіками. Це відрізняється від попередніх досліджень, які показали зниження фронтального обміну у алкоголіків (на розгляд див Wang et al., 1998). Однак, оскільки зниження метаболізму головного мозку значно відновлюється протягом 2 – 4 тижнів детоксикації (особливо у фронтальній корі) (Volkow et al., 1994b), нездатність побачити скорочення наших суб'єктів може відобразити той факт, що вони були виведені з алкоголю принаймні 30 d перед дослідженням.
Недоліки
По-перше, тому що [18F] FDG, має період напіврозпаду 120 хв, не вдалося зробити11C] заходи раклоприду в один і той же день (між ін'єкціями потрібно 10 год). Проте, оскільки базові регіональні метаболічні показники мозку і показники МП-індукованих змін DA стабільні, коли суб'єкти тестуються в окремі дні (Wang et al., 1999a,b), кореляції, ймовірно, були подібними, якби їх можна було перевірити в той же день.
По-друге, кореляції з CG, DLPFC та insula не були суттєвими, коли активність нормалізувалася на метаболізм всього мозку, тому в цих регіонах асоціації слід розглядати як попередні. Крім того, кореляції не обов'язково мають на увазі причинно-наслідкові асоціації, ані вони не передають спрямованості, і тому ми не можемо виключити, що асоціація, а не відображає префронтальну регуляцію вивільнення DA, відображає модуляцію DA префронтальних областей.
По-третє, зниження базової лінії D2/D3 доступність рецепторів при вимірюванні11C] раклоприд може відображати або низький рівень рецептора, або підвищений вивільнення DA (Gjedde et al. 2005). Однак той факт, що алкоголіки, коли давали МП, показали зниження вивільнення ДА, вказує на те, що низькі вихідні показники D2/D3 наявність рецепторів у алкоголіків відображає, як повідомлялося ранішеTupala et al., 2003), низькі рівні D2 рецепторів.
Нарешті, куріння є нерозумним, а тому, що N90% алкоголіків курять (Batel et al., 1995), наші висновки клінічно відносяться до більшості алкоголіків.
Висновок
Ці результати узгоджуються з гіпотезою про втрату префронтальної модуляції активності DA клітин у алкоголіків і глибокого зниження активності DA в цих суб'єктах. Взаємозв'язок між затупленим збільшенням DA у VS і зменшенням корисної відповіді на MP свідчить про те, що аномалії DA можуть лежати в основі анедонії, що відчувається у алкоголіків, і може сприяти їх ризику для зловживання алкоголем як механізму компенсації цього дефіциту. Ці результати свідчать, що втручання для відновлення префронтального регулювання та дефіциту ПД можуть бути терапевтично корисними для алкоголіків.
Виноски
- Отриманий Липень 25, 2007.
- Отримано версію Жовтень 2, 2007.
- Прийняті Жовтень 2, 2007.
Цю роботу частково підтримала Міжнародна дослідницька програма Національного інституту здоров'я - Національний інститут алкоголізму та зловживання алкоголем, Міністерство енергетики (Управління біологічних та екологічних досліджень, контракт DE-AC01-76CH00016), а також національні Інститут психічного здоров'я Грант MH66961-02. Дякуємо Дональду Уорнеру за операції з ПЕТ; David Schlyer та Michael Schueller для циклотронних операцій; Давид Алексофф і Павло Васька за контроль якості ПЕТ-заходів; Colleen Shea, Lisa Muench та Youwen Xu для синтезу радіоізотопів; Поліна Картер для сестринського догляду; Карен Апельского для координації протоколу; та Linda Thomas для редакційної допомоги.
- Кореспонденція повинна бути адресована д-ру Нора Д. Волков, Національний інститут зловживання наркотиками, 6001 Executive Boulevard, кімната 5274, Bethesda, MD 20892. [захищено електронною поштою]
- Авторське право © 2007 Товариство неврології 0270-6474 / 07 / 2712700-07 $ 15.00 / 0
посилання
;