Роль синаптичної пластичності у розвитку підліткової функції виконавчої функції (2013)

абстрактний

Підлітковий розвиток виконавчої функції

Підлітковий вік досить точно визначається як період, що починається з настання статевої зрілості і закінчується покладанням обов'язків дорослих.¹ Це час підвищеної схильності до участі у ризикованій поведінці, що включає експерименти з алкоголем, тютюном, наркотиками та сексуальною поведінкою. Дав¹ назвав мозок підлітка `` природним скульптором '', оскільки гормональні залози активно стимулюють афективну та апетитну поведінку, таку як статевий потяг, підвищена емоційна напруженість та ризик, проте системи мозку, які регулюють та поміркують ці емоційні та апетитивні потяги, ще не є зрілі.

Префронтальна кора (ПФК) опосередковує виконавчі функції, тобто внутрішньо керовану поведінку, планування цілей та контроль імпульсів, які формують сутність раціонального мислення та служать протидію апетитним позивам та перевірки поведінки, що приймає ризик.^{2, 3} PFC - це остання область мозку, що дозріла,^{4, 5, 6, 7} і тому не дивно, що здатність лобової частки до внутрішньої керованої поведінки, робочої пам’яті та організаторських здібностей не досягає повної функціональної здатності дорослого до середини до пізнього підліткового віку.^{8, 9, 10, 11, 12}

Екіпажі та інші¹³ провели паралелі між критичними періодами підліткового та раннього сенсорного періоду, які залежать від пластичності розвиваючої сенсорної зв’язності та дозволяють здійснити екологічну (сенсорну) модуляцію дозрілих сенсорних зв’язків. Зокрема, вони припустили, що в підлітковому віці схеми ПФУ можуть наділятися подібною пластичністю та чутливістю до факторів навколишнього середовища, і, як наслідок, підвищена вразливість до згубного впливу наркоманії та стресу.¹³

У цьому огляді вивчається література про розвиток підлітків у різних видів і приділяється роль, яку пластичність, опосередкована глутамат-рецепторами, може відігравати у дозріванні схеми ПФК у підлітковому віці. Постулюється, що підлітковий вік являє собою фазу посиленої активності тривалих депресійних механізмів (LTD), які схильні до синаптичної елімінації, і, крім того, припинення цієї ліцензійної фази LTD означає перехід до дорослого віку.

Нарешті, розглядається можливість того, що більша вразливість до речовин зловживання та стресу може представляти взаємодію між цими факторами навколишнього середовища та механізмами пластичності ЛТД, які підкреслюються в підлітковому віці. Гіпотеза, висунута в цьому огляді, хоч і спекулятивна, покликана розкрити подальше дослідження можливих молекулярних механізмів, пов’язаних із розвитком ПФК у підлітків. Безумовно, синаптична пластичність була вивчена набагато менш широко в ПФК, ніж у гіпокампі; тим не менш, свідчення, що свідчать про те, що як довгострокова потенціація (ЛТП), так і ЛТД відіграють важливу роль у когнітивному функціонуванні, опосередкованому ПФК, і, можливо, при порушенні захворювань, пов’язаних з порушенням роботи цієї кори.¹⁴

Додалелесценційний розвиток та сенсорні критичні періоди

Tйого специфіка та топографія мозку не є генетично перепрограмованими, а натомість встановлюються за допомогою динамічних процесів, що відбуваються в мозку, що розвивається. Підлітковий вік являє собою завершальну епоху в серії стадій розвитку, які перетворюють незрілий мозок у його дорослу форму. Щоб повністю зрозуміти розвиток підлітків, важливо оцінити, чим він відрізняється від попереднього передлежачого дозрівання.

Механізми розвитку, які пояснюють основні ремоделювання з’єднання, виникають до початку підліткового віку, тобто перед післяпологовим днем ​​28 (PD28) у гризунів, 9 місяців у кішок та 3 років у приматів, що не належать людині.^{15, 16, 17} і включають виражену дегенерацію нейронів та аксонів.^{18, 19} Справді, мозок незрілого ссавця відрізняється від свого дорослого аналога наявністю зв’язків між областями мозку, які не пов'язані між собою у зрілому мозку aпо-другому, за допомогою перекриття кінцевих полів, виділених у мозку дорослої людини. Наприклад, у новонароджених хом'яків та щурів некротизовані ретиноколікулярні проекції, тобто від сітківки до іпсилатерального верхнього колікулу (СК), не тільки займають значно розширену територію в СК порівняно з мозком дорослого, але й походять від носової, оскільки а також скроневі гангліозні клітини сітківки.^{20, 21, 22} Відтягування кінцевих виступів пов'язане з втратою цих носових, іпсилатерально-виступаючих гангліозних клітин.²² Mабо, як правило, у центральній нервовій системі надвиробництво нейронів із наслідком смерті нейронів є загальним механізмом, використовуваним мозку, що розвивається, для забезпечення відповідного балансу проекційних та сприйнятливих нейронів.^{19, 23, 24, 25}

Друга, всепроникна форма дегенерації в мозку, що розвивається, - це переродження, обмежене аксональними зв'язками, залишаючи нейрони походження цілими. Наприклад, у центральній нервовій системі кортикальні виразки мозолі, які широко поширені у кошенят та молодих щурів, обмежуються малюнком дорослої людини шляхом втягування мозольних аксонів без втрати клітин.^{26, 27, 28} Кількісний аналіз чисельності аксона в основних урочищах підкреслює величину цієї форми виродження, оскільки кількість аксонів у мозку молодого примату, що не є людиною, коливається вдвічі (зоровий тракт) до числа 3.5 (corpus callosum) у мозку дорослої людини.^{29, 30, 31} Обидві форми дегенерації, пов'язані з втратою нейронів або втратою аксонів, обов'язково пов'язані з розчиненням усталених синапсів.³² Однак ці події раннього розвитку відбуваються в той момент, коли загалом синапси збільшуються в щільності.^{33, 34, 35, 36, 37, 38} Класичний приклад або раннє сполучне ремоделювання, скорочення полінейронального введення одного м'язового волокна до одного аксона, ілюструє, як синаптичне число може зростати, коли вцілілий одиночний аксон проростає набагато більш досконалим кінцевим сплетінням.^{18, 39} Так само в центральній нервовій системі регресія невідповідних синапсів більш ніж компенсується зростанням і розширенням відповідних термінальних полів.⁴⁰

З безлічі доказів встановлено, що перебудова зв'язків у всьому мозку залежить від діяльності і тому опосередковується геббійським механізмом.^{41, 42, 43, 44, 45} Хоча нормальна регресія з'єднань у зоровій системі може тривати за відсутності візуального введення⁴¹ існує період пластичності під час післяпологового розвитку, що дозволяє проводити проводку у відповідь на змінені сенсорні середовища.^{43, 46, 47} Примітно, що критичні періоди сенсорної пластичності припадають на той самий передолесовий період, коли відбувається реконструкція зв’язності.^{34, 48, 49}

Підлітковий вік: синаптичне усунення та збудливий / гальмівний баланс

Подію дозрівання, найбільш послідовно пов’язану з підлітковою стадією розвитку, це зменшення синаптичної щільності або „синаптична обрізка”. Кількісний аналіз синапсів у приматів, які не є людьми, виявив синхронне збільшення синаптичної щільності в кількох ділянках кори, яке досягає максимуму протягом 3-го місяця після пологів, повільно зменшується (10%) до 2-річного віку з різким спадом (40%) від 2.7 до 5 років (зрілий вік).^{35, 36, 37, 38} У корі людини терміни пікової синаптичної щільності розміщені в різних регіонах, але основна закономірність пікової синаптичної щільності в ранньому дитинстві з подальшим надійним усуненням синапсу протягом раннього періоду (слухова кора) або в середині підліткового віку (ПФК) в основному погоджується з дослідження приматів, що не стосуються людини.^{4, 50} Більш пізні дані встановили, що елімінація синапсу у людини не закінчується в підлітковому віці, а триває з меншою швидкістю до ранньої дорослості.⁵¹ Крім того, в корі людини синаптичні споріднені білки синаптофізин та білок постсинаптичної щільності-95 (PSD-95) демонструють подібні структури піку в дитячому віці та спаду через юність,⁵² хоча слід зазначити, що нещодавнє дослідження виявило збільшення концентрації синаптичних молекул протягом усієї епохи підлітків.⁵³ Тим не менше, більшість доказів вказує на синаптичну обрізку як процес пізнього дозрівання підпису, пов'язаний з підлітком. Інші види вивчені менш широко, але вони мають порівнянну схему. Пікова синаптична щільність спостерігалася на 7-му післяпологовому тижні у кішки.³⁴ Останні дані щурів свідчать про те, що пікова щільність хребта в ПФК присутня при PD31, після чого щільність хребта знижується до тих пір, поки PD 57 або PD60, тобто в ранньому віці.³³

Синаптична елімінація в підлітковому віці вважається зменшенням обсягу сірої речовини, виявленого за допомогою поздовжньої магнітно-резонансної томографії (МРТ) людей. Хоча зниження синаптичної зв'язку може супроводжуватися втягуванням гліальних та нейронних процесів, елімінація клітин нейрональних клітин відбувається набагато раніше в розвитку.⁵⁴ Одне з перших поздовжніх досліджень МРТ у людей виявило розбіжні схеми росту в сірій та білій речовині: об'єм білої речовини лінійно збільшувався приблизно до віку 22, тоді як об'єм сірої кори в лобовій та тім'яній частках досягав максимуму перед підлітком (∼10 –12 років), а потім зменшився до обсягів дорослих.⁵ Перехресні дослідження дітей та підлітків, включаючи недавнє велике багатоцентрове дослідження, також показують протилежні моделі сірої та білої речовини.^{55, 56, 57} Цікаво, що зміна обсягу кірки протягом цього вікового діапазону є найбільш помітним у лобовій та тім'яній частках.^{8, 58, 59} Дійсно, недавнє дослідження свідчить про те, що спостерігається прогресування, в якому більш високі ділянки кортикальної асоціації, такі як ПФК, останнім часом демонструють зменшення обсягу сірої речовини.⁷

Функціональне значення синаптичної елімінації в підлітковому віці, хоча і досі є загадковою, ймовірно, передбачає коригування збудливого / гальмівного балансу на окремих нейронах та всередині мереж. Основний аргумент на підтвердження цієї гіпотези випливає із специфіки втрат: збудливі синапси вибірково вироджуються, тоді як гальмуючі синапси шкодуються.^{35, 37} Навіть втрата бутонів аксона люстри в ПФУ, знахідка, яку спочатку інтерпретували як втрату гальмівних синапсів,⁶⁰ тепер підтримує усунення збудливого введення у світлі нових фізіологічних даних.⁶¹ Крім того, нещодавні докази встановили, що доксамінові рецептори D2 на інтернейронах зазнають глибокої зрілої зміни в підлітковому віці.^{62, 63, 64} До підліткового віку стимуляція D2 не викликає ефекту або лише слабке гальмування інтернейронів. Однак у дорослих тварин стимуляція D2-рецепторів сильно збуджує і, отже, призводить до міцного вистрілу інтернейронів та потужного гальмування їх пірамідальних клітинних мішеней. Як результат, інгібування набуває позиції піднесення в підлітковому віці завдяки посиленому дофаміновим вистріленням інтернейронів, а також відносному посиленню співвідношення інгібіторного / збудливого синапсу. У PFC нейрофізіологічні дослідження встановили вирішальну роль інгібіторних синапсів у опосередкуванні потоку інформації через локальні мережі.^{65, 66} Більше того, інтернейрони, що швидко шиплять, опосередковують гамма-коливання, які мають важливе значення для обчислення кортика в багатьох областях кори та для когнітивної обробки в ПФК.^{67, 68} Таким чином, правильний баланс гальмування та збудження здається критичним для нормативної виконавчої функції, і, навпаки, порушення цього балансу вважається основним компонентом психіатричної хвороби.^{69, 70}

Молекулярні механізми, пов'язані з синаптичною стабілізацією та синаптичною обрізкою

Стабілізація синапсу та елімінація синапсу є головними гравцями в процесах зрілості, пов’язаних з передлежачим та підлітковим розвитком. Перехід зароджених синапсів у зрілі синапси є першим етапом стабілізації синапсу. Рецептори N-метил-D-аспартату (NMDAR) дуже рано локалізуються на постсинаптичній мембрані, але перехід у більш зрілий стан синапсу характеризується набором альфа-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазолу пропіонової кислоти рецептори (AMPAR) до синапсу.^{71, 72, 73, 74} Експресія AMPAR на постсинаптичній мембрані викликається NMDAR-опосередкованою довгостроковою потенціацією (LTP), тим самим механізмом, який спочатку описаний у гіпокампі для навчання та пам'яті.^{73, 74, 75, 76} Другий процес, опосередкований NMDAR, LTD, призводить до того, коли аферентна стимуляція не може активувати цільовий нейрон.⁷⁶ Багато в чому LTP і LTD є протилежними процесами, хоча вони залучають чіткі внутрішньоклітинні сигнальні механізми.^{77, 78, 79, 80} По суті, стимуляція NMDAR може викликати залежну від активності посилення синапсів через LTP або ослаблення через LTD, а введення або видалення AMPAR з постсинаптичної мембрани є провідником для цієї зміни синаптичної сили.^{81, 82} Важливо сказати, що LTP і LTD не просто зміцнюють або послаблюють синаптичні зв’язки (короткочасна пластичність), але фактично викликають додавання або втрату синапсів (довготривала пластичність) навіть у мозку дорослого.^{83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92}

Задовго до того, як роль NMDAR-опосередкованого LTP у визначенні зрілих синаптичних зв'язків була визнана, Костянтин-Патон та інші⁴⁴ висловлюється постулат про те, що залежне від активності реконструкція з'єднання в мозку, що розвивається, може бути опосередковано NMDAR, оскільки ці рецептори ідеально підходять для виявлення синхронізованої до- і постсинаптичної активації. Зростаючі докази тепер підтверджують думку про те, що LTP та LTD необхідні для генерації карток поля вуса у первинній соматосенсорній корі та окулярних домінантних стовпчиків у первинній зоровій корі, що передбачає реорганізацію таламічних входів у шар 4.^{49, 93, 94, 95, 96} У розвитку, як і в навчанні та пам’яті, пластичність є двонаправленою, тобто синхронізована активність аферентних входів може викликати LTP та наслідки дозрівання та стабілізації синапсу; навпаки, асинхронна активність може зменшити синаптичну силу через ЛТД і схилити синапс до усунення.⁹⁷

Останнім часом зміни в NMDAR були пов'язані з критичними періодами пластичності раннього розвитку. Склад субодиниці NMDAR зміщується від переважаючої NR2B до поширеної форми NR2A в ранньому розвитку візуального та соматосенсорного кортиків.^{98, 99, 100} Більше того, зсув NR2B до NR2A показує грубу відповідність критичним періодам сенсорної пластичності: початок критичного періоду відзначається збільшенням експресії NR2A, а кінець критичного періоду пов'язаний зі зменшенням експресії NR2B.^{100, 101} Важливо, що перемикач не зафіксований на певний вік, але насправді він може затримуватися сенсорною депривацією, що дозволяє припустити, що він контролюється активністю.^{93, 102, 103, 104, 105} У свою чергу, перехід від підтипів рецепторів NR2B до рецепторів NR2A контролює чутливість цих зв'язків до стимуляції NMDAR. Наприклад, у первинній зоровій корі тхора рівні NR2B вже високі при відкритті очей та падінні шару 4 в кінці критичного періоду для пластичності стовбурів очного домінування, але залишаються високими в шарі 2 / 3.¹⁰⁶ Відповідно, фізіологічні дослідження зорової коти кота показали, що нейрони кортикального шару 4, але не шари клітини 2 / 3, демонструють знижену чутливість зорової та спонтанної активності до антагоніста NMDAR наприкінці критичного періоду.¹⁰⁷ Разом ці дані дозволяють припустити, що перехід від NR2B до NR2A рецепторів, що переважають, закінчує критичний період пластичної залежності від досвіду для встановлення окулярних домінантних стовпців у зоровій корі.

NMDAR-опосередковані LTP і LTD також можуть являти собою молекулярні основи для синаптичної обрізки підлітків, хоча і з більшим акцентом на LTD та синаптичну елімінацію. Як один і той же механізм міг би пояснювати два дуже різні процеси розвитку? Можливо, період підліткового віку відповідає широкому зрушенню балансу механізмів LTP / LTD та відповідній перевазі синаптичної елімінації над синаптичним додаванням. У шматочках гіпокампа щурів підвищене співвідношення NR2A / NR2B було пов'язане зі зниженням рухливості хребта та посиленням синаптичної стабілізації, що передбачає роль у складі субодиниці NMDAR у припиненні синаптогенезу.¹⁰⁸ Крім того, стан NR2A менш сприятливий для LTP. Це пояснюється тим, що залежна від кальцію / кальмодуліну протеїнкіназа II (CaMKII), яка має добре встановлену роль у ЛТП,^{109, 110} зв'язується переважно для субодиниці NR2B.^{110, 111, 112} Відповідно, виявлено, що експресія NR2B на постсинаптичній мембрані необхідна для індукції LTP, тоді як роль для NR2A в LTP недостатньо встановлена.^{113, 114, 115} Більше того, експресія NR2A посилюється зв'язуванням ліганду з NMDAR і, отже, модулюється активністю, тоді як експресія NR2B не залежить від попередньої активності.¹¹⁶ Таким чином, вважається, що субодиниця NR2A відповідає за метапластичність синапсів, тобто за зміну ймовірності подальшої синаптичної пластичності.^{117, 118} З віком і активністю субодиниці NR2A стають включеними в постсинаптичну мембрану, замінюючи субодиниці NR2B.¹¹⁶ Отримане в результаті збільшення співвідношення NR2A / NR2B перетворюється на більш високий поріг індукції LTP і, навпаки, стан, сприятливіший для індукції LTD.^{118, 119}

Роль пластичності в неокортесі не так налагоджена, як у гіпокампі. Однак опосередковані NMDAR LTP та LTD були описані у візуальному неокортексі¹²⁰ і при декількох синапсах у PFC.^{121, 122, 123} Зокрема, LTD, опосередкований метаботропними рецепторами глутамату (mGluRs), став головним альтеративом до ЛМДР-опосередкованого ЛТД у широких областях мозку^{124, 125, 126} і тому заслуговує на розгляд як можливу молекулярну основу для синаптичної обрізки в ПФК. У зв'язку з цим пластичність mGluR була описана при таламокортикальному синапсі в соматосенсорній корі,¹²⁷ можливо, це вказує на те, що ця форма пластичності присутня також у медіодорсальних таламічних синапсах у ПФК. Однак при таламокортикальному синапсі mGluR LTD діє пресинаптично, щоб зменшити вивільнення передавача і пригнічувати синаптичну активність.¹²⁷ Такий механізм навряд чи призведе до втрати синапсу та інволюції хребта, а тому не стане сильним кандидатом на синаптичну обрізку, полегшену LTD, у підлітковому віці. Крім того, mGluR LTD на постсинаптичних ділянках у гіпокампі асоціювався з великими колючками, що містять велику кількість AMPAR.¹²⁸ На відміну від гіпокампу, де в більшості є великі грибні колючки, у ПФК переважають тонкі філоподіальні шипи.¹²⁹ Таким чином, в даний час відсутні вагомі докази для mGluR пластичності, пов'язаної з синаптичною обрізкою PFC; тим не менш, можливе залучення mGLuR-опосередкованого ЛТД до переднього підліткового дозрівання не можна відкидати.

Залишилося відповісти на багато питань щодо ролі метапластичності в PFC. Оскільки підтип NR2A сприяє сприйнятливому стану LTD в синапсі, а LTD пов'язаний із синаптичною елімінацією, було б цікаво дізнатися, чи відбувається і коли перемикач NR2B на NR2A відбувається в PFC і як він відноситься до синаптичної обрізки, яка покращує підключення пов'язані з когнітивним контролем поведінки. Якщо стан сприйнятливості до ЛТД є ознакою розвитку підліткового віку, обґрунтованою презумпцією є те, що існує додатковий молекулярний перехід, який сильно зменшує стан сприйнятливості ЛТД до набагато менш сприйнятливого стану дорослого віку. Цей перемикач, хоча наразі невідомий, перетворив би синапс у стан, менш сприйнятливий до змін експресії AMPAR на постсинаптичній мембрані. Зважаючи на те, що синаптична обрізка триває у ранньому віці, хоча й на нижчому рівні, ніж у підлітковому віці,^{33, 51} видається ймовірним, що перехідна фаза є поступовою, а не різкою, що призводить до набагато менш пластичного стану в кінці третього десятиліття у людини.

Розвиток пізнавальної функції та синаптичної пластичності підліткового віку

Виконавчі функції, керовані ПФУ, демонструють тривалий період дозрівання, який досягає своєї реалізації лише в пізньому підлітковому віці.^{11, 130} Об'ємні зміни, що відбулися в підлітковому віці, були пов'язані з поліпшенням когнітивних показників, наприклад, продуктивність вербальної та просторової пам’яті позитивно корелює з витонченням сірої речовини в лобових частках.⁶ Також було показано, що загальний інтелект має відношення до траєкторії витончення лобової коркової сірої речовини, так що у суб'єктів з вищим інтелектом спостерігається міцне збільшення раннього юнацького обсягу сірої речовини з подальшим однаково сильним стоншенням у подальшому юнацтві.¹³¹ Однак занадто велике стоншення кортикального під час підліткового віку було пов'язане із хворими станами, такими як гіперактивність з дефіцитом уваги (СДУГ).¹³² Таким чином, існує оптимальний рівень синаптичної обрізки, який має важливе значення для нормального розвитку когнітивної функції дорослих.

Одне недавнє дослідження стосувалося ролі експресії AMPAR і LTD у розвитку функції PFC у миші. Ваздарянова та інші¹³³ використовували трансгенну мишу, яка надмірно експресує кальцион, білок, який опосередковує залежність від активності інтерналізації AMPAR, і виявив, що надмірна експресія кальциона протягом життя миші призводила до помітного погіршення контекстного вимирання страху (CFE) та робочої здатності пам'яті, і те, і інше залежно від нормальної функції PFC. Найбільш актуальним для цієї дискусії, підлітковий вік був критичним періодом для виробництва цих дефіцитів. Коли надмірне вираження замовчувалося спеціально в епоху підлітків, нормальну функцію CFE було врятовано.¹³³ Одним з можливих пояснень цих висновків є те, що інтерналізація AMPAR та пов'язані з нею функції, такі як LTD, більш чутливі до регуляції в підлітковому віці, і ця регуляція вимикається або, принаймні, сильно зменшується в мозку дорослої людини. Чи переважає, що надактивний ЛТД у підлітковому віці перетворюється на змінене синаптичне число в ПФУ чи в інших місцях, наразі не відомо. Однак цікаво, що урегульована експресія кальциона була виявлена ​​при шизофренії, нейророзвитковому захворюванні, при якому дефіцит сірої речовини ПФК помітний.^{134, 135, 136}

У PFC синаптична пластичність сильно модулюється рецептором дофаміну, особливо рецептором D1.^{14, 122, 137} Це не дивно, оскільки, як показано, стимулювання D1-рецепторів викликає фосфорилювання AMPAR, що, в свою чергу, сприяє торгівлі цими рецепторами на зовнішню мембрану.^{138, 139} Таким чином, рецептор D1 стратегічно розміщений для впливу на зміни синаптичної експресії AMPAR і, в кінцевому рахунку, на синаптичну силу та / або кількість. У дорослих приматів, що не належать людині, тривалі режими сенсибілізації амфетаміну знижують щільність хребта на пірамідальних клітинах в ПФУ і згубно впливають на працездатність робочої пам'яті.¹⁴⁰ Більше того, ці ефекти, як видається, зумовлені змінами на рецепторі D1, оскільки як когнітивний, так і морфологічний вплив на пірамідальні нейрони PFC можуть бути повернені шляхом тривалого лікування антагоністом D1.¹⁴¹ Якщо експресія LTD AMPAR LTD перебуває у стані більшої чутливості до модуляції в підлітковому віці, то втручання, стимульоване D1 рецептором цього механізму, може бути посилене в підлітковому віці, що призведе до перебільшених наслідків при синапсі. Інші відомі модулятори синаптичної пластичності, наприклад D2,¹³⁹ мускариновий,¹⁴² і канабіноїд¹⁴³ рецептори, можливо, аналогічно підвищують потенцію в підлітковому періоді.

Уразливість підліткового віку до факторів навколишнього середовища

Підлітковий вік описується як період акцентованих можливостей та підвищеної вразливості.¹ Давно визнано, що раннє розпочаття наркоманії пов'язане з більшою схильністю до проблемного вживання наркотиків у подальшому житті.^{144, 145, 146, 147} Останніми роками виявлено, що період пластичності підлітків тимчасово корелює з часом найбільшої вразливості до залежності.¹⁴⁸ Деякі з них постулювали, що залежність пригнічує шляхи навчання та пам’яті дезадаптивно,^{149, 150} але питання, чому залежність є більш руйнівним у підлітковому віці, ніж у дорослому віці, залишається без відповіді. Підлітковий вік також пов'язаний з початком психічних захворювань, як, наприклад, депресія збільшується в підлітковому віці, особливо для жінок,¹⁵¹ і продромальна фаза психозу, включаючи шизофренію раннього початку, поверхні під час підліткового вікна.¹⁵² Незважаючи на те, що підлітки більше і сильніші за дітей молодшого віку, рівень смертності з дитинства збільшується більш ніж на 200%, головним чином через нещасні випадки, самогубства, наркоманію та порушення харчової їжі.¹

Одним з найбільш вивчених екологічних наслідків у підлітковому віці є зловживання алкоголем. У дорослих зафіксована токсичність мозку як наслідок хронічного зловживання алкоголем: розрідження сірої речовини кортика є найбільш помітним у ПФК¹⁵³ і пов'язані зі змінами нейрональної та глиальної щільності в обох орбітофронтальних¹⁵⁴ і вищі лобові кортики.¹⁵⁵ Тривожно, як здається, згубні наслідки вживання алкоголю посилюються в підлітковому віці. Дослідження на людських випробуваннях показали, що порушення функції пам’яті є більш вираженим після навіть гострого впливу алкоголю у молодших (віки 21 – 24), ніж у старших (віки 25 – 29).¹⁵⁶ У щурів-підлітків введення етанолу вибірково погіршує просторову пам’ять, тоді як на дорослих щурів не впливають ті ж дози.¹⁵⁷ Більше того, споживання етанолу у щурів, що імітує запої, призводить до більш поширеної патології у підліткових тварин, ніж у дорослих.¹⁵⁸

Основа посиленої вразливості до алкоголю в підлітковому віці, безперечно, складна і передбачає взаємодію з декількома системами нейротрансмітерів.¹⁵⁹ Що стосується нейропластичності, то добре зареєстровано вплив алкоголю на глутаматну систему. Водночас етанол пригнічує нейротрансмісію NMDAR, тоді як тривале опромінення призводить до гомеостатичної регуляції сигналу NMDAR.^{159, 160} Зростає також свідчення того, що етанол має більший вплив на нейромедіацію глутамата в підлітковому віці, ніж у подальшому житті. Вплив етанолу у низьких дозах для підлітків-щурів пов'язане з пригніченням опосередкованих NMDAR EPSC в області CA1 гіпокампу, тоді як для інгібування EPSC у дорослих потрібні високі дози.¹⁶¹ Етанол також блокує LTP в нейронах CA1 гіпокампу у підлітків, але не у дорослих щурів.¹⁶² Таким чином, навіть гостре споживання алкоголю в підлітковому віці може порушити механізми пластичності Геббіана, а більш хронічне споживання алкоголю в підлітковому віці може викликати гомеостатичну регуляцію нейротрансмісії глутамата, що може призвести до тривалих змін кількості синапсів та морфології дендритної хребта.¹⁶⁰ Гомеостатична регуляція синаптичної активності, тобто збільшує або зменшує синаптичну шкалу у всій популяції синапсів, також вважається опосередкованою посиленням або зменшенням експресії рецепторів AMPAR на постсинаптичній мембрані.¹⁶³ Це говорить про потенційну ділянку взаємодії між пластичністю у розвитку та гомеостатичною пластичністю, оскільки вони охоплюють торгівлю АМПАР. Крім того, ділянки гомеостатичної пластичності корелюють із пластинкою, яка проявляє пластичність у критичні періоди у зорових та соматосенсорних кортиках, що дозволяє припустити механізм посилення вразливості обраної схеми на різних фазах розвитку.¹⁶³ Якщо синаптична пластичність у підлітковому віці в основному виникає в нервовій схемі, яка опосередковує виконавчу обробку, то порушення синаптичної пластичності в цей час може спричинити за собою дефіцит контролю над емоцією, логічним мисленням і гальмуванням імпульсивності. У свою чергу, це відсутність контролю за виконавчою владою може посилити звикання до звикання та призвести до більш сильного алкоголізму.

Мозок підлітка також більше реагує на стрес, ніж мозок дорослого¹⁶⁴ і, як наслідок, може бути більш вразливим до депресії.¹⁵¹ Нещодавнє дослідження показало, що наслідки сексуального насильства, імовірно стресу, пов’язаного зі зловживанням, викликають різні патології мозку, аналогічно тому, як алкоголь має вікові наслідки, які можуть залежати від того, які області мозку найбільш пластичні. в дитячому та підлітковому віці.¹⁶⁵ Зокрема, дефіцит обсягу лобової сірої речовини був найбільш виражений у дорослих осіб, які зазнали сексуального насильства у віці 14 – 16.¹⁶⁵

Нейронні шляхи, які опосередковують і модулюють стресовий вплив на когнітивну функцію в ПФУ, включають сигнали моноаміну.¹⁶⁴ Зважаючи на важливість нейротрансмісії дофаміну в опосередкованому стресі, розвиток іннервації дофаміну ПФК під час пізнього дозрівання може забезпечити розуміння підвищеної чутливості до стресу в цьому віці. У приматів, що не перебувають у людини, іннервація дофаміну середніх шарів ПФК досягає максимальної близькості до статевої зрілості, а потім швидко знижується до рівня дорослого, тоді як іннервація інших шарів стабільна протягом усього післяпологового періоду.¹⁶⁶ Рівень рецепторів D1 також пік і знижується до рівня дорослої людини приблизно на початку статевої зрілості.¹⁶⁷ Ці висновки, які вказують на те, що малюнок рецепторів D1 у дорослих досягнуто рано, не здаються, що підтримують роль дофаміну у підлітковому підвищенні пластичності. Однак у префронтальній корі гризунів спостерігається специфічність клітин при розподілі D1 рецепторів з нейронами пірамідних клітин, але не інтернейронами, що виражає більш високий рівень D1-рецепторів у підлітковому віці, ніж у дорослому віці.¹⁶⁸ Ці дані про гризунів дозволяють припустити, що зміни експресії рецепторів D1 можуть підкреслити дофамінову сигналізацію в підлітковому віці і тим самим пояснити більшу пластичність у цей критичний період. Однак достовірним альтернативним поясненням є те, що стан сприйнятливості до ЛТД є більш чутливим до модуляторів, таких як дофамін, і що критичні відмінності можуть бути виявлені в механізмах синаптичної пластичності опосередкованої рецепторами глутамату в мозку підлітків порівняно з його колегою для дорослих.

Клінічні міркування

Визначення молекулярної основи синаптичної обрізки в підлітковому віці може мати широкі клінічні наслідки. Якщо б було доведено, що опосередковані NMDA ЛТД лежать в основі зниження рівня зв'язку, то внутрішньоклітинні шляхи, пов'язані з процесами ЛТД, включаючи ті, що опосередковують інтерналізацію AMPAR, можуть бути спрямовані на зменшення надмірної синаптичної обрізки при таких захворюваннях, як шизофренія та СДУГ. Оскільки рецептор D1 є ключовим модулятором синаптичної пластичності в PFC і може навіть визначати полярність пластичності, тобто високий рівень дофаміну може передбачати передфронтальні синапси до LTD через LTP,¹³⁷ лікування дофамінергічними антагоністами або препаратами, націленими на внутрішньоклітинну дофамінову сигналізацію, також може бути корисним для зменшення надактивних механізмів ЛТД. За цими ж ліками препарати, що впливають на D1-рецептор або його сигнальні шляхи, можуть полегшити вплив стресу на мозок підлітків людей, загрожує депресією. Аналогічно, участь глутаматних рецепторів, включаючи mGluRs,¹²⁶ у наркоманії та алкогольної залежності виникає можливість, що фармакологічне націлення на глутаматну сигналізацію може потенційно зменшити наслідки наркоманії в підлітковому віці. Таким же чином, як виявлення поганих механізмів mGluR5 при синдромі Fragile X породило нові терапевтичні підходи до лікування цього захворювання,^{169, 170, 171} більш широке розуміння молекулярних субстратів дозрівання підліткової кори підлітків може призвести до подібних нових розробок наркотиків для розладів та впливу навколишнього середовища, пов'язаних з аномальним розвитком підлітків.

Висновки

Епоха підлітка - це час, коли вдосконалення зв’язку встановлює належний збудливий / гальмівний баланс у ПФУ, і це критичний період для нормального дозрівання функціонування виконавчої влади. Підлітковий вік вважається часом, коли синаптична обрізка, керована LTD, відбувається з високою швидкістю в регіонах, які регулюють більш високу пізнавальну функцію, як ПФК. Крім того, перехід до дорослого віку, як гіпотеза, позначається змінами в синапсі, які роблять зрілий нейрон менш чутливим до інтерналізації AMPAR, меншою ймовірністю зазнають ЛТД і, таким чином, менше ймовірності зазнати втягування синаптичних контактів.

Подяки

примітки

Автор не заявляє про конфлікт інтересів.

посилання