Повернутися до майбутнього: організаційно-активаційна гіпотеза, адаптована до пубертату та юності (2009)

Schulz KM¹, Molenda-Figueira HA, Sisk CL.

Фенікс, Гой, Гералл і Янг вперше запропонували в 1959 організаційно-активаційну гіпотезу гормональних статевих відмінностей в мозку і поведінці. Початкова гіпотеза стверджувала, що вплив стероїдних гормонів на ранній стадії розвитку маскулінізує і дефемінує нейронні ланцюги, програмуючи поведінкові реакції на гормони у дорослому віці. Ця гіпотеза надихнула безліч експериментів, які свідчать про те, що перинатальний період - це час максимальної чутливості до гонадових стероїдних гормонів. Проте останні роботи нашої лабораторії та інших свідчать про те, що стероїд-залежна організація поведінки також відбувається під час підліткового віку, що викликає переоцінку часових рамок розвитку, в межах яких можливі організаційні ефекти. Крім того, ми надаємо докази того, що підлітковий вік є частиною одного затяжного постнатального чутливого періоду для стероїдно-залежної організації поведінки чоловічого спарювання, що починається перинатально і закінчується в пізньому підлітковому віці. Ці висновки узгоджуються з оригінальною формулюванням організаційної / активаційної гіпотези, але розширюють наші уявлення про те, що являє собою «ранній» розвиток значно. Нарешті, ми надаємо докази того, що жіноча поведінка підлітка також піддається стероїд-залежній організації, і що соціальний досвід модулює стероїд-залежний підлітковий мозок і поведінковий розвиток. Також обговорюються наслідки для розвитку підлітків людини, особливо стосовно того, як тваринні моделі можуть допомогти з'ясувати фактори, що лежать в основі зв'язку між періодом пубертації та психопатологією дорослих у людей.

Першопочатковий документ 1959 фірми Phoenix, Goy, Gerall і Young спочатку визначив, що стало організаційно-активаційної гіпотезою про статеві відмінності гормонів у мозку та поведінці (Phoenix et al., 1959). У цій гіпотетичній рамках перехідний підйом тестостерону під час внутрішньоутробного або раннього постнатального розвитку маскулінізує і дефемінує нервові ланцюги у чоловіків, тоді як відсутність тестостерону у жінок призводить до розвитку жіночого нейронного фенотипу. Після статевого дозрівання під час статевого дозрівання гормони яєчка і яєчників діють на ранніх статево диференційованих схемах для полегшення вираження поведінки, характерної для статі, в певних соціальних контекстах. Дослідження в 1960 – 70s визначили максимально чутливий період для гормонально-залежної статевої диференціації, що виникає під час пізнього пренатального і раннього неонатального розвитку (див. Baum, 1979; Валлен і Баум, 2002). Таким чином, первісна концепція полягала в тому, що стероїдні гормони організують структуру мозку протягом раннього розвитку чутливого періоду і активізують поведінку в період статевого дозрівання і в доросле життя.

Концептуалізація дихотомії між організаційним та активаційним ефектом гормонів розвивалася протягом останніх 50 років. У 1970s, Скотт і його колеги надали теоретичну основу для існування декількох чутливих періодів для прогресивної організації нервової системи, основи, отримані в результаті їхніх досліджень розвитку чутливих періодів і соціальної прихильності собак (Scott et al., 1974). Арнольд і Брідлау стверджували в 1980, що відмінність між організаційним і активаційним ефектами не завжди є чітким, і що потенціал для організаційних ефектів не обмежується раннім розвитком нейронів (Arnold and Breedlove, 1985). Скотт (1974) відзначили, що чутливі періоди для поведінкового розвитку, швидше за все, відбуваються в періоди швидких змін у розвитку, і продовжують припускати, що "інший очевидний критичний період для людського розвитку - це період підліткового віку, в якому сексуальна поведінка організована успішно чи безуспішно" , хоча на той час було мало емпіричної основи для цього твердження. У цій роботі ми розглянемо роботу нашої лабораторії та інших, які вимагають подальшого уточнення організаційно-активаційної гіпотези, зокрема, оскільки вона стосується ремоделювання головного мозку, що відбувається в підлітковому віці. По-перше, ми підсумовуємо поведінкові дані, які вказують на те, що підлітковий мозок, що проходить ремоделювання, організований вдруге гонадовими стероїдними гормонами, що виділяються в період статевого дозрівання. Ця друга хвиля організації мозку будується і уточнює схеми, які були сексуально диференційовані під час раннього розвитку нервової системи. По-друге, ми розглянемо питання про те, чи є підлітковий вік дискретним чутливим періодом розвитку мозку за допомогою стероїдних гормонів, окремо від перинатального періоду статевої диференціації. По-третє, ми розглядаємо докази того, що гормони яєчників відіграють активну роль в організації мозку підлітків-жінок. Хоча більшість цього огляду фокусується на впливі підлітків на гормони яєчка на поведінку дорослого чоловіка, це, перш за все, відображення невідповідності досліджень між чоловіками та жінками в області поведінкової організації, залежної від стероїдів. Нарешті, ми обговоримо деякі структурні механізми, за допомогою яких пубертатні гормони організують нервові схеми в підлітковому віці, і порівнюють механізми гормонозалежної і залежної від досвіду організації нейронних ланцюгів.

Гормонозалежна організація поведінки в період статевого дозрівання та підліткового віку

Двоступенева модель стероїдно-залежного дозрівання соціальної поведінки

Переважна більшість доказів того, що пубертатні гормони яєчка організують широкий спектр типових для чоловіків поведінки, спонукало нас запропонувати двоступеневу модель поведінкового розвитку, в якій перинатальний період стероїд-залежної статевої диференціації супроводжується другою хвилею стероїд-залежних нейронні організації в період пубертату та підліткового віку (Шульц і Сіск, 2006; Sisk et al., 2003; Sisk і Zehr, 2005, малюнок 1). Під час другої хвилі пубертатні гормони спочатку організовують нейронні ланцюги в розвивається мозку підлітків, а потім полегшують вираження поведінки, характерного для дорослих, в певних соціальних контекстах шляхом активації цих схем. Ми розглядаємо підліткову організацію, керовану гормонами, як уточнення статевої диференціації, яка сталася під час перинатального розвитку. Тобто те, що відбувається під час перинатальної організації мозку, визначає субстрат, на якому діють пубертатні гормони під час підліткової організації. Під час фази організації підлітка стероїд-залежне уточнення нейронних ланцюгів призводить до тривалих структурних змін, які визначають поведінкові реакції дорослих на гормони та соціально-відповідні сенсорні стимули, результати яких знову схожі з перинатальною фазою організації.

 

Рис 1

Двоступенева модель стероїдно-залежної організації поведінки. Виділення тестостерону під час перинатального та підліткового періодів формують поведінку дорослих. Пунктирна лінія наближає виділення тестостерону через розвиток і затінення ...

Чи пов'язані ці два періоди гормонально-залежної організації з двома дискретними періодами підвищеної чутливості до гормонів? Ми знаємо, що вікно чутливості відкривається у гризунів під час пізнього ембріонального розвитку, щоб дозволити початкову статеву диференціацію мозку, організовану гормонами яєчка (Валлен і Баум, 2002). Крім того, з нашої роботи видно, що вікно чутливості до розвитку гормонально-залежної організації закривається (або майже так) до кінця підліткового віку, оскільки тривала тривалість заміщення тестостерону не змінює або зменшує негативні наслідки відсутності тестостерону під час статевого дозрівання на соціальну поведінку дорослих (Schulz et al., 2004a). Незрозуміло, наскільки перинатальні та перипубертальні вікна перекриваються (малюнок 1). Чи закривається перинатальне вікно перед відкриттям перипубертального вікна? Або ж перинатальні та перипубертальні вікна перекриваються достатньо, щоб вважатися єдиним періодом чутливості до гормонально-залежної організації нервової системи? Яка взаємозв'язок між періодом пубертатного зростання секреції тестостерону і відкриттям передбачуваного віку підлітків? У наступному розділі буде розглянута наша робота, що стосується цих питань, і що дає змогу зрозуміти, як терміни пубертатного зростання секреції гонадових гормонів у порівнянні з підлітковим розвитком мозку сприяє розвитку індивідуальних відмінностей у соціальній поведінці дорослих.

Вікна чутливості до гормонів яєчка

Час збільшення постнатальної секреції тестостерону визначається ендогенною активністю гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної (HPG) осі, а секреція тестостерону під час неонатального та підліткового періодів приводить до маскулінізації і дефемінізації поведінки чоловіків-дорослих, як обговорювалося вище. Менш ясним, однак, є те, що відбувається, якщо час активності осі HPG порушується, і секрети яєчок починаються за межами вікового діапазону, протягом якого зазвичай відбувається підлітковий вік. У таких випадках секрети яєчка мають подібний організуючий ефект або будь-який ефект взагалі? Якщо існують специфічні постнатальні вікна чутливості до організаційних дій тестостерону, то скільки вікон існує? Попередні дослідження показують, що потенціал тестостерону організувати поведінку зменшується протягом раннього постнатального періоду, що свідчить про те, що вікно чутливості може закритися в постнатальний день 10 (Валлен і Баум, 2002). Однак відповідний тест того, чи підлітковий вік відзначає відкриття другого вікна чутливості, відмінний від неонатального періоду статевої диференціації, нещодавно був проведений. Раннє, своєчасне і пізнє пубертатне збільшення секреції тестостерону було змодельовано кастрацією хом'яків чоловіків на постнатальний день 10, і імплантація тестостерону або пустих заповнюваних капсул протягом 19 днів до (P10 – 29), протягом (P29 – 48) або після (P63 – 82) нормальний час статевого дозрівання і підліткового віку. У зрілому віці, через двадцять вісім днів після видалення тестостерону або пустих гранул, всі самці були імплантовані гранулами тестостерону, щоб стимулювати поведінку спаровування під час тестів із сприйнятливою до сексу жіночої 7 днів.

Якщо підлітковий вік відзначається відкриттям унікального чутливого періоду для поведінкової організації, залежної від тестостерону, тоді тільки ті чоловіки, які отримують імплантати тестостерону протягом нормального періоду статевого дозрівання і підліткового віку, повинні показувати поведінку, характерну для дорослих. Проте, всупереч цьому прогнозу, ми виявили, що раннє і своєчасне лікування тестостероном, але не пізнє лікування, полегшило поведінку спарювання у зрілому віці (Schulz et al., Під оглядом малюнок 2). Крім того, раннє лікування тестостероном найбільш ефективно сприяло поведінці спарювання дорослих, що підтверджується попередніми дослідженнями стереозалежної поведінкової організації до пубертатного періоду (Coniglio і Clemens, 1976; Eaton, 1970). Ці знахідки розширюють наші знання про розвиток нейрохірургічного розвитку, демонструючи: 1) підлітковий період не є чутливим періодом для поведінкової організації, залежної від тестостерону, відмінної від неонатального періоду, але підлітковий період є частиною тривалого чутливого періоду, який ймовірно починається перинатально і закінчується пізно юність; і 2) терміни секреції тестостерону в рамках цього постнатального вікна програми експресії поведінки дорослих спаровування. Більш ранній вплив тестостерону надає більший вплив на поведінку, ніж пізній вплив. Таким чином, ці дані спонукали нас переглянути модель 2-стадії, щоб включити велике постнатальне вікно зменшення чутливості до організаційних дій тестостерону (малюнок 3). Важливо відзначити, що оригінальна двоступенева модель гормонально-залежної організації досі актуальна, але стадії не визначаються різними вікнами чутливості до стероїдних гормонів, а замість цього двома періодами підвищеної секреції гормону в пролонгованому постнатальному вікні зниження чутливості до стероїдні гормони.

 

Рис 2

Вплив раннього, своєчасного і пізнього лікування підлітків (пусті або заповнені тестостероном капсули) на поведінку дорослих. Всі тварини піддавалися лікуванню тестостероном у зрілому віці до тестування на поведінку. Раннє і своєчасне лікування підлітків тестостероном, ...

 

Рис 3

Ілюстрація, що відображає загальні результати нашого дослідження, що вивчають вплив раннього, своєчасного та пізнього лікування тестостерону підлітків на поведінку дорослих. Враховуючи, що раннє лікування підлітків тестостерону було розпочато відразу після ...

Поведінкові наслідки відмінностей у термінах пубертатного підвищення секреції гормонів

Люди демонструють суттєву мінливість у термінах дозрівання пубертату (Dubas, 1991; Таннер, 1962), а відхилення в нормальному періоді пубертації пов'язані з різними проблемами психічного здоров'я (розглянуто Грабер, 2003). Приклади діапазону від негативного зображення самого зображення тіла (McCabe і Ricciardelli, 2004) до збільшення захворюваності на депресію (Ge et al., 2003; Graber et al., 2004; Michaud et al., 2006), тривога (Kaltiala-Heino et al., 2003; Zehr et al., 2007b), симптоми невпорядкованого харчування (Striegel-Moore et al., 2001; Zehr et al., 2007a), розлад поведінки (Burt et al., 2006; Celio et al., 2006) і збільшення вживання алкоголю та тютюну (Biehl et al., 2007; Bratberg et al., 2007). Було продемонстровано, що багато психологічних наслідків пубертатного періоду зберігаються у молодих дорослих (Graber et al., 2004; Zehr et al., 2007a).

Механізм, за допомогою якого відхилення в періоді пубертатного впливу впливають на результати психічного здоров'я людей, ймовірно, є складним взаємозв'язком між психосоціальним впливом фізичного дозрівання раніше або пізніше, ніж безпосередніми однолітками, прямими гормональними діями на мозок і унікальним оточенням людини. Наприклад, соціальні та екологічні фактори, такі як група підлітків-однолітків (Cavanagh, 2004; Ge et al., 2002), стилі виховання (Ge et al., 2002), романтичні партнери (Halpern et al., 2007) і стресові життєві події (Ge et al., 2001) всім було виявлено пом'якшення впливу пубертатного часу на психічне здоров'я.

малюнок 4 це теоретична ілюстрація, заснована на наших висновках у хом'ячків, що зображують, як розвивається мозок підлітків може бути перехоплений секретами гормонів пуберта в різні моменти часу, що призводить до відмінностей у розвитку мозку і поведінки. У випадку спаровування хом'яків, гормони гонад перехоплюють розвивається мозок рано призводить до вищих рівнів поведінки у зрілому віці. Враховуючи, що гормони статевих органів організовують соціальну та пізнавальну поведінку підліткового віку, наш висновок, що терміни впливу гормонів через підлітковий вік визначають сексуальну поведінку дорослих, ймовірно, узагальнюють інші поведінки, організовані підлітковими гормонами статевих залоз. Проте, для багатьох з цих поведінок, організованих гормонами статевих органів під час підліткового віку, ми знаємо лише поведінкові наслідки повної відсутності гормонів гонад. Ми ще не знаємо тривалості чи характеру чутливого періоду для кожного типу поведінки (наприклад, збільшення, зменшення або однакова чутливість протягом чутливого періоду), що робить неможливим оцінювати специфічні наслідки раннього або пізнього пубертатного часу ці поведінки. Наприклад, якщо чутливий період для даної поведінки є дуже коротким протягом підліткового віку, пізній початок пубертату ризикує взагалі пропустити чутливий період. Характер чутливого періоду також може визначити наслідки пубертатного часу на поведінкові наслідки. Якщо чутливість до гормонів статевих органів є постійною протягом чутливого періоду, то пізній початок пубертату може бути не таким руйнівним, поки пубертатні секрети насправді перекривають вікно чутливості. Після визначення тривалості та характеру чутливого періоду, моделі тварин мають величезний потенціал для дослідження факторів, що опосередковують вплив пубертатного часу на поведінкову організацію. Такі дослідження заповнюють фундаментальний пробіл у нашому розумінні того, як взаємодія між гормонами статевих залоз, дозріванням мозку підлітків і середовищем викликають індивідуальні відмінності в поведінці підлітків і дорослих.

 

Рис 4

Теоретична ілюстрація, що відображає, як ранній або пізній пубертантний період перетинає розвивається мозок у різні моменти часу. Оскільки чутливість до організуючих дій Т зменшується з часом, можуть виникати відмінності в термінах пубертатного початку ...

Що закриває вікно чутливості до організації гонадовими стероїдними гормонами?

Ми ще не знаємо механізму закриття чутливого періоду стероїд-залежної організації поведінки спарювання, але якщо цей чутливий період поділяє особливості інших добре відомих чутливих періодів, це може закінчитися як наслідок реорганізації або консолідації в підлітковому віці. (Bischof, 2007; Hensch, 2004; Кнудсен, 2004). Зокрема, окремі переживання, що відбуваються під час підліткового віку (наприклад, наявність або відсутність тестостерону), можуть організовувати ланцюги і надавати їм стійкість до подальшої модифікації або зміни. Наприклад, закономірності зміни синаптичної зв'язності в підлітковому віці в медіальній амігдалі хом'яка, що супроводжується пубертатним зростанням гормонів статевих залоз (Zehr et al., 2006). Ці зниження дендритів, щільності хребта і білка спинофіліну можуть відображати організаційні зміни, викликані тестостероном під час підліткового чутливого періоду, що в кінцевому рахунку обмежує можливості подальшої стероїдозалежної організації. Зміни в дендритній морфології були пов'язані з закриттям чутливого періоду для сексуального друку і пісенного навчання в зебрахBischof, 2003; Bischof, 2007; Bischof et al., 2002). Необхідно визначити, чи залежить від часу скорочення дендритних гілок MePD і щільності хребта як організаційний вплив тестостерону, так і закриття чутливого періоду.

Експозиція гормонів яєчників у підлітковому віці організовує поведінку жінок

Хоча наші знання про поведінкові організації, індуковані жіночими гормонами яєчників під час підліткового віку, відстають від нашого розуміння чоловічої поведінкової організації, залежної від тестостерону, з'являється цікава картина. Залежно від поведінки, гормони яєчників під час підліткового віку фемінізують (підвищують характерні для жінки ознаки), маскулінізують (підвищують характерні для чоловіків атрибути) або дефемінують (пригнічують характерні для жінки ознаки) поведінку дорослих. Наприклад, захист їжі - це сексуальна диморфна поведінка у щурів, причому самці та жінки демонструють різні постуральні стратегії для захисту свого джерела їжі (Field et al., 2004). Неонатальна або пубертатна оваріектомія значно змінює стратегію захисту, щоб бути більш «чоловічою», тоді як доросла оваріектомія не впливає. Таким чином, ці дані свідчать про те, що гормони яєчників під час неонатального та / або підліткового періодів активно фемінізують постуральні стратегії для захисту продуктів харчування. Інший нещодавній звіт демонструє, що пубертатний естрадіол феминизирует інгазійні реакції на метаболічні сигнали у щурів (Swithers et al., 2008). Лікування меркаптоацетатом, препаратом, що перешкоджає окисненню жирних кислот, викликає збільшення споживання їжі у самців, але не у жінок, щурів. Овариэктомия у зрілому віці не впливає на цю статеву різницю. Тим не менш, жінки, які овариэктомизировались до статевого дозрівання, показують чоловічий відповідь на меркаптоацетат (тобто, збільшують споживання їжі), і цей ефект препубертативной оваріектомії можна запобігти шляхом лікування естрадіолу під час статевого дозрівання. Ці повідомлення вказують на активну роль гормонів яєчників в організації підліткового мозку.

На відміну від фемінізуючих ефектів гормонів яєчників під час підліткового віку на захист їжі та інгазійна поведінка, гормони яєчників, як видається, сприяють дефімінізації специфічного виду і маскулінізації поведінки спаровування. У жіночих сирійських хом'ячків, препубертальних, але не постпубертальних, оваріектомія знижує затримки лордозу і підвищує загальну тривалість лордозу у відповідь на лікування дорослих естрадіолу і прогестерону, що свідчить про те, що гормони яєчників визначають поведінку дорослого лордозу (Schulz et al., 2004b). Крім того, поведінкова дефемінізація також досягається при лікуванні підлітками естрадіолу після препубертативной оваріектомії, що вказує на те, що естрадіол є гормоном яєчників, що відповідає за поведінкову дефемінізацію в підлітковому віці (Schulz et al., 2006b). Важливо відзначити, що зниження поведінки лордозу у дорослих після лікування підлітками естрадіолу не є наслідком загального збільшення активності опорно-рухового апарату. Натомість, коли жінки не займаються позі лордозу, вони активно досліджують свого чоловічого партнера, незалежно від підліткового гормонального лікування (Schulz et al., 2006b). Таким чином, хоча гормони яєчників під час підліткового віку зменшують час перебування в лордозній позі, цей час замінюється на цілеспрямоване, а не неспецифічне локомоторне поведінка.

Хоча може здатися, що гормони яєчників дефемінізують поведінку жіночого лордозу в підлітковому віці, але естроген-рецепторна поведінкова дефемінізація також відбувається протягом перинатального періоду.Clemens і Gladue, 1978; Coniglio et al., 1973; Paup et al., 1972; для перегляду див Валлен і Баум, 2002). Не відомо, чи викликана естрадіолом дефемінізація поведінки лордозу під час розвитку негативно впливає на репродуктивний успіх жінок. Однією з можливостей є те, що дефемінізація поведінки лордозу є компромісом для естрадіол-залежної організації інших форм поведінки, які полегшують репродуктивний успіх. Наприклад, вплив гормонів яєчників у підлітків може збільшити соціальне домінування / агресію у жіночих хом'яків, як було продемонстровано для експозиції гормонів яєчка у підлітків у чоловіківSchulz et al., 2006a; Шульц і Сіск, 2006). Жіночі хом'яки добре відомі своєю агресивною поведінкою (наприклад Пейн і Свонсон, 1970), а попередні роботи свідчать про те, що соціально домінуючі жінки народжують більших розмірів, ніж соціально підлеглі жінки (Huck et al., 1988). Таким чином, хоча дефемінізація лордозного поведінки естрадіолом у підлітковому віці може скоротити тривалість взаємодії з чоловіками, організація інших поведінкових систем може забезпечити загальний репродуктивний успіх.

Організаційні ефекти стероїдних гормонів гонад у підлітковому віці також були виявлені у щурів. Екзогенне введення тестостерону в ранньому юнацькому віці дефімінує поведінкуBloch et al., 1995). Крім того, щури-самки, овариэктомизированные до підліткового віку, демонструють нижчий рівень індукованого тестостероном монтування і проводять значно менше часу у жінок, ніж чоловіки, під час тестування на партнерські переваги, ніж у жінок, яєчників, які підліткового віку.de Jonge et al., 1988). Крім того, виявляється, що гормональне середовище новонароджених визначає ступінь, до якого підліткові гормони яєчників маскулінізують поведінку: вплив яєчників на підлітків мало впливає на репродуктивну поведінку новонароджених андрогенних щурів (de Jonge et al., 1988). Таким чином, процеси розвитку, що відбуваються неонатально, змінюють нейронний субстрат, на якому діють гонадние гормони під час підліткового періоду, підкреслюючи складний і інтерактивний характер стероїд-залежних періодів організації поведінки в усьому розвитку.

Гормони яєчників чітко організовують поведінку жінок під час підліткового періоду. Менш ясним є те, чи є відносна чутливість до організаційних ефектів гормонів яєчників різною протягом постнатального розвитку, оскільки експерименти, які порівнювали ефекти гормонів яєчників через багаторазові точки розвитку, ще не були проведені. Рання (неонатальна) оваріектомія обов'язково знімає будь-який вплив гормонів яєчників під час підліткового віку, і якщо терміни заміни гормонів систематично не змінюються, унікальний внесок неонатальних та пубертатних гормонів яєчників до організації поведінки дорослих не може бути визначений. До тих пір, поки не будуть проведені такі експерименти, ми не будемо знати, чи є підлітковий період особливо чутливим періодом для організації дії гормонів яєчників на поведінку дорослих.

Нейробіологічні механізми гормонозалежної організації підліткового мозку

Ми дотепер зосереджувалися передусім на переконливих поведінкових свідченнях стероїдно-гормонально-залежної організації нейронних ланцюгів у підлітковому віці. На клітинному рівні, які події та процеси розвитку модулюються пубертатними гормонами, щоб формувати структуру нейронних ланцюгів? Можливо, не дивно, що організація мозку підлітків передбачає багато тих самих процесів, які лежать в основі структурної статевої диференціації під час перинатальної організації, і що пубертатні гормони впливають на ці процеси, включаючи кількість клітин і обсяг клітинних клітин, загибель клітин і обсяг білої речовини.

Гормони та досвід

З наведених вище прикладів видно, що пубертатні стероїдні гормони можуть впливати на розвиток мозку підлітків шляхом прямої дії в нервовій системі. Гормони можуть також опосередковано впливати на мозок підлітків, змінюючи соціальні взаємодії та досвід. Досвід є потужним формувачем розвитку мозку і поведінки і діє через багато тих самих механізмів, які лежать в основі гормонального впливу на розвиток мозку. У цьому розділі ми порівнюємо механізми гормонозалежної і залежної від досвіду організації нейронних ланцюгів.

Деякий досвід є загальним для всіх членів виду і надає сенсорну інформацію про середовище, в якому цей вид розвинувся. У розвитку «очікуваного» мозку, досвід має важливе значення і повинен зустрічатися протягом певного часу у розвитку для належного та адаптивного розвитку нервової системи (Greenough et al., 1987). Приклади розвитку очікуваного досвіду включають вимогу про вплив світла та візуальної структури на правильний розвиток зорової кори (Борхес і Беррі, 1978; Timney et al., 1978), а також вимога мови на особливому етапі розвитку для нормального розвитку мови (Fromkin et al., 1974; Kenneally et al., 1998). Багато видів очікуваних форм нервової картини відбуваються в критичні періоди розвитку, і виникають через активне усунення або обрізання надвироблюваних синапсів і посилення відповідних нейронних ланцюгів (Чорний і Гріноу, 1997; Greenough et al., 1987). На відміну від універсального досвіду, деякі види досвіду є індивідуальними і опосередковують розвиток мозку, залежного від досвіду (Greenough et al., 1987). Розвиток, залежний від досвіду, не обов'язково має відбуватися протягом критичного періоду і відбувається у міру формування нових синапсів у відповідь на значні події в житті людини. Синаптичні з'єднання, які активуються і посилюються досвідом, вибірково інтегруються в нейронний контур.

Ефекти пубертатного гормону на мозок підлітків, незалежно від того, чи вони прямі або непрямі через зміну соціального досвіду, швидше за все, є типом розвитку, що залежить від досвіду, оскільки терміни і кількість гормонального впливу можуть сильно відрізнятися в окремих осіб. Наша робота з сирійським хом'ячком-чоловіком показує, що час пубертатного збільшення секреції гонадових гормонів є змінною, що впливає на вираження соціальної поведінки у дорослому віці. Крім того, цей вплив гормонів повинен здійснюватися за допомогою прямої дії гормонів у мозку, оскільки в цих експериментах не маніпулювали соціальним досвідом. Проте під час розвитку людини підлітка зміни, пов'язані з секрецією гормонів і змінами в соціальному досвіді, супроводжуються, і неможливо виділити прямі і непрямі впливи гормонів на поведінковий розвиток. Щоб почати вирішувати це питання експериментально, ми запитали, чи може соціальний досвід підліткового віку покращити несприятливі наслідки відсутності пубертатного тестостерону на сексуальну поведінку у чоловіків.

Хом'яків гонадектомізували до статевого дозрівання у віці трьох тижнів. Між 4 і 8-тижневим віком, протягом нормального періоду статевого дозрівання та підліткового віку, суб'єктам було або повторно (3x / тиждень) 15-хв безконтактне опромінення самки естрадіолу та прогестерону, укладених у сітчастий ящик (NoT + жінки), повторне опромінення пустого сітчастого ящика (NoT + сітка) або відсутність досвіду (NoT + Ø). Досвід маніпуляцій припиняли у віці 8 тижнів, а потім у віці 11 тижнів (7 тижнів після гонадектомії), всі суб'єкти отримували підшкірні імплантати тестостерону за тиждень до поведінкових тестів з сприйнятливою жінкою. Сексуальну поведінку цих груп пацієнтів 3 порівнювали з такою у четвертої групи чоловіків, які зазнали ендогенного тестостерону під час статевого дозрівання (T). Чоловіки в цій групі були гонадектомированними як дорослі, замінені тестостероном сім тижнів після гонадектомії, і були протестовані з сприйнятливою жінкою через тиждень. Безконтактне опромінення самців NoT еструсним самок під час статевого дозрівання частково відновило декілька репродуктивних форм поведінки, включаючи догляд за статевими органами та еякуляцію. Номер еякуляції (малюнок 5) і латентність еякуляції не відрізнялася між NoT + жіночими і T-самцями. На противагу цьому, у групи Т було більше еякуляцій, ніж у групах блоків NoT + Ø і NoT + (малюнок 5). У цьому експерименті рівні тестостерону в плазмі, що виробляються імплантатами, були неочікувано низькими у самок тварин NoT + (2.82 ± 0.36 нг / мл, р <0.038) порівняно з ящиком NoT + (3.86 ± 0.17 нг / мл) та Т-групах (3.72 ± 0.19 нг / мл). Якби рівні Т у самок тварин NoT + були подібні до Т-групи, їхня поведінка могла бути навіть більше схожою на поведінку групи Т і відрізнялася від груп сітчастого ящика NoT + Ø та NoT +. Результати цього експерименту вказують на те, що вплив жіночих сенсорних подразників у підлітковому віці може принаймні частково компенсувати відсутність пубертатного тестостерону, і припускають, що прямий і непрямий вплив гормонів на розвиток поведінки може діяти на ті самі нервові субстрати та за допомогою тих самих механізмів. Пубертатні гормони та досвід можуть синергізуватись, щоб закріпити нейронне переключення, яке відбувається в підлітковому віці.

 

Рис 5

Соціальний досвід підлітків відновлює поведінку еякуляції у дорослих сирійських хом'ячків, які не мають пубертатного тестостерону. За відсутності соціального досвіду чоловіки гонодектомії (GDX) до пубертату показали значно менше еякуляцій, ніж позитивні ...

Резюме та майбутні напрямки

Тут ми розглянули докази того, що мозок підлітків був організований вдруге гонадовими стероїдними гормонами, що виділяються під час статевого дозрівання, і описали наш нещодавній експеримент, який вирішує, чи підлягає організація поведінки спаровування гормонами пубертату регулюється дискретним чутливим періодом, який відкривається і закривається на початок і зсув підліткового віку відповідно. Ми виявили, що чутливий період для тестостеронозалежної організації поведінки чоловічого спарювання, ймовірно, не можна відокремити від періоду новонародженості, враховуючи, що лікування «тестостероном на ранній стадії пустелі» було розпочато відразу після загальноприйнятої кінцевої точки перинатального періоду післяпологового дня 10 та ефективно організована поведінка дорослих. Ці дані свідчать про те, що класичний погляд на організаційні та активаційні механізми дії стероїдів слід переглянути, щоб включити розширене вікно зменшення постнатальної чутливості до організації поведінки чоловічого спарювання стероїдними гормонами, що закінчується після статевого дозрівання та підліткового віку.

Перегляд класичного уявлення про організаційні та активаційні ефекти стероїдних гормонів обов'язково призводить до нових питань. У класичному розумінні, гормони яєчників відіграють мало або зовсім відсутність ролі в мозку та поведінковій статевій диференціації, але накопичуються докази того, що вплив гормонів яєчників у підлітковому віці постійно змінює поведінку жінок у дорослому віці. Ще не відомо, чи регулюється поведінка дорослих жінок дискретними чутливими періодами підлітків або чи можлива поведінкова організація на більш ранній або пізніші моменти часу. Розуміння чутливого періоду регулювання стероїд-залежної організації значно підвищить наше розуміння наслідків раннього або пізнього пубертатного виникнення у дівчаток, що є своєчасним питанням, враховуючи, що пубертатний початок у дівчаток значно просунувся в останні роки (Parent et al., 2003).

Іншим важливим напрямком дослідження є визначення механізмів, за допомогою яких соціальні та екологічні фактори опосередковують вплив стероїдних гормонів статевих органів на поведінку. Ми продемонстрували, що соціальний досвід пом'якшує поведінковий дефіцит, викликаний відсутністю гормонів гонад у підлітковому віці, що свідчить про те, що соціальний досвід може модулювати ті ж нейронні ланцюги, які перенастроюються і підлаштовуються під час підліткового віку, щоб дозволити відповідне відображення поведінки дорослих. Майбутні дослідження будуть зосереджені на нейронних механізмах, за допомогою яких соціальний досвід і пубертатні гормони взаємодіють між собою, щоб організувати мозок підліткового віку. Також буде плідним визначити, як взаємодіяють досвід і пубертатні гормони, щоб впливати на інші типи соціальної поведінки, такі як агресія і батьківська поведінка.

Нарешті, багато чого ще треба дізнатися про подібність, відмінності та взаємозв'язок між перинатальними та перипубертатними періодами організації. Здається очевидним, що двоступенева організація у чоловіків є функцією двох разів у житті, коли секреція тестостерону підвищується. Крім того, тестостерон маскулінізує і дефемінує нейронні ланцюги в обох випадках. У цьому відношенні перинатальний та пери- пабертальний періоди подібні. Проте в цей час не зрозуміло, чи андрогенні та естрогенні дії тестостерону відіграються під час перипубертативної організації, оскільки вони перинатально, і, як уже говорилося, гормони яєчників є більшим гравцем під час жіночої перипубертальной організації, ніж під час перинатальної організації . Потенційна роль підвищеного рівня надниркових стероїдів під час адренархи, що передує пубертату у людей, також значною мірою не досліджена. Іншою помітною відмінністю між перинатальними і пери- пабертальними періодами, принаймні для організації поведінки чоловічого спарювання, є ступінь організації, що відбувається. Чутливість до стероїдно-залежної організації менше в підлітковому віці, ніж у період раннього постнатального життя, що, ймовірно, тому, що перинатальний період організації знижує майбутню податливість і пластичність організованих схем. Крім кількісної різниці, чи існує якісна різниця в механізмах, за допомогою яких перинатальні і пубертатні гормони ліпляють структурні статеві диморфізми, наприклад, модуляція проліферації клітин, виживання клітин, фенотип клітин, зв'язок, не зрозумілі. Хоча експериментальне вивчення взаємозв'язку між перинатальними і перипубертатними періодами гормонально-залежної організації зароджується, можна сміливо сказати, що перинатальний період організації, визначаючи початкову траєкторію розвитку статевої диференціації, встановлює параметри, в яких діють перипубертальні гормони. і віщує те, що має відбутися в підлітковому віці.

Подяки

Виноски

посилання