Пластичність і поведінка мозку в розвивається мозку (2011)

J Can Acad Child Adolesc Psychiatry. 2011 листопад; 20 (4): 265 – 276.

Брайан Колб, К.т.н.1 та Роббін Гібб, К.т.н.1
Редактор моніторингу: Маргарет Кларк, доктор медичних наук та доктор філософії Лора Галі
Ця стаття була цитується інші статті в PMC.

абстрактний

Мета:

Розглянути загальні принципи розвитку мозку, визначити основні принципи пластичності мозку і обговорити фактори, які впливають на розвиток мозку і пластичність.

Метод:

Було проведено огляд літератури відповідних англомовних рукописів про розвиток мозку та пластичність.

результати:

Розвиток мозку прогресує через ряд стадій, починаючи з нейрогенезу і прогресуючи до нейронної міграції, дозрівання, синаптогенезу, обрізки і мієліноутворення. Виявлено 8 основних принципів пластичності мозку. Докази того, що на розвиток і функцію мозку впливають різні екологічні явища, такі як сенсорні стимули, психоактивні препарати, гормони статевих залоз, батьківсько-дитячі відносини, відносини з однолітками, ранні стрес, кишкова флора і дієта.

Висновки:

Розвиток мозку відображає більше, ніж просто розгортання генетичного плану, а скоріше відображає складний танець генетичних і емпіричних факторів, що формують формується мозок. Розуміння танцю забезпечує розуміння як нормального, так і ненормального розвитку.

Ключові слова: розвиток мозку, церебральна пластичність, екологічна стимуляція, епігенетика

Розвиток мозку відображає більше, ніж просто розгортання генетичного плану, а скоріше відображає складний танець генетичних і емпіричних факторів, що формують формується мозок. Мозок, що піддається впливу різних екологічних подій, таких як сенсорні стимули, ліки, дієта, гормони або стрес, таким чином, може розвиватися різними способами. Мета цієї статті полягає в тому, щоб переглянути способи, якими мозок, що розвивається, може бути скульптурний в широкому діапазоні до- і постнатальних факторів. Почнемо з огляду на розвиток мозку, а потім короткий огляд принципів пластичності головного мозку і, нарешті, розгляд того, як фактори впливають на розвиток мозку і поведінку дорослих. Оскільки більшість того, що ми знаємо про пластичність мозку і поведінку в розвитку, виникає в результаті дослідження лабораторних щурів, наше обговорення буде зосереджено на щурах, але розглядатиме людей, коли це можливо. Крім того, обговорення буде упередженим до пластичності в мозкових структурах, оскільки більшість того, що ми знаємо про модуляцію розвитку мозку, ґрунтується на дослідженнях розвитку мозку. Однак є мало підстав вважати, що інші структури мозку не будуть змінені аналогічно.

Розвиток мозку

Деякі 2000 років тому римський філософ Сенека запропонував, що людський ембріон є дорослим у мініатюрі, і тому завдання розвитку просто рости. Ця ідея була настільки привабливою, що вона широко вважалася до 19th століття. Це стало очевидним на початку 20th століття, що розвиток мозку відображає ряд етапів, які ми можемо тепер бачити як широко розділені на дві фази. У більшості ссавців перша відображає генетично визначену послідовність подій в утробі матері які можуть бути модульовані материнським середовищем. Друга фаза, яка одночасно є попередньою і післяпологовою у людей, - це час, коли зв'язок мозку дуже чутливий не тільки до навколишнього середовища, але і до моделей мозкової діяльності, що виробляються досвідом. Більш важливо, однак, тепер визнано, що епігенетичні зміни, які можна визначити як зміни в результатах розвитку, включаючи регуляцію експресії генів, засновані на механізмах, відмінних від самої ДНК (Блюмберг, Фрімен та Робінзон, 2010). Наприклад, експресія гена може бути змінена за допомогою специфічного досвіду, і це в свою чергу може призвести до організаційних змін в нервовій системі.

Етапи розвитку мозку

Таблиця 1 окреслюються загальні етапи розвитку мозку у всіх ссавців. Клітини, які призначені для вироблення нервової системи, починають формуватися приблизно через три тижні після запліднення у людей. Ці клітини утворюють нервову трубку, яка є розплідником мозку і згодом її називають субвентрикулярною зоною. Клітини, які призначені для формування головного мозку, починають ділення приблизно в шість тижнів і приблизно 14 тижнів головний мозок виглядає виразно людським, хоча він не починає формувати сульці і гири до семи місяців. Більшість нейрогенезу завершується на п'ять місяців, причому одним з важливих винятків є клітини в гіпокампі, які продовжують формувати нейрони протягом усього життя. Для формування кори головного мозку людини в кожній півкулі необхідно близько десяти мільярдів клітин. Ці клітини формуються швидко і оцінюється, що на її піку утворюються нейрони 250,000 за хвилину. Очевидно, що будь-яке збурення мозку в цей час може мати значні наслідки.

Таблиця 1. 

Етапи розвитку мозку

Як тільки нейрони утворюються, вони починають мігрувати вздовж фіброзних шляхів, утворених радіальними гліальними клітинами, які простягаються від субвентрикулярної зони до поверхні кори головного мозку (малюнок 1). Субтурікулярна зона, як видається, містить примітивну карту кори, що спричиняє міграцію клітин, що утворюються в певній субвентрикулярній області, до певного коркового місця. Оскільки клітини мігрують, вони мають необмежений потенціал для клітинної долі, але, коли вони досягають свого призначення, взаємодія генів, дозрівання та вплив навколишнього середовища все більше і більше спрямовує їх до диференціації в певний тип клітин. Як тільки клітини досягають свого кінцевого пункту призначення, вони починають дозрівати за допомогою: (1) вирощування дендритів для забезпечення площі поверхні для синапсів з іншими клітинами; і (2), що розширює аксони до відповідних цілей, щоб ініціювати утворення синапсів.

Малюнок 1. 

Клітини мігрують з субвентрикулярної зони вздовж радіальної глії до їхнього можливого місця для дорослих (Kolb & Whishaw, 2009).

Формування дендритів починається пренатально у людини, але продовжується протягом тривалого часу після народження. Дендрити у новонароджених дітей починаються як окремі процеси, що виступають з тіла клітини, і протягом наступних двох років ці процеси розробляються і формуються шипи, які є місцем найбільш збуджуючих синапсів. Дендритний ріст повільний, порядку мікрометрів на добу. Аксони ростуть приблизно в 1000 разів швидше, а саме приблизно на 1 мм на добу. Ця диференційна швидкість росту важлива, тому що швидше зростаючі аксони можуть зв'язуватися з клітинами-мішенями до того, як дендрити цієї клітини повністю утворюються. Внаслідок цього аксони можуть впливати на дендритну диференціацію і формування церебральних ланцюгів.

Формування синапсу в корі головного мозку людини становить величезний виклик, загалом більше 100,000 трлн (10)14). Це колосальне число не могло бути визначене генетичною програмою, але тільки загальні контури нейронних зв'язків у мозку будуть генетично зумовлені. Величезний масив синапсів, таким чином, спрямовується на місце різними екологічними сигналами і сигналами. Як ми побачимо, маніпуляція різними типами сигналів і сигналів може призвести до різких відмінностей в мозковій схемі.

Внаслідок невизначеності кількості нейронів, які досягнуть відповідного призначення, та відповідності сполук, які вони утворюють, мозок перевизначає як нейрони, так і з'єднання під час розвитку, причому пік формування синапсів становить від одного до двох років, в залежності від область кори. Так само, як скульптор, який створює статую з кам'яним блоком і долотом для видалення небажаних шматків, мозок має паралельну систему, в якій непотрібні клітини і зв'язки видаляються загибеллю клітин і синаптичною обрізкою. Метафоричні долота в мозку можуть бути багатьох форм, включаючи епігенетичний сигнал, широкий спектр досвіду, гормони статевих органів і навіть стрес.

Ефект цієї втрати клітин і синаптична обрізка можна побачити в змінах товщини кортикального матеріалу з плином часу. Тобто, кортекс фактично стає помітно тоншим у каудально-ростральному градієнті, починаючи приблизно з двох років і продовжуючи принаймні до 20 років. Можна співвіднести кортикальне витончення з поведінковим розвитком. Наприклад, результати МРТ-досліджень змін товщини кортики показали, що підвищена моторна сприйнятливість пов'язана зі зменшенням товщини коркової кістки в області кисті лівої моторної кори у правосторонніх рук (O'Hare & Sowell, 2008). Одне виняток з більш тонкого краще правило розглядається в розвитку деяких, але не всіх, мовних процесів. Таким чином, дослідження МРТ показали потовщення лівої нижньої лобової кори (приблизно область Брока) пов'язане з посиленою фонологічною обробкою (тобто розумінням звуків мови). Однак ця унікальна асоціація між кортикальною товщиною і поведінкою не є характерною для мовних функцій взагалі. Наприклад, розвиток лексики корелює зі зменшенням товщини корків у дифузних кортикальних областях (O'Hare & Sowell, 2008).

Взаємозв'язок між товщиною кірки і поведінковим розвитком, швидше за все, пояснюється відхиленням у розвитку поведінкових навичок у дітей. Наприклад, уповільнений розвиток мови у дітей з нормальним розумом і моторним спритністю (близько 1% дітей) може бути результатом більш повільних, ніж звичайні зміни товщини кортикального матеріалу. Чому це може бути невідомо.

Кінцевою стадією розвитку мозку є гліальний розвиток для формування мієліну. Народження астроцитів і олігодендроцитів починається після завершення більшої кількості нейрогенезу і продовжується протягом усього життя. Хоча аксони ЦНС можуть функціонувати до мієлінізації, нормальна функція дорослої людини досягається тільки після завершення мієлінізації, яка після 18 років у таких областях, як префронтальна, задня тім'яна і передня скронева кора.

Таким чином, розвиток мозку складається з каскаду подій, що починається з мітозу і закінчується утворенням мієліну. Отже, вплив мозових збурень і досвіду змінюватиметься з точним етапом розвитку мозку. Ми не повинні дивуватися, наприклад, що досвід та / або обурення під час мітозу матимуть зовсім інші ефекти, ніж подібні події під час синаптогенезу або пізніше під час обрізки. Досвід, по суті, діє на дуже різні мізки на різних стадіях розвитку.

Особливості розвитку мозку

Дві особливості розвитку мозку особливо важливі для розуміння того, як досвід може модифікувати коркову організацію. По-перше, клітини, що вистилають субвентрикулярную зону, є стовбуровими клітинами, які залишаються активними протягом усього життя. Ці стовбурові клітини можуть продукувати нейронні або гліальні клітини-попередники, які можуть мігрувати в церебральну білу або сіру речовину, навіть у дорослому віці. Ці клітини можуть залишатися спокійними в цих місцях протягом тривалих періодів, але можуть бути активовані для виробництва або нейронів, і / або глії. Роль цих клітин в даний час погано зрозуміла, але вони, ймовірно, є основою принаймні однієї форми постнатального нейрогенезу, особливо після травми (наприклад, Gregg, Shingo, & Weiss, 2001; Kolb et al., 2007). Крім того, мозок ссавців, включаючи головний мозок приматів, може генерувати нейрони в дорослому віці, які призначені для нюхової цибулини, утворення гіпокампу і, можливо, інших областей (наприклад, Eriksson et al., 1998; Гулд, Танапат, Гастінгс і Шорс, 1999; Kempermann & Gage, 1999). Функціональна роль цих клітин все ще суперечлива, але на їх генерацію можуть впливати багато факторів, включаючи досвід, наркотики, гормони і травми.

Друга особливість полягає в тому, що дендрити і шипи виявляють чудову пластичність у відповідь на досвід і можуть формувати синапси через години і, можливо, навіть через хвилини після деяких переживань (наприклад, Greenough & Chang, 1989). На перший погляд, це, здавалося б, суперечить процесу перевиробництва синапсів з подальшою синаптичною обрізкою, описаною раніше. Ключовим моментом є те, що хоча синаптична обрізка є важливою особливістю розвитку мозку, мозок продовжує формувати синапси протягом усього життя і фактично ці синапси необхідні для процесів навчання і пам'яті. Greenough, Black і Wallace (1987) стверджували, що існує принципова відмінність між процесами, що регулюють формування синапсів у ранньому розвитку мозку, та тих, які розвиваються пізніше, і у дорослому віці. Зокрема, вони стверджують, що ранні формування синапсів “очікують” досвіду, які діють, щоб відсікти їх назад. Вони називають ці синапси «очікуваним досвідом» і відзначають, що вони знаходяться дифузно по всьому мозку. Навпаки, пізніше формування синапсів є більш орієнтованим і локалізованим в регіонах, що беруть участь у обробці конкретного досвіду. Вони називають ці синапси «залежними від досвіду». Одним з цікавих аспектів впливу на синапси, залежним від досвіду, є те, що не тільки конкретний досвід призводить до виборчого формування синапсів, але й до вибіркової синаптичної втрати. Таким чином, досвід змінює нейронні мережі шляхом додавання і обрізання синапсів. Це призводить до питання пластичності мозку.

Загальні принципи пластичності в нормальному мозку

Перш ніж звернутися до досвіду, що впливає на пластичність головного мозку, ми повинні коротко розглянути кілька ключових принципів пластичності в нормальному мозку.

1. Зміни в мозку можуть бути показані на багатьох рівнях аналізу

Зміни в поведінці, безумовно, повинні бути результатом деяких змін у мозку, але існує багато способів дослідити такі зміни. Зміни можуть бути виведені з глобальних заходів мозкової діяльності, таких як у різних формах в природних умовах зображення, але такі зміни далекі від молекулярних процесів, які їх приводять. Глобальні зміни, ймовірно, відображають синаптичні зміни, але синаптичні зміни виникають в результаті більш молекулярних змін, таких як модифікації каналів, експресія генів і так далі. Проблема у вивченні пластичності мозку полягає у виборі сурогатного маркера, який найкраще підходить для заданого питання. Зміни кальцієвих каналів можуть бути ідеальними для вивчення синаптичних змін у конкретних синапсах, які можуть бути пов'язані з простим навчанням, але є непрактичними для розуміння статевих відмінностей в обробці мови. Останнє найкраще вивчати в природних умовах візуалізацію або посмертний аналіз морфології клітин (наприклад, Jacobs & Scheibel, 1993). Відповідний рівень повинен бути орієнтований на питання дослідження. Дослідження, що вивчають стратегії стимулювання функціонального поліпшення після травми, найчастіше використовують анатомічну (клітинну морфологію та зв'язок), фізіологічну (кортикальну стимуляцію), і в природних умовах зображення. Кожен з цих рівнів може бути пов'язаний з поведінковими результатами як в людських, так і в нелюдських дослідженнях, тоді як більш молекулярні рівні виявилися набагато складніше пов'язані з поведінкою, і особливо з психічною поведінкою.

2. Різні показники морфології нейронів змінюються незалежно один від одного і іноді в протилежних напрямках

У літературі спостерігається тенденція до того, що різні нейрональні зміни стають сурогатами один одного. Одним з найбільш поширених є припущення, що зміни в щільності хребта відображають зміни дендритної довжини і навпаки. Виявляється, це не так, оскільки ці два заходи можуть змінюватися незалежно, а іноді в протилежних напрямках (наприклад, Комо, Макдональд та Колб, 2010; Kolb, Cioe, & Comeau, 2008). Крім того, клітини в різних кортикальних шарах, але в одних і тих самих попередніх колонках, можуть показувати дуже різні відповіді на один і той же досвід (наприклад, Тескі, Монфілс, Сіласі та Колб, 2006).

3. Зміни, що залежать від досвіду, мають тенденцію бути фокальними

Хоча існує тенденція думати про пластичні зміни у відповідь на переживання як широко поширеного мозку, це рідко буває. Наприклад, психоактивні препарати можуть призвести до великих поведінкових змін і мати широке поширення на нейрони, але хронічні пластичні зміни на диво осередкові і в значній мірі обмежені префронтальною корою головного мозку і ядром (наприклад, Робінзон і Колб, 2004). Як наслідок, дослідники повинні ретельно продумувати, де найкраще дивитися на конкретний досвід. Нездатність знайти синаптичні зміни, які корелюють із зміною поведінки, не є свідченням відсутності змін.

4. Пластичні зміни залежать від часу

Можливо, найбільші зміни в синаптичній організації можна побачити у відповідь на розміщення лабораторних тварин у складних (так званих «збагачених») середовищах. Таким чином, відбуваються широко поширені зміни в сенсорній і моторній корі. Ці зміни, здається, кидають виклик принципу зміни залежного від досвіду змін, які є фокальними, але спільність змін, швидше за все, пояснюється глобальним характером досвіду, включаючи досвід як дифузний, як візуальний, тактильний, слуховий, нюховий, моторний та соціальний досвід. Але ці пластичні зміни не всі постійні, і вони можуть різко змінитися з часом.

Наприклад, коли щурів поміщають у складні середовища, спостерігається тимчасове збільшення дендритної довжини в префронтальній корі, що видно після чотирьох днів складного житла, але зникає після 14 днів. На відміну від цього, після чотирьох днів немає чітких змін у сенсорній корі, але ясні і, здавалося б, незмінні зміни після 14 днів (Comeau et al., 2010).

Можливість різних хронічних і перехідних змін, що залежать від досвіду в нейронах головного мозку, узгоджується з генетичними дослідженнями, які показують, що існують різні гени, виражені гостро і хронічно у відповідь на складні середовища (наприклад, Rampon et al., 2000). Різниця в тому, як перехідні та стійкі зміни в нейрональних мережах пов'язані з поведінкою, невідомі.

5. Залежні від досвіду зміни взаємодіють

Люди мають досвід життя, що починається досконало і продовжується до смерті. Цей досвід взаємодіє. Наприклад, ми показали на лабораторних щурах, що якщо тварини піддаються психомоторним стимуляторам або як неповнолітніх, або у дорослому віці, більш пізній досвід має значно послаблений (або іноді відсутній) ефект. Наприклад, коли щурам дають метилфенидат як молодь або амфетамін як дорослих, а потім іноді пізніше поміщають у складні середовища або навчають на навчальні завдання, пізніші залежні від досвіду зміни блокуються. Дивує те, що, хоча препарати не виявляють явного прямого впливу на сенсорні коркові області, попереднє опромінення перешкоджає очікуваним змінам у цих регіонах (наприклад, Колб, Гібб і Горний, 2003а). Однак ці взаємодії з досвідом застосування наркотиків не є односпрямованими. Коли вагітним щурам дають легкий стрессор протягом 20 хвилин двічі на день протягом періоду максимального церебрального нейрогенезу у їхніх нащадків (ембріональні дні 12 – 18), їхні потомства показують пов'язані зі стресом зміни щільності хребта в префронтальній корі (PFC), але відсутність пов'язаних з наркотиками ефектів (Мухаммад і Колб, у пресі a). Незрозуміло, чому існує повна відсутність пов'язаних з наркотиками ефектів або що це буде означати для наркоманії, але це показує, що досвід взаємодіє в їх впливі на мозок.

7. Пластичні зміни залежать від віку

Зазвичай вважається, що розвивається мозок буде більш чутливим до досвіду, ніж дорослий або старий мозок. Це, безумовно, правильно, але є й інша важлива зморшка: якісно різні зміни в мозку у відповідь на те, що здається тим самим досвідом у різних віках. Наприклад, коли щурів-дорослих, дорослих або старечих, поміщали в складне середовище, у всіх групах спостерігалися великі синаптичні зміни, але вони були дивно різними. Зокрема, в той час як ми очікували збільшення щільності хребта у відповідь на складне житло, це справедливо лише для дорослих і старих щурів. Щури, поміщені в середовище як молодь, показали a зменшити щільність хребта (Kolb et al., 2003a). Подібне зниження щільності хребта було знайдено в більш пізніх дослідженнях, в яких новонародженим щурам давали тактильну стимуляцію м'якою щіткою протягом 15 хвилин, три рази на день протягом перших десяти днів життя, але не тоді, коли стимулювання відбувалося у дорослому віці (Гібб, Гонсалес, Вагенест та Колб, 2010; Kolb & Gibb, 2010). Залежне від віку характер синаптичних змін є важливим для розуміння того, як досвід змінює мозок.

8. Не вся пластичність хороша

Хоча загальна суть літератури полягає в тому, що пластичні зміни в головному мозку підтримують поліпшені рухові і когнітивні функції, пластичні зміни можуть також заважати поведінці. Хорошим прикладом є зміни, викликані лікарськими засобами, які спостерігаються у відповідь на психомоторні стимулятори (наприклад, Робінзон і Колб, 2004). Доцільно припустити, що деяка дезадаптивна поведінка наркоманів може бути результатом пов'язаних із наркотиками змін префронтальної морфології нейронів. Є багато інших прикладів патологічної пластичності, включаючи патологічний біль (Baranauskas, 2001), патологічний відповідь на хворобу (Raison, Capuron, & Miller, 2006), епілепсія (Teskey, 2001), шизофренія (Black et al., 2004), і деменція (Меттсон, Дуан, Чан і Го, 2001).

Хоча вивчення патологічної пластичності у мозку, що розвивається, не так багато, очевидним прикладом є розлад спектра фетального алкоголю. Іншим прикладом є вплив важкого пренатального стресу, який, як було показано, помітно знижує складність нейронів у префронтальній корі (наприклад, Murmu et al., 2006) і, в свою чергу, може вплинути на нормальні когнітивні та рухові функції як у розвитку, так і у дорослому віці (наприклад, Халлівел, 2011). Хоча механізми, що лежать в основі цих змін, недостатньо вивчені, відомо, що ранній постнатальний стрес може змінити експресію генів у мозку (Weaver et al., 2004; Вівер, Міней та Ззф, 2006).

Фактори, що впливають на розвиток мозку

Коли дослідники почали вивчати залежні від досвіду зміни в розвитку мозку в 1950 і 1960, існувало природне припущення, що зміни в розвитку мозку будуть очевидні лише у відповідь на досить великі зміни в досвіді, такі як виховання в темряві. Протягом останніх 20 років стало ясно, що навіть досить нешкідливий досвід може глибоко вплинути на розвиток мозку і що діапазон досвіду, який може змінити розвиток мозку, набагато більший, ніж колись вважалося (див. Таблиця 2). Виділимо деякі з найбільш добре вивчених ефектів.

Таблиця 2. 

Фактори, що впливають на розвиток і функцію мозку

1. Сенсорні та моторні переживання

Найпростіший спосіб маніпулювати досвідом між різними віками - порівняти структуру мозку у тварин, що живуть у стандартній лабораторній клітці, з тваринами, які знаходяться або в сильно збіднених середовищах, або в так званих збагачених середовищах. Виховання тварин у бідних умовах, таких як темрява, мовчання або соціальна ізоляція, явно затримує розвиток мозку. Наприклад, цуценята собаки, які виховуються, показують широкий спектр поведінкових аномалій, включаючи віртуальну нечутливість до хворобливих переживань (Хебб, 1949). Подібним чином, вирощування таких різноманітних тварин, як мавпи, кішки і гризуни в темряві, суттєво перешкоджає розвитку зорової системи. Можливо, найвідомішими дослідженнями депривацій є дослідження Weisel і Hubel (1963) які ушили один вік кошенят закритим і пізніше показали, що при відкритті ока спостерігалася стійка втрата просторового зору (амбліопія) (наприклад, Гіффін і Мітчелл, 1978). Проте лише нещодавно дослідники вважали протилежне явище, а саме, щоб дати тваринам збагатити візуальний досвід, щоб визначити, чи можна покращити зір. В одному елегантному дослідженні Prusky et al. (Прускі, Срібло, Четтер, Алам і Дуглас, 2008) використовували нову форму візуальної стимуляції, в якій щурів поміщали у віртуальну оптокинетическую систему, в якій вертикальні лінії різної просторової частоти рухалися повз тварини. Якщо очі відкриті і орієнтовані на рухому решітку, то тваринам, у тому числі і людям, неможливо уникнути відстеження рухомих ліній, якщо просторова частота знаходиться в межах перцептивного діапазону. Автори поміщали тварин в апарат протягом приблизно двох тижнів після дня відкриття очей (постнатальний день 15). При випробуванні на гостроту зору у зрілому віці у тварин спостерігалося збільшення 25% гостроти зору щодо тварин без раннього лікування. Краса дослідження Прускі полягає в тому, що поліпшення зорових функцій не ґрунтувалося на специфічній підготовці, наприклад, у вивченні проблеми, але відбувалося природно у відповідь на посилене візуальне введення.

Ми намагалися підвищити тактильний досвід, використовуючи процедуру, яку спочатку розробили Schanberg і Field (1987). У цих дослідженнях щурам-немовлятам давали тактильну стимуляцію невеликою щіткою протягом 15 хвилин три рази на день протягом 10 – 15 днів, починаючи з народження. Коли діти вивчалися у зрілому віці, вони показали як підвищену кваліфікацію двигуна, так і просторове навчання, а також зміни синаптичної організації по корі головного мозку (наприклад, Kolb & Gibb, 2010). Хоча точний механізм дії тактильної стимуляції не відомий, ми показали, що тактильна стимуляція призводить до збільшення продукції нейротрофічного фактора, фактора росту фібробластів-2 (FGF-2) як у шкірі, так і в мозку (Gibb, 2004). Як відомо, FGF-2 відіграє певну роль у нормальному розвитку мозку і може стимулювати відновлення після перинатальної травми головного мозку (наприклад, Комо, Гастінгс і Колб, 2007). Експресія FGF-2 також збільшується у відповідь на різноманітні види лікування, включаючи збагачений житлом і психоактивні препарати, обидва з яких стимулюють пластичні зміни в мозку (див. Нижче).

Інший спосіб поліпшення сенсорних і рухових функцій полягає в розміщенні тварин у складних середовищах, де існує можливість для тварин взаємодіяти з мінливим сенсорним і соціальним оточенням і займатися набагато більшою руховою активністю, ніж звичайна клітина. Такі дослідження виявили широкий діапазон нейронних змін, пов'язаних з цією формою «збагачення». Вони включають збільшення розміру мозку, товщини кірки, розміру нейронів, дендритного розгалуження, щільності хребта, синапсів на нейрон, гліальних чисел і складності, і судинної розведення (напр Greenough & Chang, 1989; Siervaag & Greenough, 1987). Величина цих змін не слід недооцінювати. Наприклад, в наших власних дослідженнях впливу житла молодих щурів протягом 60 днів у збагачених середовищах, ми надійно спостерігаємо зміни загальної ваги мозку на порядок 7 – 10% (наприклад, Колб, 1995). Це збільшення ваги мозку відображає збільшення кількості глії та кровоносних судин, розміру нейронів, дендритних елементів та синапсів. Було б важко оцінити загальну кількість підвищених синапсів, але це, ймовірно, на порядок 20% в корі, що є надзвичайною зміною. Важливо відзначити, що хоча такі дослідження показують змінні залежні від досвіду в будь-якому віці, існують дві несподівані зморшки. По-перше, дорослі щури в будь-якому віці показують значне збільшення дендритної довжини і щільності хребта у більшості кори головного мозку, тоді як молоді щури показують подібне збільшити у дендритній довжині, але a зменшити в щільності хребта. Тобто молоді тварини показують якісно різні зміни в розподілі синапсів на пірамідальних нейронах порівняно зі старими тваринами (Kolb et al., 2003a). По-друге, коли вагітні діти були поміщені у складні середовища протягом восьми годин на день до вагітності, а потім протягом тритижневої вагітності, аналіз дорослих мозку своїх дітей показав зменшити в дендритній довжині і збільшити в щільності хребта. Таким чином, не тільки є ефект дородової досвід, але ефект був якісно відмінним від досвіду або в юнацькому періоді, або в зрілому віці. Цікаво, що всі зміни у відповідь на складне житло призводять до посилення когнітивних і рухових функцій.

З цих досліджень є три чіткі повідомлення. По-перше, широкий спектр сенсорних і рухових переживань може призвести до тривалих пластичних змін у мозку. По-друге, той же досвід може міняти мозок по-різному в різні епохи. По-третє, немає простих зв'язків між деталями синаптичної пластичності і поведінки під час розвитку. Безперечно, однак, що ці ранні переживання мають сильний вплив на організацію мозку як під час розвитку, так і в дорослому віці.

2. Психоактивні препарати

Вже давно відомо, що ранній вплив на алкоголь є шкідливим для розвитку мозку, але лише недавно було показано, що інші психоактивні препарати, включаючи ліки, що відпускаються за рецептом, можуть різко змінити розвиток мозку. Робінсон і Колб (2004) Встановлено, що вплив психомоторних стимуляторів у зрілому віці призвело до великих змін у структурі клітин у PFC і nucleus accumbens (NAcc). Зокрема, в той час як ці препарати (амфетамін, кокаїн, нікотин) викликали збільшення дендритної довжини і щільності хребта в медіальній префронтальній корі (mPFC) і NAcc, було або зменшення цих заходів у орбітальній лобовій корі (OFC) або в деяких випадках , без змін. Згодом вони показали, що практично кожен клас психоактивних препаратів також виробляє зміни в PFC, і що наслідки послідовно відрізняються в двох префронтальних регіонах. Враховуючи, що мозок, що розвивається, часто піддається впливу психоактивних препаратів, або внутрішньоутробно, або під час постнатального розвитку, ми запитали, які наслідки ці препарати матимуть для розвитку кортикального стану.

Наші перші дослідження розглядали вплив амфетаміну або метилфенидата, наданого під час ювенільного періоду (наприклад, Діаз, Хайц, Колб і Форссберг, 2003). Обидва препарати змінили організацію ПФУ. Дендритние зміни були пов'язані з патологічною поведінкою у птахів, які отримували ліки, оскільки вони демонстрували зниження ініціації гри порівняно з фізіологічними засобами, а також порушенням працездатності на тесті робочої пам'яті. Таким чином, психомоторні стимулятори змінюють розвиток ПФУ, і це проявляється в поведінкових відхиленнях від префронтальної поведінки пізніше в житті.

Діти також можуть піддаватися рецептурним лікам в утробі матері або постнатально. Три загальнопризначені класи ліків - це антипсихотичні засоби, антидепресанти та анксиолитики. Всі три фактори мають сильний вплив на розвиток кортикального стану. Frost, Cerceo, Carroll та Kolb (2009) проаналізовано дендритну архітектуру у дорослих мишей, які отримували парадигматичний типовий (галоперидол) або атиповий (оланзапін) антипсихотичний препарат на стадіях розвитку, що відповідають ембріональним (постнатальним дням 3 – 10) стадіях у людей. Обидва препарати виробляли скорочення дендритної довжини, дендритну розгалужувальну складність і щільність хребта як в медіальній префронтальній, так і в орбітальній корі. У подальшому дослідженні з використанням щурів автори показали порушення в ПФС пов'язаних нейропсихологічних завдань, таких як робоча пам'ять.

У паралельному наборі досліджень ми розглянули вплив пренатального впливу на діазепам або флуоксетин у щурів (Колб, Гібб, Пірс та Танґвай, 2008). Обидва препарати впливали на розвиток мозку і поведінки, але в протилежних напрямках. Пренатальний діазепам збільшував дендритну довжину і щільність хребта в пірамідальних клітинах тім`яної кори і це було пов'язано з посиленням кваліфікованих рухових функцій. На відміну від цього, флуоксетин знижував дендритні показники і це співвідносилося з порушенням просторового дефіциту навчання у дорослому віці.

Ще одне питання - чи може ранній вплив на психоактивні речовини пізніше змінити пластичність мозку. Раніше ми показали, що якщо дорослим щурам дають амфетамін, кокаїн або нікотин і потім пізніше поміщають у складні середовища, нейрональну пластичність блокується (Гамільтон і Колб, 2005; Колб, Горний, Самаха та Робінзон, 2003б). У подальшому дослідженні ми дали молодим щурам метилфенідат, а потім у дорослому віці ми помістили цих тварин у складні середовища і, знову ж таки, виявили, що ранній вплив на лікарський засіб заблокував очікувані від досвіду зміни в корі (Комо і Колб, 2011 рік). Крім того, в паралельному дослідженні ми показали, що порушення впливу ювенільної метилфенидатной дії на нейропсихологічні завдання, чутливі до префронтального функціонування.

Загалом, вплив як на ліки, що відпускаються за рецептом, так і на зловживання наркотиками, має глибокий вплив на префронтальний розвиток і поведінку, пов'язану з префронталом. Ці ефекти здаються довготривалими або постійними і можуть впливати на пластичність мозку у дорослому віці. Неочікувані серйозні наслідки рецептурних препаратів на розвиток мозку та поведінки, безумовно, важливі для розвитку людського мозку. Очевидно, що це не простий виклик щодо того, чи слід призначати ліки вагітним матерям із серйозною депресією, психозом або тривожними розладами, враховуючи те, що ці поведінкові умови можуть впливати на розвиток мозку у дитини і особливо в тій мірі, в якій є патологічний взаємодії дітей. Проте дослідження припускає, що такі препарати повинні використовуватися як низька ефективна доза, яка може використовуватися, а не просто для їх «заспокійливого» впливу на матерів з легкою тривожністю.

3. Гормони гонади

Найбільш очевидним ефектом впливу гонадових гормонів під час розвитку є диференціація статевих органів, що починається пренатально. У цьому випадку вироблення тестостерону самцями призводить до розвитку чоловічих статевих органів. Пізніше в житті як естроген, так і тестостерон впливають на рецептори в багатьох регіонах тіла, включаючи мозок. МРТ дослідження розвитку людського мозку показали великі відмінності в швидкості розвитку мозку у двох статей (O'Hare & Sowell, 2008). Зокрема, загальний об'єм головного мозку досягає асимптоти у жінок навколо віку 11 і 15 у чоловіків і жінок відповідно. Але статевий диморфізм у мозку більше, ніж швидкість дозрівання. Наприклад, Колб і Стюарт (1991) показали у щурів, що нейрони у mPFC мали більші дендритні поля у чоловіків і що нейрони OFC мали більші клітини у жінок. Ці відмінності зникли, коли тварини були гонадектомировани при народженні. Аналогічно Goldstein et al. (2001) зробили всебічну оцінку обсягу 45 різних областей мозку від МРТ-сканувань здорових дорослих суб'єктів. Існували відмінності статей в обсязі відносно загального обсягу головного мозку, і це було особливо вірно для ПФК: у самок був відносно більший обсяг дорсолатерального ПФК, тоді як у чоловіків був відносно більший об'єм ОФК. Цей статевий диморфізм корелює з відносно високими регіональними рівнями статевих стероїдних рецепторів протягом раннього життя у лабораторних тварин. Таким чином, як у людей, так і у лабораторних тварин з'являються гормони статевих органів, що змінюють розвиток кортики. Це особливо важливо, коли ми вважаємо, що вплив інших досвіду, таких як вплив складного житла або психомоторних стимуляторів, також сексуально диморфні. Ймовірно, що багато інших досвіду розвитку можуть диференційно змінювати жіночий і чоловічий мозок, хоча деякі дослідження фактично зробили це порівняння.

4. Відносини батьків і дітей

Немовлят ссавців, які народилися в незрілому стані, стикаються зі значним викликом на початку життя. Вони залежать від своїх батьків, і вони повинні навчитися ідентифікувати, запам'ятовувати і віддавати перевагу своїм вихователям. Хоча ми тепер знаємо, що молоді тварини (і навіть дорослі тварини) можуть дізнатися більше, ніж раніше визнали (див. Огляд) Хофер і Салліван, 2008 рік), немає сумнівів у тому, що стосунки між батьком і дитиною є критичними і що вони відіграють ключову роль у розвитку мозку. Відмінності в схемі ранніх взаємодій між матерями та дітьми можуть ініціювати довгострокові ефекти розвитку, які зберігаються у дорослому віці (Майерс, Брунеллі, Сквайр, Шіндлдекер та Хофер, 1989). Наприклад, дослідження гризунів показали, що час перебування в контакті, кількість облизування і догляду за матір'ю, а також час, який матері проводять у сильно стимулюючій високій арочній позиції відпочинку, корелюють з різними соматичними та поведінковими відмінностями. Протягом останнього десятиліття Міні та його колеги (наприклад Cameron et al., 2005) виявили можливість виявити ці взаємодії материнсько-немовляти з гризунами систематично змінювати розвиток гіпоталамо-адреналової стресової реакції та різноманітні емоційні та когнітивні поведінки у дорослому віці. Ці зміни корелюють із змінами рецепторів кортикостерону з клітинної мембрани гіпокампа, які, у свою чергу, контролюються змінами в експресії генів (Weaver et al., 2006).

Вплив змін у материнській допомозі не обмежується гіпокампом, але може бути досить поширеним. Наприклад, Fenoglio, Chen і Barum (2006) показали, що посилений догляд за материнською кров'ю протягом першого тижня життя викликав стійкі зміни в шляхах клітинної сигналізації в гіпоталамусі та амгідалі (див. також огляд Феноліо, Брусон та Барум, 2006).

Ми не знаємо про подібні дослідження, що розглядають неокортексу, і особливо префронтальну пластичність, у відповідь на відмінності у взаємодіях між матір'ю та дитиною, але такі зміни здаються ймовірними. Ми показали, наприклад, що щоденне відділення матері, що є процедурою, яка використовувалася для збільшення взаємодій матері-дитини в Fenoglio et al. (2006) дослідження підвищує довжину дендрити і щільність хребта як у mPFC, так і в OFC у дорослих щурів (Мухаммед і Колб, 2011 рік).

5. Взаємовідносини однолітків

Відомо, що стосунки з однолітками впливають на поведінку дорослих після вивчення Харлоу (наприклад, Harlow & Harlow, 1965). Однією з найпотужніших взаємовідносин між однолітками є гра, яка показала важливість для розвитку соціальної компетентності дорослих (наприклад, Pellis & Pellis, 2010). Фронтальна частка грає істотну роль у поведінці гри. Дитяче пошкодження mPFC та OFC компрометує поведінку гри, хоча різними способами (наприклад, Pellis et al., 2006). З огляду на такі результати ми висунули гіпотезу, що розвиток і подальше функціонування двох префронтальних областей буде диференційовано змінюватися, якщо маніпулювати поведінкою в процесі розвитку. Таким чином, молодим щурам давали можливість грати з дорослими щурами 1 або 3 або з іншими молодими тваринами 1 або 3. Не було практично ніякої гри з дорослими тваринами, але поведінка в іграх була збільшена, чим більше молодих тварин, які були присутні. Аналіз клітин в PFC показав, що нейрони OFC реагували на кількість присутніх однолітків, а не на те, чи відбувалося або не відбувалося відтворення, тоді як нейрони mPFC відповіли на величину відтворення, але не на кількість конспецификов (Белл, Пелліс і Колб, 2010). Ми згодом показали в серії досліджень, що різноманітні ранні досвіди змінюють поведінку гри у щурів, включаючи пренатальний стрес, постнатальну тактильну стимуляцію і вплив на молодь метилфенидата (наприклад, Мухаммед, Хоссейн, Пелліс та Колб, 2011), і в кожному випадку є відхилення в префронтальному розвитку. Тут може бути важливий урок, коли ми розглядаємо умови, в яких грати в дитячому віці людини не є нормальною, наприклад, при аутизмі або розладі дефіциту уваги (СДУГ). Аномалії поведінки в іграх можуть впливати на префронтальний розвиток і пізнішу поведінку дорослих.

6. Ранній стрес

Існує величезна література, зібрана за останні роки 60, що демонструє вплив стресу на мозок і поведінку у дорослих, але лише нещодавно роль перинатального стресу у дітей була оцінена. В даний час відомо, що як гестаційний, так і дитячий стрес схильні індивідуумів до різноманітної дезадаптивної поведінки та психопатології. Наприклад, пренатальний стрес є фактором ризику розвитку шизофренії, СДУГ, депресії та наркоманії (Anda et al., 2006; ван ден Берг і Маркоен, 2004). Експериментальні дослідження з лабораторними тваринами підтвердили ці результати, загальні результати яких полягали в тому, що перинатальний стрес, як у гризунів, так і у приматів, не викликав людини, викликав такі поведінкові аномалії, як підвищена та тривала реакція на стреси, порушення навчання та пам'яті, дефіцит уваги, зміна досліджень поведінка, змінені соціальні та ігрові поведінки, а також підвищена перевага до алкоголю (наприклад, огляд Weinstock, 2008).

Проте пластичні зміни синаптичної організації мозку перинатально напружених тварин менш вивчені, але ефекти пов'язані з деталями стресового досвіду. Наприклад, Murmu et al. (2006) повідомили, що помірний пренатальний стрес протягом третього тижня вагітності призвів до зниження щільності хребта і довжини дендритів як у mPFC, так і в OFC дорослого дегуста. У контрасті, Мухаммед і Колб (2011) виявили, що м'який пренатальний стрес під час другого тижня гестації знижував щільність хребта у mPFC, але не впливав на OFC і збільшував щільність хребта в NAcc дорослих щурів. Аналіз дендритної довжини показав дещо іншу картину, оскільки спостерігалося збільшення дендритної довжини в mPFC і NAcc, але зменшення OFC. Цікаво, Мичасюк, Гібб і Колб (2011) виявили, що легкий стрес під час другого гестаційного тижня збільшив щільність хребта як у mPFC, так і у OFC, коли мозок був досліджений у неповнолітніх, а не у дорослих щурів. Взяті разом ці дослідження показують, що відмінності в термінах пренатального стресу і віку, в якому досліджується мозок, призводять до різних пластичних змін в нейрональних ланцюгах. Одна річ, яка зрозуміла, однак, полягає в тому, що наслідки пренатального стресу, здається, відрізняються від наслідків стрес для дорослих. Наприклад, Liston et al. (2006) вперше показав, що стрес у дорослих призвів до зниження дендритного розгалуження і щільності хребта у mPFC, але збільшення OFC.

Ми знаємо лише про одне дослідження, присвячене впливу раннього постнатального стресу (розлучення матері) на синаптичну організацію у дорослих мозку. Таким чином, Мухаммед і Колб (2011) Встановлено, що материнське відділення збільшило щільність хребта у mPFC, OFC і NAcc у дорослих щурів. Те, що ще не визначено після пренатального або дитячого стресу, полягає в тому, як ці відмінності в синаптичних змінах стосуються пізньої поведінки або того, як пластики нейронів будуть у відповідь на інші переживання, такі як складне житло, гра або стосунки між дитиною та дитиною. Такі дослідження, безумовно, будуть найбільш близькими до майбутніх досліджень.

7. Кишкова флора

Відразу після народження ссавці швидко заселяються різними корінними мікробами. Ці мікроби впливають на розвиток багатьох функцій організму. Наприклад, мікробіоти кишечника мають системні ефекти на функцію печінки (наприклад, Björkholm et al., 2009). Тому що існує відома зв'язок між нейроразвитими розладами, такими як аутизм і шизофренія, та мікробіологічні патогенні інфекції протягом перинатального періоду (наприклад, Finegold et al., 2002; Міттал, Елман та Кеннон, 2008), Diaz Heijtz et al. (в пресі) Цікаво, що такі інфекції можуть змінити розвиток мозку і поведінки. Вони роблять. Автори порівнювали показники як моторної поведінки, так і мозку у мишей, які розвивалися з або без нормального мікрокробіозу кишечника. Автори виявили, що кишкові бактерії впливають на сигнальні шляхи, обороти нейромедіаторів і виробництво синаптичних споріднених білків в корі і смугастому тілі у розвиваються мишей, і ці зміни були пов'язані зі змінами рухових функцій. Це захоплюючий висновок, оскільки він дає уявлення про те, як інфекції під час розвитку можуть змінити розвиток мозку та подальшу поведінку дорослих.

8. Дієта

Існує велика література про вплив білків та / або калорій обмежених раціонів на розвиток мозку та поведінки (наприклад, Льюїс, 1990), але набагато менше відомо про наслідки посиленої дієти на розвиток мозку. Як правило, передбачається, що організм краще лікується, коли їй надано правильне харчування, тому доцільно передбачити, що розвиток мозку може бути полегшено вітамінами та / або мінеральними добавками. Харчові добавки холіну протягом перинатального періоду викликають різноманітні зміни як в поведінці, так і в мозку (Мек і Вільямс, 2003). Наприклад, перинатальне додавання холіну призводить до посилення просторової пам'яті в різних просторових навігаційних випробуваннях (наприклад, Мек і Вільямс, 2003; Тіс, Мохаммаді, 1999) і підвищує рівень фактора росту нервів (NGF) в гіпокампі і неокортексі (наприклад, Сандстрем, Лой та Вільямс, 2002). Halliwell, Tees та Kolb (2011) робили подібні дослідження і виявили, що добавки холіну збільшили довжину дендритів по корі головного мозку і в пірамідальних нейронах CA1.

Halliwell (2011) також вивчав вплив додавання вітаміно / мінеральної добавки до їжі лактуючих щурів. Вона вирішила використовувати дієтичну добавку, яка, як повідомляється, покращує настрій і агресію у дорослих і підлітків з різними розладами (Leung, Wiens & Kaplan, 2011) і зниження гніву, рівня активності та соціального відходу в аутизмі зі збільшенням спонтанності (Mehl-Madrona, Leung, Kennedy, Paul, & Kaplan, 2010). Аналіз дорослого потомства лактуючих щурів, які отримували таку саму добавку, виявив збільшення дендритної довжини в нейронах у mPFC і тім'яній корі, але не в OFC. Крім того, дієта виявилася ефективною у зворотному впливі м'якого пренатального стресу на зниження дендритної довжини в OFC.

Залишається багато чого дізнатися про вплив як обмеження харчування, так і доповнення на розвиток нейронних мереж і поведінки. Обидві процедури змінюють розвиток мозку, але, як і в багатьох інших обговорюваних тут факторах, ми не маємо чіткого уявлення про те, як ранні досвіди будуть взаємодіяти з пізнішими досвідом, такими як психоактивні препарати, щоб змінити мозок і поведінку.

Висновки

Наше розуміння природи нормального розвитку мозку пройшло довгий шлях у минулі роки 30, але ми тільки починаємо розуміти деякі фактори, які модулюють це розвиток. Розуміння цієї модуляції буде важливим для нас, щоб почати розгадувати головоломки нейроразвиваючих розладів і ініціювати ранні процедури для блокування або реверсування патологічних змін. Очевидне ускладнення полягає в тому, що досвід не є окремими подіями, а, як ми переживаємо життя, досвід взаємодіє, змінюючи як поведінку, так і мозок, процес, який часто називають метапластичністю.

Коли ми обговорювали різні зміни, пов'язані з досвідом, що розвиваються, ми використовували «мозок, що розвивається» так, ніби це був один раз. Це, очевидно, не так, і немає сумнівів, що ми зрештою знайдемо, що є критичні вікна часу, коли розвивається мозок більше (або менше) чуйний, ніж в інші часи. Крім того, цілком імовірно, що різні церебральні області показуватимуть різні критичні вікна. Ми виявили, наприклад, що, якщо моторна кора у ранньому підлітковому віці отримала травму, є поганий результат відносно тієї ж травми в пізньому підлітковому віці (Nemati & Kolb, 2010). Цікаво, однак, зворотне стосується травми префронтальної кори. Виділення критичних вікон, залежних від ареалів, стане проблемою на наступне десятиліття.

Ми сфокусувалися тут на мірках синаптичної пластичності, але ми, безумовно, визнаємо, що пластичні зміни в організації мозку можна вивчати на багатьох інших рівнях. У кінцевому рахунку, фундаментальний механізм синаптичної зміни буде знайдений в експресії генів. Складність полягає в тому, що цілком ймовірно, що досвід, що змінюють поведінку, буде істотно пов'язаний зі змінами в десятках або сотнях генів. Завдання полягає в тому, щоб визначити зміни, які найбільш тісно пов'язані з спостережуваними поведінковими змінами.

Подяка / Конфлікт інтересів

Ми хотіли б подякувати і НКРЕ, і КМПЛ за їх довгострокову підтримку в дослідженнях, пов'язаних з нашою роботою, що обговорюється в цьому огляді. Ми також дякуємо Кеті Керролл, Венді Комо, Даун Данка, Гражині Горні, Селесте Халліуелл, Рішельє Мичасюк, Аріф Мухаммад і Кехе Сі за їх чималий внесок у дослідження.

посилання

  • Anda RF, Felitti VJ, Bremner JD, Уокер JD, Whitfield C, Perry BD, Giles WH. Тривалий вплив зловживань та пов'язаних з ними негативних переживань у дитинстві. Конвергенція даних з нейробіології та епідеміології. Європейські архіви психіатрії та клінічної неврології. 2006: 256: 174 – 186. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Baranauskas G. Больова пластичність у спинному мозку. У: Шоу К.А., Мак-Ехерн J, редактори. До теорії нейропластичності. Філадельфія, ПА: Психологія Прес; 2001. С. 373 – 386.
  • Белл Х.К., Пелліс С.М., Колб Б. Досвід молодіжної однолітків і розвиток орбітофронтального і медіального префронтального кори. Дослідження поведінкового мозку. 2010: 207: 7 – 13. [PubMed]
  • Black JE, Кодіш І.М., Гроссман А.В., Клінцова А.Я., Орловська Д.В., Востріков В.І. Патологія пірамідальних нейронів шару V в префронтальній корі хворих на шизофренію. Американський журнал психіатрії. 2004: 161: 742 – 744. [PubMed]
  • Блумберг М.С., Фрімен JH, Robinson SR. Новий рубіж для розвитку поведінкової неврології. У: Блумберг М.С., Фрімен Дж. Р., Робінсон С.Р., редактори. Оксфордський довідник розвитку поведінкової неврології. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Oxford University Press; 2010. С. 1 – 6.
  • Björkholm B, Bok CM, Lundin A, Rafter J, Hibberd ML, Pettersson S. Кишкові мікробіоти регулюють метаболізм ксенобіотиків в печінці. PLoS ONE. 2009: 4: e6958. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Камерон Н.М., Шампань Ф.А., Карін П, Риба Е.В., Озакі-Курода К., Меней М. Програмування індивідуальних відмінностей в оборонних реакціях і репродуктивних стратегіях у щурів за допомогою варіацій у материнській допомозі. Неврологічні та біохімічні огляди. 2005: 29: 843 – 865. [PubMed]
  • Коме W, Гастінгс Е, Колб Б. Диференціальний ефект до і післяпологового ФГФ-ХНУМХ після медіальної префронтальної пошкодження кістки. Дослідження поведінкового мозку. 2: 2007: 180 – 18. [PubMed]
  • Comeau WL, McDonald R, Kolb B. Навчальні зміни в префронтальній кортикальної схемі. Дослідження поведінкового мозку. 2010: 214: 91 – 101. [PubMed]
  • Коме W, Колб Б. Неповнолітні впливу на метилфенідат блокує пізніше залежну від досвіду пластичність у зрілому віці. 2011. Рукопис у поданні.
  • Diaz Heijtz R, Kolb B, Forssberg H. Чи може терапевтична доза амфетаміну під час перед-підліткового віку змінити структуру синаптичної організації в мозку? European Journal of Neuroscience. 2003: 18: 3394 – 3399. [PubMed]
  • Diaz Heijtz R, Wang S, Anuar F, Qian Y, Björkholm B, Samuelsson A, Pettersson S. Нормальний мікробіоти кишечника модулює розвиток мозку та поведінку. Праці Національної академії наук (США) (у пресі). [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Eriksson PS, Perfi lieva E, Björk-Eriksson T, Alborn AM, Nordborg C, Peterson DA, Gage FH. Нейрогенез у дорослого людини гіпокампу. Медицина природи. 1998: 4: 1313 – 1317. [PubMed]
  • Fenoglio К.А., Brunson KL, Baram TZ. Нейропластичність гіпокампа, індукована раннім стрессом життя: Функціональні та молекулярні аспекти. Межі в нейроендокринології. 2006: 27: 180 – 192. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Fenoglio KA, Chen Y, Baram TZ. Нейропластичність гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі раннього віку вимагає періодичного рекрутингу стрес-регулюючих областей мозку. Журнал Neuroscience. 2006: 26: 2434 – 2442. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Finegold SM, Molitoris D, Song Y, Лю C, Vaisanen ML, Bolte E, Kaul A. Дослідження мікрофлори шлунково-кишкового тракту в аутизмі пізнього початку. Клінічні інфекційні захворювання. 2002 (35): S1 – S6. [PubMed]
  • Frost DO, Cerceo S, Carroll C, Kolb B. Ранній вплив галоперидолу або оланзапіну викликає тривалі зміни дендритної форми. Синапс. 2009: 64: 191 – 199. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Гібб Р. Перинатальний досвід і відновлення після травми головного мозку. 2004. Неопублікована кандидатська дисертація, Університет Летбриджа, Канада.
  • Gibb R, Gonzalez CLR, Wegenast W, Kolb B. Тактильна стимуляція полегшує відновлення після кортикальної травми у дорослих щурів. Дослідження поведінкового мозку. 2010: 214: 102 – 107. [PubMed]
  • Гіффін Ф, Мітчелл Д.Е. Швидкість відновлення зору після ранньої монокулярної депривації у кошенят. Журнал фізіології. 1978: 274: 511 – 537. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Гольдштейн Дж.М., Сейдман Л.Я., Хортон Н.Я., Макріс N, Кеннеді Д.Н., Кенесс В.С., Цуанг МТ. Нормальний статевий диморфізм дорослого людського мозку оцінюють за допомогою методу магніторезонансної візуалізації in vivo. Кора головного мозку. 2001: 11: 490 – 497. [PubMed]
  • Гулд Е, Танапат П, Гастінгс Н.Б., Шорс Т.Я. Нейрогенез у дорослому віці: можлива роль у навчанні. Тенденції в когнітивній науці. 1999: 3: 186 – 192. [PubMed]
  • Greenough WT, Black JE, Уоллес CS. Досвід і розвиток мозку. Психобіологія розвитку. 1987: 22: 727 – 252. [PubMed]
  • Greenough WT, Chang FF. Пластичність структури і структури синапсів в корі головного мозку. У: Петер А, Джонс Е.Г., редактори. Кора головного мозку, Vol 7. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Пленум Прес; 1989. С. 391 – 440.
  • Gregg CT, Shingo T, Weiss S. Нейронні стовбурові клітини переднього мозку ссавців. Симпозіум Товариства експериментальної біології. 2001: 53: 1 – 19. [PubMed]
  • Halliwell CI. Лікувальні втручання після пренатального стресу та пошкодження новонароджених. 2011. Неопублікована кандидатська дисертація, Університет Летбриджа, Канада.
  • Halliwell C, Tees R, Kolb B. Пренатальна холінова терапія підвищує відновлення від перинатальної фронтальної травми у щурів. 2011. Рукопис у поданні.
  • Гамільтон Д., Колб Б. Нікотин, досвід і пластичність мозку. Поведінкова неврологія. 2005: 119: 355 – 365. [PubMed]
  • Харлоу Х.Ф., Харлоу МК. Ласкаві системи. У: Schier A, Harlow HF, Stollnitz F, редактори. Поведінка нелюдських приматів. Vol. 2. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Академічна преса; 1965.
  • Hebb DO. Організація поведінки. Нью-Йорк, Нью-Йорк: McGraw-Hill; 1949.
  • Хофер М.А., Салліван Р.М. До нейробіології прихильності. У: Нельсон К.А., Лучана М, редактори. Довідник розвитку когнітивної неврології. Кембридж, Массачусетс: MIT Press; 2008. С. 787 – 806.
  • Jacobs B, Scheibel AB. Кількісний дендритний аналіз області Верніке у людини. I. Зміни тривалості життя. Журнал порівняльної неврології. 1993: 327: 383 – 396. [PubMed]
  • Kempermann G, Gage FH. Нові нервові клітини для дорослого мозку. Scientific American. 1999 (280): 5 – 48. [PubMed]
  • Колб Б. Пластичність і поведінка мозку. Mahwah, NJ: Erlbaum; 1995.
  • Колб Б, Чіо Дж, Комо В. Контрастні ефекти рухових і візуальних навчальних завдань на дендритні розгортання і щільність хребта у щурів. Нейробіологія навчання і пам'яті. 2008: 90: 295 – 300. [PubMed]
  • Колб Б, Гібб Р. Тактильна стимуляція полегшує функціональне відновлення і дендритну зміну після неонатального медіального фронтального або заднього тім'яного ураження щурів. Дослідження поведінкового мозку. 2010: 214: 115 – 120. [PubMed]
  • Колб Б, Гібб Р, Горний Г. Залежні від досвіду зміни дендритної альтанки і щільності хребта в неокортексі змінюються залежно від віку і статі. Нейробіологія навчання і пам'яті. 2003: 79 – 1. [PubMed]
  • Колб Б, Горні Г, Лі Я, Самаха А.Н., Робінсон Т.Е. Амфетамін або кокаїн обмежує здатність пізнього досвіду сприяти структурній пластичності неокортексу і ядра accumbens. Праці Національної академії наук (США) 2003b, 100: 10523 – 10528. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Kolb B, Gibb R, Pearce S, Tanguay R. Пренатальне вплив на ліки, що відпускається за рецептом, змінює відновлення після ранньої травми мозку у щурів. Товариство рефератів неврології. 2008: 349: 5.
  • Kolb B, Morshead C, Gonzalez C, Kim N, Shingo T, Weiss S. Фактор росту, стимульований генерацією нової коркової тканини і функціональним відновленням після пошкодження рухів моторної кори щурів. Журнал мозкового кровотоку і метаболізму. 2007: 27: 983 – 997. [PubMed]
  • Kolb B, Stewart J. Статеві відмінності в дендритних розгалуженнях клітин у префронтальній корі щурів. Журнал нейроендокринології. 1991: 3: 95 – 99. [PubMed]
  • Kolb B, IQ. Основи нейропсихології людини. 6th edition. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Worth; 2009.
  • Leung BM, Wiens KP, Kaplan BJ. Чи доповнюють пренатальні мікроелементи поліпшення розумового розвитку дітей? Систематичний огляд. BCM Вагітність Пологи. 2011: 11: 1 – 12. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Льюїс П.Д. Харчування і анатомічний розвиток мозку. У: ван Гельдер Н.М., Баттерворт РФ, Друян Б.Д., редактори. (Mal) Харчування та дитячий мозок. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Wiley-Liss; 1990. С. 89 – 109.
  • Liston C, Miller MM, Godwater DS, Radley JJ, Rocher AB, Hof PR, McEwen BS. Стрес-індуковані зміни в префронтальній морфології дендритних дерматитів передбачають вибіркові порушення в сприйнятливому сприйнятті. Журнал Neuroscience. 2006: 26: 7870 – 7874. [PubMed]
  • Матсон М.П., ​​Дуань В, Чан С.Л., Го З. У: До теорії нейропластичності. Шоу К.А., Мак-Ехерн J, редактори. Філадельфія, ПА: Психологія Прес; 2001. С. 402 – 426.
  • Meck WH, Williams CL. Метаболічний імпринтинг холіну за його наявністю під час вагітності: наслідки для пам'яті та обробки уваги протягом усього життя. Неврологічні та біохімічні огляди. 2003: 27: 385 – 399. [PubMed]
  • Mehl-Madrona L, Leung B, Кеннеді C, Paul S, Каплан BJ. Мікронутрієнти порівняно зі стандартним медикаментозним лікуванням при аутизмі. Журнал дитячої психофармакології. 2010: 20: 95 – 103. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Міттал В.А., Ellman LM, Cannon TD. Взаємодія генної середовища та коваріації при шизофренії: роль акушерських ускладнень. Бюлетень шизофренії. 2008: 34: 1083 – 1094. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Muhammad A, Hossain S, Pellis S, Kolb B. Тактильна стимуляція під час розвитку послаблює сенсибілізацію амфетаміну і змінює морфологію нейронів. Поведінкова неврологія. 2011: 125: 161 – 174. [PubMed]
  • Muhammad A, Kolb B. М'який пренатальний стрес модулює поведінку і щільність нейронів, не впливаючи на сенсибілізацію амфетаміну. Неврологія розвитку (у пресі). [PubMed]
  • Muhammad A, Kolb B. Змінена поведінка відділення матері і щільність нейронів без впливу на сенсибілізацію амфетаміну. Дослідження поведінкового мозку. 2011: 223: 7 – 16. [PubMed]
  • Murmu M, Salomon S, Biala Y, Weinstock M, Braun K, Bock J. Зміни щільності хребта та дендритної складності в префронтальній корі у нащадків матерів, що зазнали впливу стресу під час вагітності. European Journal of Neuroscience. 2006: 24: 1477 – 1487. [PubMed]
  • Мичасюк Р., Гібб Р., Колб Б. Пренатальний стрес індукує нейроанатомічні зміни в префронтальній корі і гіпокампі розвиваються потомства щурів. Дослідження мозку. 2011: 1412: 55 – 62. [PubMed]
  • Майерс М.М., Брунеллі С.А., Сквайр Дж. М., Шиндледекер Р., Хофер М.А. Материнська поведінка щурів SHR в її зв'язку з нащадками артеріального тиску. Психобіологія розвитку. 1989: 22: 29 – 53. [PubMed]
  • Nemati F, Kolb B. Пошкодження моторної кори різними поведінковими та анатомічними ефектами у неповнолітніх і підлітків щурів. Поведінкова неврологія. 2010: 24: 612 – 622. [PubMed]
  • O'Hare ED, Sowell ER. Візуалізація змін у розвитку сірої та білої речовини в мозку людини. У: Нельсон К.А., Лучана М, редактори. Довідник розвитку когнітивної неврології. Кембридж, Массачусетс: MIT Press; 2008. С. 23 – 38.
  • Пелліс С.М., Гастінгс Е, Такеші Т, Камітакахара Х, Коморовська Дж., Форгі М.Л., Колб Б. Ефекти пошкодження орбітальної лобової кори на модуляцію оборонних реакцій щурів у грайливих і неігрових соціальних контекстах. Поведінкова неврологія. 2006: 120: 72 – 84. [PubMed]
  • Pellis S, Pellis V. Грайливий мозок. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Публікації Oneworld; 2010.
  • Прускі Г.Т., Срібло Б.Д., Четтер В.В., Алам Н.М., Дуглас Р.М. Залежне від досвіду пластичність з боку очей відкриває можливість тривалого, зорового кори залежного поліпшення зору руху. Журнал Neuroscience. 2008: 28: 9817 – 9827. [PubMed]
  • Raison C, Capuron L, Miller AH. Цитокіни співають блюз: запалення і патогенез депресії. Тенденції в імунології. 2006: 27: 24 – 31. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Rampon C, Цзян CH, Dong H, Tang YP, DJ Локурт, Шульц PG, Hu Y. Ефекти збагачення навколишнього середовища на експресію генів у мозку. Праці Національної академії наук (США) 2000; 97: 12880 – 12884. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Робінсон Т.Е., Колб Б. Структурна пластичність, пов'язана з наркотичними засобами. Нейрофармакологія. 2004 (47): 1 – 33. [PubMed]
  • Sandstrom NJ, Лой R, Вільямс CL. Пренатальне доповнення до холіну збільшує рівні NGF у гіпокампі та лобовій корі молодих і дорослих щурів. Дослідження мозку. 2002: 947: 9 – 16. [PubMed]
  • Schanberg SM, Field TM. Сенсорна деприваційна напруга та додаткове стимулювання у щурів щурів і передчасних новонароджених. Дитячий розвиток. 1987: 58: 1431 – 1447. [PubMed]
  • Sirevaag AM, Greenough WT. Багатофакторний статистичний звіт про показники синаптичної пластичності у щурів, які зазнали складних, соціальних та індивідуальних умов. Дослідження мозку. 1987: 441: 386 – 392. [PubMed]
  • Трійники RC, Mohammadi E. Ефекти неонатального холіну дієтичної добавки на дорослому просторовому і конфігураційному навчання і пам'яті у щурів. Психобіологія розвитку. 1999: 35: 226 – 240. [PubMed]
  • Тески ГК, Монфіс М. Х., Сіласі Г., Колб Б. Неокортикальное розпалювання пов'язане з протилежними змінами в дендритній морфології в неокортеровому шарі V і смугастому тілі від неокортектического шару III. Синапс. 2006: 59: 1 – 9. [PubMed]
  • Teskey GC. Використання розпалювання для моделювання нейропластичних змін, пов'язаних з навчанням і пам'яттю, нейропсихиатрическими розладами і епілепсією. У: Шоу К.А., МакКехерн JC, редактори. До теорії нейропластичности. Філадельфія, Пенсільванія: Тейлор і Френсіс; 2001. С. 347 – 358.
  • Ван дер Берг Б.Р., Марконен А. Високий ступінь материнської тривожності пов'язаний з симптомами СДВГ, зовнішніми проблемами та тривожною ситуацією в ХНУМХ- та ХНУМХ-річних. Дитячий розвиток. 8: 9: 2004 – 75. [PubMed]
  • Weaver ICG, Cervoni N, Шампань Ф.А., D'Alessio AC, Шарма S, Seckl JR, Dymov S, Szf M, Meaney MJ. Епігенетичне програмування за допомогою материнської поведінки. Природа неврології. 2004: 7: 847 – 854. [PubMed]
  • Weaver ICG, Meaney M, Szf M. Вплив матері на догляд за материнським транскриптом і опосередкованою тривожністю поведінки у нащадків, які оборотні у зрілому віці. Праці Національної академії наук (США) 2006; 103: 3480 – 3486. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Weinstock M. Довгострокові поведінкові наслідки пренатального стресу. Неврологічні та біохімічні огляди. 2008: 32: 1073 – 1086. [PubMed]
  • Wiesel TN, Hubel DH. Одноклітинні відповіді в смугастої корі кошенят позбавлені зору одним оком. Журнал нейрофізіології. 1963: 26: 1003 – 1017. [PubMed]