Чи може зв’язок між наркоманією у дорослому віці та вживанням речовин у підлітковому віці виникнути внаслідок розмивання меж між стимулюючими та гедонічними процесами? (2019)

Subst Abuse Rehabil. 2019; 10: 33 – 46.

Опубліковано в Інтернеті 2019 Jul 12. doi: 10.2147 / SAR.S202996

PMCID: PMC6634303

PMID: 31372088

Фіона Кехінде,1 Opeoluwa Oduyeye,2 та Райхан Мухаммед1

абстрактний

Існує широкий консенсус, що розвиток наркоманії в дорослому віці тісно пов'язаний з початком вживання наркотиків у підлітковому віці. Однак взаємозв'язок між впливом наркотиків у підлітковому віці та наступною вразливістю до наркоманії ще належить до кінця з'ясувати. У цьому огляді спочатку будуть використані докази досліджень дорослих про нагороду та залежність, щоб дати сучасний орієнтир нормальної схеми нагородження та дезадаптивних змін, які пізніше трапляються в залежності. Потім це буде порівняно з поточними свідченнями підліткових досліджень з питань нагородження. Подібність між процесами винагороди, що регулюють характерні поведінкові риси у підлітковому віці, та профілем нагородження у дорослої залежності може допомогти пояснити, чому ризик подальшого розвитку звикання збільшується, коли вживання наркотиків починається в підлітковому віці. Ми стверджуємо, що вік наступу є головним фактором ризику розвитку розладу вживання речовин через розмивання меж стимулюючих та гедонічних процесів, що відбувається в підлітковому віці. Глибше розуміння процесів, які опосередковують це розмивання, може відкрити нові шляхи для профілактики та лікування наркоманії у дорослих.

Ключові слова: залежність, дофамін, імпульсивний, компульсивний, опіатний

Вступ

У США 75% старшокласників, як повідомляється, вживали нелегальні наркотики, вживали алкоголь або курили тютюн. Враховуючи, що структури мозку в підлітковому віці є високо пластичними, ця цифра тривожно висока. Підлітковий вік - це період розвитку, який (здебільшого) погоджується розпочинати з пубертату у віці 10 і закінчується, коли статеве та фізичне дозрівання завершується приблизно у віці 20., У поведінковому віці підлітковий вік характеризується швидкими змінами соціального функціонування, спричиненими підвищеною імпульсивністю, чутливістю до винагороди та відчуттям., Опромінення наркотиків під час цього чутливого періоду розвитку може призвести до дезадаптивних змін у структурах мозку, що зберігаються в зрілому віці, та збільшує ризик розвитку порушень психічного здоров'я, таких як залежність.

Наркоманія визначається як дезадаптативна схема вживання наркотиків, яка зберігається, незважаючи на негативні наслідки. Він характеризується сильним бажанням приймати наркотики, утрудненням контролю над вживанням наркотиків та фізіологічною чи психологічною залежністю. Зважаючи на те, що в середньому лише кожен шостий споживач кокаїну розвиває залежність, очевидно, що деякі люди вразливіші до розвитку наркоманії, ніж інші. Було встановлено, що ця індивідуальна вразливість пов'язана з наявністю або відсутністю поведінкових рис, таких як пошук сенсації, який передбачає початок вживання кокаїну, імпульсивність, яка пророкує нав'язливий пошук кокаїну і тривожність, яка передбачає ескалацію вживання кокаїну.

Розлад вживання речовин у підлітковому віці також є головним фактором ризику розвитку звикання у дорослому віці. Глибше розуміння основної нейроциркуляції, яка регулює мотивацію до прийому наркотиків у підлітковому віці, може з'ясувати, що створює ризик для одних та стійкість до інших. Це розуміння може також виділити захисні механізми, які можна було б екстраполювати і використовувати для запобігання та ефективного лікування залежності від зрілості.

Цей огляд спрямований на аналіз основної нейроциркуляції винагороди в підлітковому віці, щоб краще зрозуміти етіологію звикання дорослих, коли в цьому віці розпочато вживання речовин. Мозкові механізми винагороди можна віднести до категорії підготовчих чи спонукальних; вважається, що ці аспекти винагороди покладаються відповідно на нерозбірливі стимулюючі та гедонічні процеси. Ми звертаємось до питання «чи може зв’язок між наркоманією у дорослому віці та вживанням наркотиків у підлітковому віці виникнути внаслідок розмивання меж між стимулюючими та гедонічними процесами?» Короткий огляд основних висновків огляду можна знайти у Таблиця 1.

Таблиця 1

Основні висновки огляду

  • У підлітковому віці і дофамін, і опіоїди відіграють певну роль у стимулюючих та гедонічних процесах; дисоціація між ролями цих двох нейротрансмітерів менш конкретна, ніж колись думалося.

  • Цей висновок може надихнути на нові фармакологічні підходи до лікування розладу вживання речовин.

  • Розмиття між стимулюючими та гедонічними процесами, що сприймається нейробіологічно, також сприймається поведінково; спостерігається розмиття меж між поведінковими рисами відчуття, що шукають, та імпульсивністю.

  • Ці обидві риси мають зв'язок з пізнішим розвитком наркоманії в дорослому віці.

  • Змінений процес навчання нагородження разом зі зниженим когнітивним контролем також може сприяти підвищенню ризику розвитку наркоманії, коли розпочато вживання речовин у підлітковому віці.

  • Перспективні результати відзначені втручаннями, заснованими на поліпшенні когнітивного контролю в мозку дорослих людей із порушенням вживання речовин та підлітків, що мають високий ризик розвитку порушень вживання речовин.

Оскільки ми спираємося на докази досліджень на тваринах, а також на людях (див додаткові матеріали), ми повинні визнати, що є фактори, які обмежують корисність та надійність даних обох. До таких факторів належать: юридичні відмінності щодо того, в який момент досягається повноліття, призводить до того, що різні допустимі соціальні дії пов'язані з цим періодом розвитку; міжособистісна мінливість щодо досягнення статевого дозрівання (особи в тому ж віці можуть не перебувати на одному і тому ж етапі розвитку); та міжособистісна мінливість у присутності ознак, які, як відомо, збільшують шанси розладу вживання речовин (описано вище). Ці фактори часто не контролюються в дослідженнях на людях, пояснюючи, чому багато хто дає суперечливі результати. Хоча тваринні моделі можуть не повністю пояснити складність підліткового віку та розвиток наркоманії у дорослому віці, вони дозволяють краще оперувати та певною мірою контролювати змінні, що дозволяє кращою оцінкою причинності.

Важливо, що невдача в широкій галузі досліджень досягти консенсусу щодо визначення ключових термінів, пов'язаних із винагородою, означає, що дослідження на одному конструкті часто вивчають різні речі, а дослідження на "різних" конструкціях вивчають одне і те ж. Тому для цілей цього огляду ключові терміни визначені в Таблиця 2.

Таблиця 2

Визначення ключових термінів, що використовуються протягом цього огляду

Відчуття шукає: пошук нових вражень.
Імпульсивність: схильність діяти на поведінкових імпульсах без урахування наслідків.
Чутливість до нагороди: чутливість до корисних властивостей подразників, «подобається».
Стимулюючі процеси: психологічні та нейронні механізми поведінки бажаючих / підходів. Ці процеси пов'язані не лише з метою зменшення стимулів, але натомість бажаннями та мотивацією стимулів.
Гедонічні процеси: психологічні та нейронні механізми задоволення.
Винагороджувати: корисна дія стимулу чи наркотику описує суб'єктивне задоволення, яке приписується цьому стимулу чи наркотику. Суб'єктивне задоволення - це сукупність змін сенсорної обробки (позитивних почуттів) та / або будь-яких змін у виразності навколишнього середовища.
Арматура: посилення асоціації між: зумовленим та безумовним стимулом, стимулом та реакцією, або дією та результатом. Позитивні підсилювачі збільшують ймовірність реакції на умовний стан, а негативні підсилювачі, якщо вони опущені, збільшують ймовірність реакції на ситуацію.
Наркотична залежність: дезадаптативна схема вживання наркотиків, яка зберігається, незважаючи на негативні наслідки.
Наградна схема: нейронні структури, які відповідають за бажання / підхід, поведінку, асоціативне навчання та задоволення.,
Когнітивний контроль: контроль думок і дій з метою досягнення мети.
Дофамінергічна передача: процес, що включає вивільнення дофаміну з пресинаптичних терміналів, активність цього дофаміну на інших нейронах та повторне поглинання цього дофаміну іншими клітинами.

Схеми нагородження для дорослих

Щоб зрозуміти, чому вживання наркотиків у підлітковому віці збільшує ризик розвитку розладу вживання наркотиків у дорослому віці, перш за все важливо розрізнити способи, якими обробка нагород підлітків відрізняється від обробки винагороди для дорослих. Короткий огляд обробки винагороди для дорослих дасть "базовий рівень", який цей документ буде використовувати як орієнтир для порівняння з дослідженнями, що досліджують характер обробки винагороди у підлітків. Помітні відмінності будуть пізніше висвітлені та використані для усунення зв’язку між початком прийому наркотиків підлітком та пізніше розвивається розладом вживання речовин.

Коротка історія обробки нагород дорослих: гіпотеза дофаміну про винагороду

У 1978 Рой Уайз запропонував дофамінову гіпотезу про винагороду, яка заявила, що передача дофаміну опосередковує всі форми винагороди. У той час, здавалося, гіпотеза підтверджується доказами, що впливають на мезолімбічний шлях дофаміну в мотивованій поведінці. Мезолімбічний шлях з'єднує вентральну тегментальну область (VTA) з ядерним ядром (NaC). Активація цього шляху призводить до збільшення вивільнення дофаміну в NaC. Це збільшене вивільнення дофаміну збільшує виграш нагород та стимулів, пов'язаних із винагородою, щоб полегшити зміцнення, спрямовану ціль та звичну поведінку. Нігрістріальний шлях з'єднує субстанцію чорта з дорсальним стриатумом. Цей шлях контролює виробництво руху, що також пов'язане з звичною поведінкою. Мезокортикальний шлях з'єднує VTA з префронтальною корою (PFC). Цей шлях бере участь у когнітивному контролі і тому тісно пов'язаний з мезолімбічним шляхом. Крім того, дофамін в базолатеральній мигдалині (BLA) опосередковує бажання та стимулююче навчання.

Олдс і Мілнер виявили, що дорослі щури з електродами, імплантованими в різні ділянки мозку, натискають на важіль для самостимуляції, явища, відомого як внутрішньочерепна самостимуляція (ICSS). Подальші дослідження виявили, що електроди, імплантовані по мезолімбічному дофаміновому шляху, сприяли найбільшому збільшенню ICSS. Було виявлено, що стимулюючі електроди збільшують позаклітинний дофамін в межах цього шляху, які з'явилися для посилення важільного натискання у щурів. Таким чином, дані ICSS пов'язували дофамін із підсилюючими властивостями винагород.

Теорія Уайза також була підтверджена дослідженнями мікродіалізу мозку. У дорослих щурів-самців Di Chiara & Imperato з'ясували, що рівень дофаміну збільшувався до та під час сексуальної поведінки в NaC. Крім того, Pfaus та співавтори виявили, що наркотики, які зазвичай беруть участь у розладах вживання речовин, таких як опіати, алкоголь та амфетамін, також збільшують позаклітинний дофамін у NaC дорослих щурів. Ці дані показали, що акумулятивний дофамін корелював із винагородою.

Дослідження самоврядування також підтримували теорію Мудрого. Наприклад, коли Hoebel та ін імплантували канюлі в NaC дорослих щурів і вимірювали норми самовведення амфетаміну та фізіологічного розчину, щури підтримували більш високі показники натискання важеля для самостійного введення амфетаміну. Крім того, Yokel & Wise виявили, що нейролептики (D2R антагоністи) знижують частоту самовведення амфетаміну у дорослих щурів. При низьких дозах нейролептиків щури збільшували натискання на важіль, щоб подолати антагонізм (зсув правої кривої на криву дози та відповіді). Але, при високих дозах нейролептиків, щури значно знижували швидкість реагування. Тому нейролептики знижували корисні властивості амфетаміну і, таким чином, знижували його самовведення. У сукупності ці дані свідчать про те, що дофамін опосередковував посилюючу дію амфетаміну.

Однак існувало кілька обмежень гіпотези допаміна Мудрого про винагороду. По-перше, не виявилося, що дофамін необхідний для самостійного введення всіх лікарських засобів. Антагонізм рецепторів дофаміну не викликав дозозалежне компенсаторне збільшення самоприйняття героїну, тоді як антагонізм MOR (mu-опіоїдний рецептор) з налтрексоном, припускаючи, що первинний посилюючий ефект героїну був опосередкований не дофаміновою сигналізацією, а скоріше опіатною сигналізацією.

По-друге, не вдалося розмежувати механізми бажань і сподобань під час експериментів МССС та самоуправління, що робить недійсним висновок про те, що дофамін опосередковував усі аспекти винагороди. Подальші дослідження зуміли роз'єднати механізми, які хочуть сподобатися їжі у щурів. У новонароджених людей і гризунів характерні афективні реакції на солодкі та гіркі смаки: позитивні реакції на солодкі подразники включають облизування лапи та випинання язика, тоді як негативні реакції на гіркі смаки включають розпушування та струшування голови. Ці орофасциальні заходи широко використовуються для вивчення нейроциркуляції, яка регулює прихильність до харчових винагород. Pecina та ін давали щурам пімозид, антагоніст рецепторів дофаміну, і виявили, що щури не демонстрували змін у реакціях орофасциї на смачну їжу. Це дозволило припустити, що дофамін не контролює гедонську оцінку нагороди за їжу. Натомість, як видається, опіатна сигналізація відіграє певну роль, про що свідчить той факт, що агонізм МОР посилює орофасциальну реакцію на смачну їжу щурів. Однак важливо відзначити, що орофаціальні реакції виражаються у новонароджених без кори і уповільнених тварин. Отже, ці дані не можуть бути використані для висновку про суб'єктивне задоволення у людей, оскільки ця поведінка не покладається на більш високі когнітивні функції.

У людях бажання та сподобання можуть бути роз'єднані за допомогою суб'єктивних повідомлень. Наприклад, Л-Допа - це препарат, який підвищує рівень дофаміну в мозку, проте, пацієнти, які отримували Л-Допу для лікування хвороби Паркінсона, не відзначають підвищення задоволення. Це вказує на те, що дофамін не завжди співвідноситься із винагородою, ставлячи під сумнів міцність зв’язку між дофаміном та винагородою, яку намагався встановити Мудрий.

Поточні погляди на схему нагородження дорослих

Подальші результати людських пацієнтів допомогли сформувати наш сучасний погляд на систему винагороди дорослих. Важливо, що пацієнти, які страждають порушеннями вживання речовин, часто описують інтенсивне прагнення до наркотиків без суб'єктивних відчуттів задоволення, що вказує на чітку дисоціацію між стимулюючими та гедонічними процесами.

Стимулюючі процеси у дорослих

Допамін, здається, не бере участі у приємних аспектах винагороди, але він дійсно може кодувати значущість та стимулюючу мотиваційну цінність, що приписується винагороді та прогнозованій нагоді. Значні дані підтверджують роль дофаміну в стимулюючих процесах.

По-перше, зараз вважається, що ІССС є мірою посилення. Збільшення позаклітинного дофаміну в NaC, спричинене ICSS, схоже, збільшує влучність важеля, що підсилює натискання важеля. Тому дорослі щури збільшують свою швидкість реагування через посилене бажання натиснути на важіль на відміну від посилення задоволення від цього.

Також є переконливі докази того, що дофамін опосередковує стимулюючі процеси у дорослої людини. Глибока стимуляція мозку у пацієнтів з депресією на таких ділянках, як NaC, збільшує їх бажання займатися конкретними видами діяльності. Більше того, коли пацієнтів із хворобою Паркінсона лікують агоністами дофаміну, багато хто свідчить про виникнення побічного ефекту напружених бажань, які включають бажання наркотиків, азартні ігри та секс.

По-друге, стимулюючі процеси можуть також опосередковуватися шляхом набору дофамінергічної передачі в межах нігростріатального шляху. Difeliceantonio & Berridge навчали щурів відповідати на сахарозу за графіком підсилення другого порядку, в якому кондиціоновані підкріплювачі, пов'язані з винагородою, підтримували сахарозу, шукаючи протягом періоду затримки перед доступом до сахарози. Деякі щури виявляють прагнення поведінки до умовного подразника (КС), а інші показують прагнення до цілі. Ці щури відповідно називались знаками-трекерами та трекерами цілей. Ін'єкції амфетаміну в дорсолатеральний стриатум (DLS) щурів посилили відстеження знаків у знакових трекерах та відстеження цілей у трекерах цілей. Вони також виявили, що знаки-трекери працюватимуть над тим, щоб отримати доступ до презентацій важеля CS і що під час експерименту вони будуть слідувати за важелем до нових місць. Це показує, що дофамін в DLS збільшує виразність прогнозування винагороди для підвищення умовного підходу. Однак автори непереривно дійшли висновку, що помітні посилення привабливості київ зумовлені сильнішою цілеспрямованою поведінкою та не сильнішими звичками. Ці докази цього не говорять; скоріше, це говорить нам, що сам важіль став умовним підсилювачем. Щоб перевірити, чи призводить дофамін в DLS до звичної поведінки, потрібні експерименти з девальвацією, де цільовий результат знецінений. Якби поведінка була дійсно звичною, вона була б стійкою до девальвації цілей, оскільки звички регулюються асоціаціями, що реагують на стимули.

В цілому експерименти показали, що стимулюючі процеси, що регулюють апетитну стадію мотивованої поведінки, опосередковуються насамперед за допомогою передачі дофаміну мезолімбічним шляхом. Оскільки допамінергічне зростання бажань нагород може відбуватися без змін гедонічної оцінки, як це іноді спостерігається при хворобі Паркінсона та наркоманії у дорослих, виявляється дисоціація між стимулюючими та гедонічними процесами. Але що регулює ці гедонічні процеси?

Гедонічні процеси у дорослих

Здається, ендогенні опіати відіграють значну роль у гедонічних процесах. Ін'єкції агоністів MOR і DOR (дельта-опіоїд-рецептор) в ростродоральний квадрант медіальної оболонки NaC посилюють орофасциальну реакцію на солодкі смаки у щурів, тоді як агонізм KOR (каппа-опіоїдний рецептор) в тій же області викликає відраза. Крім того, агонізм МОР у задньому вентральному паллідумі (ВП) щурів (ВП), основної вихідної структури NaC, блокує нормальне збільшення, яке спостерігається при захопленні сахарози в голодних станах. У сукупності ці дані показують, що ростродоральний квадрант медіальної оболонки NaC і заднього ВП є гедоновими гарячими точками і що опіоїдна нейротрансмісія в цих гарячих точках кодує пристрасть до їжі.

У мозку є дві гедонічні точки доступу. Точка медіальної оболонки NaC, розміром приблизно один міліметр в кубічних щурах, розташована в ростродорсальному квадранті оболонки. Друга гаряча точка знаходиться в задньому вентральному блідості. MOR і DOR та сигналізація в цих точках підвищує симпатію, тоді як стимуляція KOR викликає відраза. І навпаки, існують гедонічні холодні споти; Сигналізація MOR і DOR у цих холодних патах придушує симпатію. Холодощі розташовуються всередині каудальної оболонки NaC та переднього вентрального блідості. Точкові точки в VP і NaC з'єднані; якщо опіатна сигналізація заблокована в одній області, то збільшення симпатії не може бути вироблено. Опіатна нейротрансмісія через NaC та VP або посилює, або пригнічує симпатію залежно від того, де саме відбувається стимуляція; таким чином, афективна клавіатура виробляється на цих сайтах. Крім того, глутаматергічний контур від бічного гіпоталамуса (ЛГ) до ВТА ​​модулюється орексином. Орексин з ЛГ працює тут, щоб підвищити суб'єктивну симпатію в періоди голоду.

Висновки, які пов'язують опіати з гедонічними процесами, також були повторені у людей. Ziauddeen та ін давали любителям запою у віці 18 – 60 MOR антагоніста GSK1521498. У порівнянні з контролем, їдачі запою на препарат показали значне зменшення гедонічних реакцій, які вони повідомляли про себе, на підсолоджену їжу.

У сукупності є дані про дисоціацію між стимулюючими та гедонічними процесами, коли дофамін контролює перше, а опіати - другий (малюнок 1). Однак це не пояснює, чому споживачі кокаїну часто самостійно повідомляють про почуття максимуму та ейфорії, коли основною дією кокаїну є підвищення рівня позаклітинного дофаміну. Отже, потрібен більш детальний погляд на цю дисоціацію.

Зовнішній файл, який містить зображення, ілюстрацію тощо. Назва об’єкта - SAR-10-33-g0001.jpg

Дисоціація між стимулюючими та гедонічними процесами. Стимулюючі процеси керують апетитним "бажаючим" етапом мотивованої поведінки. Загальновизнано, що стимулюючі процеси опосередковуються дофамінергічною сигналізацією. З іншого боку, гедонічні процеси керують фазою споживання мотивованої поведінки. Вони контролюють симпатію до нагород і, як вважають, опосередковуються опіоїдною сигналізацією.

Дисоціація досліджувалася далі

При більш детальному дослідженні дисоціація між роллю опіатів та роллю дофаміну в стимулюючих та гедонічних процесах видається надто спрощеною. Існують тонкі і не дуже тонкі нюанси.

Тонкі нюанси

По-перше, дані свідчать про те, що в гедонічних процесах, що регулюють посилюючу дію психостимулюючих препаратів, існують тонкі нюанси. Здається, що посилююча дія психостимулюючих препаратів опосередковується хоча б частково за допомогою дофамінової сигналізації, а не опіатної сигналізації. Тут представлений спеціальний сценарій, коли допамін грає роль в гедонічних процесах. Джуліано та ін підготували щурів для самостійного введення кокаїну чи героїну. Давали антагоністи MOR GSK1521498 або налтрексон (NTX). GSK1521498 має більш повний профіль антагоніста, тоді як повідомлялося, що NTX має часткову активність агоніста при МОР. За постійним графіком посилення жоден наркотик не впливав на самоприйом кокаїну; однак дози обох препаратів збільшували самоприйняття героїну (щури збільшували свою реакцію на подолання антагонізму). Факт того, що антагоністи МОР не впливали на самовведення кокаїну, свідчить про те, що стимуляція МОР не опосередковує первинного посилюючого ефекту кокаїну. Стимулюючі препарати, такі як кокаїн, призводять до підвищення рівня позаклітинного дофаміну в NaC. Дослідження візуалізації показали, що ці збільшення пов'язані з ейфорією, що повідомляється про себе. Ці дані в поєднанні з доказами Giuliano et al. Додають ваги теорії, що дофамін опосередковує прихильність до стимулюючих препаратів.

Однак антагонізм дофамінових рецепторів у людини не знижує послідовно максимуми, пов'язані зі стимуляторами. Наприклад, пімозид, антагоніст рецепторів дофаміну, не блокує ейфорію, спричинену амфетаміном. Альтернативне пояснення, яке пояснює це, полягає в тому, що препарати-стимулятори вторинно набирають ендогенну опіоїдну систему в NaC, приводячи до отримання задоволення як вторинного ефекту. Однак цей набір часто регулюється постійним прийомом наркотиків, тому не може пояснити, чому наркомани самостійно повідомляють про ейфорію під час прийому психостимулюючих препаратів. Натомість більш імовірно, що інтенсивне прагнення, породжене збільшенням дофаміну, піддається суб'єктивному оцінці як задоволення для людини. Тому відокремлення симпатій від бажань є складним процесом. Це означає, що між психостимулюючими препаратами існує суб'єктивне перекриття між стимулюючими та гедонічними процесами. Це має важливі наслідки, коли розглядаються фармакологічні методи лікування наркоманії у дорослих, як, можливо, потрібні препарати, які діють на обох системах.

Не дуже тонкі нюанси

В даний час дофамінова сигналізація домінує в теоретичних рамках стимулюючих процесів. Однак зростаюча робота говорить про те, що опіатна сигналізація також грає роль. За графіком підкріплення другого порядку, щури, які отримували антагоніст MOR GSK1521498, значно зменшили поведінку, яка шукає їжу, перед подачею їжі. Графіки підкріплення другого порядку - це заходи, що контролюються за допомогою київ. Думається, що керована поведінкою поведінка контролюється нейромедіацією дофаміну, але в цьому експерименті GSK1521498 вдалося зменшити цю поведінку. Це показує, що опіати відіграють певну роль у механізмах очікування. Зменшення домагань поведінки може бути спричинене дією GSK1521498 на МОР на GABAergic інтернейронах у ВТА або зміною впливу, який обумовлені стимулами мають на інструментальне реагування.

Опіоїдна активність у МОЗ щодо GABAergic інтернейронів у ВТА опосередковано призводить до збільшення вивільнення дофаміну в NaC, що завершується збільшенням стимулюючої мотивації. Опіати інгібують GABAergic інтернейрони, який дезінфікує дофамінові нейрони VTA. Опіати також безпосередньо діють на МОР на нейронах NaC та в багатьох інших регіонах. Опіатні рецептори та дофамінові рецептори на нейронних NaC сигналізують через Gi; таким чином, сигналізація посилюється.

Таким чином, GSK1521498 діє за рахунок пригнічення непрямої та прямої дії опіатів у МОР на цьому шляху. Однак існує альтернативне пояснення зменшенню домагань поведінки, яке викликає GSK1521498. ПДВ в БЛА необхідні для заохочувального навчання., Стимулююче навчання - це процес, при якому позитивні ефекти винагороди кодуються як стимулююча цінність для орієнтації на майбутню поведінку, яка шукає винагороди. Отже, антагонізм у BLA може послабити кодування інструментальних асоціацій, що призведе до зменшення поведінки в пошуку. Дослідження, що порівнює ефекти локалізованої та системної дії антагоніста МОР, допоможе краще проаналізувати вплив опіатів на пошуки поведінки.

Є й інші сайти, де опіоїдна нейротрансмісія може опосередковувати стимулюючі процеси. По-перше, дані підтверджують роль опіатів у стимулюючих процесах в DLS. В експерименті з автоматичним формуванням, де агоніст MOR DAMGO вводили в DLS щурів, виявлено, що поведінка є специфічною для кожного щура. Деякі щури перейшли на цільову страву в очікуванні нагороди, а інші перейшли на важіль CS. Ін'єкції DAMGO збільшували підхід під контролем київ у обох типів щурів. Це свідчить про те, що агонізм МОР в межах DLS відіграє роль в апетитних процесах. Крім того, було виявлено, що агонізм MOR в центральному ядрі міндалі (CeN) сприяє підвищенню стимулювальної значущості ознак парних нагород та збільшенню домагань у щурів.

У людини проводилися лише системні маніпуляції. Кембридж та ін давали GSK1521498 пацієнтам із помірною поведінкою. У порівнянні з контролем, пацієнти, які отримували препарат, показали зменшені зусилля для збереження зображень смачної їжі на своїх екранах за допомогою перетворювача зусиль. Це свідчить про те, що наркотик знижує готовність працювати на корисні стимули та вказує на те, що наркотики та, отже, опіати відіграють певну роль у механізмах стимулювання. Однак роль ролі опіатів виявляється складною, оскільки Ziauddeen та співавтори повідомили, що GSK1521498 не відрізняється від плацебо за своїм впливом на вагу, жирову масу та кількість запоїв, які їдять запоїв. Таким чином, антагоністи МОР мають практичну змішану ефективність щодо мотивованої поведінки.

Підсумовуючи це, дані свідчать про те, що і опіати, і дофамін опосередковують бажання, а також сподобання в певних ситуаціях. Докази також свідчать про те, що сподобання - це наша когнітивна оцінка як стимулюючих, так і гедонічних процесів. Отже, відбувається перекриття стимулюючих та гедонічних процесів. Це збіг у схемі нагородження дорослих може мати важливі наслідки для аналізу теорій щодо підліткової схеми нагород.

Обробка винагород у підлітковому віці: теорія подвійних систем

У підлітковому віці риси пошуку відчуття та імпульсивності слідують різним траєкторіям розвитку. У середині підліткового віку відчуття і імпульсивність мають високий рівень. Пошуки відчуттів мають криволінійний зв’язок з віком у підлітковому віці. Вважається, що це відображає гіперактивність схеми нагородження, спричинену швидким дозріванням смужки порівняно з ПФУ. Імпульсивність має негативну лінійну асоціацію з віком у підлітковому віці. Це вважається, що відображає посилений когнітивний контроль у міру розвитку ПФК. Це лежить в основі теорії подвійних систем, яка стверджує, що пошук відчуттів та імпульсивність спочатку збільшуються під час підліткового віку через дисбаланс між вже зрілою системою винагород та незрілою когнітивною системою управління в ПФУ. Подальші розділи більш детально розглядають механізми винагороди в підлітковому періоді, а також короткі описи когнітивних змін, які також відбуваються в підлітковому періоді, з посиланням на дослідження підлітків протягом усього.

Розвиток нейроциркуляції, що регулює пошук відчуттів у підлітковому віці

Підвищена активізація стимулювальної схеми в підлітковому віці

Виявляється, що пошук відчуттів збільшується в підлітковому віці через гіперактивність схеми, яка опосередковує стимулюючі процеси. Бертон та ін порівнювали придбання умовної відповіді у підлітків та дорослих щурів. По-перше, підлітки та дорослі щури навчилися пов'язувати доставку сахарози зі світловим тоном-КС. Потім, відповідаючи на важіль, який доставляв КС, вимірювали, щоб перевірити, чи ЦС став умовним підсилювачем. Після необширного графіку тренувань (пар 420 протягом 14 днів), підлітки щури отримали відповідь на важіль, тоді як дорослі щури цього не зробили, продемонструвавши, що при відносно мінімальних тренуваннях підлітки-щури можуть отримати відповідь на умовний підсилювач. Це говорить про те, що стимулюючі процеси можуть бути посилені у підлітків порівняно з дорослими. Автори також давали щурам-підліткам допамін та антагоністи опіоїдних рецепторів і вимірювали вплив на реакцію на умовне реагування, обидві маніпуляції зменшували реакцію на важіль передбачення CS. Це вказує на те, що у підлітків і опіати, і дофамін відіграють певну роль у опосередкуванні стимулюючих процесів. Дофамін підсилює стимулюючі процеси за допомогою передачі сигналу в мезолімбічний шлях, а опіати посилюють стимулюючі процеси або через дію при МОР на GABAergic інтернейрони у ВТА, або через дію на МОР у БЛА.

Докази людей також говорять про те, що стимулюючі процеси посилюються в підлітковому віці. Метааналіз досліджень ФМР, проведених у дорослих та підлітків, повідомив про більш високу активацію NaC у підлітків порівняно з дорослими під час обробки винагород. Крім того, Urošević та співавтори встановили, що підлітковий вік підвищеної чутливості до ознак навколишнього середовища відображався збільшенням обсягу NaC. У сукупності дані, проведені в цих дослідженнях на тваринах і людях, говорять про те, що завдяки підвищеній активності в NaC підлітки відчувають більшу виразність стимулюючих стимулів. Це допомагає пояснити, чому в підлітковому віці зростає пошук відчуттів.

Пояснювальна здатність підвищеної активності NaC у поведінці підлітків додатково посилюється доказами, що пояснюють гендерні відмінності, виявлені в сенсації. Хлопчики-підлітки, як правило, проявляють більше сенсації, ніж дівчата-підлітки. Аларкон та інші порівнювали мозкову активність підлітків у хлопчиків та дівчаток під час завдання "Колесо Фортуни". Хлопчики мали більш високу активність NaC порівняно з дівчатами, що також було пов’язано із посиленням ризикованих рішень під час виконання завдання та підвищенням мотиваційної виразності підсилювачів завдань. Важливо зазначити, що гендерні відмінності не були опосередковані різницею рівнів статевих гормонів. Отже, це вказує на те, що вища активність NaC відіграє вирішальну роль у пошуку відчуттів у підлітковому віці за рахунок підвищення виразності нагородження стимулів. Виходячи з доказів у дослідженнях на щурах, ця вища активність NaC опосередковується перекриттям між активністю нейробіологічних субстратів, що беруть участь у стимулюючих та гедонічних процесах; тут важлива як дофамінергічна передача, так і передача опіату.

Альтернативне пояснення висновку, що підлітки мають більш високу активацію NaC порівняно з дорослими під час обробки винагород полягає в тому, що їхній мозок має змінений фазовий сигнал дофамінового навчання на відміну від підвищеної виразності стимулюючих стимулів. Коен та ін визначили, що на fMRI сигнали про помилки дофамінергічного прогнозування у стриатумі були вищими у підлітків порівняно з дорослими учасниками. Це говорить про те, що в підлітковому віці сигнал навчання, пов'язаний із нагородженням стимулами, змінюється. Сигнал посиленої дофамінергічної помилки передбачення може пояснити більш високу активацію, виявлену в NaC, а також може сприяти посиленню сенсаційної поведінки, що спостерігається в підлітковому віці.

Ця теорія додатково підкріплюється доказами досліджень ФМР, які показують, що підлітки виявляють знижену смугасту активність під час фази очікування нагороди порівняно з дорослими; однак вони виявляють підвищену смугасту активність під час фази сповіщення / результату винагороди. Ці дані також характерні для наркоманії у дорослих. Luijten та співавтори виявили, що у дорослих з порушенням вживання речовин знижена активація ФМР під час очікування винагороди, але посилилася активність вентрального стритума під час фази результату винагороди. Поясненням результатів, виявлених як у підлітковому, так і у розлад вживання дорослих речовин, є дефіцит у навчанні нагород. Під час нормальних процесів навчання з нагородами підвищена активність у страйтальних регіонах відбувається у відповідь на несподівані винагороди (фаза результатів). Ці сигнали представляють сигнали помилок передбачення. У процесі навчання ці сигнали потім асоціюються із сигналами, які прогнозують винагороду (фаза очікування). Знижена смугаста активність, виявлена ​​під час підліткового та дорослого споживання наркотиків, може відображати дефіцит у навчанні, внаслідок чого виникає помилка в прогнозуванні винагород. Це призведе до стійких помилок прогнозування, оскільки майбутні винагороди будуть несподіваними. Це пояснює високу смугасту активність у фазі сповіщення / результату винагороди, оскільки вони представляють помилки точності до «несподіваних» винагород. З наведених вище доказів випливає, що як у підлітковому, так і у дорослому споживанні наркотичних речовин є біднішим навчальним процесом. У підлітків, які демонструють цю підвищену активність натрійної терапії у фазі результатів винагороди / погіршене навчання нагород, може бути більший ризик розвитку наркоманії в подальшому житті, якщо вони почнуть вживати наркотики в підлітковому віці, оскільки їхній мозок вже поводиться аналогічно дорослому із вживанням речовин розлад.

Знижений когнітивний контроль

Знижений когнітивний контроль у підлітковому віці також сприяє ескалації пошуку відчуттів у цей період. Зазвичай розвиток ПФК затяжний, закінчується в кінці підліткового віку. По мірі дозрівання ПФК посилюються виконавчі функції, такі як гальмування та планування. Це допомагає пояснити, чому пошук сенсацій зменшується на підході до дорослого віку.

Розвиток нейроциркуляції, що регулює імпульсивність у підлітковому віці

Другий тип поведінки, який можна посилити в підлітковому віці - це імпульсивність. Імпульсивність - це схильність діяти на бажання, не замислюючись про довгострокові наслідки і спочатку є високим у підлітковому віці. Вважається, що це пов'язано зі зниженим когнітивним контролем, що викликається незрілістю в ПФК. Пізніше імпульсивність знижується від середнього підліткового віку до дорослого віку, коли ПФК дозріває.

Регуляторні механізми в межах NaC

Широко визнана роль, яку PFC відіграє в управлінні імпульсивністю згори вниз. Однак є вказівки, що NaC також може внести внесок у спосіб знизу вгору. По-перше, ядро ​​NaC виявляється важливим для регуляції імпульсивності. У міру імпульсивності вибору підлітковим щурам з обмеженою їжею був наданий вибір між важелем, який після затримки доставляв харчові гранули 4, і важелем, який негайно доставляв одну невелику харчову гранулу. Екситотоксичні ураження ядра NaC погіршували здатність щурів вибирати відкладену більшу винагороду. Ці дані говорять про те, що NaC-ядро відіграє певну роль у регулюванні імпульсивності.

Подальші дослідження показали, що дофамінергічна передача бере участь у цих регуляторних механізмах. Besson та ін використовували in situ місце гібридизації для вимірювання експресії дофаміну D2-рецептори в мозку щурів високої імпульсивності та низької імпульсивності. Щури з високою імпульсивністю мали нижчий рівень дофаміну D2-рецепторна мРНК мезолімбічного шляху, ніж щури з низькою імпульсивністю. Автори уважніше вивчали це, коли вони давали настоянкам щурів з високою імпульсивністю2/D3-антагоніст рецептора в NaC-ядрі або оболонці і вимірюється імпульсивність для завдання серійної реакції часу вибору 5. Інфузії з серцевиною NaC значно знижували імпульсивність, тоді як вливання NaC-оболонки збільшували імпульсивність. Разом ці дані позначають накопичувальний дофамін у регуляції імпульсивності.

Крім дофамінергічної передачі, опіоїдрегійна передача всередині NaC також може відігравати роль у регулюванні імпульсивності. Olmstead та ін тренували дорослих мишей з МОР та ДОР на носовій задачі, що вимірює рухову імпульсивність. У мишей на нокауті MOR виявилася знижена моторна імпульсивність, тоді як миші з вибиванням DOR були більш імпульсивними, ніж контролі. Ці дані говорять про те, що сигналізація MOR служить для посилення імпульсивності, а сигналізація DOR служить для її зниження. Оскільки ядро ​​NaC багате на МОР, ймовірно, що опіоїдрегійна передача тут спричиняє ефекти, виявлені в цьому дослідженні. Дослідження, що застосовують MOR-антагоністи в ядрі або оболонці NaC та вимірюють імпульсивність у щурів, допоможуть підтвердити дію опіатів тут. Однак наявні докази все ще говорять про збіг у функціях субстратів, які опосередковують стимулюючі та гедонічні процеси.

Таким чином, перекриття функції субстратів, що опосередковують стимулюючі та гедонічні субстрати, сприяє як посиленому пошуку відчуттів, так і підвищеній імпульсивності, що спостерігається в підлітковому віці. Крім того, гіперактивність механізмів всередині NaC врівноважується незрілою когнітивною системою управління в PFC. Тому, здається, теорія подвійних систем дає цілісний виклад сенсації та імпульсивності, що спостерігається в підлітковому віці. Однак важливо відзначити, що існують міжособистісні відмінності в рівнях цих рис у підлітковому віці. Деякі молоді люди відчувають швидкі зміни в рівнях пошуку відчуттів та імпульсивності, коли вони проходять через підлітковий вік, а інші підтримують постійний рівень цих рис з віком. Це важливо, оскільки ці ознаки є прогнозними ендофенотипами наркоманії у дорослих. Зв'язок між профілем винагороди у наркоманії для дорослих та наявністю цих ознак у підлітковому віці може з’ясувати, чому вік наступу є головним фактором ризику розвитку залежності.

Механізми, що сприяють залежності від раннього початку (підліткового віку)

Хоча більшість підлітків проходять через підліткове життя без будь-яких довгострокових проблем, значна частина загрожує розвитком наркоманії в подальшому. Підлітки, які починають вживати речовини до віку 14 років, піддаються найбільшому ризику залежності від речовин. Отже, підлітковий вік є чутливим до розвитку періодом, коли початок вживання наркотиків може спричинити більший ризик подальшого розвитку наркоманії.

Наркоманію дорослих визначають як нав'язливий прийом наркотиків, який зберігається, незважаючи на негативні наслідки. Втрата контролю є центральною ознакою розладу, оскільки поведінка спочатку спрямована на ціль, але потім переходить у звичний та нав'язливий характер. Наркоманію дорослих можна характеризувати трьома основними ознаками; стимулююча сенсибілізація, посилення формування звичок та зниження когнітивного контролю. По-перше, повторне потрапляння до наркотичних речовин викликає сенсибілізацію стимулюючих процесів. NaC збільшує свою реакцію на наркотики та пари, пов'язані з наркотиками, що спричиняє негативну мотивацію до прийому наркотиків. З часом виникає і гедонічний алостаз. Через це споживачі наркотиків продовжують приймати наркотики, щоб полегшити негативні афективні стани, що виникають. Також спостерігається перехід від цілеспрямованої поведінки до звичної поведінки з часом, і імпульсивна поведінка також посилюється в цей період. Нарешті, відхилення стимулюючих процесів та посилений звичний контроль за поведінкою породжують заохочувальні звички. Ці стимулюючі звички опосередковують нав'язливий пошук наркотиків, який спостерігається у дорослої наркоманії.

Наступний розділ має на меті обговорити зв’язки між трьома основними ознаками звикання дорослих, виділеними вище, та характерними рисами поведінки, що спостерігаються у підлітковому віці. Роблячи це, ми сподіваємось з'ясувати можливий механізм підвищення вразливості наркоманів, що розвиваються пізніше, пов'язаних із вживанням наркотиків у підлітковому віці.

Підвищена сенсибілізація стимулів

Сенсибілізація описує процес, при якому багаторазове введення стимулу посилює реакцію на цей подразник. Докази свідчать про те, що наркотики сенсибілізують мезолімбічну дофамінову систему при наркоманії для дорослих. Наприклад, у щурів періодичні дози амфетаміну, які доставляють експериментатори, збільшують структуру випалу нейронів у мезолімбічних структурах. Ці результати також були повторені у людей, де повторні періодичні дози амфетаміну сенсибілізують вивільнення дофаміну в NaC. Через рік виклик наркотиків з амфетаміном все-таки призвів до посиленого вивільнення дофаміну. Це показує, що наслідки сенсибілізації є тривалими. NaC, який є частиною мезолімбічної дофамінової системи, потрібен для подвижників півловії для контролю інструментальної реакції. Згідно з схемами посилення другого порядку, сенсибілізація вивільнення дофаміну вважається посередництвом контролю за допомогою контролю за допомогою київ. У щурів антагоністи рецепторів дофаміну зменшують пошук кокаїну, контрольованого києм. Таким чином, виявляється, що гіперчутливість дофамінергічних нейронів у NaC є відповідальною за адекватне приписування сприятливості до наркотиків та сполук, пов'язаних з наркотиками, що призводить до патологічного прагнення до наркотиків. Це теорія стимулюючої сенсибілізації дорослої наркоманії.

Інтенсивне прагнення до наркотиків у дорослої наркоманії нагадує інтенсивне прагнення до нагороди, яке спостерігається у деяких підлітків. Сенсибілізація до наркотиків ще не відбудеться в підлітковому віці, але, як було розглянуто раніше, та ж система гіперактивна. У підлітковому віці гіперактивність цієї системи опосередковує пошук сенсації, що є передвісником початку вживання наркотиків. Тому підлітки, які виявляють високий рівень цієї ознаки, піддаються підвищеному ризику розпочати вживання наркотиків. Цілком можливо, що підлітки, що шукають високих сенсацій, частіше починають вживати наркотики, оскільки гіперактивна схема сприятливості посилює стимулюючі процеси та робить позитивні нагороди надзвичайно привабливими.

Важливо зазначити, що хоча пошук сенсації передбачає початок вживання наркотиків, він не несе ризику для подальшого розвитку наркоманії самостійно. Докази свідчать, що за певних умов пошук відчуття може бути навіть захисним фактором. Але що це опосередковує? Шукання відчуття вимірюється у людини за допомогою шкали, що шукає відчуття (SSS-V). Підшкали пошукових відчуттів і сприйнятливості до нудьги, що викликають відчуття, є перехресним видом перекладу новизних переваг у щурів, ознака, яка передбачає розвиток нав'язливого прийому наркотиків у щурів, дозволених самостійно вводити кокаїн. Підкласи пошуку і відчуття відчуття шукають відчуття пов'язані лише із загальною рисою відчуття, що є загальною рисою, яка передбачає початок вживання наркотиків. Дисоціація, таким чином, може бути помічена в конструкції, що шукає сенсацію, коли ризик розвитку компульсивного прийому наркотиків залежить від того, на кого підлітки підлітки оцінюють високо.

Підвищене формування звичок

Ще однією характерною особливістю дорослої наркоманії є посилене формування звичок. При розладі вживання наркотичних речовин у дорослих поведінка, яка шукає наркотики, поступово переходить від спрямованої цілі до звичної. Про це свідчить той факт, що поведінка кокаїну та алкоголю спочатку чутлива до девальвації результатів у щурів; однак понаднормово поведінка стає стимульованою та стійкою до девальвації., Передача дофаміну в межах DLS відповідає за цей звичний стимул, який реагує на наркотики. Еверіт та ін повідомляли, що після тривалого впливу кокаїну вивільнення дофаміну збільшувалося лише у дорсальному стриатумі під час контролю за кокаїном, контрольованим києм.

DLS отримує контроль над поведінкою пошуку наркотиків за допомогою функціональних смугасто-нігро-смугастих петель, які існують між вентральним смугастим, середнім та спинним стриатумом, підтвердженим свідченнями Belin & Everitt у 2008 році. Щурам було надано односторонні ураження ядра NaC та вливання антагоніста дофаміну в контралатеральний DLS для двостороннього розриву стриато-нігро-смугастих зв’язків. Маніпуляція зменшила поведінку, яка шукала наркотики, що шукали щурів. Це показує, що смугасто-нігро-смугасті петлі підтримують керовану поведінку і що ця поведінка опосередковується дофамінергічною передачею в DLS.

У дорослої наркоманії звична поведінка, яка шукає наркотики, з часом стає нав'язливою. Імпульсивність - це прогностичний ендофенотип розвитку компульсивного пошуку кокаїну та залежності. Це призводить до того, що підлітки, які перебувають під цим ознакою, підвищують ризик розвитку компульсивної поведінки, яка шукає наркотики.

Цікаво, що підвищений ризик розвитку компульсивного прийому наркотиків, який пов'язаний з підшкалами пошуку і відчуття нудьги, що викликають відчуття, може бути спричинений асоціацією цих підрозділів з імпульсивністю. Molander та ін випробували щурів високої імпульсивності на реактивність та перевагу новинок. Щури з високою імпульсивністю виявляли перевагу в нових середовищах і швидше ініціювали дослідницьку поведінку в нових умовах, тоді як щури з низькою імпульсивністю мали тенденцію проводити більше часу у знайомій частині апарату. Це говорить про те, що щури з високою імпульсивністю також високо оцінюють досвід та чутливість до нудьги. Отже, високі заходи щодо підшкалів, що шукають відчуття, які співвідносяться з імпульсивністю, можуть пояснити, чому пошук відчуття не завжди є захисним фактором.

Якщо підсумовувати, підшкали відчуття, що шукають; сприйнятливість до нудьги та пошук досвіду співвідносяться з подальшим розвитком компульсивного прийому наркотиків. Імпульсивність також незалежно співвідноситься з подальшим розвитком компульсивного прийому наркотиків. Однак цікаво, що вищезазначені підшкали пошуку відчуття та імпульсивності також взаємопов'язані. Це означає, що ці поведінкові риси не настільки дискретні. Розмивання між стимулюючими та гедонічними процесами, що сприймається нейробіологічно , в підлітковому віці також сприймається поведінково, оскільки існує розмиття меж між поведінковою рисою, яка шукає відчуття, та імпульсивністю. Можна припустити, що підлітки, які сильно оцінюють це сузір'я розмитих рис, можуть піддаватися більшому ризику розвитку звикання в подальшому житті (малюнок 2).

Зовнішній файл, який містить зображення, ілюстрацію тощо. Назва об’єкта - SAR-10-33-g0002.jpg

Розмита дисоціація між стимулюючими та гедонічними процесами. Помутніння між стимулюючими та гедонічними процесами, що спостерігається нейробіологічно в підлітковому віці, також спостерігається поведінково, оскільки існує розмиття меж між поведінковою рисою (СС) та імпульсивністю (І). Можна припустити, що підлітки, які сильно оцінюють це сузір'я розмитих рис, можуть піддаватися більшому ризику розвитку звикання в подальшому житті.

Знижений когнітивний контроль

Кінцевою характерною особливістю дорослої наркоманії є зниження когнітивного контролю. PFC зберігає функціонування виконавчої влади. Аномалії функції ПФК відіграють певну роль у розвитку компульсивного прийому наркотиків. Голдштейн та ін повідомили, що зниження щільності та товщини сірого речовини ПФК у наркоманів пов’язане із збільшенням тяжкості та тривалими періодами розладу вживання алкоголю та гіршими функціями виконавчої влади. Ефекти були помічені до шести років після утримання. Ці дані говорять про те, що шкода, яку наркотики завдають ПФУ, сприяє полегшенню та підтримці залежності в подальшому житті. Однак тривалий характер наслідків також говорить про те, що структурні порушення в щільності сірої речовини ПФК можуть бути попередньою уразливістю перед прийомом наркотиків.

У підлітковому віці функціонування ПФК також є неоптимальним. Розвиток ПФК затягується до ранньої дорослості; таким чином, когнітивний контроль знижується в підлітковому віці. Цей знижений когнітивний контроль може сприяти збільшенню імпульсивності та відчуттів у середині підліткового віку. У підлітків з високим рівнем обох ознак може бути найбільший ризик розвитку наркоманії в подальшому житті.

Можливо, сприяння когнітивному контролю у підлітків із загрозою ризику щодо наближення до дорослого віку може зменшити ризик розвитку залежності у дорослому віці? Обіцяючі докази виходять із судового розгляду програми НАДІЯ щодо правопорушників, які проходять випробувальний термін, багато з яких дорослі з порушеннями вживання наркотиків. Люди в програмі повинні щодня звертатися в центр, щоб дізнатися, чи потрібно їм прийти на випадкові тести на наркотики. Це сприяє виконанню функцій виконавчої влади та когнітивного контролю, оскільки люди повинні контролювати власну поведінку та щодня активно закликати до центру. Програма HOPE була притягнута протягом року шляхом випадкового призначення. 13% членів HOPE провалили свої тести на наркотики порівняно з 46% контрольних груп. Ці дані є багатообіцяючими, оскільки вони показують силу, яку може мати посилений когнітивний контроль щодо результатів.

Подальші докази, що підтверджують це, виходять з рандомізованого контрольного дослідження дітей середньої школи 732 у Лондоні. Учасники, які отримали високу оцінку за імпульсивністю, сенсацією та іншими факторами ризику особистості від зловживання наркотиками, були призначені до контрольної групи або групи втручання навичок. Втручання вправлятися повинно було навчити постановці цілей, усвідомленню поведінки та спрощеному ТГ. У контрольній групі спостерігалися більш високі показники вживання наркотиків і більше вживаних наркотиків, що група інтервенцій протягом періоду спостереження протягом двох років порівняно з групою втручання. Це також підтримує думку про те, що поліпшення когнітивного контролю у підлітків із ризиком може запобігти появі розладу вживання наркотиків пізніше. Також слід проводити більш тривалі дослідження для оцінки довготривалої кількості вживання наркотиків підлітків за цією програмою.

Висновки та подальші дослідження

Детальне дослідження механізмів управління винагородою у підлітковому віці дозволило побачити перекриття між функціями нейробіологічних субстратів, які опосередковують стимулюючі та гедонічні процеси. Підвищена активізація стимулюючої схеми, яка, як було встановлено, покладається як на дофамінергічний, так і на опіоїдергічний процеси, сприяє підвищеному пошуку відчуття та імпульсивності, що спостерігається в підлітковому віці. Ці риси також є прогностичними ендофенотипами розвитку наркоманії в подальшому житті; Таким чином, підлітки, які мають високу обидві ці ознаки, піддаються найбільшому ризику подальшого розвитку наркоманії. Аналізуючи зв’язки між цими прогностичними ознаками та профілем наркоманії дорослої людини, було виділено деякі ключові сфери, на які слід зосередитися майбутні дослідження.

По-перше, оскільки пошук відчуття та імпульсивність регулюються активізацією схеми виразності, лікування може бути націлене і на дорослих, і на підлітків. Перекриття ролі опіатів та дофаміну означає, що, можливо, медикаментозна терапія повинна зосереджуватися на подвійному лікуванні, яке діє на обох шляхах.

По-друге, виявлення поведінкових особливостей у підлітковому віці, які прогнозують розвиток наркоманії в подальшому житті, відкриває можливість цілеспрямованих програм профілактики, спрямованих на молоді з високим ризиком. Як свідчить програма надії та навички подолання, втручання, які посилюють когнітивний контроль, можуть бути використані як інструменти лікування в підлітковому віці для зниження рівня сенсації та імпульсивності у осіб, які перебувають у групі ризику. Поточні результати лікування наркозалежних незадовільні. Зовнішній моніторинг, який відбувається в реабілітаційних центрах, не запобігає рецидиву прийому наркотиків, коли людина повертається до громади. Крім того, такі препарати, як GSK1521498, які зменшують поведінку в пошуках, на практиці не спрацьовують, щоб зменшити запої або споживання алкоголю. Повернення контролю та агентства наркозалежним є явно ключовим. Шляхи подолання наркоманії у дорослих мають бути активними; їм потрібно дозволити людям взаємодіяти з наркотиками, але здійснювати контроль.

Майбутні дослідження в цих областях можуть не закінчитися результатами плідної терапії наркоманії для дорослих, але це дослідження все-таки розширить базу знань і наблизить нас до практичних рішень.

Подяки

Ми хотіли б подякувати доктору Девіду Беліну за підтримку та керівництво.

Авторські внески

FK, OO та RM були залучені до розробки, розробки, складання, написання та остаточного затвердження статті. Усі автори погоджуються нести відповідальність за всі аспекти точності та цілісності твору.

Розкриття

Автори не повідомляють про конфлікт інтересів у цій роботі.

посилання

1. Kloep M, Hendry LB, Taylor R, Stuart-Hamilton I. Здоров'я у підлітковому віці: перспектива життя В: Розвиток від підліткового віку до раннього дорослого віку: динамічний системний підхід до переходів та трансформацій. Психологічна преса: 2016: 74 – 96. []
2. Штайнберг Л.Д. Мозок підлітка в: Підлітковий вік. NY: McGraw-Hil; 2010. []
3. Coleman JC. Природа підліткового віку. Великобританія: Routledge; 2011. []
4. Томпсон Дж. Л., Нельсон AJ. Середнє дитинство та сучасне походження людини. Hum Nat. 2011;22(3):249–280. doi:10.1007/s12110-011-9119-3 [PubMed] [CrossRef] []
5. Гарден К.П., Такер-Дроб Е.М. Індивідуальні відмінності у розвитку прагнення відчуття та імпульсивності в підлітковому віці: додаткові докази моделі подвійної системи. Дев психол. 2011;47(3): 739 – 746. doi: 10.1037 / a0023279 [PubMed] [CrossRef] []
6. Urošević S, Collins P, Muetzel R, Lim K, Luciana M. Поздовжні зміни чутливості системи поведінкового підходу та структури мозку, що беруть участь у обробці винагороди в підлітковому віці. Дев психол. 2012;48(5): 1488 – 1500. doi: 10.1037 / a0027502 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
7. Американська психіатрична асоціація. Діагностичне і статистичне керівництво по психічних розладів. Філадельфія, США: Американська психіатрична асоціація; 2013. []
8. ВООЗ. Зловживання речовиною. Доступний з: http://www.who.int/topics/substance_abuse/en/. Опубліковано 2016 Доступ до квітня22, 2017.
9. Ersche KD, Jones PS, Williams GB, Smith DG, Bullmore ET, Robbins TW. Відмінні риси особистості та нейронні кореляти, пов’язані із вживанням наркотиків, що стимулятор, та сімейний ризик залежності від стимуляторів. Біол Психіатрія. 2013;74(2): 137 – 144. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.11.016 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
10. Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Висока імпульсивність передбачає перехід до компульсивного кокаїну. наука. 2008;320(5881): 1352 – 1355. doi: 10.1126 / наука.1158136 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
11. Belin D, Belin-Rauscent A, Everitt BJ, Dalley JW. У пошуках прогнозних ендофенотипів при наркоманії: огляди доклінічних досліджень. Гени Brain Behav. 2016;15(1): 74 – 88. doi: 10.1111 / gbb.12265 [PubMed] [CrossRef] []
12. Berridge KC, Kringelbach ML. Системи задоволення в мозку. Нейрон. 2015;86(3): 646 – 664. doi: 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
13. Ліщина N Міждержавне порівняння правосуддя серед молоді; 2008. Доступний з: www.yjb.gov.uk. Доступ до квітня 1, 2019.
14. Спанагель Р. Тваринні моделі залежності. Діалоги Clin Neurosci. 2017;19(3): 247 – 258. Доступний з: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29302222. Доступ до квітня 1, 2019. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] []
15. Мудрий РА. Дофамін і винагорода: гіпотеза про ангедонію 30 років о. Neurotox Res. 2008;14: 169 – 183. doi: 10.1007 / BF03033808.Dopamine [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
16. Telzer EH. Чутливість дофамінергічної винагороди може сприяти здоров'ю підлітків: новий погляд на механізм активації вентрального стриатума. Дев Когн Нейросі. 2016;17: 57 – 67. doi: 10.1016 / j.dcn.2015.10.010 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
17. Merrer JLE. Переробка опіоїдної системи в мозку. Rev. Physiol 2009:1379–1412. DOI:10.1152/physrev.00005.2009 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
18. Алькаро А, Хубер Р, Панксепп Дж. Поведінкові функції мезолімбічної дофамінергічної системи: афективна нейроетологічна перспектива. Brain Res Rev. 2007;56(2): 283 – 321. doi: 10.1016 / j.brainresrev.2007.07.014 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
19. Беррідж KC, Робінсон TE. Яка роль дофаміну у винагороді: гедоніка, навчання чи стимулювальна виразність? Brain Res Rev. 1998;28:308–367. doi:10.1016/S0165-0173(98)00019-8 [PubMed] [CrossRef] []
20. Wassum KM, Cely IC, Balleine BW, Maidment NT. Активація опіоїдних рецепторів в базолатеральній мигдалині опосередковує збільшення збільшення, але не зменшення стимулюючої цінності харчової винагороди. J Neurosci. 2011;31(5):1591–1599. doi:10.1523/JNEUROSCI.3102-10.2011 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
21. Олдс Дж, Мілнер П. Позитивне підкріплення виробляється електричною стимуляцією ділянки перегородки та інших областей мозку щурів. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419 – 427. doi: 10.1037 / h0058775 [PubMed] [CrossRef] []
22. Ернандес Г, Раджабі Н, Стюарт Дж, Арванітогіаніс А, Шизгал П. Допаміновий тонус аналогічно підвищується під час передбачуваного та непередбачуваного введення корисної стимуляції мозку на коротких інтервалах між поїздами. Behav Brain Res. 2008;188(1): 227 – 232. doi: 10.1016 / j.bbr.2007.10.035 [PubMed] [CrossRef] []
23. Di Chiara G, Imperato A. Препарати, які зловживають люди, переважно підвищують концентрацію синаптичних дофаміну в мезолімбічної системі вільно рухаються щурів. Proc Natl Acad Sci США. 1988;85(липень): 5274 – 5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
24. Pfaus JG, Damsma G, Nomikos GG та ін. Сексуальна поведінка підсилює центральну передачу дофаміну у самця щура. Brain Res. 1990;530(2):345–348. doi:10.1016/0006-8993(90)91309-5 [PubMed] [CrossRef] []
25. Хобель БГ, Монако А.П., Ернандес Л, Аулісі Е.Ф., Стенлі БГ, Ленард Л. Самостійне введення амфетаміну безпосередньо в мозок. Психофармакологія (Берл). 1983;81(2): 158 – 163. doi: 10.1007 / BF00429012 [PubMed] [CrossRef] []
26. Йокель Р, Мудрий Р. Ослаблення внутрішньовенного посилення амфетаміну центральною блокадою дофаміну у щурів. Психофармакологія (Берл). 1976;48(3): 311 – 318. doi: 10.1007 / bf00496868 [PubMed] [CrossRef] []
27. Ettenberg A, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. Внутрішньовенне введення героїну та кокаїну щурам: посередництво окремими нейронними системами. Психофармакологія (Берл). 1982;78(3): 204 – 209. doi: 10.1007 / BF00428151 [PubMed] [CrossRef] []
28. Castro DC, Cole SL, Berridge KC. Роль бічного гіпоталамуса, ядерних ядер та вродженого блідості в їжі та голоді: взаємодія між гомеостатичними та нагородними схемами. Фронт Сист Нейросі. 2015;9: (Червень): 90. doi: 10.3389 / fnsys.2015.00090 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
29. Pecina S, Berridge KC, Parker LA. Пімозид не змінює смакові якості: відділення ангедонії від сенсомоторного придушення за смаковою реактивністю. Pharmacol Biochem Behav. 1997;58(3):801–811. doi:10.1016/S0091-3057(97)00044-0 [PubMed] [CrossRef] []
30. Doyle TG, Berridge KC, Gosnell BA. Морфін підсилює смакові смакові якості у щурів. Pharmacol Biochem Behav. 1993;46(3):745–749. doi:10.1016/0091-3057(93)90572-B [PubMed] [CrossRef] []
31. Liggins J, Pihl RO, Benkelfat C, Leyton M. Збільшення дофаміну l-допа не впливає на позитивний настрій у здорових людей-добровольців. PLoS One. 2012;7(1): 0 – 5. doi: 10.1371 / journal.pone.0028370 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
32. Робінсон Т.Є., Беррідж КК. Теорія стимулювання сенсибілізації наркоманії: деякі актуальні питання. Філос Транс Р Сок Лонд Б Біол Наук. 2008;363(1507): 3137 – 3146. doi: 10.1098 / rstb.2008.0093 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
33. Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C та ін. Глибока стимуляція мозку для відшкодування схеми зменшує гемонію при рефрактерній депресії. Нейропсіхофармакологіі. 2008;33(2): 368 – 377. doi: 10.1038 / sj.npp.1301408 [PubMed] [CrossRef] []
34. Callesen MB, Scheel-Krüger J, Kringelbach ML, Møller A. Систематичний огляд порушень контролю імпульсів при хворобі Паркінсона. J Паркинсон Діс. 2013;3(2): 105 – 138. doi: 10.3233 / JPD-120165 [PubMed] [CrossRef] []
35. Difeliceantonio AG, Berridge KC. Вклад дорзолатерального неостриату в стимулюючу виразність: стимуляція опіоїдів або дофаміну робить одну нагороду ще більш мотиваційно привабливою, ніж іншу. Eur J Neurosci. 2016;43(9): 1203 – 1218. doi: 10.1111 / ejn.13220 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
36. Wassum KM, Ostlund SB, Maidment NT, Balleine BW. Чіткі опіоїдні схеми визначають смакові якості та бажаність нагороджувати події. Proc Natl Acad Sci США. 2009;106(30): 12512 – 12517. doi: 10.1073 / pnas.0905874106 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
37. Кастро, округ Колумбія, Беррідж. Опіоїдна гедонна точка доступу в оболонці ядра: мю, дельта та каппа для посилення солодкості "вподобання" та "бажаючи". J Neurosci. 2014;34(12):4239–4250. doi:10.1523/JNEUROSCI.4458-13.2014 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
38. Russo SJ, Nestler EJ. Схеми нагородження мозку при розладах настрою. Nat Rev Neurosci. 2014;14(9): 1 – 34. doi: 10.1038 / nrn3381.The [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
39. Ziauddeen H, Chamberlain S, Nathan P та ін. Вплив антагоніста му-опіоїдних рецепторів GSK1521498 на гедонічну та споживачу харчової поведінки: доказ механізму дослідження механізмів у запоїв, які їдять ожиріння. Психіатрія Мол. 2012;18154: 1287 – 1293. doi: 10.1038 / mp.2012.154 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
40. Salamone JD, Correa M. Загадкові мотиваційні функції мезолімбічного дофаміну. Нейрон. 2012;76(3): 470 – 485. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.10.021 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
41. Giuliano C, Robbins TW, Wille DR, Bullmore ET, Everitt BJ. Ослаблення пошуку кокаїну та героїну антагонізмом мк-опіоїдних рецепторів. Психофармакологія (Берл). 2013;227(1):137–147. doi:10.1007/s00213-012-2949-9 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
42. Ignar DM, Goetz AS, Noble KN та ін. Регулювання інгестивної поведінки у щура GSK1521498, інверсійний агоніст-селективний рецептор-опіоїдний рецептор. J Pharmacol Exp Ther. 2011;339(1): 24 – 34. doi: 10.1124 / jpet.111.180943 [PubMed] [CrossRef] []
43. Волков Н.Д., Фаулер Дж. С., Ванг Дж. Дж., Прес-підбирач Р., Теланг Ф. Зображення ролі дофаміну у зловживанні наркотиками та наркоманії. Нейрофармакологія. 2009;56(1): 3 – 8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
44. Brauer LH, De Wit H. Високі дози пімозиду не блокують ейфорію, викликану амфетаміном, у нормальних добровольців. Pharmacol Biochem Behav. 1997;56(2):265–272. doi:10.1016/S0091-3057(96)00240-7 [PubMed] [CrossRef] []
45. Colasanti A, Searle GE, Long CJ та ін. Ендогенне вивільнення опіоїдів у системі винагородження мозку людини, викликане гострим введенням амфетаміну. Біол Психіатрія. 2012;72(5): 371 – 377. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.01.027 [PubMed] [CrossRef] []
46. Джуліано C, Роббінс TW, Nathan PJ, Bullmore ET, Everitt BJ. Пригнічення передачі опіоїдів на мк-опіоїдному рецепторі перешкоджає їжі, що шукає їжу, та напоїв, як подібних до запою. Нейропсіхофармакологіі. 2012;37(12): 2643 – 2652. doi: 10.1038 / npp.2012.128 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
47. Nestler EJ. Чи існує загальний молекулярний шлях для залежності? Nat Neurosci. 2005;8(11): 1445 – 1449. doi: 10.1038 / nn1578 [PubMed] [CrossRef] []
48. Cambridge VC, Ziauddeen H, Nathan PJ та ін. Нейрологічні та поведінкові ефекти нового антагоніста мк-опіоїдних рецепторів у людей, які їдять ожиріння, страждають ожирінням. Біол Психіатрія. 2013;73(9): 887 – 894. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.10.022 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
49. Бертон CL, Noble K, Fletcher PJ. Підвищена стимулююча мотивація для подачі на сахарозу сигналів у підлітків щурів: можливі ролі дофаміну та опіоїдних систем. Нейропсіхофармакологіі. 2011;36(8): 1631 – 1643. doi: 10.1038 / npp.2011.44 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
50. Silverman MH, Jedd K, Luciana M. Нейронні мережі, що беруть участь у обробці винагород для підлітків: оцінка ймовірності активації, метааналіз функціональних досліджень нейровізуалізації. Neuroimage. 2015;122: 427 – 439. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2015.07.083 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
51. Harris CR, Jenkins M, Glaser D. Статеві відмінності в оцінці ризику: чому жінки ризикують менше, ніж чоловіки? Judgm Decis Mak. 2006;1(1): 48 – 63. []
52. Alarcón G, Cservenka A, Nagel BJ. Нейрова реакція підлітків на винагороду пов'язана з сексом учасників та мотивацією завдання. Мозок Конь. 2017;111: 51 – 62. doi: 10.1016 / j.bandc.2016.10.003 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
53. Cohen JR, Asarnow RF, Sabb FW та ін. Унікальна відповідь підлітків на винагороду за помилки прогнозу. Nat Neurosci. 2010;13(6): 669 – 671. doi: 10.1038 / nn.2558 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
54. Bjork JM, Smith AR, Chen G, Hommer DW. Підлітки, дорослі та нагороди: порівняння набору мотиваційної нейроциркуляції за допомогою fMRI. PLoS One. 2010;5: 7. doi: 10.1371 / journal.pone.0011440 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
55. Geier CF, Terwilliger R, Teslovich T, Velanova K, Luna B. Незрілості в обробці винагороди та її вплив на інгібіторний контроль у підлітковому віці. Cereb Cortex. 2010;20(7): 1613 – 1629. doi: 10.1093 / cercor / bhp225 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
56. Luijten M, Schellekens AF, Kühn S, Machielse MWJ, Sescosese G. Порушення обробки винагороди в залежності: мета-аналіз на основі зображень функціональних магнітно-резонансних зображень на основі зображень. JAMA Психіатрія. 2017;74(4): 387 – 398. doi: 10.1001 / jamapsychiatry.2016.3084 [PubMed] [CrossRef] []
57. Schultz W. Оновлення сигналів про винагороду дофаміну. Curr Opin Neurobiol. 2013;23(2): 229 – 238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
58. Червонувата AD. Наркоманія як обчислювальний процес пішла назустріч. наука. 2004;306(5703): 1944 – 1947. doi: 10.1126 / наука.1102384 [PubMed] [CrossRef] []
59. Knoll LJ, Fuhrmann D, Sahardande AL, Stamp F, Speekenbrink M, Blakemore SJ. Вікно можливостей для пізнавальних тренувань у підлітковому віці. Psychol Sci. 2016;27(12): 1620 – 1631. doi: 10.1177 / 0956797616671327 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
60. Huizinga M, Dolan CV, van der Molen MW. Вікові зміни виконавчої функції: тенденції розвитку та прихований змінний аналіз. Neuropsychologia. 2006;44(11): 2017 – 2036. doi: 10.1016 / j.neuropsychologia.2006.01.010 [PubMed] [CrossRef] []
61. Штайнберг Л. Вплив нейрознавства на рішення Верховного Суду США щодо злочинної винності підлітків. Nat Publ Gr. 2013;14(7): 513 – 518. doi: 10.1038 / nrn3509 [PubMed] [CrossRef] []
62. Dalley JW, Роббінс TW. Фракціонування імпульсивності: нервово-психічні наслідки. Nat Rev Neurosci. 2017;18(3): 158 – 171. doi: 10.1038 / nrn.2017.8 [PubMed] [CrossRef] []
63. Кардинал Р.Н., Пеннікотт Д.Р., Лакмалі CL, Роббінс TW, Еверітт Дж. Імпульсивний вибір, спричинений у щурів ураженням ядра ядра акаунсу. наука. 2001;292(5526): 2499 – 2501. doi: 10.1126 / наука.1060818 [PubMed] [CrossRef] []
64. Besson M, Pelloux Y, Dilleen R et al. Модуляція кокаїном фронтостріальної експресії рецепторів Zif268, D2 та 5-HT2c у щурів високої та низької імпульсивності. Нейропсіхофармакологіі. 2013;38(10): 1963 – 1973. doi: 10.1038 / npp.2013.95 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
65. Бессон М, Белін Д, Макнамара Р та ін. Дисоційований контроль імпульсивності у щурів дофаміновими D2 / 3 рецепторами в ядрах і оболонках субрегіонів ядра. Нейропсіхофармакологіі. 2009;35(2): 560 – 569. doi: 10.1038 / npp.2009.162 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
66. Olmstead MC, Ouagazzal AM, Kieffer BL. Му та дельта-опіоїдні рецептори протилежно регулюють рухову імпульсивність у сигнальній задачі про нос. PLoS One. 2009;4: 2. doi: 10.1371 / journal.pone.0004410 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
67. Джордан CJ, Андерсен SL. Чутливі періоди наркоманії: ранній ризик переходу до залежності. Дев Когн Нейросі. 2016. doi: 10.1016 / j.dcn.2016.10.004 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
68. Belin D, Belin-Rauscent A, Murray JE, Everitt BJ. Наркоманія: неспроможність контролю над дезадаптаційними стимулюючими звичками. Curr Opin Neurobiol. 2013;23(4): 564 – 574. doi: 10.1016 / j.conb.2013.01.025 [PubMed] [CrossRef] []
69. Boileau I, Dagher A, Leyton M, Al E. Моделювання сенсибілізації до стимуляторів у людини: дослідження емісійної раклоприду / позитронної емісії [11c] у здорових чоловіків. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(12): 1386 – 1395. doi: 10.1001 / archpsyc.63.12.1386 [PubMed] [CrossRef] []
70. Di Ciano P, Underwood RJ, Hagan JJ, Everitt BJ. Зменшення керованого пошуку кокаїну з допомогою виборчого антагоніста рецептора дофаміну d3 SB-277011-A. Нейропсіхофармакологіі. 2003;28(2): 329 – 338. doi: 10.1038 / sj.npp.1300148 [PubMed] [CrossRef] []
71. Белін Д, Берсон Н, Баладо Е, Пьяцца П. В., Дерош-Гамонет В. Щури з високою новизною перевагу схильні до компульсивного самоконтролю кокаїну. Нейропсіхофармакологіі. 2011;36(3): 569 – 579. doi: 10.1038 / npp.2010.188 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
72. Corbit LH, Nie H, Janak PH. Звичне вживання алкоголю: часовий хід та внесок субрегіонів спинного стриатуму. Біол Психіатрія. 2012;72(5): 389 – 395. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.02.024 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
73. Sapata A, Minney VL, Shippenberg TS. Перехід від орієнтованого на ціль до звичного кокаїну, який шукає тривалий досвід щурів. J Neurosci. 2010;30(46):15457–15463. doi:10.1523/JNEUROSCI.4072-10.2010 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
74. Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Нейронні механізми, що лежать в основі вразливості для розвитку нав'язливих звичок і наркоманії. Філос Транс Р Сок Лонд Б Біол Наук. 2008;363(1507): 3125 – 3135. doi: 10.1098 / rstb.2008.0089 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
75. Белін D, Everitt BJ. Звички домагання кокаїну залежать від дофамінозалежної послідовної зв'язності, що зв'язує вентраль з дорзальним стриатумом. Нейрон. 2008;57(3): 432 – 441. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.12.019 [PubMed] [CrossRef] []
76. Molander AC, Mar A, Norbury A та ін. Висока імпульсивність, що передбачає вразливість до кокаїнової залежності у щурів: певна залежність від переваги новизни, але не реактивності новизни, тривоги чи стресу. Психофармакологія (Берл). 2011;215(4):721–731. doi:10.1007/s00213-011-2167-x [PubMed] [CrossRef] []
77. Гольдштейн Р.З., Волков Н.Д. Дисфункція префронтальної кори в залежності: нейровізуальні висновки і клінічні прояви. Nat Rev Neurosci. 2012;12(11): 652 – 669. doi: 10.1038 / nrn3119. Дисфункція [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
78. Конрод П.Дж, Кастелланос-Раян Н, Стренг Дж. Короткі, орієнтовані на особистість втручання навичок подолання та виживання як споживача наркотиків протягом періоду 2 у підлітковому віці. Arch Gen Psychiatry. 2010;67(1): 85. doi: 10.1001 / Archgenpsychiatry.2009.173 [PubMed] [CrossRef] []
79. Everitt BJ, Роббінс TW. Нейрові системи підкріплення наркоманії: від дії до звичок до примусу. Nat Neurosci. 2005;8(11): 1481 – 1489. doi: 10.1038 / nn1579 [PubMed] [CrossRef] []
80. Американська психіатрична асоціація. Діагностичний і статистичний посібник з психічних розладів: DSM-5. Філадельфія, США: Американська психіатрична асоціація; 2013. []
81. Schultz W. Сигнали про нагородження та рішення нейронів: від теорій до даних. Rev. Physiol. 2015;95(3): 853 – 951. doi: 10.1152 / physrev.00023.2014 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
82. Діамант А, Барнетт С.В., Томас Дж., Манро С. Дошкільна програма покращує когнітивний контроль. наука. 2007;30: 1387 – 1388. doi: 10.1126 / science.1151148 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [CrossRef] []
83. Schultz W. Множинні функції дофаміну в різних часових курсах. Annu Rev Neurosci. 2007;30(1): 259 – 288. doi: 10.1146 / annurev.neuro.28.061604.135722 [PubMed] [CrossRef] []