Генетика розвитку візуалізації: зв'язування функції дофаміну з поведінкою підлітків (2014)

Мозок Конь. Авторський рукопис; доступний у PMC 2015 Aug 1.

Опубліковано в остаточному форматі:

Мозок Конь. 2014 Aug; 89: 27 – 38.

Опубліковано онлайн 2013 Oct 17. doi:  10.1016 / j.bandc.2013.09.011

PMCID: PMC4226044

NIHMSID: NIHMS535184

Aarthi Padmanabhan¹ та Беатріс Луна¹

Інформація про автора ► Інформація про авторські права та ліцензії ►

Остаточна редагована версія цієї статті видавця доступна за адресою Мозок Конь

Див. Інші статті у PMC cite опублікованої статті.

Перейти до:

абстрактний

Підлітковий вік - це період розвитку, що характеризується численними нейробіологічними змінами, які істотно впливають на поведінку і функцію мозку. Підлітковий вік представляє особливий інтерес завдяки тривожній статистиці, яка вказує на те, що за цей час показники смертності зростають у два-три рази порівняно з дитинством, в значній мірі завдяки піку ризику поведінки, що виникає внаслідок підвищення імпульсивності та прагнення відчуття. Крім того, існує велика незрозуміла мінливість у цих поведінках, які частково опосередковуються біологічними факторами. Останні досягнення в області молекулярної генетики та функціонального нейровізуалізації забезпечили унікальну та захоплюючу можливість для неінвазивного вивчення впливу генетичних факторів на функцію мозку у людей. Хоча гени не кодують специфічну поведінку, вони визначають структуру і функцію білків, які є важливими для нейрональних процесів, які лежать в основі поведінки. Тому вивчення взаємодії генотипу з показниками функції мозку над розвитком могло б пролити світло на критичні моменти часу, коли з'являються біологічно опосередковані індивідуальні відмінності в комплексній поведінці. Тут ми розглядаємо літературу тварин і людини, вивчаючи нейробіологічну основу розвитку підлітків, пов'язану з нейротрансмісією дофаміну. Допамін є критично важливим через (1) його роль у когнітивній і афективної поведінки, (2) його роль у патогенезі основної психопатології, і (3) тривалий розвиток допамінових сигнальних шляхів у підлітковому віці. Потім ми зосередимося на поточних дослідженнях, що вивчають роль генів, пов'язаних з дофаміном, на функцію мозку. Ми пропонуємо використовувати генетику візуалізації для вивчення впливу генетично опосередкованої мінливості допаміну на функцію мозку підліткового віку, зважаючи на обмеження цього підходу.

Перейти до:

Вступ

Упродовж тривалості життя підліткового періоду період підлітка приблизно збігається з настанням статевого дозрівання, коли ключові нейроендокринні процеси викликають і співіснують зі складною серією біологічних змін, включаючи значне фізичне, сексуальне, нейрохімічне, нейрофункціональне, фізіологічне, серцево-судинне і респіраторне дозрівання. (Falkner і Tanner 1986; Ромео 2003). Ці біологічні зміни взаємодіють з навколишнім середовищем і характеризують вразливий і динамічний період фізичного, психологічного та соціального розвитку (Спис, 2000). По всьому виду і культурі в підлітковому віці характерні поведінки, в тому числі піки в сенсі / нововведення, пов'язані зі зниженням рівня уникнення шкоди, що призводить до збільшення ризикованої поведінки (Laviola, Macri et al. 2003). Нормативне підвищення відчуттів / пошуку новизни може бути адаптивним, що дозволяє підліткам шукати незалежність поза домом. Іншими словами, деякі ризики можуть бути необхідними для полегшення переходу до ролі дорослих у суспільстві. Однак певні поведінки, які мають високу суб'єктивну бажаність, також можуть піддавати людину шкідливим наслідкам (Спис, 2000). Таким чином, ми визначаємо прийняття ризику як залучення до поведінки з потенційними корисними результатами (також відомим як поведінка, керована стимулами), але високі потенційні негативні наслідки. Наслідки ризикованої поведінки, які досягають піку в підлітковому віці (наприклад, експерименти з наркотиками та алкоголем, бездумне водіння та незахищений секс), можуть бути значними, оскільки рівень смертності та захворюваності значно зростає з дитинства (Dahl 2004). На додаток до ризиків нормативного розвитку, підлітковий вік часто є часом, коли виникають різні психічні захворювання, такі як розлади настрою, порушення вживання наркотиків, розлади харчування і психози (Сосна ХНУМКС; Chambers, Taylor et al. 2003; Sisk і Zehr 2005; Paus, Keshavan et al. 2008), фактори ризику для яких не повністю охарактеризовані. У світлі цих доказів також важливо зазначити, що підлітки здатні до зрілого процесу прийняття рішень (Paus 2005), абстрактне мислення і часто залучають раціональну поведінку (Steinberg, Cauffman et al. 2009). Таким чином, багато класичних поведінкових ризиків, які спостерігаються в підлітковому віці, часто знаходяться в контексті дуже емоційних та / або шукаючих держав (Casey, Getz et al. 2008; Блакемор і Роббінс 2012), підкреслюючи унікальну і універсальну біологічну вразливість і нейропластичность, що не повністю охарактеризовано.

Незважаючи на свідчення загального збільшення ризику поведінки в підлітковому віці, з припущенням, що кожен індивідуум знаходиться на своєму піку в сенсації і шукає новизну, існує велика мінливість в поведінці підлітків, яка залишається нез'ясованою. Тобто, хоча деякі підлітки приймають високий ризик, інші не є, а контексти, в яких деякі люди беруть участь у прийнятті ризиків, різняться. В останні роки сфера генетики злилася з когнітивною неврологією для вивчення нейробіологічної основи мінливості в поведінці. Цей підхід, відомий як "генетика зображень", ґрунтується на ідеї, що функція мозку і структура можуть служити проміжними фенотипами між генами і поведінкою, враховуючи відносну близькість функції мозку до генотипу (Харірі і Вайнбергер 2003).

Цей огляд фокусується на впливі нейромедіатора дофаміну та варіаціях генів дофаміну на поведінку, стимульовану стимулом у підлітковому віці. Спочатку ми розглядаємо літературу про дозрівання ключових систем мозку, а саме фронтостріативних ланцюгів, та їх роль у поведінці підлітків. Роль дофаміну в модуляції мотивованої поведінки та тривалого розвитку функції дофаміну в підлітковому віці буде розглянута далі. Нарешті, ми зосереджуємось на огляді досліджень генетики зображень із використанням загальних функціональних поліморфізмів у ключових сигнальних генах дофаміну, що приводить до пропозиції щодо подальших досліджень розвитку мозку підлітків.

Перейти до:

Стимулююча поведінка і фронтострітальні кола в підлітковому віці

Дані свідчать про те, що підлітки мають тенденцію до обох процесів стимулювання інакше, ніж у дорослих. Гейєр і Луна (2009; Ernst, Daniele et al. 2011)), що призводить до субоптимального і часто ризикованого прийняття рішень. Основи обробки стимулів для підлітків залежать від того, що підлітки мають тенденцію до потенційних винагород (Steinberg 2004) і відображати незрілий когнітивний контроль (Юргелун-Тодд 2007), з продовженням дозрівання в системах мозку, які лежать в основіCasey, Getz et al. 2008; Ернст і Фюдж 2009).

Чоловічий стриатум визнаний основним вузлом для стимулюючої обробки і поведінки, що випливає з нього, зокрема, у здатності синтезувати мінливі екологічні сигнали і відповідним чином поновлювати поведінку через інтеграцію з префронтальною корою (PFC) шляхом перекриття, але функціонально розділених шляхів (Олександр, DeLong et al. 1986; Postuma і Dagher 2006; Di Martino, Scheres et al. 2008), які лежать в основі окремої поведінки (Tekin і Cummings 2002). Основні фронтально-стриталіческіе ланцюги функціонують шляхом збуджувальних проекцій від фронтальних областей до певних ділянок стриата (наприклад, дорсолатеральний ПФК до дорсального хвостатого, латерального OFC до вентромедіального хвостатого, медіального OFC до nucleus accumbens) і назад через таламус. Ці замкнуті контури призводять до двох основних шляхів; прямі та непрямі. Прямий шлях, який пригнічує таламус, включає GABAergic проекції від стриатума до середнього мозку до внутрішнього сегмента globus pallidus до таламуса. Непрямий шлях складається з ГАМКергічних проекцій від стриатума до глобуса pallidus externa до субталамічного ядра, нарешті, захоплюючих інгібіторних нейронів в глобусі pallidus interna, які гальмують таламус. Таким чином, переважна поведінка активується через прямий шлях, а непрямий шлях гальмує менш бажані і конкуруючі дії. Таким чином, незрілість і порушення функції фронтостриатних кіл можуть призвести до конкуренції між прямими і непрямими шляхами, що призводить до субоптимальної поведінки.

З цією метою нейробіологічні моделі розвитку підлітків припускають, що система активізації активізації підлітків, керована стриатумом, з пізньозрілою когнітивною системою, керована ПФУ, може створити функціональний дисбаланс в оптимальному поведінковому регулюванні (тобто придушення потенційно корисного поводження). , але неналежне поведінка), що підвищує ризиковану поведінку в підлітковому віціNelson, Leibenluft et al. 2005; Ernst, Pine et al. 2006; Casey, Getz et al. 2008), див. резюме цих моделей Стурман і Могаддам (2011)). Дійсно, функціональні нейровизуализирующие дослідження стимулюючої обробки демонструють диференційну активацію стриатів та ПФК у підлітковому віці щодо дорослого віку (Bjork, Knutson et al. 2004; Ernst, Nelson et al. 2005; Galvan, Hare et al. 2006; Bjork, Smith et al. 2010; van Leijenhorst, Moor et al. 2010; Padmanabhan 2011), причому більшість досліджень повідомляють про збільшення активації стриативу в поєднанні зі зменшенням префронтального набору. Крім того, дослідження функціональної зв'язності показують, що інтеграція і координація між областями мозку, включаючи підкоркові до кортикальних зв'язків, стають більш витонченими і ефективними протягом підліткового віку, що призводить до зменшення зв'язків між завданнями, посилення зв'язків, що підтримують цілеспрямовані дії, і усунення надлишкових зв'язків з'єднання (Durston, Davidson et al. 2006; Liston, Watts et al. 2006; Fair, Cohen et al. 2009; Stevens, Pearlson et al. 2009; Hwang, Velanova et al. 2010). У літературі з тварин і після смерті людини випливає, що гіперэкспресія рецепторів серотоніну, дофаміну, аденоми і ендоканнабіноїдів (Lidow і Rakic ​​1992), пік в щільності інтернейронів (Anderson, Classey et al. 1995; Льюїс 1997; Еріксон і Льюїс 2002), а також збільшення рівня ГАМК (Hedner, Iversen et al. 1984). Ці зміни змінюють збуджуюче-гальмівну рівновагу в сигналах нейронів, що покращує контрольовану обробку в дорослому віці. Нарешті, посилення мієлінізації в кортикальних до підкіркових аксонах, зміни калібру аксона, обрізання синапсів і рецепторів, усадки клітин і гліальні зміни (Яковлев і Лекур 1967; Rakic, Bourgeois et al. 1986; Benes, Turtle et al. 1994; Andersen 2003() удосконалити розвивається мозок і зміцнити і консолідувати високо використовувані з'єднання, одночасно ослабляючи або виключаючи надлишкові або слабо використовувані з'єднання через унікальні переживання (Huttenlocher 1990; Jernigan, Trauner et al. 1991; Pfefferbaum, Mathalon et al. 1994; Giedd, Blumenthal et al. 1999), для перегляду див.Paus 2005)). У сукупності нинішня література підкреслює, що незрілість у функції та інтеграції між фронтальними та стриатиальними регіонами на різних рівнях організації сприяють певному фенотипу головного мозку (і згодом поведінки).

Перейти до:

допамін

Фронтострітальні кола, що підтримують афективні, когнітивні та рухові процеси, значно модулюються нейромедіатором дофаміну (ДА) (див.Schultz 2002; Мудрий 2004; Охолоджує 2008), шляхом полегшення прямого шляху через дію збуджуючих DA рецепторів (D₁-подобано) і інгібування непрямого шляху через дію інгібуючих DA рецепторів (D₂-люблю). DA нейронів в середньому мозку проекту до середніх колючих нейронів в NAcc, а також пірамідальних нейронів в PFC, тим самим модулюючи швидкості стрільби цих нейронів і встановлення сильного взаємного зв'язку між striatum і PFC (Грейс, Флореско та ін. 2007). Рівні ДА модулюються двома диссоційованими процесами розряду ДА, які взаємодіють (1) з постійним фоновим тонічністю, регульованою базовим випалом DA нейронів і глутаматергічних афферентних від кортикальних до стриатних областей, і (2) вибуховим викидом з високою амплітудою (Грейс, Флореско та ін. 2007). Виявлено, що ці два механізми сигналізації DA призводять до виразної поведінки (Floresco, West et al. 2003) і регулюються ферментами зворотного захоплення і деградації. Швидкі фазові події відбуваються у відповідь на події, пов'язані з винагородою, які можуть служити важливими навчальними сигналами для виявлення помилок і модулювати поведінкові зміни у відповідь на навколишнє середовище (Schultz 1998). Повільні зміни в тонічному рівні DA можуть бути підготовчим механізмом для реагування організму на екологічні сигнали, пов'язані з винагородою (Schultz 1998). Ці системи також взаємодіють, оскільки тонічна активність ДА регулює фазову сигналізацію в інгібіторній формі, і фазовий ДА, як було показано, підвищує тонічну активність (Niv, Daw et al. 2007).

Система ДА зазнає суттєвих змін у підлітковому віці, що є актуальним для поведінки підлітків з кількох причин. По-перше, сигналізація DA підтримує навчання підкріпленню, оскільки налаштовує силу синапсів, впливаючи тим самим на пластичність. По-друге, DA модуляція striatal та prefrontal функції впливає на афективні та мотивовані поведінки, які змінюються в підлітковому віці. Нарешті, аномалії в сигналізації DA втягуються в патофізіологію нейропсихічних розладів, які часто виникають у підлітковому віці (наприклад, шизофренія, наркоманія). Література, що охоплює розвиток функції DA і наслідки для поведінки підлітків, була детально розглянута в інших місцях (Спис 2000; Chambers, Taylor et al. 2003; О'Доннелл 2010; Wahlstrom, Collins et al. 2010; Wahlstrom, White et al. 2010; Luciana, Wahlstrom et al. 2012) і наведено нижче. Значна частина доказів системи ДА у підлітковому віці - з моделей приматів і гризунів, і висновки не є простими. З урахуванням цього зауваження, відповідна література коротко підсумована нижче, щоб виділити загальну тенденцію, яка може мати наслідки для поведінки підлітків.

Пік активності нейронів середнього мозку DA був задокументований у моделі щурів (McCutcheon, White et al. 2009), що свідчить про загальне підвищення рівня DA. Інші дослідження відзначили пік концентрації тонічного ДА у пізньому підлітковому віці з подальшим зниженням у дорослому віці ((Badanich, Adler et al. 2006; Philpot, Wecker et al. 2009). Дослідження приматів, що не належать до людини, показують, що найвищі концентрації DA під час підліткового віку знаходяться в ПФК перед падінням у дорослому віці (Goldman-Rakic ​​і Brown 1982). У людських постмортальних дослідженнях рівень DA в стриатуме збільшується до підліткового віку, а потім зменшується або залишається незмінним (Haycock, Becker et al. 2003). В одному дослідженні позаклітинний рівень DA в NAcc був нижчим у підлітковому віці порівняно з дорослим (Cao, Lotfipour et al. 2007). Допамінергічна іннервація до піків ПФК у підлітковому віці (Розенберг і Льюїс 1995; Benes, Taylor et al. 2000), з найбільшим збільшенням у кортикальному шарі III, регіоні, який дуже втягується в когнітивну обробку (Льюїс і Гонсалес-Бургос 2000). Ці зміни відбуваються як по довжині окремих аксонів, так і по загальній кількості проекційних аксонів (Розенберг і Льюїс 1994; Lambe, Krimer et al. 2000). Також спостерігається збільшення щільності синапсів між DA нейронами і пірамідальними нейронами в III шарі кори (Lambe, Krimer et al. 2000), а також пік глутаматергічної зв'язку від PFC до NAcc, конкретно в D₁експресують нейрони (Brenhouse, Sonntag et al. 2008). Що стосується щільності рецепторів, то дослідники, які використовують примати з людини, свідчать про щільність D₁ і D₂ рецептори в PFC зростають різними швидкостями, з D₁ щільність рецептора, що демонструє раніше піки, ніж D₂, що досягає піків у пізньому підлітковому віці / ранньому дорослому віці (Цен і О'Доннелл 2007). Дослідження, проведене після вбивства людини, показало, що D₁ піка щільності рецепторів у віці 14 – 18 років (Weickert, Webster et al. 2007), згодом знижується. Пік в клітинах, що містять D₁ рецептори в PFC також були задокументовані (Andersen, Thompson et al. 2000; Weickert, Webster et al. 2007). У стриатуме піки в обох D₁ і D₂ рецептори зустрічаються в дитинстві і починають знижуватися в підлітковому віці, що проявляється як на тваринах, так і на роботі людини (Seeman, Bzowej et al. 1987; Lidow і Rakic ​​1992; Montague, Lawler et al. 1999; Andersen, Thompson et al. 2002). Проте, інші дані свідчать про те, що щільність DA рецепторів знижується в дорсальному, але не вентральному смугастому тілі (де рівні залишаються незмінними) протягом підліткового віку (Teicher, Andersen et al. 1995). Дослідження транспортерів ДА були непослідовними в середньому мозку, що свідчить про відсутність послідовних змін у розвитку (Moll, Mehnert et al. 2000), збільшується протягом підліткового віку (Galineau, Kodas et al. 2004), а піки в пізньому дитинстві (Coulter, Happe et al. 1996). Інші дослідження показали, що в смугастому тілі рівень транспортера DA збільшується в пізньому дитинстві і залишається стабільним через підлітковий вік (Coulter, Happe et al. 1996; Tarazi, Tomasini et al. 1998; Galineau, Kodas et al. 2004).

Додаючи до цієї складності, зміни у функціях DA не відображалися безпосередньо на поведінці підлітків, що свідчить про необхідність комплексного дослідження взаємодії різних аспектів системи DA (наприклад, рецепторів, кліренсу, іннервації) та їх прямого впливу на поведінку. (Спис 2011; Luciana, Wahlstrom et al. 2012). Наприклад, підвищення тонічного тону ДА під час підліткового віку може вплинути на регулювання фазового відповіді у відповідь на важливу або корисну інформацію (для перегляду див.Luciana, Wahlstrom et al. 2012)), але це не було емпірично перевірено. Передбачається, що система ДА перебуває в «функціональній стелі» у підлітковому віці щодо дитинства або дорослого віку (Chambers, Taylor et al. 2003), внаслідок піків у випалюванні клітин DA середнього мозку, загального тонічного рівня, іннервації, а також підвищеної щільності рецепторів. Література для дорослих свідчить про те, що збільшення сигналізації DA через введення агоністів DA або DA збільшує поводження з пошуками новин і дослідження, тоді як зниження сигналізації DA антагоністами припиняє таку поведінку (Pijnenburg, Honig et al. 1976; Fouriezos, Hansson et al. 1978; Le Moal і Simon 1991). Ці ранні висновки вказують на гіпотетичну модель функції підліткового ДА, згідно з якою загальна підвищена сигналізація ДА призводить до підвищеної мотивації або підходу, подібного до поведінки, через збільшення активації прямого шляху та гальмування непрямого шляху. Інші докази, які пов'язують змінений DA в підлітковому віці з поведінкою, свідчать про те, що підліткові гризуни демонструють підвищений ефект посилення до ліків, що впливають на вивільнення DA, таких як алкоголь, нікотин, амфетаміни та кокаїн (Adriani, Chiarotti et al. 1998; Laviola, Adriani et al. 1999; Адріані і Лавіола 2000; Badanich, Adler et al. 2006; Shram, Funk et al. 2006; Франц, О'Делл та ін. 2007 рік; Mathews і McCormick 2007; Brenhouse і Andersen 2008; Варлінська і Спіла 2010). Підлітки також демонструють знижену аверсивну реакцію на зловживання речовинами (тобто більш м'які реакції відміни, зниження психомоторних ефектів) (Спис 2002; Doremus, Brunell et al. 2003; Levin, Rezvani et al. 2003) і підвищена чутливість до антагоністів рецепторів DA (Спис, Шалабі та ін. 1980; Спис і гальмо 1983; Teicher, Barber et al. 1993). Дослідження в моделях дорослих людей і тварин показали, що проміжні рівні сигналізації DA в обох ПФК і смугастому тілі необхідні для оптимальної продуктивності, після перевернутої U-образної кривої дозування Д.Е.Роббінс і Арнстен 2009; Cools and D'Esposito 2011). Згідно з цією моделлю, підвищений рівень DA у підлітковому віці може перевищити пороговий рівень, необхідний для оптимального функціонування (Wahlstrom, Collins et al. 2010; Wahlstrom, White et al. 2010). Сигналізація DA в підлітковому віці може також впливати і бути під впливом відмінностей у темпах дозрівання субкортикальних систем щодо кортикального та функціонального дисбалансу у мозку підлітків, що обумовлено стриатической сигналізацією з нездатністю до регулювання PFC (Chambers, Taylor et al. 2003; Ernst, Pine et al. 2006).

Незважаючи на загальний пік в сигналізації DA і загальні процеси дозрівання, що відбуваються в підлітковому віці, існує значна індивідуальна мінливість як в сигналізації DA, так і в поведінці, що впливає на DA, ймовірно, через комбінацію генетичних і екологічних факторів (Depue і Collins 1999; Франк і Хатчісон 2009). Розуміння природи цих індивідуальних відмінностей може мати значну прогностичну силу. Наприклад, підлітки з більш високим рівнем тонічного рівня DA, більш високою щільністю DA рецепторів і більш низькими показниками кліренсу та деградації DA можуть вступати в DA-модульовану поведінку (наприклад, відчуття / пошук новизни) у більшій мірі, ніж підлітки зі зменшеною сигналізацією DA і доступність (для перегляду див.Luciana, Wahlstrom et al. 2012)). Ці гіпотетичні схеми засновані на попередніх дослідженнях дорослих, які підкреслюють важливість базового стану системи ДА - яка змінюється в залежності від окремих осіб. Наприклад, підвищення рівнів DA у осіб, які мають високий рівень DA вихідного рівня, погіршує когнітивні показники, (можливо, підштовхуючи їх до піку перевернутої U кривої), тоді як поліпшення відзначаються у осіб з більш низькими базовими рівнями (підштовхуючи їх ближче до вершини крива)Mattay, Goldberg et al. 2003; Apud, Mattay et al. 2007; Cools, Frank et al. 2009). Хоча ця модель є спрощеною, ми використовуємо її як основу для вивчення генетичних факторів, що стимулюють зміну функцій DA, і як ці фактори можуть взаємодіяти з нормативними змінами над розвитком. Дотримуючись цієї моделі, можливо, що вихідні міжіндивідуальні відмінності у підлітковому віці були б унікальними щодо відмінностей у зрілому віці через дозрівання в системі ДА.

Перейти до:

Генетика розвитку візуалізації

Методологічно, характеристика характеру нейрохімічних систем у розвитку людини є складним завданням, оскільки фармакологічні та інші інвазивні процедури (наприклад, PET) зазвичай не можуть бути використані для вивчення популяцій, що розвиваються. Прагнучи розробити біологічно правдоподібні і перевірені гіпотези про вплив DA на функцію мозку, останні зусилля зосереджувалися на виявленні варіантів в геномі людини, які безпосередньо впливають на функцію білка, а потім на функцію мозку на рівні клітин і систем. Дослідники використовували функціональні та структурні нейровимірювальні заходи як проміжні фенотипи для кращого розуміння впливу генетичної мінливості на поведінку людини (Харірі і Вайнбергер 2003). Такий підхід ґрунтується на уявленні про те, що генетичні впливи на поведінку опосередковуються змінами рівня клітинного та системного функціонування мозку. Дійсно, вивчення впливу генетичних поліморфізмів на функцію мозку або «генетику візуалізації» вже дало значне уявлення про вплив генетично обумовленої мінливості на фізіологію мозку (наприклад, (Харірі і Вайнбергер 2003; Браун і Харірі 2006; Drabant, Hariri et al. 2006; Харірі і Льюїс 2006)). Однак перегляньте: (Флінт і Munafo 2007; Уолтерс і Оуен 2007; Кендлер і Ніл 2010) для обмежень і міркувань цього підходу. Обґрунтування досліджень генетики візуалізації полягає в тому, що з його гострими методологічними інструментами та можливостями для отримання детальної структурної та функціональної інформації, зображення головного мозку має особливу обіцянку для зв'язування впливу генів на поведінку. Враховуючи, що розвиток системи ДА може впливати на окремих людей більше, ніж інші, і що генетичні ефекти, ймовірно, не є статичними, і змінюються протягом усього життя, вивчення впливу генетично обумовленої мінливості системи ДА на розвиток мозку має великий потенціал для з'ясування біологічні основи індивідуальних відмінностей у поведінці, а також ризик розвитку психопатології.

Варіанти в генах, які кодують різні DA-споріднені білки, раніше були пов'язані з міжіндивідуальними відмінностями у функціях і структурі фронтострітального мозку (наприклад, (Bertolino, Blasi et al. 2006; Drabant, Hariri et al. 2006; Yacubian, Sommer et al. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009; Aarts, Roelofs et al. 2010), і з мінливістю в поведінкових фенотипах, які мають відношення до вивчення підліткового віку, включаючи імпульсивність, пошук новизни, агресивні риси, виконавчу функцію, стимулюючу обробку, зловживання наркотиками та етіологію нейропсихічних розладів, таких як шизофренія, СДУГ та хвороба Паркінсона (Karayiorgou, Altemus et al. 1997; Eley, Lichtenstein et al. 2003; Enoch, Schuckit et al. 2003; Lee, Lahey et al. 2007), для перегляду див.Nemoda, Szekely et al. 2011)). У наступних розділах ми розглядаємо нейровизуализирующие дослідження загальних функціональних поліморфізмів у генах, які впливають на сигналізацію DA. Ми розглянемо дослідження як поліморфізмів однонуклеотидних поліморфізмів (SNP), так і поліморфізмів варіабельних нуклеотидних тандемних повторів (VNTR). Ми зосереджуємося на дослідженнях генетики зображень з використанням функціональної та структурної магнітно-резонансної томографії (МРТ та ФМРТ). Оскільки докази поведінкових асоціацій з генами, пов'язаними з DA, були детально розглянуті в інших місцях (наприклад, (Nemoda, Szekely et al. 2011; Cormier, Muellner et al. 2013), ми зосереджуємося виключно на дослідженнях генетики зображень. Хоча цей огляд зосереджується на нормативному розвитку, ми узагальнили основні результати досліджень генетики візуалізації розвитку як у типових розладах, так і в порушеннях розвитку, що стосуються DA (наприклад, шизофренії та СДУГ). Таблиця 1.

Перейти до:

Гени рецепторів DA (DRD1, DRD2 і DRD4)

Розподіл обох D₁- (D₁ і D₅) і D₂ (D₂, D₃, D₄) -подібні рецептори через головний мозок призводять до складного балансу нервової сигналізації з порушенням нейронів, що надає сильний вплив на функцію і зв'язок, причому найбільша щільність рецепторів знаходиться в смугастому тілі. Обидва D₁ і D₂- подібні рецептори G-білкових зв'язків і служать протилежними ролями, збільшуючи і інгібуючи циклический аденозинмонофосфат відповідно, тим самим збуджуючи або інгібуючи активність нейрона. D₁ і D₂ Таким чином, рецептори мають додаткові ролі. D₁ Стимуляція рецепторів дозволяє підтримувати інформацію в режимі онлайн і стабілізацію функціональних станів, а D₂ зв'язування рецепторів бере участь у гнучкому оновленні інформації та враховує перехід між функціональними станами (Seamans, Durstewitz et al. 2001; Durstewitz і Seamans 2002; Seamans і Ян 2004). D₁ рецептори більш поширені в прямому шляху, збуджуючи GABAergic нейрони у відповідь на переважні поведінки, і₂ в непрямому шляху, який пригнічує ГАМКергічні нейрони і зменшує інгібуючу дію непрямого шляху. Збільшення обох D₁ і D₂ рецептори, як видно в підлітковому віці, таким чином, можуть мати загальний збуджуючий ефект на мозок, що може призвести до збільшення поведінки, залежної від DA (наприклад, у винагороді та пошуку новизни).

У ПФК, D₁ рецептори діють на глутаматергічні пірамідальні клітини, збільшуючи завдання, пов'язані з викидомFarde, Halldin et al. 1987; Goldman-Rakic ​​1990; Lidow, Goldman-Rakic ​​et al. 1991). Одночасно D₁ активація рецептора на місцевих ГАМК-ергічних (інгібуючих) інтернейронах служить для інгібування нерелевантних глутаматергічних входів (Durstewitz, Seamans et al. 2000). Обмежені дослідження досліджували поліморфізми D₁ген рецептора (DRD1) щодо структури / функції мозку. Одне дослідження з використанням дорослих показало змінену префронтально-тім'яну функціональну зв'язок під час робочої пам'яті у хворих на шизофренію, які генотипували DRD1 Поліморфізм одиночного нуклеотиду Dde I, що складається з заміни від A до G в 50 UTR (Tura, Turner et al. 2008). А. Г. гетерозиготи, які збільшили D₁ рецептори, показали підвищений набір DLPFC відносно АА гомозигот, які займалися більш широко розподіленим набором областей мозку. Ці результати узгоджуються з іншими роботами, які свідчать про те, що збільшення префронтального тону DA призводить до поліпшення когнітивної продуктивності та більш ефективної префронтальної сигналізації (наприклад, (Egan, Goldberg et al. 2001; Mattay, Goldberg et al. 2003)).

D₂ рецептор, який виражений більш рясно в стриатумі щодо ПФК, надає сильний вплив на фронтостріальну зв'язок через інгібування збуджуючого і дезінфікування інгібіторних шляхів (Cepeda і Levine 1998; Goto і Grace 2005). D₂ рецептори мають дві різні ізоформи, коротку ізоформу (D₂-S) діє головним чином як пресинаптичний ауторецептор, інгібуючи вивільнення DA, тоді як довга ізоформа (D)₂-L) переважно функціонує для інгібування постсинаптичної клітини (Centonze, Grande et al. 2003). Зменшився D₂ авторецепторная функція підвищує вивільнення DA і індивідів зі зниженим D₂-S демонструють підвищену спроможність до пошуку новизни та підвищує реактивність (Zald, Cowan et al. 2008; Pecina, Mickey et al. 2012). Функціональні поліморфізми в гені, який кодує D₂ рецептор (DRD2), які впливають на транскрипцію мРНК білка, і, в кінцевому рахунку, його функції були ідентифіковані, включаючи, -141 C Ins / Del, Ser311Cys, Taq1A ANKK1, Taq1B, C957T, rs12364283, rs2283265 і rs1076560 (Zhang, Bertolino et al. 2007). Поліморфізми, що впливають на D₂ зв'язування включають DRD2 / ANNK1 TaqIA, поліморфізм довжини рестрикційних фрагментів, що призводить до заміщення амінокислот Glu на Lys в сусідньому гені ANNK1 і N141C Ins / Del SNP, розташованого в промоторной області гена DRD2. Алель TaqI A1 і алель Del були пов'язані зі зниженням зв'язування стриарного D2 (Arinami, Gao et al. 1997; Благородний 2000), хоча в одному дослідженні запропоновано молекулярний гетерозис з поліморфізмом TaqIA, зі зменшеним D₂ щільність гетерозигот щодо гомозигот (Pohjalainen, Nagren et al. 1999). Таким чином, аллелі Del і A1 були пов'язані з підвищеною реактивністю у нагороді при вентральному стриатумі у зрілому віці (Cohen, Young et al. 2005; Forbes, Brown et al. 2009). Алель A1 також був пов'язаний зі зменшенням префронтальної активації та підключення у фронтостриатних ланцюгах під час перемикання задач (Stelzel, Basten et al. 2010).

На відміну від досліджень дорослих, у кількох дослідженнях, де використовувалися тільки підлітки, було виявлено, що алель A1 пов'язаний зі зниженою реактивністю вентральних вентральних (Stice і Dagher 2010) і спинний (Stice, Spoor et al. 2008) стриатум. У підлітковому віці, коли спостерігається більш висока щільність D₂ рецептори, зв'язок між активацією мозку і D₂ наявність рецепторів може паралельно проводити попередні висновки з використанням фармакологічних втручань, які націлені на D₂ рецептори (Kirsch, Reuter et al. 2006; van der Schaaf, van Schouwenburg et al. 2012), що свідчить про взаємодію віку за генотипом, що ще не перевірено емпірично.

D₄ рецептор D₂-подобається і виражається як на постсинаптичних стриарних нейронах, так і на досинаптичних кортикостриатних глутаматергічних афферентах. Обмежені дані свідчать про те, що D₄ рецептори розвиваються аналогічно D₂ рецептори (з піками в пізньому дитинстві і наступним зниженням у дорослому віці) (Tarazi, Tomasini et al. 1998). Ген (DRD4) що кодує для D₄ Рецептор має кілька функціональних поліморфізмів, з яких часто вивчається VNTR пари 48-основи в екзоні 3, що найчастіше виникає у варіанті 7-повтору або 4-повтору. Аллель повтору 7 асоціюється зі зниженням постсинаптичного інгібування DA, внаслідок зниження потенції відновлення цАМФ, що призводить до розгальмовування стриатичних нейронів (Asghari, Sanyal et al. 1995; Seeger, Schloss et al. 2001), і був пов'язаний з підвищеною реактивністю, пов'язаною з нагородою, в вентральному стриатуме, щодо алелю 4-повтору (Schoots і Van Tol 2003; Forbes, Brown et al. 2009; Stice, Yokum et al. 2012). SNP в Росії DRD4 ген (rs6277, -521 SNP) призводить до зниження 40% РНК-транскрипції для Т-алеля щодо C-алеля (Okuyama, Ishiguro et al. 1999), хоча в іншому дослідженні не виявлено відмінностей (Kereszturi, Kiraly et al. 2006). До теперішнього часу в одному дослідженні візуалізації повідомлялося, що особи, гомозиготні для алелю С, мають підвищену медіальну PFC / передню поясну активацію під час обробки величини винагороди (Camara, Kramer et al. 2010). Тільки DRD4 VNTR вивчений у популяціях, що розвиваються, пов'язуючи алель 7-повторення, що знижує товщину кірки у ПФК дітей (Shaw, Gornick et al. 2007), підвищена активація стриата до стимулювання у дітей та підлітків як сповільнювача тривожності у підлітків (Perez-Edgar, Hardee et al. 2013), а також зниження активації до продуктів харчування як сповільнювача збільшення ваги у підлітків (Stice, Yokum et al. 2010). Таким чином, вплив цього поліморфізму на функцію мозку у підлітковому віці може паралельно виявлятися у дорослих.

У сукупності ці дослідження показують, що функціональні варіанти генів DA рецепторів впливають на фронтострітальні функції мозку у дітей, підлітків і дорослих окремо. Проте, жодне дослідження до теперішнього часу не вивчало вплив цих поліморфізмів на розвиток. Сучасні дослідження показують, що D₁ і D₂ щільності рецепторів піку в пізньому дитинстві, що свідчить про те, що щільність рецепторів вище у підлітковому віці щодо дорослого віку. Дотримуючись інвертованої U-моделі, збільшується D₁ і D₂ Наявність рецепторів може призвести до посилення конкуренції між прямими та непрямими шляхами, які можуть бути більш загостреними у підлітків з більш високою доступністю рецепторів на початковому етапі, що призводить до загалом більш дезорганізованої системи обробки.

Перейти до:

Гени інактивації DA (COMT, DAT1)

Функціональний поліморфізм у Росії COMT Ген

Катехол-O метилтрансфераза (COMT), фермент для катаболізму катехоламіну, є життєво важливим для регулювання обороту DA в PFC, де DA транспортерів є дефіцитними (Hong, Shu-Leong et al. 1998; Matsumoto, Weickert et al. 2003). У гені COMT (COMT) являє собою поліморфізм одного нуклеотиду (SNP), що призводить до отримання метіоніну (зустрів) до валіну (Val) заміну на кодоні 158 (Тунбридж 2010). COMT val алель асоціюється з високою ферментативною активністю і, отже, низькими рівнями синаптичних дофаміну, тоді як СОМТ зустрівся алель призводить до приблизно на третину менше активності ферменту і, отже, до високої синаптичної допаміну (Chen, Lipska et al. 2004). Гетерозиготи показують проміжні рівні COMT діяльності. Незважаючи на те, що вони переважно виражені в PFC, COMT val158met поліморфізм також пов'язаний з ефектами нижньої течії на середню активність DA (Meyer-Lindenberg, Kohn et al. 2005).

Команда COMT val158met SNP широко вивчався в контексті фронтостріальної активації під час когнітивних завдань (Egan, Goldberg et al. 2001; Bilder, Volavka et al. 2002; Malhotra, Kestler et al. 2002; Goldberg, Egan et al. 2003; Mattay, Goldberg et al. 2003; Diamond, Briand et al. 2004) включаючи робочу пам'ять, гальмування відповіді, перенесення набору та обробку винагороди. Докази свідчать, що індивіди з зустрів алель демонструють більш ефективну коркову функцію (наприклад,Egan, Goldberg et al. 2001; Mattay, Goldberg et al. 2003; Meyer-Lindenberg, Kohn et al. 2005)), а також пов'язане із винагородою збільшення активації стриати (Yacubian, Sommer et al. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009) відносно осіб з Val алель. Крім того, підвищення рівня DA взаємодіє з COMT val158met SNP узгоджується з передбачуваною інвертованою U моделлю зустрів особи, що демонструють знижену ефективність кортикального засобу під час виконання завдань когнітивного контролю та Val особи, які демонструють поліпшення (Mattay, Goldberg et al. 2003; Apud, Mattay et al. 2007). Виходячи з цих доказів, можна стверджувати, що підлітки, які мають підвищений рівень DA відносно дорослих, можуть слідувати аналогічній картині як функція COMT Генотип як фармакологічне дослідження у дорослих. Це підлітки, що несуть зустрів алель може перевершувати оптимальні пороги, що може призвести до менш ефективної коркової функції, порівняно з Val (Wahlstrom, Collins et al. 2010; Wahlstrom, White et al. 2010). Таким чином, можливо, що міжіндивідуальні відмінності виражаються по-різному як функція відносного DA через розвиток на основі генотипу (наприклад, Val Алель може надавати відносну перевагу для когнітивних функцій раніше в розвитку, коли рівні DA вищі, ніж у дорослому віці). Однак обмежені дослідження досліджували вплив COMT val158met поліморфізм у підлітковому мозку, і ці початкові дослідження змішані і вимагають реплікації. Під час завдання візуально-просторової робочої пам'яті у осіб між віками 6 і 20,Dumontheil et al. (2011), продемонстрували, що активація в лобових і тім'яних областях зростала в усьому розвитку у осіб, гомозиготних для Val алель, але не зустрів носіїв, що свідчить про затримку розвитку когнітивних функцій у осіб з Val алель. Вал/Val гомозиготи також показали більш повільне кортикальне витончення над розвитком у задній тім'яній корі, можливо, відбиваючи більш повільну обрізку і відносну неефективність у корковій обробці. COMT ефекти в підлітковому віці також були знайдені в дослідженнях структурної та функціональної зв'язності, з підлітками з Val алель, що демонструє підвищену цілісність білої речовини і зменшену перфузію головного мозку у спокої зустрів (Thomason, Waugh et al. 2009; Thomason, Dougherty et al. 2010), хоча ці дослідження не мали розвитку, без груп порівняння дорослих. Нарешті, одне дослідження тривалості життя (починаючи з 6 – 84 років) показало зменшення обсягу сірої речовини в вентральному PFC зустрілися окремі особи val / val але не взаємодіє з віком за генотипом (Williams, Gatt et al. 2008).

Функціональний поліморфізм у Росії DAT1 Ген

Транспортер DA (DAT) переважно експресується в смугастому тілі і відповідає за зворотне захоплення DA, очищаючи DA від позаклітинного простору після вивільнення (Jaber, Bloch et al. 1998). Поліморфізм VNTR в гені, який кодує DAT (DAT1 or SLC6A3) призводить до аллелей між повторами 3 і 13 послідовності пар 40 в його неперекладеній області 3 (Vandenbergh, Persico et al. 1992) як кодують варіанти регіонів досить рідкісні. Щільність місця зв'язування DAT для найбільш поширених повторюваних алелей (9-повтори та 10-повтору) є значно меншою для алеля 9-повтору, ніж аллель повтору 10, що зв'язує аллель повтору 9 зі зниженою експресією DAT і більшою синаптичною смугою DA (Fuke, Suo et al. 2001; Mill, Asherson et al. 2002; VanNess, Owens et al. 2005), хоча деякі дослідження припускають протилежне (Mill, Asherson et al. 2002; van de Giessen, de Win та ін. 2009). Більш низька експресія DAT знижує синаптичний просвіт DA тим самим підвищуючи рівні DACagniard, Balsam et al. 2006; Cagniard, Beeler et al. 2006). Дослідження FMRI найбільш послідовно асоціює алель 9R з підвищеною реактивністю у нагороді в смугастому тілі (Yacubian, Sommer et al. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009; Forbes, Brown et al. 2009). Незважаючи на те, що DAT переважно експресується в стриатуме, докази зв'язують аллель повтору 9 з підвищеною активацією вентрального стриатального і дорсомедіального PFC під час оновлення робочої пам'яті і перемикання завдань (Aarts, Roelofs et al. 2010; Garcia-Garcia, Barcelo et al. 2010), і підвищена активація PFC під час інгібуючого контролю, що інтерпретувалося як підтримка покращеного інгібуючого контролю (Congdon, Lesch et al. 2008; Congdon, Constable et al. 2009). Розвиваючі дослідження з використанням DAT1 поліморфізм припускають, що типово розвиваються підлітки з ХНУМХ-повторюваним алелем демонструють знижену активацію префронтальних і стриатальних областей під час інгібуючого контролю (Braet, Johnson et al. 2011) і прогнозування винагороди (Paloyelis, Mehta et al. 2012). Ці результати показують, що генотип DAT1 може впливати на систему диференційно в підлітковому віці - з аллелем, що повторює 9, що призводить до зниження стриатической і кортикальної реактивності, ніж у дорослому віці - коли алель 9-повтору асоціюється з підвищеною активацією. Цілком можливо, що в підлітковому віці, коли присутні надмірні рівні DA, індивідууми, що несуть аллель повтору 9, мають надлишок синаптичної доступності DA, що може мати протилежний вплив на функцію мозку, ніж у дорослому віці.

Перейти до:

Взаємодії генів-генів

Дослідження генетики зображень переважно орієнтовані на єдині функціональні поліморфізми в генах-кандидатах. Складність системи ДА, різні швидкості дозрівання різних аспектів системи, взаємодія різних компонентів системи і взаємодія системи ДА з іншими мозковими процесами свідчить про те, що ефекти генів, ймовірно, не є незалежними або дихотомічний. Дослідники нещодавно почали вивчати взаємодію або кумулятивний ефект декількох генів. Враховуючи докази того, що різні аспекти системи ДА підсилюються або змінюються в підлітковому віці і що ефекти одного гена можуть проявлятися по-різному у підлітковому мозку, також можливо, що взаємодії генів у підлітковому мозку відрізняються, ніж у дорослому мозку. Припускаючи рівні ефекти кожного поліморфізму, попередні дослідження продемонстрували вплив на активацію мозку як функцію взаємодій між генами (Bertolino, Blasi et al. 2006; Yacubian, Sommer et al. 2007; Bertolino, Di et al. 2008; Dreher, Kohn et al. 2009). Наприклад, попередні дослідження показали адитивні ефекти COMT val158met SNP і DAT1 3'VNTR під час очікуваного відшкодування та на етапах одержання винагороди як в PFC, так і в стриатуме, повідомляючи про підвищену активацію, пов'язану з генотипами, які мають підвищену доступність DA (Yacubian, Sommer et al. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009). Проте, через обмежені розміри вибірки, ці дослідження розглядали лише два поліморфізми як один раз. Зовсім недавно дослідники дослідили вплив декількох генів DA на функцію мозку під час обробки винагороди, використовуючи «багатослойний композитний бал» (Plomin, Haworth et al. 2009), призначаючи кожному учаснику одиничну адитивну оцінку, засновану на відносних рівнях сигналізації DA. Ідея цього підходу полягає в тому, що об'єднання декількох функціонально значущих генів через кумулятивний профіль профілю може пояснити більшу варіабельність, ніж окремі локуси, які можуть незалежно мати незначні ефекти. Ці дослідження, що поєднують генотипи рецепторів COMT, DAT1 і DA, показали підвищену вентральну стриатичну реактивність як функцію збільшення сигналізації DA у дорослому віці (Nikolova, Ferrell et al. 2011), і хвостатий і путамен у підлітковому віці (Stice, Yokum et al. 2012) під час отримання грошової винагороди. Для кращого розуміння кумулятивного впливу генотипу необхідне тиражування цих знахідок та дослідження взаємодій генів над розвитком.

Перейти до:

Міркування та майбутні напрямки для дослідження генетики зображень

Генетична основа для комплексних поведінкових ознак, ймовірно, є результатом алельних варіацій у багатьох генах / поліморфізмах та їх взаємодії один з одним і з навколишнім середовищем. Більшість досліджень генетики візуалізації зосереджувалися на асоціаціях між функціями мозку і єдиним або кількома генами або поліморфізмами. Крім того, оскільки дослідження нейровізуалізації вимагають відносно рівномірно розподілених груп, дослідження генетики зображень переважно орієнтовані на високочастотні алелі, які рівномірно розподілені в популяції, таким чином, мають сприятливі або нейтральні ефекти. Недоліком цього підходу є те, що ці варіанти пояснюють лише невелику частку відхилень у складних розладах або ознаках. Тому головною метою генетики зображень є не виявлення причинно-наслідкових генетичних зв'язків, а краще розуміння нейронних підстав комплексної поведінки.

Оскільки єдиний генетичний поліморфізм має дуже малий вплив на багатовимірні та гетерогенні поведінки та ознаки, дослідження впливу звичайних варіантів на функцію мозку вимагає максимальної чутливості та надійності отриманих заходів. Дослідження генетики зображень повинні використовувати чітко визначені та об'єктивно виміряні цікаві фенотипи (тобто використовувані завдання fMRI повинні надійно і надійно залучати описані системи мозку і демонструвати відмінності між учасниками). fMRI є одним з найбільш поширених і надійних методів вимірювання функції мозку при достойних просторових і часових дозволах, але з огляду на те, що він є непрямим показником активності головного мозку, що відображає зміни, пов'язані з парадигмою метаболічного споживання (Logothetis, Pauls et al. 2001), інтерпретація ефектів генів обмежена. Таким чином, поєднання мультимодальних підходів, що вимірюють функцію і структуру мозку при різних просторових і часових дозволах і створення адекватних заходів екологічних факторів, було б корисним для подальшого розуміння генетичного впливу на функцію мозку (Бігос і Харірі 2007; Fisher, Munoz et al. 2008; Nemoda, Szekely et al. 2011). Дослідження генетики також матиме вигоду від трансляційної роботи, вивчення впливу генів-кандидатів як на людину, так і на генетично модифіковані моделі тварин, використовуючи аналогічні фенотипи поведінки / нейрофункціональності (Кейсі, Соліман та ін. 2010). Незважаючи на обмеження перекладу поведінки людини на тварин, дослідження з використанням генетично модифікованих моделей миші для ключових DA генів, в тому числі COMT та DA гени рецепторів продемонстрували подібні когнітивні та поведінкові ефекти, подібно до людини (для перегляду див.Кейсі, Соліман та ін. 2010)). Таким чином, можливо, що ефекти гена на мозок також показують важливі подібності між видами. Крім того, моделі розвитку тварин мають переваги більш коротких термінів служби та жорсткішого контролю навколишнього середовища.

Інший спосіб поліпшити надійність у дослідженнях зображень полягає у використанні розмірів вибірки, які дають можливість виявляти малі та середні ефекти. Початкові повідомлення свідчать, що відносна близькість функцій мозку до генотипу може дозволити спостерігати ефекти генів у меншій кількості учасників, ніж типові поведінкові дослідження. Наприклад,Munafo et al. (2008) проведено мета-аналіз досліджень, які повідомляли про асоціацію між поліморфізмом VNTR в гені транспортера серотоніну (5-HTTLPR) і активація мигдалини і запропонували, що дослідження генетики зображень вимагатиме загальної вибірки близько учасників 70 для досягнення потужності 8 для альфа-потужності .05. Припускаючи відносно рівномірний розподіл алелей, це призвело б до учасників 30 – 35 у групі. Подібним чином, інші припускають, що розміри зразків більш ніж 25 суб'єктів у кожній групі є необхідними для загальних досліджень fMRI, щоб мати достатню надійність (Thirion, Pinel et al. 2007). Мета-аналізи для визначення розмірів ефектів попередніх досліджень генетики візуалізації та ідеальних розмірів зразків для майбутніх досліджень обґрунтовані для вивчення поліморфізмів гена DA (Munafo, Bowes et al. 2005; Barnett, Scoriels et al. 2008). Однак важливо також пам'ятати, що мета-аналізи мають тенденцію до упередженості, оскільки дослідження з нульовими висновками зазвичай не публікуються. Цілком імовірно, що розміри зразків повинні бути збільшені для того, щоб повторити попередні висновки і генерувати точні оцінки розмірів ефекту різних поліморфізмів.

Перейти до:

Резюме / Висновки

Нездатність послідовно контролювати поведінку одночасно з підвищеними відчуттями відчуттів зберігається в підлітковому віці, що призводить до збільшення ризику поведінки. Хоча ці поведінки можуть бути опосередковані небіологічними факторами, ми повинні характеризувати біологічні механізми рушійного розвитку, щоб краще зрозуміти їх наслідки. Докази вказують на затяжний розвиток систем мозку, включаючи PFC і стриатум протягом дитинства і юності. Ці системи підтримують мотиваційно керовану поведінку і можуть сприяти уразливості у виникненні психопатології. ПФУ та стриатум підтримують поведінку, стимульовану стимулами, завдяки їх унікальній взаємозв'язку, яка модулюється функцією DA. Наявність та сигналізація DA підсилюється під час підліткового періоду і може сприяти пошуку новизни адаптивним способом, щоб отримати навички, які підтримують виживання дорослих. Тим не менш, перебільшені рівні ДА як в стриатуме, так і в ПФК в підлітковому віці можуть призвести до підвищеної чутливості до винагороди в поєднанні з поганим регулюванням поведінки, ініційованої поведінкою, що підвищує вразливість для ризикованої поведінки. Незважаючи на загальні закономірності дозріваючої зміни в DA, ​​існує велика мінливість у поведінці підлітків, яка генерує питання про біологічні механізми, які лежать в основі цієї мінливості, ряд досліджень, які ще потрібно вивчити. Експресія гена є одним з первинних джерел мінливості, що діє через клітинні і системні нейронні процеси для створення складних явищ, які проявляються в поведінковій функції і дисфункції. Більшість досліджень генетики зображень на сьогоднішній день зосереджувалися на відмінностях між генотипами у дорослому віці або в межах дискретних вікових груп, незважаючи на зростаючі докази того, що мозкові системи продовжують реорганізуватися протягом життя і що генні ефекти, ймовірно, проявляються по-різному на різних етапах. Виявлення характеру цих змінних траєкторій буде більш інформативним для дослідження мозку, ніж вимірювання статичних відмінностей у вікових групах. Обмежені дослідження генетики візуалізації (тобтоDumontheil, Roggeman et al. 2011) висловив припущення, що напрямок впливу генів на функцію мозку може змінюватися в міру розвитку, оскільки реорганізуються системи мозку. У майбутньому робота генетики зображень повинна вивчати ефекти генів на розвиток (і тривалість життя), в ідеалі подовжньо. Це може мати сильні наслідки для розуміння нейробіології підвищеного ризику під час підліткового віку, визнання вразливостей для виникнення психопатології, розвитку вікових специфічних методів лікування та визначення індивідуальних шляхів, які призводять до поведінкових наслідків у дорослому віці.

​

мелірування

• Фронтострітальні системи, що лежать в основі мотивованої поведінки, незрілі в підлітковому віці
• Система допаміну зазнає значну реорганізацію протягом юнацького віку
• Генетика візуалізації може бути використана для вивчення біологічних основ мінливості функції мозку
• Генетика зображення може бути цінною для вивчення впливу дофаміну в підлітковому віці

Перейти до:

Виноски

Заява видавця: Це PDF-файл неозброєного рукопису, який був прийнятий до публікації. Як послугу нашим клієнтам ми надаємо цю ранню версію рукопису. Рукопис буде підданий копіюванню, набору тексту та перегляду отриманого доказу до його опублікування в остаточній формі. Зверніть увагу, що під час виробничого процесу можуть бути виявлені помилки, які можуть вплинути на вміст, і всі правові застереження, які стосуються журналу, стосуються.

Перейти до:

Список довідок

1. Aarts E, Roelofs A, et al. Дофамін страатації опосередковує взаємодію між мотиваційним і когнітивним контролем у людини: свідчення генетичної візуалізації. Нейропсихофармакологія. 2010 (35): 9 – 1943. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
2. Adriani W, Chiarotti F, et al. Підвищена шукана новизна і своєрідна сенсибілізація d-амфетаміну у периадольсионних мишей порівняно з дорослими мишами. Behav Neurosci. 1998 (112): 5 – 1152. [PubMed]
3. Адріані W, Лавіола Г. Унікальна гормональна і поведінкова гіпоспособливість як до примусової новизни, так і до d-амфетаміну в периадольсенте мишей. Нейрофармакологія. 2000 (39): 2 – 334. [PubMed]
4. Alexander GE, DeLong MR, et al. Паралельна організація функціонально відокремлених ланцюгів, що зв'язують базальні ганглії і кору. Annu Rev Neurosci. 1986: 9: 357 – 381. [PubMed]
5. Andersen SL. Траєкторії розвитку мозку: точка вразливості або вікно можливостей? 2003 (27 – 1): 2 – 3. [PubMed]
6. Андерсен С.Л., Томпсон А.П. Пубертатні зміни гормонів статевих залоз не лежать в основі перевиробництва дофамінових рецепторів. Психонейроендокринологія. 2002 (27): 6 – 683. [PubMed]
7. Andersen SL, Thompson AT, et al. Обрізання дофамінових рецепторів у префронтальній корі під час періадолесцента у щурів. Синапс. 2000 (37): 2 – 167. [PubMed]
8. Anderson SA, Classey JD, et al. Синхронний розвиток пірамідних нейронних дендритних колючок і терміналів аксонів нейронів люцерів парвальбуміну-імунореактивного люстра в III шарі префронтальної кори головного мозку. Неврологія. 1995 (67): 1 – 7. [PubMed]
9. Apud JA, Mattay V et al. Толкапон покращує процес пізнання і корекції коркової інформації у нормальних людей. Нейропсихофармакологія. 2007 (32): 5 – 1011. [PubMed]
10. Arinami T, Gao M, et al. Функціональний поліморфізм в промоторній області гена рецептора D2 дофаміну пов'язаний з шизофренією. Молекулярна генетика людини. 1997 (6): 4 – 577. [PubMed]
11. Asghari V, Sanyal S, et al. Модуляція рівнів внутрішньоклітинних циклічних АМФ різними варіантами дофамінових рецепторів D4 людини. Журнал нейрохімії. 1995 (65): 3 – 1157. [PubMed]
12. Badanich KA, Adler KJ, et al. Підлітки відрізняються від дорослих у кокаїнових кондиціонованих місцях і докаміну, викликаному кокаїном, в ядрах accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006 (550 – 1): 3 – 95. [PubMed]
13. Barnett JH, Scoriels L, et al. Мета-аналіз когнітивних ефектів поліморфізму гена Val158 / 108Met катехол-ометилтрансферази. Біол Психіатрія. 2008 (64): 2 – 137. [PubMed]
14. Bedard AC, Schulz KP, et al. Варіація гена допамінового транспортера модулює активацію стриатума у ​​молоді з СДУГ. Neuroimage. 2010 (53): 3 – 935. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
15. Benes FM, Taylor JB, et al. Конвергенція і пластичність моноамінергічних систем в медіальній префронтальній корі в постнатальний період: наслідки для розвитку психопатології. Цереб. 2000 (10): 10 – 1014. [PubMed]
16. Benes FM, Turtle M, et al. Мієлінізація ключової релейної зони у формуванні гіпокампу відбувається в мозку людини в дитинстві, підлітковому віці та у зрілому віці. Arch Gen Psychiatry. 1994 (51): 6 – 477. [PubMed]
17. Bertolino A, Blasi G, et al. Адитивні ефекти генетичної варіації генів, що регулюють допамін, на робочу пам'ять кортикальної активності в мозку людини. Журнал Neuroscience. 2006 (26): 15 – 3918. [PubMed]
18. Bertolino A, Di GA, et al. Епістаз між генами, що регулюють допамін, ідентифікує нелінійний відповідь гіпокампу людини під час виконання завдань пам'яті. Біол Психіатрія. 2008 (64): 3 – 226. [PubMed]
19. Bigos KL, Hariri AR. Neuroimaging: технології на стику генів, мозку і поведінки. Neuroimaging Clin.N.Am. 2007 (17): 4 – 459. viii. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
20. Bilder RM, Volavka J, et al. Нейрокогнітивні кореляти поліморфізму СОМТ Val (158) Met при хронічній шизофренії. Біол Психіатрія. 2002 (52): 7 – 701. [PubMed]
21. Bjork JM, Knutson B, et al. Стимулююча активація мозку у підлітків: подібності та відмінності від молодих дорослих. J Neurosci. 2004 (24): 8 – 1793. [PubMed]
22. Bjork JM, Smith AR, et al. Підлітки, дорослі та нагороди: порівняння мотиваційного нейроциркулярного набору за допомогою fMRI. PLoS.One. 2010 (5): e7. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
23. Blakemore SJ, Robbins TW. Прийняття рішень у підлітковому мозку. Nat Neurosci. 2012 (15): 9 – 1184. [PubMed]
24. Braet W, Johnson KA, et al. активація fMRI під час інгібування відповіді і обробки помилок: роль гена DAT1 у типово розвиваються підлітків і у тих, у кого діагностується СДУГ. Нейропсихологія. 2011 (49): 7 – 1641. [PubMed]
25. Brenhouse HC, Andersen SL. Затримка вимирання і більш сильне відновлення кокаїну обумовлено перевагою місця у підлітків щурів, у порівнянні з дорослими. Behav Neurosci. 2008 (122): 2 – 460. [PubMed]
26. Brenhouse HC, Sonntag KC, et al. Транзиторна експресія дофамінових рецепторів D1 на проекційних нейронах префронтальної кори: взаємозв'язок з підвищеною мотиваційною відзнакою сигнальних сигналів у підлітковому віці. J Neurosci. 2008 (28): 10 – 2375. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
27. Коричневий SM, Hariri AR. Нейровізуальні дослідження поліморфізмів гена серотоніну: вивчення взаємодії генів, мозку і поведінки. Cogn Affect.Behav.Neurosci. 2006 (6): 1 – 44. [PubMed]
28. Cagniard B, Balsam PD, et al. Миші з хронічно підвищеним допаміном демонструють підвищену мотивацію, але не навчання, за винагороду за їжею. Нейропсихофармакологія: офіційна публікація Американського коледжу нейропсихофармакології. 2006 (31): 7 – 1362. [PubMed]
29. Cagniard B, Beeler JA, et al. Показники дофамінового масштабу при відсутності нового навчання. Нейрон. 2006 (51): 5 – 541. [PubMed]
30. Camara E, Kramer UM, et al. Ефекти генотипів дофаміну COMT (Val108 / 158Met) і DRD4 (SNP-521) на активації мозку пов'язані з валентністю і величиною винагород. Кора головного мозку. 2010 (20): 8 – 1985. [PubMed]
31. Cao J, Lotfipour S, et al. Підліткове дозрівання чутливих до кокаїну нейронних механізмів. Нейропсихофармакологія. 2007 (32): 11 – 2279. [PubMed]
32. Casey BJ, Getz S, et al. Мозок підлітка. 2008 (28): 1 – 62. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
33. Casey BJ, Soliman F, et al. Генетика та розвиток зображень: проблеми та обіцянки. Hum.Brain Mapp. 2010 (31): 6 – 838. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
34. Centonze D, Grande C, et al. Рецепторні підтипи беруть участь у пресинаптичних і постсинаптичних діях дофаміну на стриатических інтернейронах. Журнал неврології: офіційний журнал Товариства неврології. 2003 (23): 15 – 6245. [PubMed]
35. Cepeda C, Levine MS. Взаємодії дофаміну та N-метил-D-аспартату в неостриатумі. Dev Neurosci. 1998 (20): 1 – 1. [PubMed]
36. Камери RA, Taylor JR, et al. Розвиток нейроциклу мотивації в підлітковому віці: критичний період вразливості наркоманії. Am J Psychiatry. 2003 (160): 6 – 1041. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
37. Chen J, Lipska BK, et al. Функціональний аналіз генетичної мінливості катехол-ометилтрансферази (COMT): вплив на мРНК, білок і активність ферменту в постмортальному людському мозку. Американський журнал генетики людини. 2004 (75): 5 – 807. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
38. Cohen MX, Young J, et al. Індивідуальні відмінності в екстраверсії і генетиці дофаміну передбачають відповідь на нейрональну винагороду. Дослідження мозку. Когнітивні дослідження мозку. 2005 (25): 3 – 851. [PubMed]
39. Congdon E, Constable RT, et al. Вплив варіації SLC6A3 і COMT на нейральну активацію під час інгібування відповіді. Біологічна психологія. 2009 (81): 3 – 144. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
40. Congdon E, Lesch KP, et al. Аналіз поліморфізмів DRD4 і DAT та інгібування поведінки у здорових дорослих: наслідки для імпульсивності. Американський журнал медичної генетики. Частина B, Нейропсихіатрична генетика: офіційна публікація Міжнародного товариства психіатричної генетики. 2008; 147B (1): 27 – 32. [PubMed]
41. Cools R. Роль дофаміну в мотиваційно-когнітивному контролі поведінки. Нейрон. 2008 (14): 4 – 381. [PubMed]
42. Cools R, D'Esposito M. Перевернута у-подібна форма дофаміну на робочу пам’ять людини та когнітивний контроль. Психіатрія Біол. 2011; 69 (12): e113 – e125. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
43. Cools R, Frank MJ, et al. Дофамін Striatal прогнозує специфічний для результатів розпізнавання і чутливість до допамінергічного введення препарату. Журнал Neuroscience. 2009 (29): 5 – 1538. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
44. Cormier F, Muellner J, et al. Генетика порушень імпульсного контролю при хворобі Паркінсона. J Нейронна трансм. 2013; 120 (4): 665–671. [PubMed]
45. Coulter CL, Happe HK, et al. Постнатальний розвиток допамінового транспортера: кількісне авторадіографічне дослідження. Brain Res Dev Brain Res. 1996 (92): 2 – 172. [PubMed]
46. Даль Р.Є. Розвиток мозку підлітків: період вразливостей і можливостей. Головне звернення. Енн Нью-Йорк Acad Sci. 2004: 1021: 1 – 22. [PubMed]
47. Depue RA, Collins PF. Нейробіологія структури особистості: дофамін, сприяння стимулюючої мотивації та екстраверсія. Науки про поведінку та мозок. 1999 (22): 3 – 491. обговорення 517 – 518. [PubMed]
48. Di Martino A, Scheres A, et al. Функціональна зв'язок людського стриатума: стан спокою для дослідження FMRI. Кора головного мозку. 2008 (18): 12 – 2735. [PubMed]
49. Diamond A, Briand L, et al. Генетична і нейрохімічна модуляція префронтальних когнітивних функцій у дітей. Am.J.Psychiatry. 2004 (161): 1 – 125. [PubMed]
50. Doremus TL, Brunell SC та ін. Анксіогенні ефекти під час відмови від гострого етанолу у підлітків і дорослих щурів. Pharmacol Biochem Behav. 2003 (75): 2 – 411. [PubMed]
51. Drabant EM, Hariri AR, et al. Генотип катехол O-метилтрансферази val158met і нейронні механізми, пов'язані з афективним збудженням і регуляцією. Arch Gen Psychiatry. 2006 (63): 12 – 1396. [PubMed]
52. Dreher JC, Kohn P, et al. Варіація генів дофаміну впливає на сприйнятливість системи винагороди людини. Proc Natl Acad Sci США A. 2009; 106 (2): 617 – 622. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
53. Dumontheil I, Roggeman C, et al. Вплив генотипу СОМТ на зміни робочої пам'яті та активності мозку під час розвитку. Біол Психіатрія. 2011 [PubMed]
54. Durstewitz D, Seamans JK. Обчислювальна роль рецепторів D1 дофаміну в робочій пам'яті. Нейронні мережі: офіційний журнал Міжнародного товариства нейронних мереж. 2002 (15 – 4): 6 – 561. [PubMed]
55. Durstewitz D, Seamans JK, et al. Допамін-опосередкована стабілізація активності затримки-періоду в мережевій моделі префронтальної кори. Журнал нейрофізіології. 2000 (83): 3 – 1733. [PubMed]
56. Durston S, Davidson MC, et al. Перехід від дифузної до осередкової коркової активності з розвитком. Dev Sci. 2006 (9): 1 – 1. [PubMed]
57. Durston S, Fossella JA et al. Генотип допамінового транспортера передає сімейний ризик розладу дефіциту уваги / гіперактивності через стриатальную активацію. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2008 (47): 1 – 61. [PubMed]
58. Egan MF, Goldberg TE, et al. Вплив генотипу COMT Val108 / 158 Met на функцію лобової частки та ризик розвитку шизофренії. 2001 (98): 12 – 6917. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
59. Eley TC, Lichtenstein P, et al. Поздовжній поведінковий генетичний аналіз етіології агресивної та неагресивної антисоціальної поведінки. Dev.Psychopathol. 2003 (15): 2 – 383. [PubMed]
60. Enoch М.А., Schuckit MA, et al. Генетика алкоголізму з використанням проміжних фенотипів. Алкоголь Clin Exp Res. 2003 (27): 2 – 169. [PubMed]
61. Erickson SL, Lewis DA. Постнатальний розвиток терміналів транснаторних і иммунореактивних аксонів парвальбуміну та ГАМК в префронтальній корі мавпи. J.Comp Neurol. 2002 (448): 2 – 186. [PubMed]
62. Ernst M, Daniele T, et al. Нові перспективи поведінки мотивованих підлітків: увага і кондиціонування. Розвиваюча когнітивна неврологія. 2011 (1): 4 – 377. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
63. Ernst M, Fudge JL. Розвиваюча нейробіологічна модель мотивованої поведінки: анатомія, зв'язок і онтогенез тріадних вузлів. Neurosci Biobehav Rev. 2009, 33 (3): 367 – 382. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
64. Ernst M, Nelson EE, et al. Amygdala і nucleus accumbens в відповідях на отримання і опущення доходів у дорослих і підлітків. Neuroimage. 2005 (25): 4 – 1279. [PubMed]
65. Ernst M, Pine DS, et al. Триадична модель нейробіології мотивованої поведінки в підлітковому віці. Psychol Med. 2006 (36): 3 – 299. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
66. Fair DA, Cohen AL та ін. Функціональні мозкові мережі розвиваються від “локальної до розподіленої організації. PLoS Comput Biol. 2009; 5 (5): e1000381. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
67. Falkner FT, Tanner JM. Людський ріст: всеосяжний трактат. Нью-Йорк: Пленум Прес; 1986.
68. Farde L, Halldin C, et al. ПЕТ-аналіз підтипів допамінових рецепторів людини з використанням 11C-SCH 23390 і 11C-раклоприду. Психофармакологія (Берл) 1987; 92 (3): 278 – 284. [PubMed]
69. Fisher PM, Munoz KE, et al. Виявлення нейрогенетичних шляхів ризику для психопатології. Am.J.Med.Genet.C.Semin.Med.Genet. 2008 (148): 2 – 147. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
70. Flint J, Munafo MR. Концепція ендофенотипу в психіатричній генетиці. Psychol Med. 2007 (37): 2 – 163. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
71. Floresco SB, West AR, et al. Аферентна модуляція випалу нейронів дофаміну диференційно регулює тонічну і фазову передачу дофаміну. Nat Neurosci. 2003 (6): 9 – 968. [PubMed]
72. Forbes EE, Brown SM, et al. Генетична варіація компонентів нейротрансмісії дофаміну впливає на вентральну стриатальну реактивність, пов'язану з імпульсивністю. Mol.Psychiatry. 2009 (14): 1 – 60. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
73. Fouriezos G, Hansson P, et al. Нейролептично-індуковане ослаблення стимулювання мозку винагороди у щурів. J.Comp Physiol Psychol. 1978 (92): 4 – 661. [PubMed]
74. Frank MJ, Hutchison K. Генетичні внески у рішення, що ґрунтуються на ухиленні: поліморфізми рецепторів стритальних D2. Неврологія. 2009 (164): 1 – 131. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
75. Frantz KJ, O'Dell LE та ін. Поведінкові та нейрохімічні реакції на кокаїн у периадолесцентних та дорослих щурів. Нейропсихофармакологія. 2007; 32 (3): 625–637. [PubMed]
76. Fuke S, Suo S et al. Поліморфізм VNTR гена допамінового транспортера людини (DAT1) впливає на експресію генів. Фармакогеноміка. 2001 (1): 2 – 152. [PubMed]
77. Galineau L, Kodas E, et al. Онтогенез допамінових і серотонінових транспортерів у мозку щурів: авторадіографічне дослідження. Neurosci Lett. 2004 (363): 3 – 266. [PubMed]
78. Galvan A, Hare TA, et al. Більш раннє розвиток аккумбенса щодо орбітофронтальної кори може спричинити ризиковану поведінку у підлітків. J Neurosci. 2006 (26): 25 – 6885. [PubMed]
79. Garcia-Garcia M, Barcelo F, et al. Роль генотипу допамінового транспортера DAT1 на нервових корелятах когнітивної гнучкості. European Journal of Neuroscience. 2010 (31): 4 – 754. [PubMed]
80. Geier CF, Luna B. Дозрівання стимулюючої обробки та когнітивного контролю. Pharmacol.Biochem.Behav. 2009 (93): 3 – 212. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
81. Giedd JN, Blumenthal J, et al. Розвиток мозку в дитячому та підлітковому віці: дослідження поздовжнього МРТ. Nat Neurosci. 1999 (2): 10 – 861. [PubMed]
82. Gilsbach S, Neufang S, et al. Вплив генотипу DRD4 на нейронні мережі, пов'язані з виконавчими функціями у дітей та підлітків. Розвиваюча когнітивна неврологія. 2012 (2): 4 – 417. [PubMed]
83. Goldberg TE, Egan MF, et al. Виконавчі підпроцеси в робочій пам'яті: зв'язок з катехол-O-метилтрансферазой Val158Met генотипом і шизофренією. Арх.Ген.Психіатрія. 2003 (60): 9 – 889. [PubMed]
84. Goldman-Rakic ​​PS. Паралельні системи в корі головного мозку: топографія пізнання. У: Арбіб М.А., Робінсон Я.А., редактори. Природні та штучні паралельні обчислення. Нью-Йорк: MIT Press; 1990. С. 155 – 176.
85. Goldman-Rakic ​​П.С., Браун Р.М. Постнатальний розвиток вмісту моноамінів і синтез в корі головного мозку макак-резусів. Brain Res Brain Res Rev. 1982, 256 (3): 339 – 349. [PubMed]
86. Перейти до Y, Грейс А.А. Дофамін-залежні взаємодії між лимбической і префронтальной корковою пластичністю в nucleus accumbens: порушення сенсибілізації кокаїном. Нейрон. 2005 (47): 2 – 255. [PubMed]
87. Грейс А.А., Флореско С.Б. та ін. Регулювання випалу дофамінергічних нейронів і контроль цілеспрямованої поведінки. Тенденції Neurosci. 2007 (30): 5 – 220. [PubMed]
88. Харірі А.Р., Льюїс Д.А. Генетика та майбутнє клінічної психіатрії. Am.J.Psychiatry. 2006 (163): 10 – 1676. [PubMed]
89. Hariri AR, Weinberger DR. Візуальна геноміка. Br.Med.Bull. 2003: 65: 259 – 270. [PubMed]
90. Haycock JW, Becker L, et al. Відзначено невідповідність між віковими змінами дофаміну та інших пресинаптичних дофамінергічних маркерів у стриатуме людини. Журнал нейрохімії. 2003 (87): 3 – 574. [PubMed]
91. Hedner T, Iversen K, et al. Центральні механізми ГАМК під час постнатального розвитку у щурів: нейрохімічні характеристики. J Нейронна трансмісія. 1984 (59): 2 – 105. [PubMed]
92. Hong J, Shu-Leong H, et al. Розподіл експресії катехол-О-метилтрансферази в центральній нервовій системі людини. Нейрорепортаж. 1998 (9): 12 – 2861. [PubMed]
93. Huttenlocher PR. Морфометричне дослідження розвитку кори головного мозку людини. Нейропсихологія. 1990 (28): 6 – 517. [PubMed]
94. Hwang K, Velanova K, et al. Посилення фронтальних когнітивних контрольних мереж зверху вниз, що лежать в основі розвитку інгібіторного контролю: ефективне дослідження взаємозв'язку магнітно-резонансної томографії. J Neurosci. 2010 (30): 46 – 15535. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
95. Jaber M, Bloch B, et al. Поведінкові, клітинні та молекулярні наслідки інактивації гена допамінового транспортера. CR Сеанс Сок Біол Філ. 1998 (192): 6 – 1127. [PubMed]
96. Jernigan TL, Trauner DA, et al. Дозрівання людського головного мозку спостерігається in vivo в підлітковому віці. Мозок. 1991 (114): 5 – 2037. [PubMed]
97. Karayiorgou M, Altemus M, et al. Генотип, що визначає низьку активність катехол-метилтрансферази як фактор ризику обсесивно-компульсивного розладу. 1997 (94): 9 – 4572. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
98. Kendler KS, Neale MC. Ендофенотип: концептуальний аналіз. Молекулярна психіатрія. 2010 (15): 8 – 789. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
99. Kereszturi E, Kiraly O, et al. Немає прямого впливу поліморфізму-521 C / T в промоторі гена рецептора D4 людини на активність транскрипції. BMC молекулярної біології. 2006: 7: 18. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
100. Kirsch P, Reuter M, et al. Взаємодія генних речовин у візуалізації: ефект поліморфізму DRD2 TaqIA і бромкриптину агоніста дофаміну на активацію мозку під час очікування нагороди. Neurosci Lett. 2006 (405): 3 – 196. [PubMed]
101. Lambe Е.К., Krimer LS, et al. Диференціальний постнатальний розвиток катехоламінових і серотонінових входів до ідентифікованих нейронів в префронтальній корі резус-мавпи. Журнал Neuroscience. 2000 (20): 23 – 8780. [PubMed]
102. Laviola G, Adriani W, et al. Психобіологічні фактори ризику уразливості до психостимуляторів у підлітків і моделях тварин. Neurosci Biobehav Rev. 1999, 23 (7): 993 – 1010. [PubMed]
103. Laviola G, Macri S, et al. Ризик-поведінка у підлітків мишей: психобіологічні детермінанти і ранній епігенетичний вплив. 2003 (27 – 1): 2 – 19. [PubMed]
104. Le Moal M, Simon H. Мезокортиколимбическая допамінергічна мережа: функціональні та регуляторні ролі. Фізіологічні огляди. 1991 (71): 1 – 155. [PubMed]
105. Lee SS, Lahey BB, et al. Асоціація генотипу допамінового транспортера з розладами руйнівної поведінки в восьмирічному поздовжньому дослідженні дітей і підлітків. Am.J.Med.Genet.B Neuropsychiatr.Genet. 2007; 144B (3): 310 – 317. [PubMed]
106. Levin ED, Rezvani AH, et al. Самостійне введення нікотину у підлітків, змодельоване у щурів-самців. Психофармакологія (Берл) 2003; 169 (2): 141 – 149. [PubMed]
107. Льюїс Д.А. Розвиток префронтальної кори в підлітковому віці: розуміння вразливих нервових ланцюгів при шизофренії. Нейропсихофармакологія. 1997 (16): 6 – 385. [PubMed]
108. Lewis DA, Gonzalez-Burgos G. Внутрішні збуджуючі з'єднання в префронтальній корі і патофізіології шизофренії. Brain Res Bull. 2000 (52): 5 – 309. [PubMed]
109. Lidow MS, Goldman-Rakic ​​PS, et al. Синхронне перевиробництво рецепторів нейромедіаторів в різних областях кори головного мозку приматів. Proc Natl Acad Sci США A. 1991; 88 (22): 10218 – 10221. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
110. Лідов М.С., Ракич П.Р. Планування експресії моноамінергічних рецепторів нейромедіаторів в неокортексі приматів під час постнатального розвитку. Цереб. 1992 (2): 5 – 401. [PubMed]
111. Liston C, Watts R, et al. Фронтострітальна мікроструктура модулює ефективний набір когнітивного контролю. Кора головного мозку. 2006 (16): 4 – 553. [PubMed]
112. Logothetis NK, Pauls M JA, et al. Нейрофізіологічне дослідження основи сигналу fMRI. Природа. 2001: 412: 150 – 157. [PubMed]
113. Luciana M, Wahlstrom D, et al. Допамінергічна модуляція стимулюючої мотивації у підлітковому віці: вікові зміни в сигналізації, індивідуальні відмінності та наслідки для розвитку саморегуляції. Dev Psychol. 2012 (48): 3 – 844. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
114. Malhotra AK, Kestler LJ, et al. Функціональний поліморфізм в гені COMT і продуктивність на тесті префронтального пізнання. Am.J.Psychiatry. 2002 (159): 4 – 652. [PubMed]
115. Mathews IZ, McCormick CM. Жіночі і чоловічі щури в пізньому підлітковому віці відрізняються від дорослих при індукованій амфетаміном рухової активності, але не в умовному перевазі місця для амфетаміну. Behav Pharmacol. 2007 (18): 7 – 641. [PubMed]
116. Matsumoto M., Weickert CS, et al. Експресія мРНК катехол O-метилтрансферази в мозку людини і щура: докази ролі в кірковій нейрональній функції. Неврологія. 2003 (116): 1 – 127. [PubMed]
117. Mattay VS, Goldberg TE, et al. Катехол O-метилтрансфераза val158-зустрічається генотип і індивідуальні варіації в реакції мозку на амфетамін. 2003 (100): 10 – 6186. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
118. McCutcheon JE, White FJ, et al. Індивідуальні відмінності в нейроадаптаціях дофамінових клітин після кокаїну. Біол Психіатрія. 2009 (66): 8 – 801. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
119. Mechelli A, Tognin S, et al. Генетична вразливість до афективної психопатології в дитинстві: комбінована морфометрія на основі вокселів і дослідження функціональної магнітно-резонансної томографії. Біол Психіатрія. 2009 (66): 3 – 231. [PubMed]
120. Meyer-Lindenberg A, PD Kohn et al. Допамінова і префронтальна функції середнього мозку у людини: взаємодія і модуляція генотипом COMT. Nat.Neurosci. 2005 (8): 5 – 594. [PubMed]
121. Mill J, Asherson P, et al. Експресія гена транспортера дофаміну регулюється 3 'UTR VNTR: Докази з мозку та лімфоцитів за допомогою кількісної RT-PCR. Am J Med Genet. 2002; 114 (8): 975–979. [PubMed]
122. Moll GH, Mehnert C, et al. Зв'язані з віком зміни щільності пресинаптичних моноамінових транспортерів у різних областях мозку щурів від раннього ювенільного життя до пізнього дорослого віку. Дослідження мозку. Розвиваючі дослідження мозку. 2000 (119): 2 – 251. [PubMed]
123. Montague DM, Lawler CP, et al. Розвиваюча регуляція рецептора дофамінових D1 в людському хвостовику і путамені. Нейропсихофармакологія. 1999 (21): 5 – 641. [PubMed]
124. Munafo MR, Bowes L, et al. Відсутність асоціації гена COMT (Val158 / 108 Met) з шизофренією: мета-аналіз досліджень з приводу контролю. Mol.Psychiatry. 2005 (10): 8 – 765. [PubMed]
125. Munafo MR, Brown SM, et al. Генотип серотонінового транспортера (5-HTTLPR) і активність амігдали: мета-аналіз. Біол Психіатрія. 2008 (63): 9 – 852. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
126. Nelson EE, Leibenluft E, et al. Соціальна переорієнтація підліткового віку: неврологічний погляд на процес і його зв'язок з психопатологією. Psychol Med. 2005 (35): 2 – 163. [PubMed]
127. Nemoda Z, Szekely A, et al. Психопатологічні аспекти поліморфізму дофамінергічного гена в підлітковому та молодому віці. Neurosci Biobehav Rev. 2011, 35 (8): 1665 – 1686. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
128. Nikolova YS, Ferrell RE, et al. Мультилокусний генетичний профіль для дофамінової сигналізації прогнозує вентральну реактивність стриатума. Нейропсихофармакологія: офіційне видання Американського коледжу нейропсихофармакології. 2011 (36): 9 – 1940. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
129. Niv Y, Daw ND, et al. Тонічний допамін: альтернативні витрати і контроль за силою реагування. Психофармакологія (Берл) 2007; 191 (3): 507 – 520. [PubMed]
130. Благородний Є.П. Ген DRD2 в психіатричних і неврологічних розладах і його фенотипи. Фармакогеноміка. 2000 (1): 3 – 309. [PubMed]
131. О'Доннелл П. Дозрівання кортикального дофаміну у підлітків. Дослідження нейротоксичності. 2010; 18 (3–4): 306–312. [PubMed]
132. Okuyama Y, Ishiguro H, et al. Генетичний поліморфізм в промоторной області DRD4 пов'язаний з експресією і шизофренією. Біохімічні та біофізичні дослідження зв'язку. 1999 (258): 2 – 292. [PubMed]
133. Падманабхан А. Розвиваючі зміни в функції мозку, що лежать в основі впливу обробки винагороди на інгібіторний контроль. Розвиваюча когнітивна неврологія. 2011 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
134. Paloyelis Y, Mehta MA, et al. Стриатальная чутливість при обробці винагороди при розладі дефіциту уваги / гіперактивності. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2012 (51): 7 – 722. e732. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
135. Паус Т. Мапування дозрівання мозку і когнітивний розвиток у підлітковому віці. Тенденції Cogn Sci. 2005 (9): 2 – 60. [PubMed]
136. Paus T, Keshavan M, et al. Чому багато психічних розладів виникають у підлітковому віці? Nat Rev Neurosci. 2008 (9): 12 – 947. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
137. Pecina M, Mickey BJ, et al. Поліморфізми DRD2 модулюють обробку винагороди і емоцій, нейротрансмісію дофаміну і відкритість до досвіду. Cortex; журнал, присвячений вивченню нервової системи і поведінки. 2012 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
138. Perez-Edgar K, Hardee JE, et al. DRD4 і стритальная модуляція зв'язку між поведінковим пригніченням у дитинстві і тривожністю підлітків. Соціальна когнітивна і афективна неврологія. 2013 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
139. Pfefferbaum A, Mathalon DH, et al. Кількісне дослідження магнітно-резонансної томографії змін морфології головного мозку від дитинства до пізнього дорослого віку. Архіви неврології. 1994 (51): 9 – 874. [PubMed]
140. Philpot RM, Wecker L, et al. Повторна експозиція етанолу в підлітковому віці змінює траєкторію розвитку допамінергічного виходу з nucleus accumbens septi. Міжнародний журнал розвитку неврології: офіційний журнал Міжнародного товариства неврології розвитку. 2009 (27): 8 – 805. [PubMed]
141. Pijnenburg AJ, Honig WM, et al. Подальші дослідження впливу ергометрина та інших похідних ріжків після ін'єкції в ядро ​​щура. Archives internationales de pharmacodynamie et de therapie. 1976 (222): 1 – 103. [PubMed]
142. Pine DS. Розвиток мозку і настання розладів настрою. Semin Clin Neuropsychiatry. 2002 (7): 4 – 223. [PubMed]
143. Plomin R, Haworth CM, et al. Загальними порушеннями є кількісні ознаки. Огляди природи. Генетика. 2009 (10): 12 – 872. [PubMed]
144. Pohjalainen T, Nagren K, et al. Варіант 2'-фланкуючого рецептора дофаміну D5, -141C Ins / Del, не асоціюється зі зниженою щільністю рецептора дофаміну D2 in vivo. Фармакогенетика. 1999; 9 (4): 505–509. [PubMed]
145. Postuma RB, Dagher A. Функціональна зв'язок базальних гангліїв на основі метааналізу позитронно-емісійної томографії 126 і публікацій функціональної магнітно-резонансної томографії. Кора головного мозку. 2006 (16): 10 – 1508. [PubMed]
146. Rakic ​​P, Буржуа JP, та ін. Одночасне перевиробництво синапсів у різних областях кори головного мозку приматів. Наука. 1986 (232): 4747 – 232. [PubMed]
147. Raznahan A, Greenstein D, et al. Поліморфізм катехол-о-метилтрансферази (COMT) val158met і розвиток кортикального підлітка у пацієнтів з шизофренією з дитинства, їх непсихотичними братами і сестрами та здоровим контролем. Neuroimage. 2011 (57): 4 – 1517. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
148. Роббінс Т.В., Арнстен А.Ф. Нейропсихофармакологія фронто-виконавчої функції: моноамінергічна модуляція. Annu Rev Neurosci. 2009: 32: 267 – 287. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
149. Romeo RD. Статеве дозрівання - період як організаційного, так і активаційного впливу стероїдних гормонів на розвиток нейроповедінки. J.Neuroendocrinol. 2003 (15): 12 – 1185. [PubMed]
150. Розенберг Д.Р., Льюїс Д.А. Зміни дофамінергічної іннервації префронтальної кори мавпи під час пізнього постнатального розвитку: імуногістохімічне дослідження тирозингидроксилази. Біол Психіатрія. 1994 (36): 4 – 272. [PubMed]
151. Розенберг Д.Р., Льюїс Д.А. Постнатальне дозрівання дофамінергічної іннервації префронтальної та моторної кісток мавпи: імуногістохімічний аналіз тирозингідроксилази. Журнал порівняльної неврології. 1995 (358): 3 – 383. [PubMed]
152. Schoots O, Van Tol HH. Послідовність повторюваних послідовностей D4 рецептора людини дофаміну модулюють експресію. Журнал фармакогеноміки. 2003 (3): 6 – 343. [PubMed]
153. Шульц В. Інтелектуальний сигнал винагороди дофамінових нейронів. Журнал нейрофізіології. 1998 (80): 1 – 1. [PubMed]
154. Шульц В. Отримання формального дофаміну і винагороди. Нейрон. 2002 (36): 2 – 241. [PubMed]
155. Seamans JK, Durstewitz D, et al. Модуляція рецептора дофамінового D1 / D5 збуджуючих синаптичних входів до нейронів префронтальної кори головного мозку шару V. 2001 (98): 1 – 301. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
156. Seamans JK, Yang CR. Основні особливості та механізми модуляції дофаміну в префронтальній корі. Prog Neurobiol. 2004 (74): 1 – 1. [PubMed]
157. Seeger G, Schloss P, et al. Поліморфізм генів-маркерів при гіперкінетичному розладі - предиктори клінічної відповіді на лікування метилфенідатом? Neurosci Lett. 2001; 313 (1–2): 45–48. [PubMed]
158. Seeman P, Bzowej NH, et al. Мозкові рецептори дофаміну у дітей і дорослих людей. Синапс. 1987 (1): 5 – 399. [PubMed]
159. Шоу Р, Gornick M, et al. Поліморфізми рецептора дофамінового D4, клінічний результат і коркова структура в розладі дефіциту уваги / гіперактивності. Арх.Ген.Психіатрія. 2007 (64): 8 – 921. [PubMed]
160. Shram MJ, Funk D, et al. Періадолесценти і дорослі щури по-різному реагують у тестах, що вимірюють корисні та аверсивні ефекти нікотину. Психофармакологія (Берл) 2006; 186 (2): 201 – 208. [PubMed]
161. Sisk CL, Zehr JL. Пубертатні гормони організують підлітковий мозок і поведінку. Передній нейроендокринол. 2005 (26 – 3): 4 – 163. [PubMed]
162. Спис LP. Підлітковий мозок і вікові поведінкові прояви. Neurosci Biobehav Rev. 2000, 24 (4): 417 – 463. [PubMed]
163. Спір LP. Вплив алкоголю на підлітків. Дослідження алкоголю та здоров’я: журнал Національного інституту зловживання алкоголем та алкоголізму. 2002; 26 (4): 287–291. [PubMed]
164. Спис LP. Нагороди, аверсії та афекти у підлітковому віці: виникають конвергенції між лабораторними тваринами та даними людини. Розвиваюча когнітивна неврологія. 2011 (1): 4 – 392. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
165. Спис LP, Brake SC. Періадолесценція: вікова поведінка і психофармакологічна чутливість у щурів. Dev Psychobiol. 1983 (16): 2 – 83. [PubMed]
166. Спис LP, Shalaby IA, et al. Хронічне введення галоперидолу під час розвитку: поведінкові та психофармакологічні ефекти. Психофармакологія (Берл) 1980; 70 (1): 47 – 58. [PubMed]
167. Стейнберг Л. Ризик в підлітковому віці: які зміни і чому? Енн Нью-Йорк Acad Sci. 2004: 1021: 51 – 58. [PubMed]
168. Steinberg L, Cauffman E, et al. Чи є підлітки менш зрілими, ніж дорослі?: Доступ неповнолітніх до абортів, смертна кара неповнолітніх та передбачуваний “шльопанець” APA. Am Psychol. 2009; 64 (7): 583–594. [PubMed]
169. Stelzel C, Basten U, et al. Фронтострітальна участь у перемиканні завдань залежить від генетичних відмінностей у щільності рецепторів d2. Журнал неврології: офіційний журнал Товариства неврології. 2010 (30): 42 – 14205. [PubMed]
170. Stevens MC, Pearlson GD, et al. Зміни у взаємодії нейронних мереж у стані спокою від підліткового віку до дорослого віку. Картування мозку людини. 2009 (30): 8 – 2356. [PubMed]
171. Stice E, Dagher A. Генетична варіація дофамінергічної винагороди у людей. Форум Nutr. 2010: 63: 176 – 185. [PubMed]
172. Stice E, Spoor S, et al. Зв'язок між ожирінням і притупленою стриатальною реакцією на їжу модерується алелем TaqIA A1. Наука. 2008 (322): 5900 – 449. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
173. Stice E, Yokum S, et al. Реалізація схеми винагороди до їжі передбачає майбутнє збільшення маси тіла: пом'якшувальний вплив DRD2 та DRD4. Neuroimage. 2010 (50): 4 – 1618. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
174. Stice E, Yokum S, et al. Багатофокусний генетичний композит, що відображає потужність дофамінового сигналу, передбачає здатність до винагороди. Журнал неврології: офіційний журнал Товариства неврології. 2012 (32): 29 – 10093. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
175. Штурман Д.А., Могаддам Б. Невробіологія підліткового віку: зміни в архітектурі мозку, функціональна динаміка і поведінкові тенденції. Neurosci Biobehav Rev. 2011, 35 (8): 1704 – 1712. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
176. Tarazi FI, Tomasini EC, et al. Постнатальний розвиток допамінових і серотонінових транспортерів у хрестоподібних-путаменах і nucleus accumbens septi. Neurosci Lett. 1998 (254): 1 – 21. [PubMed]
177. Teicher MH, Andersen SL, et al. Докази обрізки дофамінових рецепторів між підлітковим віком і дорослим у стриатуме, але не ядра accumbens. Brain Res Dev Brain Res. 1995 (89): 2 – 167. [PubMed]
178. Teicher MH, Barber NI, et al. Відмінності у розвитку реакції гострого нігростріталу та мезокортиколімбічної системи на галоперидол. Нейропсихофармакологія. 1993 (9): 2 – 147. [PubMed]
179. Tekin S, Cummings JL. Фронтально-підкіркові ланцюги нейронів і клінічна нейропсихиатрия: оновлення. Журнал психосоматичних досліджень. 2002 (53): 2 – 647. [PubMed]
180. Thirion B, Pinel P, et al. Аналіз великої когорти fMRI: Статистичні та методологічні питання для групового аналізу. Neuroimage. 2007 (35): 1 – 105. [PubMed]
181. Thomason ME, Dougherty RF, et al. Генотип COMT впливає на префронтальні шляхи білої речовини у дітей та підлітків. Neuroimage. 2010 (53): 3 – 926. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
182. Thomason ME, Waugh CE, et al. Генотип СОМТ і перфузія мозку у спокої у дітей. Neuroimage. 2009 (48): 1 – 217. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
183. Tseng KY, O'Donnell P. Модуляція дофаміну в префронтальних кортикальних інтернейронах у підлітковому віці. Кора головного мозку. 2007; 17 (5): 1235–1240. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
184. Тунбрідж ЕМ. Ген катехол-о-метилтрансферази його регуляції і поліморфізмів. Int.Rev.Neurobiol. 2010: 95: 7 – 27. [PubMed]
185. Tura E, Turner JA et al. Багатофакторний аналіз свідчить про генетичний вплив на нейроциркуляцію при шизофренії. Нейрорепортаж. 2008 (19): 6 – 603. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
186. van de Giessen EM, de Win MM, et al. Наявність стриатального допамінового транспортера пов'язано з поліморфізмами в гені допамінового транспортера SLC6A3. J.Nucl.Med. 2009 (50): 1 – 45. [PubMed]
187. van der Schaaf ME, ван Schouwenburg MR, et al. Встановлення дофамінової залежності людських стриатальних сигналів під час навчання винагороди та покарання. Кора головного мозку. 2012 [PubMed]
188. van Leijenhorst L, Moor BG та ін. Підліткове ризиковане прийняття рішень: нейрокогнітивний розвиток регіонів винагороди та контролю. Neuroimage. 2010 [PubMed]
189. Vandenbergh DJ, Persico AM, et al. Ген людського допамінового транспортера (DAT1) відображає хромосому 5p15.3 і відображає VNTR. Геноміка. 1992 (14): 4 – 1104. [PubMed]
190. VanNess SH, Owens MJ, et al. Змінна кількість елемента тандемних повторів у DAT1 регулює щільність транспортера допаміну in vitro. BMC Genet. 2005: 6: 55. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
191. Варлінська Е.І., Спис Л.П. Сенсибілізація до соціальних анксіолітичних ефектів етанолу у підлітків і дорослих щурів Sprague-Dawley після повторного опромінення етанолом. Алкоголь. 2010 (44): 1 – 99. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
192. Wahlstrom D, Collins P, et al. Зміни в розвитку нейротрансмісії дофаміну в підлітковому віці: поведінкові наслідки та питання оцінки. Мозок Конь. 2010 (72): 1 – 146. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
193. Wahlstrom D, White T, et al. Нейро-поведінкові докази змін активності системи дофаміну в підлітковому віці. Огляди неврології та біо поведінки. 2010; 34 (5): 631–648. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
194. Уолтерс JT, Оуен MJ. Ендофенотипи в психіатричній генетиці. Молекулярна психіатрія. 2007 (12): 10 – 886. [PubMed]
195. Weickert CS, Webster MJ, et al. Постнатальние зміни дофамінергічних маркерів у префронтальній корі людини. Неврологія. 2007 (144): 3 – 1109. [PubMed]
196. Вільямс Л.М., Гатт Дж.М. та ін. Інтегрована модель емоцій, мислення та саморегуляції: застосування до “парадоксу старіння. Журнал інтегративної неврології. 2008; 7 (3): 367–404. [PubMed]
197. Мудрий РА. Допамін, навчання і мотивація. Nat Rev Neurosci. 2004 (5): 6 – 483. [PubMed]
198. Yacubian J, Sommer T, et al. Взаємодія гена-гена пов'язана з нейронною чутливістю винагороди. Proc Natl Acad Sci США A. 2007; 104 (19): 8125 – 8130. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
199. Яковлев П.І., Лекур А.Р. Регіональний розвиток мозку в ранньому житті. А. Мінковський. Оксфорд: Blackwell Scientific; 1967. Мієлогенні цикли регіонального дозрівання мозку; С. 3 – 70.
200. Юргелун-Тод Д. Емоційні та пізнавальні зміни підліткового віку. Curr Opin Neurobiol. 2007 (17): 2 – 251. [PubMed]
201. Zald DH, Cowan RL, et al. Доступність дофамінових рецепторів середнього мозку обернено пов'язана з ознаками пошуку новизни у людини. Журнал неврології: офіційний журнал Товариства неврології. 2008 (28): 53 – 14372. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
202. Zhang Y, Bertolino A, et al. Поліморфізми в гені людського рецептора дофаміну D2 впливають на експресію генів, сплайсинг і активність нейронів під час робочої пам'яті. 2007 (104): 51 – 20552. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]