Нейроциклічний розвиток мотивації у підлітковому віці: критичний період вразливості до наркоманії (2003)

Am J Psychiatry. 2003 червень; 160(6): 1041-1052.
 
PMCID: PMC2919168
Р. Ендрю Чемберс, MD, Джейн Р. Тейлор, К.т.н. Marc N. Potenza, Доктор медичних наук

абстрактний

мета

Епідеміологічні дослідження показують, що експерименти з наркотичними засобами, що викликають звикання, і початок адиктивних розладів, головним чином, зосереджені в підлітковому та молодому віці. Автори описують основні та клінічні дані, що підтримують підлітковий нейророзвиток, як біологічно критичний період більшої вразливості для експериментів з речовинами та придбання порушень вживання речовин.

Метод

Автори розглянули новітню літературу, що стосується нейроциркулярной мотивації, імпульсивності та наркоманії, з акцентом на дослідженнях, які досліджують нейроразвитие підлітків.

результати

Неврологічний розвиток підлітків відбувається в областях головного мозку, пов'язаних з мотивацією, імпульсивністю та залежністю. Підлітковий імпульсивність і / або пошуки новизни як поведінка перехідних ознак можна частково пояснити дозрілими змінами у фронтальних кортикальних і підкіркових моноамінергічних системах. Ці процеси розвитку можуть сприятливо сприяти навчанню пристосувань до адаптації до дорослих ролей, але також може надавати більшу вразливість заходам від наркотиків.

Висновки

Дослідження змін у розвитку нейроциркуляції, що беруть участь у імпульсному контролі, має значні наслідки для розуміння поведінки підлітків, вразливості до наркоманії та запобігання наркоманії в підлітковому та дорослому віці.

Розлади використання речовин є провідною причиною медичних захворювань, смертності та витрат на охорону здоров'я в Сполучених Штатах (1). Регіональна доступність речовин та соціальні тенденції впливають на поширеність розладів специфічного вживання речовин (2). Три основні спостереження свідчать про те, що періоди розвитку підліткового віку та раннього дорослого віку є первинними корелятами вживання речовин і порушень вживання речовин, що діють через культурні тенденції та речовини. По-перше, підлітки та молоді люди, як правило, демонструють більш високі показники експериментального використання та розлади вживання наркотичних речовин, ніж дорослі люди, як показали дослідження загальної популяції, що охоплює останні два десятиліття, і з використанням альтернативних діагностичних критеріїв (3-5). По-друге, адиктивні розлади, виявлені у дорослих, найчастіше мають початок у підлітковому або молодому віці (6, 7). Наприклад, більшість дорослих курців США починають курити до початку 18 (8), і початок щоденного куріння є незвичайним після віку 25 (9). Понад 40% дорослих алкоголіків відчувають симптоми, пов'язані з алкоголізмом, між віками 15 і 19, а 80% всіх випадків алкоголізму починаються до віку 30 (10). Середній звітний вік початку незаконного вживання наркотичних речовин у дорослих з порушеннями вживання наркотиків становить 16 років, при цьому 50% випадків починається між віками 15 і 18 і рідкісною ініціацією після віку 20 (3). По-третє, більш ранній початок вживання речовин передбачає більшу ступінь тяжкості наркоманії та захворюваності, в тому числі використання порушень, пов'язаних з вживанням наркотичних речовин, пов'язаних із численними речовинами (6, 11, 12). Хоча епідеміологічні дослідження загалом показують більшу поширеність порушень вживання наркотичних речовин у чоловіків, ніж у жіночих суб'єктах різного віку, ці вікові специфічні тенденції спостерігаються в чоловічих і жіночих підгрупах, що свідчить про наявність незалежних від статі факторів у розвитку захворювань (4, 13).

Дві ключові змінні в генезі адиктивних розладів - 1) ступінь / кількість прийому наркотиків і 2) властива вразливість до наркоманії з урахуванням фіксованої кількості прийому наркотиків (14, 15). Розуміння того, що один або обидва з цих факторів є більшими в підлітковому віці, є важливим для пояснення початку розвитку порушень вживання речовин. Хоча вплив культури, ровесників та сімей сприяє доступності лікарських засобів і експериментам щодо речовин (16), декілька рядків свідчать про те, що соціокультурні аспекти, характерні лише для життя підлітків, не повністю враховують більший прийом наркотиків. Хоча маркетинг і наявність легальних наркотиків (алкоголю і нікотину) поширені серед вікових груп в американському суспільстві і юридично санкціоновані тільки для дорослих, початок порушень вживання наркотичних речовин, пов'язаних з цими препаратами, зосереджений у підлітковому та молодому віці і не збільшується кумулятивним чином із збільшенням віку. У Європі, де культурні норми та соціальні обмеження для підлітків залежно від тих, що існують у Сполучених Штатах, частота і захворюваність, пов'язані з порушеннями вживання наркотичних речовин, аналогічно часто зустрічаються у підлітків та молодих дорослих (17, 18).

Вважається, що генетичні та нейробіологічні фактори в організмі людей знижують поріг впливу на лікарські засоби, необхідний для «відключення» від експериментального до наркоманії (15). Зростаючі клінічні дані свідчать про те, що підлітковий вік є періодом підвищеної біологічної вразливості до властивостей, що викликають залежність від незаконних і легально санкціонованих речовин. Наприклад, підлітки демонструють більш швидке прогресування незаконного вживання наркотиків, ніж дорослі (4, 19). Незважаючи на куріння меншої кількості сигарет, ніж у дорослих, підлітки показують більш високі показники залежності на аналогічних рівнях використання (20), і хоча показники вживання алкоголю подібні протягом усього підліткового та дорослого віку, показники зловживань / залежності залежать від віку (5). У цій статті розглядаються основні та клінічні ознаки розвитку нейрорефлексотерапії як критичного періоду вразливості до наркоманії. Поведінки, які, здавалося б, характеризуються імпульсивністю та субоптимальними рішеннями, описуються як нормативні ознаки підліткового віку, що відповідають розвитку мотиваційної схеми, залученої до патофізіології наркоманії. Події розвитку, які полегшують мотиваційні диски, що сприяють вивченню досвіду дорослих, можуть одночасно підвищити вразливість до нейропатологічних ефектів наркотичних засобів, що призводять до порушень вживання речовин.

Перейти до:

Імпульсивність та прийняття рішень

Поширеність порушень вживання наркотичних речовин підвищується у дорослих з шизофренією, великими афективними розладами, антисоціальними та прикордонними порушеннями особистості, а також патологічними азартними іграми (2, 3, 10, 21, 22). Підлітки з попередніми або повністю вираженими варіантами цих розладів також частіше мають порушення вживання речовин (23-25). Асоціації цих психічних захворювань і підліткового віку з розладами вживання наркотиків свідчать про те, що загальні механізми мозку можуть лежати в основі вразливості до порушень вживання речовин у цих різних контекстах. Ці механізми можуть проявлятися як загальний клінічний мотив або поведінковий ознака, що виходить за межі груп підлітків, психіатричних захворювань або порушень використання речовин. Порушений контроль імпульсу являє собою один такий мотив (23, 26, 27). Як і в інших описових конструкціях клінічної психіатрії, точний сенс імпульсивності та її зв'язок з ознаками новизни або шукання відчуттів є спірними. Запропоновано різновиди імпульсивності в залежності від клінічної міри та функції оцінюваних конкретних областей мозку (28). Тут ми формулюємо імпульсивність як цілеспрямовану поведінку, яка характеризується поганим судженням про досягнення нагород, таких як наркотики, секс, харчування, соціальна влада (через насильство), гроші або інші ресурси (27, 28). З цим визначенням імпульсивна поведінка зазвичай призводить до несприятливих або шкідливих наслідків; поведінка, що характеризується збільшенням пошуку новизни або поганим рішенням, може вважатися імпульсивним (29).

Психічні розлади, зазвичай ідентифіковані з порушеннями мотивації винагороди та супутньою патологією вживання речовин, пов'язані з імпульсивністю (3, 27, 28, 30). Інструменти вимірювання прийняття рішень визначають імпульсивність як перевагу вибору з високим ризиком / низьким рівнем корисності або меншою миттєвою винагородою за більшу затримку винагороди (тимчасова дисконтування) (31, 32). Шаблони імпульсної відповіді були ідентифіковані у зв'язку з порушеннями імпульсного контролю, порушеннями вживання речовин і психіатричними діагнозами з порушенням імпульсного контролю та / або супутньою патологією при застосуванні речовин із застосуванням речовин (26, 33). Хоча аналогічні інструменти ще не застосовувалися у підлітків, імпульсивність та / або пошуки новизни, як правило, спостерігаються у підлітковому віці та зменшуються з віком (34, 35).

Розуміння взаємозв'язку між імпульсивністю та порушеннями вживання речовин може виявитися важливим для розуміння патогенезу розладів вживання речовин та їх більшої поширеності в конкретних клінічних контекстах, включаючи підлітковий вік. Концептуалізація клінічних синдромів порушень у вживанні наркотичних речовин та поганий контроль над імпульсами або прийняття рішень поділяють ознаки аналогічних форм мотиваційної психопатології. Особи з поганим контролем імпульсів демонструють тематичну тенденцію до поведінки, що характеризується довгостроковими невигідними наслідками. Подібним чином, речовини, що викликають звикання, спільно пов'язані з хімічною стимуляцією та нейропластичними змінами субстратів мотивації мозку, що призводить до подальшого вживання наркотиків за рахунок соціальних та професійних результатів (15). Аналогічна клінічна концептуалізація імпульсивності та залежностей з точки зору дисфункціональних мотиваційних репертуарів може відображати загальні нейробіологічні механізми, що включають мотиваційний нейроциркуляр.

Перейти до:

Нейроциркулярність мотиваційних субстратів

Розуміння анатомії та функції мотиваційних систем мозку може надати важливу інформацію про відповідності між імпульсивністю, ризиком порушень вживання речовин і підлітковим віком. Мотивація може бути осмислена як мозкова діяльність, яка обробляє «вхідну» інформацію про внутрішній стан індивідуального і зовнішнього середовища і визначає поведінковий «вихід» (36). Замість того, щоб працювати як проста рефлекторна система, що виробляє дискретні поведінки у відповідь на дискретні подразники, мотивація передбачає обробку вищого порядку, призначену для організації поведінки для максимізації виживання (37). Цілеспрямована поведінка передбачає інтеграцію інформації про багаторазові зміни внутрішніх станів (наприклад, голод, сексуальне бажання або біль) та умови навколишнього середовища (включаючи ресурси або репродуктивні можливості, наявність небезпеки) у формуванні вигідної поведінкової реакції (31). Поєднуючи цю складність, множинні цілі виживання можуть бути одночасно важливими, але незалежно досяжними в просторі та часі, і може існувати велика кількість потенційно успішних стратегій поведінки для досягнення однієї або декількох цих цілей. Тому мотиваційна нейрохімія повинна включати механізми, здатні представляти альтернативні мотивовані диски та ефективно визначати пріоритети та вибирати відповідні мотивовані диски для прийняття (36, 38).

Трансляційна неврологія починає генерувати нейробіологічні дані, що підтверджують ці теоретичні міркування. Важливість мотивації до еволюційної придатності передбачає, що залучені істотні частини мозку, слідуючи ієрархічній анатомічній та функціональній організації, що зберігається у всіх видів. Дослідження на тваринах і на людях свідчать про існування первинної схеми мотивації, що включає префронтальний кора і вентральний стриатум, який має прямий доступ і впливає на моторні «вихідні» структури (37). Ця передня система підтримується більш широко розповсюдженою та задньо розташованою схемою вторинної мотивації, яка забезпечує множинні модальности сенсорної "вхідної" інформації за допомогою прямих проекцій аксонів, що збігаються в первинні схеми мотивації (малюнок 1) (39-41). Наприклад, гіпокамп і амігдала забезпечують контекстну пам'ять і афективну інформацію, що стосується мотиваційних стимулів (31, 39, 42, 43), в той час як ядра гіпоталамусу і перегородки надають інформацію, що стосується первинної або інстинктивної мотивованої поведінки, таких як прийом поживних речовин, агресія і репродуктивні реакції (44).

МАЛЮНОК 1  

Основні мотиваційні схеми мозку, мабуть, беруть участь у імпульсивності, прийнятті рішень і наркоманіїa

Останні дані характеризують первинну схему мотивації, яка містить популяції нейронів, здатних генерувати моделі стрільби, які можуть кодувати різні аспекти мотивованих дисків або альтернативних мотивованих дисків (45). Ці уявлення виникають серед нейронних ансамблів, пов'язаних паралельними петлями послідовних аксональних проекцій від префронтальної кори до вентрального стриатума (nucleus accumbens до вентрального глобусу pallidus) до таламуса і назад до кори головного мозку (46, 47) (малюнок 1 та малюнок 2). Корко-стритально-таламо-кортикальние петлі описуються як паралельні, оскільки специфічні субрегіони префронтальної кори (наприклад, передньої поясної, вентромедіальной і дорсолатеральної областей) проектуються на специфічні відсіки в смугастому тілі, які в свою чергу підтримують певну ступінь сегрегації в прогнозах до таламус і назад до кори (48). Як анатомічні, так і нейрофізіологічні дані свідчать про те, що моделі випалу нейрональних ансамблів у функціонально-специфічних відділах стриатума частково корелюються з закономірностями стрільби в окремих областях префронтального кори (42, 49). У свою чергу, моделі випалу як в ядрі accumbens, так і в префронтальній корі впливають на глутаматергічні вклади з гіпокампу і мигдалини, що свідчить про те, що аномалії в цих дистальних структурах можуть викликати як психічні, так і мотиваційні розлади (50). Через те, що стриатальні популяції мають прямий вплив на премоторні та моторні корти і моторні центри стовбура мозку, їх активність більш безпосередньо визначає мотиваційні стани та поведінковий результат (39, 44). Щільні колекції γ-аміномасляної кислоти (ГАМК) -гіркових інгібіторних нейронів у смугастому тілі зв'язуються за допомогою рекурентного інгібування колатеральних речовин, що свідчить про високу здатність локальних нейронних мереж кодувати величезну кількість альтернативних шаблонів спалювання, які могли б служити обчислювальними будівельними блоками декількох високорозвинених мотивованих дисків (39, 47, 51-67).

МАЛЮНОК 2  

Корко-стриатально-таламічно-кортикальние петлі в ланцюзі первинної мотивації, що беруть участь у представленні мотивованих приводів та нейрокомп'ютерних подій мотиваційного прийняття рішень та поведінкового спонуканняa

Накопичувальні дані свідчать про те, що нейроциклічні кодування репертуарів альтернативних мотивованих дисків підлягають нейробіологічним подіям, які визначають пріоритети і вибирають мотивовані диски для поведінкових дій. Особливі нейронні субстрати були пов'язані з просуванням (збільшенням ймовірності приведення в дію) або інгібуванням мотивованих приводів. Порушення мотиваційного репертуару, включаючи різновиди імпульсивності та залежностей, можуть, таким чином, зазвичай відображати погану координацію або ненормальне функціонування рекламних або гальмівних нейронних систем, інтегральних до первинної схеми мотивації (41, 52). Відповідно до цього поняття, нейровизуализирующие дослідження вводять загальні підкірково-стритальні області і префронтальний кора в емоційно-когнітивні процеси прийняття рішень і фармакологічну дію наркотичних засобів (53). Для подальшого вивчення цієї гіпотези будуть описані дані, що характеризують промоційну та інгібуючу мотивацію субстратів, а потім розглянуті зміни в цих шляхах під час підліткового віку.

Рекламні субстрати мотивації

Вивільнення дофаміну в стриатум є головним нейромодуляторним явищем, пов'язаним з трансляцією кодованих мотивованих приводів у дію, що діє як загальний сигнал "go" (54). Вивільнення дофаміну в вентральний стриатум (nucleus accumbens) і спинний стриатум (хвостатий путамен) провокується збуджуючими сигналами з кори і інших областей, які стимулюють активність дофамінових нейронів у вентральній тегментальной зоні і substantia nigra, відповідно (55, 56) (малюнок 1). Проте вентральні і дорсальні ділянки пов'язані з різними рівнями премоторної обробки. Вивільнення дофаміну в спинний стриатум, скомпрометований в патогенезі хвороби Паркінсона, в першу чергу пов'язаний з ініціацією і перебігом конкретної рухової активності і звичної поведінки (57). Навпаки, вивільнення дофаміну в nucleus accumbens пов'язано з мотиваційними стимулами, суб'єктивним винагородою, премоторним пізнанням (думкою) і вивченням нових форм поведінки (43, 46, 58). Точний спосіб, в який вивільнення дофаміну бере участь у перекладі думки в дію, невідомий. Деякі роботи вказують на те, що виділення дофаміну безпосередньо впливає на моделі випалу нейрональних ансамблів у ядрі accumbens і впливає на їх відповіді на вхідний сигнал глутаматергічних з кори головного мозку, мигдалини та гіпокампу (51, 59) (Малюнок 2B). Цей висновок дозволяє припустити, що сенсорна, афективна та контекстуальна пам'ять, що призводить до генерації уявлень мотивованих приводів, зачиняється вивільненням дофаміну в смугастому тілі, таким чином, що моторні центри нижче за течією можуть отримувати і діяти на конкретну мотиваційну інформацію (51, 59, 60). Відповідно, нейротоксичні ураження префронтальної кори, мигдалини або гіпокампу змінюють поведінковий репертуар, викликаний фармакологічною стимуляцією вивільнення допаміну в nucleus accumbens (61-63).

Було показано, що широке різноманіття мотиваційних стимулів збільшує допамін у nucleus accumbens. До них відносяться фармакологічні дії наркотичних засобів, що викликають залежність (включаючи нікотин, алкоголь, кокаїн, амфетамін, опіати, каннабіс), природні винагороди (їжа, секс або інші ресурси), пов'язані з винагородою стимули та ситуації (відеоігри) і стресові або аверсивні стимули (43, 64-67). Екологічна свідомість є життєво важливим для ефективного придбання ресурсів винагороди, а прагнення шукати і досліджувати невідоме саме по собі є потужною первинною мотивацією (43). Екологічна новизна провокує вентрально-стриатальний випуск дофаміну (68) і, як наркотичні засоби, що викликають звикання, виробляє рухове поведінка у лабораторних тварин (69). Новизна, представлена ​​у вигляді непередбачених обставин або екологічних стимулів, у поєднанні з наркотичними засобами, що викликає звикання, особливо мотивує (70). Нагороди, що надаються з переривчастою, випадковою або несподіваною модою, мають більшу потужність при повторних випробуваннях для підтримки випалу дофамінових клітин і поведінки, обумовленої нагородою (71, 72). Навпаки, багато добре навчені мотивовані поведінки або звички, виконані за очікуваними непередбаченими обставинами, стають менш залежними від випуску допаміну nucleus accumbens. Таким чином, безпосередня фармакологічна стимуляція дофамінових систем, опосередкованої наркотичними засобами, що викликають звикання, імітує та / або діє синергічно з природними мотиваційно-кодуючими властивостями екологічної новизни.

Друга важлива функція дофаміну, разом з глутаматергічною афферентною активністю в nucleus accumbens і внутрішньою GABA-ергічною активністю нейронів nucleus accumbens, передбачає визначення майбутніх уявлень і переваг відбору мотивованих дисків. У навчанні, пов'язаному з винагородою, майбутня поведінка формується відповідно до минулого досвіду, пов'язаного з винагородами за допомогою нейропластичних змін у нейронах nucleus accumbens (73). Повторне провоковане вивільнення дофаміну в ядрі accumbens викликає зміни в клітинних білках, що беруть участь у сигнальних шляхах внутрішньоклітинного рецептора, експресії генів і клітинної архітектури (15). Трансмісія дофаміну в ядрах акумулюючих і префронтальних областях кори головного мозку, що проектуються до nucleus accumbens, була залучена в механізми навчання і пластичності, включаючи зміни в довгостроковому потенціюванні і морфології нейронних дендритних дерев (74-77). Ці нейропластичні процеси можуть стати основою для поведінкової сенсибілізації, завдяки чому мотиваційний привід, пов'язаний з винагородою, стає все більш сильним, оскільки цей винагородовий контекст неодноразово переживається (78, 79). Сенсибілізація, як збільшення мотиваційного пріоритету, пов'язаного з конкретною контекстною винагородою відносно інших закодованих мотиваційних дисків, виробляє специфічне для винагороди поведінку, що стає дедалі більш примусовим (78). Таким чином, діяльність дофамінових систем може служити довгостроковою функцією звуження або фокусування репертуару мотиваційних рухів індивіда.

Інгібіторні субстрати мотивації

Недоліки функції або структури пригнічувальних систем пов'язані з прийняттям мотивованих приводів, які вважаються неоптимальними або невідповідними. Головними з них є серотонінова (5-HT) система нейротрансмітерів і компоненти префронтальної корти мотиваційної схеми (малюнок 1). Заходи зниження активності 5-HT в мозку пов'язані з імпульсивною поведінкою, включаючи зовнішнє та самостійне насильство, самогубство, початок пожежі та патологічний азарт (80-82). Фармакологічне пошкодження систем 5-HT у тварин призводить до імпульсного реагування у навчанні, пов'язаному з винагородою, та стимулюючої мотивації (83). І навпаки, про-серотонінергічні агенти зменшують соціальну агресію і імпульсивність у тварин і людини (84, 85). Хоча механізми цих знахідок не були повністю розроблені, проекції 5-HT від ядер раффи середнього мозку до мотиваційних схем, включаючи вентральну тегментальну область, nucleus accumbens, префронтальну кору, мигдалину і гіпокамп, виявляються залученими (55, 86).

Функція префронтальної кори давно пов'язана з імпульсним контролем. Документоване ще в 1848, пошкодження вентромедіальної префронтальної кори викликає повну мотиваційну імпульсивність, пов'язану з афективною нестабільністю, поганим прийняттям рішень і виконавчим плануванням, а також байдужістю до соціальних сигналів (87). У подальшому спостерігали порушення контролю імпульсів у численних нервово-психічних захворюваннях (наприклад, антисоціальне розлад особистості, афективні розлади, шизофренія, порушення вживання речовин, деменції та травматичні мозкові травми), що характеризуються аномальними показниками функції префронтальної кори (26, 30, 88-90).

Аномалії префронтального кори головного мозку пов'язані з більшим ризиком розвитку розладів вживання наркотичних речовин, які, можливо, включають зміни в мотиваційних реакціях на наркоманії. Клінічні дослідження демонструють зв'язок травматичної черепно-мозкової травми, часто пов'язаної з префронтальною корою головного мозку, з супутньою патологією вживання підвищеного вмісту речовин і припускають, що початок будь-якого з цих факторів підвищує ризик для іншого (91-93). Функціональні або анатомічні аномалії префронтальної кори неспецифічної етіології також зазвичай ідентифіковані в популяціях із порушеннями вживання речовин (94-97). Відповідно до цих клінічних спостережень, ураження префронтальної кори головного мозку щурів можуть збільшувати посилення ефективності кокаїну під час самостійного застосування (98, 99).

Дослідження кортикостриатних взаємодій пропонують механізм префронтальної дисфункції кори головного мозку, що викликає імпульсивність і більший ризик для порушень вживання речовин. Збудливі глутаматергічні проекції від префронтальної кори до ядра акуменів і вентральних тегментальних ділянок впливають на вивільнення дофаміну, нейрональний випал і нейропластичні процеси в nucleus accumbens (39, 100, 101). Ці анатомічні та функціональні зв'язки дозволяють припустити, що префронтальна кора залучена до представлення, виконання та гальмування мотиваційних приводів шляхом впливу на моделі нейронного ансамблю, що обпалюється в nucleus accumbens. Компроміс префронтальної кори або її входів до nucleus accumbens може змінити різноманітність уявлень про мотиваційні можливості в ядрі accumbens, 1) змінити моделі відповіді по ядрах акумулюючих нейронних ансамблів до сигналу “go”, що надається припливом дофаміну , що призводить до більшої ймовірності прийняття конкретних мотивованих дисків, та / або 2) погіршують нейропластичні процеси в ядрі accumbens, які зазвичай зменшують силу мотивованих приводів, які вважаються недоцільними попереднім досвідом. Погана функція префронтальної кори, незалежно від специфічної патології, може підвищити ймовірність виконання невідповідно мотивованих приводів, що розглядаються клінічно як імпульсивні. Аналогічним чином, дисфункція префронтальної кори може привести до 3) переважного мотиваційного реагування на безпосередньо кодовані нагороди, що забезпечуються ефектами продопаміну лікарських засобів та / або 1) неперевіреного прогресування нейроадаптивних ефектів лікарських засобів, що лежать в основі мотиваційної сенсибілізації та переходу до компульсивного пошуку наркотиків (102, 103). Як таке, відносне порушення мотиваційних систем, що гальмують, при встановленні активних систем мотивації промоції зазвичай підвищують імпульсивність і ризик порушень вживання речовин. Неврологічні зміни в підлітковому віці, що призводять до цих умов, можуть призвести до підвищеної вразливості до наркоманії.

Перейти до:

Дозрівання мотиваційної нейроциркуляторной системи під час підліткового віку

Глибока психофізіологічна зміна відбувається в підлітковому віці. Підлітки набувають все більше пізнавальних і емоційних стилів, подібних до дорослого (104, 105) і стають все більш мотивованими дорослими екологічними стимулами (106). У дитинстві мотивація до гри сприяє вивченню дорослого досвіду, процесу, який мінімізує шкідливі наслідки (43). У підлітковому віці мотивація до відтворення прогресує до участі в нових досвідах для дорослих, без переваг контекстуального знання, яке допоможе прийняти рішення (107). З точки зору дорослих, поведінка підлітків, керованої новизною, може здатися поганим судженням і імпульсивним (34, 35).

Рекламні субстрати мотивації

Зміни в розвитку схеми первинної мотивації в підлітковому віці можуть сприяти поведінці, що шукає новизну, і збільшувати мотиваційні процеси стимулювання. Нейропсихіатричні розлади, що включають центральну функцію дофаміну, слідують моделям розвитку, відповідним цьому поняттю. Розлади тику, які лікуються шляхом блокування активності дофаміну, найбільш поширені в пізньому дитячому та ранньому юнацькому віці і, як правило, передаються у зрілому віці (108). Навпаки, частота хвороби Паркінсона, що включає дефіцит дофамінової функції, зростає з віком, що наступає (57). Те, що ці спостереження відображають загальні теми розвитку, підтверджується дослідженнями на тваринах, які показують відмінності в пери-підлітковому поведінці, що включає функцію дофамінових систем (109). Пацюки-підлітки показують підвищену дослідницьку поведінку в нових відкритих полях і більше залучаються до соціальної гри, ніж молоді і старші щури (110). Щури-підлітки показують моторну гіпопротону до продопамінергічних агентів і гіперчутливість до блокади дофаміну, що дозволяє припустити, що їх дофамінова система працює на базовій лінії ближче до функціональної стелі перед фармакологічною викликом (110). Peri-adolescent миші показують більшу базову перевагу для нових середовищ, ніж дорослі миші (111). При лікуванні амфетаміном дорослі показують збільшення в нововведеннях і зменшення показників пери-підлітків, воліючи замість того, щоб знайоме оточення, яке раніше було в парі з доставкою амфетаміну (111). Пацюки-підлітки показують більшу поведінкову сенсибілізацію і стриатическое вивільнення допаміну після повторних ін'єкцій психостимулятора, ніж у дорослих щурів (112, 113). Разом ці результати свідчать про те, що експерименти з підлітками та вразливість до наркотичних речовин, що викликають звикання, пов'язані з відмінностями в розвитку активності і сенсибілізації дофамінової системи.

Матураційні відмінності в промоцівірующіх системах дофаміну та інгібіторних системах 5-HT можуть сприяти пошуку / імпульсивності новим підліткам. Концентрації метаболітів дофаміну та ХНУМХ-ХТ у групі знижуються в дитинстві та зменшуються до рівня дорослих за віком 5 (114). Проте відношення гофанілової кислоти дофамінового метаболіту до метаболіту 5-HT 5-гідроксиіндол-оцтова кислота збільшується, що свідчить про більш високу швидкість обороту дофаміну до 5-HT (114). У мавп щільність допамін-несучих пресинаптичних закінчень в префронтальній корі збільшується від половини дорослих рівнів у 6 місяців до дорослого рівня в пізній підлітковому віці (2 років), коли щільність входу дофамінових аксонів приблизно в три рази 5-HT (115). Навпаки, виробничі ділянки 5-HT на префронтальних нейронах кори досягають дорослих рівнів до другого тижня після народження (115). Разом ці дані свідчать про те, що підлітковий вік може характеризуватися більшою активністю в пропагандативних системах дофаміну, ніж у інгібуючих системах 5-HT.

Гормональні зміни підлітків, що впливають на схеми вторинної мотивації, також можуть сприяти активізації дофамінових систем. Статеві стероїдні рецептори, що опосередковують глибокі нейропластичні ефекти, високо експресуються в гіпокампі і гіпоталамусі (116, 117). Нейропластичний перегляд під час статевого дозрівання може змінити уявлення про контекстуальні мотиваційні подразники в цих структурах, змінивши природу мотиваційних дисків у первинних схемах мотивації (118, 119). Наприклад, сплески статевих гормонів сприяють підвищенню сексуальної мотивації, чутливості до нових сексуальних та соціальних стимулів, сексуальної конкуренції та агресії підлітків (43, 120, 121).

Функція гіпокампа може бути важливою для зміни статево-гормональної поведінки. За допомогою широкої зв'язності з корою гіпокамп порівнює безпосередні екологічні контексти з минулими спогадами для виявлення новизни навколишнього середовища (122). Отримана інформація може бути закодована в мотиваційних дисках за допомогою гіппокампальної регуляції амплітуди або впливу допамінового розряду на ядро ​​accumbens або прямим впливом на нейрональну активність nucleus accumbens (51, 123, 124). Це поняття узгоджується з анатомічними та фізіологічними даними, які показують, що пошкодження гіпокампа змінює кількісне вивільнення дофаміну в ядро ​​та поведінкові відповіді на нові середовища (69). Разом ці дані свідчать про механізм, за допомогою якого гормональні умови на конкретних етапах життя (дитинство, підлітковий вік, дорослість) можуть впливати на пропагативні системи дофаміну для орієнтації поведінки, найбільш адаптивної до стадії розвитку.

Інгібіторні субстрати мотивації

Зміни в субстратах промоційної мотивації відбуваються одночасно з подіями розвитку в префронтальній корі. У підлітковому віці префронтальна кора ще не максимізувала різноманітні когнітивні функції, які можуть включати її здатність пригнічувати імпульси. Засоби функції префронтальної кори, включаючи робочу пам'ять, комплексне вирішення проблем, абстрактне мислення і стійке логічне мислення, помітно поліпшуються в підлітковому віці (104, 105, 125). Незважаючи на те, що здатність пригнічувати психомоторні реакції покращується через дитинство, пік у пізній юності (126), більш прямі заходи імпульсивності підлітків (наприклад, прийняття рішень) залишаються в значній мірі невивченими.

Зміни анатомії та функції мозку відповідають тимчасово змінам когнітивної функції. Протягом підліткового віку спостерігаються зміни в ЕЕГ-показниках коркової активності та відповіді на сенсорні стимули (104, 127). Від віку 6 до 12, співвідношення бічного шлуночка до обсягу мозку залишається постійним; потім стабільно зростає від віку 12 до 18 (128). З віку 4 до 17 спостерігається прогресивне збільшення щільності білої речовини в лобовій корі, ймовірно, через посилення мієлінізації нейронів і діаметрів аксонів і сприяє підвищенню ефективності поширення потенціалу дії (129). Також спостерігаються зміни в метаболізмі головного мозку, що відображають змінену нейропластичність та обробку інформації. В усьому світі мозок збільшує споживання енергії, узгоджуючи з дорослими рівні за віком 2, збільшуючись до дворазово більшого за дорослого рівня за віком 9, і знижуючи до дорослого рівня до кінця підліткового віку (130, 131). У порівнянні з субкортикальними областями, коркові ділянки зазнають подібні, але більш виражені тимчасові флуктуації метаболічних частот і виявляють ці зміни пізніше, причому фронтальні коркові ділянки переходять останніми (131).

Важкі зміни в розвитку префронтальної кори паралельні нейропластичним змінам, що проявляються щільністю дендритних процесів, синапсів і мієлінізації, темпами синтезу нейрональних мембран і виникненням когнітивних стилів у дорослих (129, 132-134). Зниження метаболічної активності в лобових і інших кортикальних регіонах може відображати синаптичну обрізку, внаслідок чого зменшуються енерговитратні нейрональні з'єднання, які не передають ефективно інформацію, що стосується накопичувального досвіду. У префронтальній корі людини синаптична щільність в основних зонах прийому аксонів збільшується до 17 × 108 на мм3 між віками 1 і 5 і знижується до дорослих рівнів 11 × 108 на мм3 до пізнього юнацтва (135). Синаптична обрізка в пери-підліткових мавпах відбувається в компонентах кортикальної мікроархітектури, що вказує на специфічний вплив на обробку інформації (134). Скорочення синапсів префронтальної кори більші для аксонів, що походять з локальних коркових областей, а не з дистанційних асоціативних кортів, і пропонується відобразити відносне збільшення опору локальних ланцюгів префронтальної кори на високо оброблену мультимодальну інформацію (125). Ця функція може дозволити обробку зверху вниз, коли більший, більш складний репертуар минулого досвіду, що зберігається у віддалених структурах, має більший обчислювальний вплив (134). Пери-підлітковий синаптичний обріз зменшує як збуджуючі, так і інгібуючі входи (136). Ці врівноважені скорочення можуть підвищити стабільність картин випалу кортикальних нейронів (137) і підвищити здатність ансамблів префронтальних нейронів кори головного мозку вести вогонь стійким, узгодженим способом (134, 138), полегшення короткочасного зберігання все більшої кількості інформації. Відповідно до цього поняття поліпшення продуктивності робочої пам'яті у підлітків мавп позитивно відповідає відсотку префронтальних нейронів кори, що демонструють стійку активність протягом періоду затримки завдання (139).

Симуляція нейронних мереж показує, що збільшення коркової взаємозв'язку в дитинстві з подальшим зниженням до дорослого рівня підлітка відображає оптимізацію навчального потенціалу, що відповідає зниженню частоти нейропластичних змін (125, 140). Ці процеси визначають компроміс між спроможністю навчитися новою інформацією та тим, яким можна скористатися та докластися до раніше отриманої інформації (140). Оскільки накопичувальна інформація зберігається в з'єднаннях у нейронних мережах, швидкості навчання або можливості для нейропластичності, представлені кількістю синаптичних з'єднань, повинні зменшуватися, що призводить до системи, яка працює для запобігання втраті раніше отриманої інформації (140). Синаптична обрізка та інші процеси розвитку в префронтальній корі, що супроводжуються більшими мотиваційними рухами до нових досвіду дорослих, можуть працювати в комбінації, щоб полегшити придбання підлітками більш складного пізнавального і перцептивного розуміння навколишнього середовища. Таким чином, дозрівання префронтальної кори полегшується мотиваційними рухами для участі у нових дорослих подіях, що в кінцевому підсумку призводить до мотивації на основі досвіду, яка керує прийняттям більш «відповідних» рішень.

Перейти до:

Висновки

Неврологічний розвиток підлітків передбачає зміни в організації та функції мозку, що характеризуються відносно більшим впливом субстратів на промоційну мотивацію при встановленні незрілих інгібуючих субстратів. Більші мотиваційні заходи для нового досвіду, у поєднанні з незрілою системою пригнічуючого контролю, могли б схилятися до виконання імпульсивних дій і ризикованої поведінки, включаючи експерименти та зловживання з наркотичними засобами, що викликають залежність. Аналогічним чином, психічні захворювання, що часто супутні з розладами вживання речовин, часто включають в себе імпульсний дисконтроль, який, імовірно, відображає хронічно дефіцитні інгібіторні та / або гіперактивні промоційні механізми мотиваційної нейроциркулярности. У нормальному юнацькому віці мотиваційна нейрохірургія проходить перехідну фазу, що нагадує ці умови. Прямі фармаколого-мотиваційні ефекти наркотичних засобів, що викликають залежність від дофамінових систем, можуть бути прискорені протягом цих епох розвитку, підвищуючи прогресування або постійність нейронних змін, що лежать в основі наркоманії.

Найважливішим наслідком цієї моделі є те, що порушення вживання речовин являють собою нейроразвиваючі розлади. Таким чином, дослідження та лікування, орієнтовані на підлітків і молодих дорослих, можуть принести користь всім віковим групам із порушеннями вживання речовин. Подальша характеристика специфічних компонентів мотиваційної нейроциркулярности, що зазнають неврологічний розвиток у підлітковому віці (включаючи субкортикальний допамін і префронтальний кора та інші пов'язані субстрати), може виявити дискретні механізми, залучені до гендерних чи психічних захворювань, пов'язаних з розладами вразливості до порушень вживання речовин. Вплив практики дитячої та підліткової психофармакології на розвиток мотиваційної нейрохірургії та ризику порушень вживання наркотичних речовин практично не досліджено. Існують обмежені дані, причому більшість інформації отримана з повідомлень про використання психостимуляторів для розладу дефіциту уваги з гіперактивністю. Результати свідчать про захисні ефекти від порушень вживання наркотичних речовин у конкретних діагностичних групах або підгрупах і, можливо, відсутні або негативні наслідки в інших (141-144).

Для тестування запропонованих механізмів та наслідків цієї моделі необхідне додаткове дослідження. Докази про зв'язок між імпульсивністю та ризиком порушень вживання наркотичних речовин у клінічних контекстах, включаючи підлітковий вік та / або психічні розлади, є сильним, але переважно корелятивним. Для безпосереднього вивчення запропонованих причинно-наслідкових зв'язків необхідно скоординоване дослідження з різноманітними підходами. Тваринну модель імпульсивності та поведінки в залежності від самостійного застосування препарату слід перевіряти в межах суб'єктів з поперечними та поздовжніми підходами. Генетичні, молекулярні, нейрохімічні та нейрофізіологічні методи повинні бути застосовані до цих моделей для виявлення загальних і унікальних аспектів мотиваційної схеми, що спричиняють як імпульсивність, так і залежність. Нейрокомп'ютерне моделювання первинної мотиваційної схеми, що включає в себе кілька рядків біологічних даних, може знадобитися для вивчення явищ на рівні нейронних систем, які не легко вивчаються в унімодальних біологічних дослідженнях.

Враховуючи запропоноване існування мозкових механізмів, які зазвичай викликають імпульсивність і ризик для порушення вживання наркотичних речовин при психічних захворюваннях, які також часто з'являються в молодому дорослому віці, залишається визначити, наскільки вразливість підлітків до порушень вживання наркотичних речовин 1 відображає ранній прояв дорослих Психіатричні синдроми, які надають більший ризик порушенням вживання наркотичних речовин та / або 2, представляють більший ризик для всіх підлітків. Можливо, обидва варіанти виникають, що призводить до більшої вразливості для порушень у вживанні наркотичних речовин у всіх підлітків, але в більшій мірі в психіатрично скомпрометованій молоді. Така інтерпретація була б узгоджена з існуванням індивідуально унікальних генетичних і екологічних ризиків і захисних факторів, що діють разом з тимчасовими змінами в функціях мозку, щоб генерувати певний рівень вразливості до наркоманії. Оцінюючи відносний внесок цих можливостей, важливим буде моделювання тваринами порушень у вживанні речовин у суб'єктів на різних стадіях розвитку, з альтернативними схемами впливу пери-підлітка на наркотики, включаючи використання моделей психічних захворювань і речовин, що знаходяться в межах суб'єктів. порушення використання. Довговічні клінічні дослідження, особливо ті, що використовують об'єктивні заходи імпульсивності та прийняття рішень та використання генетичних та функціональних нейровизуализирующих технологій, матимуть значну цінність у розумінні вразливості наркоманії серед вікових груп у здорових і психічно хворих підлітків (31). Ідентифікація підліткових підгруп з підвищеною вразливістю до порушень вживання наркотичних речовин, розробка доказової стратегії профілактики та вдосконалення фармакотерапевтичних та психосоціальних методів лікування є важливими напрямками, спрямованими на зменшення великого впливу порушень споживання речовин на суспільство.

Перейти до:

Подяки

За підтримки гранту стипендії для дослідників ветеринарної медицини та грантів від Національного альянсу з досліджень з питань шизофренії та депресії (нагорода молодого дослідника), Національного інституту зловживання наркотиками (DA-11717, DA-00167), Американської психіатричної асоціації (DA) -00366), а також Національний центр відповідальної ігор.

Автори дякують Джорджу Хінгереру за коментарі до рукопису.

Перейти до:

посилання

1. Вплив азартних ігор та дослідження поведінки. Чикаго: Університет Чикаго, Національний центр досліджень думок; 1999.
2. Bucholz KK. Нозологія та епідеміологія адиктивних розладів та їх супутня патологія. Наркоман незгоди. 1999;22: 221-239.
3. Ентоні J, Хелцер Дж. Синдроми наркоманії та залежності. У: Робінс Л.Н., Редьє Д.А., редактори. Психічні розлади в Америці: Епідеміологічне дослідження водозбору. Нью-Йорк: безкоштовна преса; 1991. С. 116 – 154.
4. Уорнер Л.А., Кесслер РК, Хьюз М., Ентоні JC, Нельсон CB. Поширеність та кореляція вживання наркотиків та залежності у США: результати Національного дослідження коморбідності. Arch Gen Psychiatry. 1995;52: 219-229. [PubMed]
5. Грант BF. Поширеність та кореляція вживання алкоголю та алкогольної залежності DSM-IV у Сполучених Штатах: результати Національного дослідження епідеміологічного алкоголю. J Стад Алкоголь. 1997;58: 464-473. [PubMed]
6. Kandel DB, Yamaguchi K, Chen K. Етапи прогресування залучення наркотиків від підліткового віку до дорослого життя: додаткові докази теорії шлюзів. J Стад Алкоголь. 1992;53: 447-457. [PubMed]
7. Wagner FA, Anthony JC. Від першого вживання наркотиків до наркотичної залежності: періоди розвитку ризику залежності від марихуани, кокаїну та алкоголю. Neuropsychopharmacology. 2002;26: 479-488. [PubMed]
8. Giovino GA. Епідеміологія вживання тютюну серед підлітків США. Нікотин тютюн Res Suppl. 1999;1: S31-S40.
9. Breslau N, Johnson EO, Hiripi E, Kessler Р. Нікотинова залежність у Сполучених Штатах: поширеність, тенденції і стійкість до куріння. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 810-816. [PubMed]
10. Helzer JE, Burnam MA, McEvoy LT. Зловживання алкоголем та залежність. У: Робінс Л.Н., Редьє Д.А., редактори. Психічні розлади в Америці: Епідеміологічне дослідження водозбору. Нью-Йорк: безкоштовна преса; 1991. С. 81 – 115.
11. Taioli E, Wynder E. Вплив віку, в якому починалося куріння на частоту куріння у зрілому віці. N Engl J Med. 1991;325: 968-969. [PubMed]
12. Ентоні Ю.К., Петроніс К.Р. Використання наркотиків на ранніх стадіях і ризик появи пізніх проблем із наркотиками. Залежні від алкоголю препарати. 1995;40: 9-15. [PubMed]
13. Kandel D, Chen K, Warner LA, Kessler RC, Grant B. Поширеність та демографічні кореляції симптомів минулорічної залежності від алкоголю, нікотину, марихуани та кокаїну в США. Залежні від алкоголю препарати. 1997;44: 11-29. [PubMed]
14. Керролл ME, Lac ST. Придбання самостійного введення амфетаміну та кокаїну у щурів як функція дози. Психофармакологія (Берл) 1997;129: 206-214. [PubMed]
15. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. ΔFosB: стійкий молекулярний перемикач для наркоманії. Proc Natl Acad Sci США. 2001;98: 11042-11046. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
16. Trad PV. Перипетії розвитку, які сприяють наркоманії у підлітків. Am J зловживання алкоголем. 1994;20: 459-481. [PubMed]
17. Perkonigg A, Lieb R, Wittchen HU. Поширеність використання, зловживання та залежності від незаконних наркотиків серед підлітків та молодих людей у ​​зразку громади. Eur Addict Res. 1998;4: 58-66. [PubMed]
18. Rehm J, Gmel G, Room R, Frick U. Середній обсяг споживання алкоголю, структури вживання алкоголю та пов'язаного з ним тягаря смертності у молодих людей у ​​створених ринкових економіках Європи. Eur Addict Res. 2001;7: 148-151. [PubMed]
19. Estroff TW, Schwartz RH, Hoffman NG. Зловживання кокаїном у підлітків: потенціал до звикання, поведінкові та психіатричні ефекти. Clin Pediatr. 1989;28: 550-555.
20. Kandel DB, Chen K. Обсяг куріння і нікотинової залежності в США: 1991 – 1993. Нікотин Tob Res. 2000;2: 263-274. [PubMed]
21. Regier DA, фермер ME, Rae DS, Локк BZ, Кіт SJ, Judd LL, Goodwin FK. Коморбідність психічних розладів з алкоголем та іншими наркотичними засобами. JAMA. 1990;264: 2511-2518. [PubMed]
22. Бланко С, Морейра П, Нунес Е.В., Саїз-Руїс J, Ібаньєс А. Патологічна азартна гра: наркоманія або примус. Semin Clin Neuropsychiatry. 2001;6: 167-176. [PubMed]
23. Swadi H. Індивідуальні фактори ризику для використання підлітків. Залежні від алкоголю препарати. 1999;55: 209-224. [PubMed]
24. Zeitlin H. Психіатрична коморбідність із зловживанням речовиною у дітей та підлітків. Залежні від алкоголю препарати. 1999;55: 225-234. [PubMed]
25. Shaffer HJ. Вступ: молодіжна гра. J Gambl Стад. 2000;16: 113-114.
26. Роджерс Р.Д., Роббінс Т.В. Дослідження нейрокогнитивного дефіциту, пов'язаного з хронічним зловживанням наркотиками. Curr Opin Neurobiol. 2001;11: 250-257. [PubMed]
27. Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Психіатричні аспекти імпульсивності. Am J Psychiatry. 2001;158: 1783-1793. [PubMed]
28. Evenden JL. Різновиди імпульсивності. Психофармакологія (Берл) 1999;146: 348-361. [PubMed]
29. Вітако МД, Роджерс Р. Прогнози підліткової психопатії: роль імпульсивності, гіперактивності і прагнення відчуття. J Am Acad Psychiatry Law. 2001;29: 374-382. [PubMed]
30. Dervaux A, Bayle FJ, Laqueille X, Бурдель MC, Le Borgne MH, Олі JP, Krebs MO. Чи зловживання психоактивними речовинами при шизофренії пов'язане з імпульсивністю, прагненням відчуття або андедонією? Am J Psychiatry. 2001;158: 492-494. [PubMed]
31. Бечара А. Нейробіологія прийняття рішень: ризик і винагорода. Semin Clin Neuropsychiatry. 2001;6: 205-216. [PubMed]
32. Петрі Н.М., Казарелла Т. Надмірна дисконтування відкладених винагород у зловмисників з проблемами азартних ігор. Залежні від алкоголю препарати. 1999;56: 25-32. [PubMed]
33. Бехара А, Долан С, Денбург Н, Хіндес А, Андерсон С.В., Натан П.Є. Дефіцити прийняття рішень, пов'язані з дисфункціональною вентромедіальной префронтальною корою, виявлені у вживаючих алкоголь та стимуляторів. Нейропсихологія. 2001;39: 376-389. [PubMed]
34. Арнет Дж. Нерозумна поведінка в підлітковому віці: перспектива розвитку. Dev Rev. 1992;12: 339-373.
35. Спис LP. Підлітковий мозок і вікові поведінкові прояви. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 417-463. [PubMed]
36. Dorman C, Gaudiano P. Мотивація. У: Арбіб М.А., редактор. Довідник теорії мозку та нейронних мереж. Cambridge, Mass: MIT Press; 1998. С. 591 – 594.
37. Kalivas PW, Churchill L, Romanides A. Залучення палладально-таламокортикальної схеми в адаптивну поведінку. Ann Ann. Acad Sci. 1999;877: 64-70. [PubMed]
38. Rolls ET, Тревес А. Функції нейронних мереж і мозку. Нью-Йорк: Oxford University Press; 1998. Моторні системи: мозочок і базальні ганглії; С. 189 – 226.
39. Pennartz CMA, Groenewegen HJ, Lopez da Silva FH. Nucleus accumbens як комплекс функціонально різних нейронних ансамблів: інтеграція поведінкових, електрофізіологічних і анатомічних даних. Prog Neurobiol. 1994;42: 719-761. [PubMed]
40. Jentsch JD, Roth RH, Taylor JR. Роль дофаміну в поведінкових функціях префронтальної кортикостриатной системи: наслідки для психічних розладів і психотропної дії препарату. Prog Brain Res. 2000;126: 433-453. [PubMed]
41. Камери RA, Potenza MN. Розлади контролю імпульсу. В: Aminoff MJ, Daroff RB, редактори. Енциклопедія неврологічних наук. Сан-Дієго, Каліфорнія: Академічна преса; (в пресі)
42. Groenewegen HJ, Райт CI, Бейєр А.В., Воорн П. Конвергенція і сегрегація вентральних стритальних входів і виходів. Ann Ann. Acad Sci. 1999;877: 49-63. [PubMed]
43. Panksepp J. Афективна неврологія. Нью-Йорк: Oxford University Press; 1998.
44. Swanson LW. Регулювання мотивованої поведінки церебральної півкулі. Мозок Рес. 2000;886: 113-164. [PubMed]
45. Вудворд Д., Чанг Дж, Янак П., Азаров А., Анстром К. Мезолімбічна нейрональна активність у всіх поведінкових станах. Ann Ann. Acad Sci. 1999;877: 91-112. [PubMed]
46. Masterman DL, Cummings JL. Фронтально-підкіркові ланцюги: анатомічна основа виконавчої, соціальної та мотиваційної поведінки. J Psychopharmacol. 1997;11: 107-114. [PubMed]
47. Rolls ET, Тревес А. Функції нейронних мереж і мозку. Нью-Йорк: Oxford University Press; 1998.
48. Коломієць Б.П., Деніау JM, Mailly P, Menetrey A, Thierry AM. Сегрегація та конвергенція інформаційного потоку через кортико-субталамічні шляхи. J Neurosci. 2001;21: 5764-5772. [PubMed]
49. Chang JY, Janak PH, Вудворд DJ. Нейрональні та поведінкові кореляції в медіальній префронтальній корі та ядрі акумеї під час самоконтролю кокаїном щурів. Неврологія. 2000;99: 433-443. [PubMed]
50. Камери RA, Krystal JK, Self DW. Невробіологічна основа для коморбідності при шизофренії зловживання психоактивними речовинами. Biol психіатрії. 2001;50: 71-83. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
51. O'Donnell P, Грін J, Pabello N, Льюїс BL, Грейс А.А. Модуляція випалу клітин у ядрі accumbens. Ann Ann. Acad Sci. 1999;877: 157-175. [PubMed]
52. Potenza MN. Нейробіологія патологічної азартної гри. Semin Clin Neuropsychiatry. 2001;6: 217-226. [PubMed]
53. Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Дейл, Shizgal П. Функціональні зображення нейронних відповідей на очікуваність і досвід грошових прибутків і втрат. Neuron. 2001;30: 619-639. [PubMed]
54. Panksepp J. Афективні неврології: основи емоцій людини і тварин. Нью-Йорк: Oxford University Press; 1998. ПОШУКОВІ системи та попереджувальні стани нервової системи; С. 144 – 163.
55. Kalivas PW. Нейротрансмітерна регуляція дофамінових нейронів в вентральній тегментальной області. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 75-113. [PubMed]
56. Strafella AP, Paus T, Barrett J, Dagher A. Повторювана транскраніальна магнітна стимуляція людської префронтальної кори індукує вивільнення дофаміну в хвостатому ядрі. J Neurosci. 2001;21: RC157. [PubMed]
57. Сано М., Мардер К., Доонієв Г. Базальні захворювання гангліїв. У: Фогель Б.С., Шиффер Р.Б., Рао С.М., редактори. Нейропсихіатрія. Балтімор: Williams & Wilkins; 1996. С. 805–834.
58. Ito R, Dalley JW, Роббінс Т.В., Everitt BJ. Вивільнення дофаміну в спинному стриатуме під час поведінки, що шукає кокаїн, під контролем асоційованого з наркотиками прийому. J Neurosci. 2002;22: 6247-6253. [PubMed]
59. Finch DM. Нейрофізіологія збіжних синаптичних входів з префронтальної кори щурів, мигдалини, таламуса середньої лінії і формування гіпокампу на окремі нейрони хвостатого / путамена і nucleus accumbens. Гіпокамп. 1996;6: 495-512. [PubMed]
60. Лавін А, Грейс А.А. Модуляція активності дорсальних клітин таламусу вентральним паллідумом: її роль у регуляції таламо-кортикальної активності базальними гангліями. Синапс. 1994;18: 104-127. [PubMed]
61. Бернс Л.Г., Роббінс Т.В., Еверітт Б.Я. Диференціальні ефекти екситотоксичних уражень базолатеральної мигдалини, вентрального субцикулу і медіальної префронтальної кори на відповідь з умовною арматурою та руховою активністю підсилюються інфузіями D-амфетаміну. Behav Brain Res. 1993;55: 167-183. [PubMed]
62. Everitt BJ, Wolf ME. Психомоторна стимуляторна залежність: перспектива нейронних систем. J Neurosci. 2002;22: 3312-3320. [PubMed]
63. Камери RA, Self DW. Мотиваційні відповіді на природні та лікарські нагороди у щурів з неонатальними вентральними ураженнями гіппокампа: тварина модель шизофренії з двома діагнозами. Neuropsychopharmacology. 2002;27: 889-905. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
64. Self DW, Nestler EJ. Рецидив до пошуку наркотиків: нейронні та молекулярні механізми. Залежні від алкоголю препарати. 1998;51: 49-60. [PubMed]
65. Finlay JM, Zigmond MJ. Вплив стресу на центральні допамінергічні нейрони: можливі клінічні наслідки. Neurochem Res. 1997;22: 1387-1394. [PubMed]
66. Koepp MJ, Ганн Р.Н., Лоуренс А.Д., Каннингем В.Я., Дагер А, Джонс Т, Брукс Д.І. Докази досконалого звільнення дофаміну під час відеоігор. Природа. 1998;393: 266-268. [PubMed]
67. Volkow ND, Fowler JS. Наркоманія, захворювання примусу і приводу: залучення орбітофронтальної кори. Цереб. 2000;10: 318-325. [PubMed]
68. Ljungberg T, Apicella P, Schultz W. Відгуки дофамінових нейронів мавпи під час вивчення поведінкових реакцій. J нейрофізіол. 1992;67: 145-163. [PubMed]
69. Lipska BK, Jaskiw GE, Chrapusta S, Karoum F, Weinberger DR. Іботеновое кислотне ураження вентрального гіпокампу по-різному впливає на допамін і його метаболіти в nucleus accumbens і префронтальній корі у щурів. Мозок Рес. 1992;585: 1-6. [PubMed]
70. Бадіані А, Оатс М.М., Робінсон Т.Є. Модуляція сенсибілізації морфіну у щурів за допомогою контекстних стимулів. Психофармакологія (Берл) 2000;151: 273-282. [PubMed]
71. Ferster CB, Скіннер BF. Графіки зміцнення. Нью-Йорк: Appleton-Century-Crofts; 1957.
72. Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Відповіді на дофамін відповідають основним припущенням теорії формального навчання. Природа. 2001;412: 43-48. [PubMed]
73. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Мессер CJ, Нестлер Е.Я., Тейлор JR. Підвищення локомоторної активності та обумовленої нагороди кокаїну за допомогою нейротрофічного фактора, отриманого з мозку. J Neurosci. 1999;19: 4110-4122. [PubMed]
74. Gurden H, Tassin JP, Jay TM. Цілісність мезокортикальної допамінергічної системи необхідна для повної експресії довгострокового потенціювання in vivo гіпокампально-префронтального кори. Neurosci. 1999;94: 1019-1027.
75. Малдер А.Б., Мистецтво МРМ, Лопеш да Сілва Ф.Х. Коротко- і довгострокова пластичність гіпокампу до nucleus accumbens і шляхи префронтального кори на щурах in vivo. Eur J Neurosci. 1997;9: 1603-1611. [PubMed]
76. Робінсон Т., Колб Б. Зміни в морфології дендритів і дендритних шипів в nucleus accumbens і префронтальній корі після повторного лікування амфетаміном або кокаїном. Eur J Neurosci. 1999;11: 1598-1604. [PubMed]
77. Hyman SE, Маленка РК. Наркоманія і мозок: нейробіологія примусу і наполегливості. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 695-703. [PubMed]
78. Робінсон Т.Е., Берридж КЦ. Нейронні основи потягу наркотиків: стимулююча-сенсибілізаційна теорія наркоманії. Brain Res Одкр. 1993;18: 247-291. [PubMed]
79. Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. Самоконтроль кокаїну збільшує мотиваційні властивості препарату у щурів. Eur J Neurosci. 1999;11: 2731-2736. [PubMed]
80. Brown GL, Linnoila MI. CSF серотоніновий метаболіт (5-HIAA) вивчає депресію, імпульсивність і насильство. Дж Клін Психіатрія. 1990 квітень;51(suppl): 31 – 41. [PubMed]
81. Virkunnen M, Rawlins R, Tokola R. CSF біохімії, метаболізм глюкози, і ритми добової активності у алкогольних насильницьких злочинців, сепараторів вогню і здорових добровольців. Arch Gen Psychiatry. 1994;51: 20-27. [PubMed]
82. Nordin C, Eklundh Т. Altered CSF 5-HIAA диспозиції у патологічних чоловіків-ігорців. Спектри CNS. 1999;4: 25-33. [PubMed]
83. Тейлор JR, Jentsch JD. Повторне переривчасте введення психомоторних стимулюючих препаратів змінює придбання павловського підходу у щурів: диференціальні ефекти кокаїну, d-амфетаміну та 3,4-метилендіоксиметамфетаміна («екстазі») Biol психіатрії. 2001;50: 137-143. [PubMed]
84. Фуллер RW. Вплив флуоксетину на функцію серотоніну та агресивну поведінку. Ann Ann. Acad Sci. 1996;794: 90-97. [PubMed]
85. Черек DR, Lane SD, Pietras CJ, Steinberg JL. Вплив прийому хронічного пароксетину на заходи агресивних і імпульсних реакцій дорослих чоловіків з історією розладу поведінки. Психофармакологія (Берл) 2002;159: 266-274. [PubMed]
86. Білий С.Р., Обрадович Т, Імель К.М. Вплив метилендиоксиметамфетамина (МДМА, «Екстазі») на моноамінергічну нейротрансмісію в центральній нервовій системі. Prog Neurobiol. 1996;49: 455-479. [PubMed]
87. Damasio H, Grabowski T, Frank R, Galaburda AM, Damasio AR. Повернення Фінеаса Гейджа: підказки про мозок з черепа відомого пацієнта. Наука. 1994;264: 1102-1105. [PubMed]
88. McAllister TW. Нейропсихіатричні наслідки травм голови. Психіатр Клін Північна Ам. 1992;15: 395-413. [PubMed]
89. Ames D, Cummings JL, Wirshing WC, Quinn B, Mahler M. Повторювана і компульсивна поведінка в переломах лобової частки. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1994;6: 100-113. [PubMed]
90. Raine A, Lencz T, Bihrele S, LaCasse L, Colletti P. Знижений об'єм префронтальної сірої речовини і знижена вегетативна активність в антисоціальному розладі особистості. Arch Gen Psychiatry. 2000;57: 119-127. [PubMed]
91. Оммая А.К., Салазар А.М., Данненберг А.Л., Оммая А.К., Червінський А.Б., Шваб К. Результат після травматичної черепно-мозкової травми у військовій медичній системі США. J Травма. 1996;41: 972-975. [PubMed]
92. TV Barnfield, Leathem JM. Захворюваність та наслідки травматичної черепно-мозкової травми та зловживання наркотичними речовинами в популяції в'язниці Нової Зеландії. Мозок Inj. 1998;12: 455-466. [PubMed]
93. Delmonico RL, Hanley-Peterson P, Englander J. Групова психотерапія для осіб з травматичною черепно-мозковою травмою: управління розладами та зловживання психоактивними речовинами. J Head Trauma Rehab. 1998;13: 10-22.
94. Дао-Кастеллана М.Х., Самсон Ю, Лего F, Мартинот Ю.Л., Оубін Г.Ю., Крузель С, Фельдман Л., Баррукан і Д., Ранкурел Г, котячий А, Сирота А. Фронтальна дисфункція в неврологічно нормальних хронічних алкогольних суб'єктах: метаболічні і нейропсихологічні знахідки. Психол Мед. 1998;28: 1039-1048. [PubMed]
95. Лю X, Маточик Я.А., Кадет JL, London ED. Менший об'єм префронтальної частки в полісубстанції порушників: дослідження магнітно-резонансної томографії. Neuropsychopharmacology. 1998;18: 243-252. [PubMed]
96. Роджерс Р.Д., Еверітт Б., Бальдаччино А, Бекшоу AJ, Свенсон Р, Уінн К, Бейкер НБ, Хантер Дж, Карті Т, Букер Е, Лондон М, Дякін Д.Ф., Саакян Б.Я., Роббінс Т.В. Дисоційовані дефіцити у пізнанні хронічних хворих на амфетамін, наркоманів-опіатів, пацієнтів з фокальним ураженням префронтальної кори і триптофан-виснажених нормальних добровольців: свідчення моноамінергічних механізмів. Neuropsychopharmacology. 1999;20: 322-339. [PubMed]
97. Франклін Т.Р., Актон П.Д., Малджіан Я.А., Грей Д.Д., Крофт Дж .Р., Даккіс С.А. Зниження концентрації сірої речовини в островних, орбітофронтальних, поясних і скроневих корах хворих на кокаїн. Biol психіатрії. 2002;51: 134-142. [PubMed]
98. Макгрегор А, Бейкер Г, Робертс DC. Вплив поразки 6-гідроксидопаміну на медіальну префронтальну кору на внутрішньовенне самоврядування кокаїну за графіком прогресивного співвідношення арматури. Pharmacol Biochem Behav. 1996;53: 5-9. [PubMed]
99. Weissenborn R, Robbins TW, Everitt BJ. Вплив медіальних префронтальних або передніх поясів корі головного мозку на відповідь на кокаїн при фіксованому співвідношенні і графіках другого порядку армування у щурів. Психофармакологія (Берл) 1997;134: 242-257. [PubMed]
100. Karreman M, Westerink BHC, Moghaddam B. Рецептори збудливих амінокислот у вентральній тегментальній ділянці регулюють вивільнення дофаміну в вентральному смугастому тілі. J Neurochem. 1996;67: 601-607. [PubMed]
101. Youngren KD, Daly DA, Moghaddam B. Відмінні дії ендогенних збуджуючих амінокислот на відтік дофаміну в nucleus accumbens. J фармакологічної та експериментальної терапії. 1993;264: 289-293. [PubMed]
102. Брейді К. Т., Мирик Г., МакЕлрой С. Взаємозв'язок між порушеннями вживання речовин, порушеннями контролю імпульсів і патологічною агресією. Am J Addict. 1998;7: 221-230. [PubMed]
103. Jentsch JD, Тейлор JR. Імпульсивність, що виникає внаслідок фронтостріальної дисфункції при зловживанні наркотиками: наслідки для контролю поведінки за допомогою стимулів, пов'язаних з винагородою. Психофармакологія (Берл) 1999;146: 373-390. [PubMed]
104. Фейнберг І. Шизофренія: викликана помилкою в запрограмованій синаптичної елімінації в підлітковому віці? J Psychiatr Res. 1983;17: 319-334. [PubMed]
105. Йетс Т. Теорії когнітивного розвитку. У: Lewis M, редактор. Дитяча та підліткова психіатрія. Балтімор: Williams & Wilkins; 1996. С. 134–155.
106. Мур С.М., Розенталь Д.А. Захворюваність, імпульсивність і ризикована поведінка серед старших підлітків. Навички сприйняття Mot. 1992;76: 98. [PubMed]
107. Зігель Дж., Шенессі М.Ф. Вперше за все: розуміння юності. Підлітковий вік. 1995;30: 217-221. [PubMed]
108. Leckman JF, Коен DJ. Тикові розлади. У: Lewis M, редактор. Дитяча та підліткова психіатрія. Балтімор: Williams & Wilkins; 1996. С. 622–629.
109. Лавіола Г., Адріані У., Терранова М. Л., Герра Г. Психобіологічні фактори ризику уразливості до психостимуляторів у підлітків і моделях тварин. Neurosci Biobehav Rev. 1999;23: 993-1010. [PubMed]
110. Спис LP, Brake SC. Періадолесценція: вікова поведінка і психофармакологічна чутливість у щурів. Dev Psychobiol. 1983;16: 83-109. [PubMed]
111. Adriani W, Chiarotti F, Laviola G. Підвищені пошуки новизни і типова сенсибілізація d-амфетаміну в периадольсенте порівняно з дорослими мишами. Behav Neurosci. 1998;112: 1152-1166. [PubMed]
112. Laviola G, Wood RG, Kuhn C, Francis RLP. Сенсибілізація кокаїну у періадолесцентов і дорослих щурів. J фармакологічної та експериментальної терапії. 1995;275: 345-357. [PubMed]
113. Лавіола Г., Паскуччі Т., Пьєретті С. Стратиальная дофамінова сенсибілізація D-амфетаміну в периадольсенте, але не у дорослих щурів. Pharmacol Biochem Behav. 2001;68: 115-124. [PubMed]
114. Takeuchi Y, Matsushita H, Sakai H, Kawano H, Yoshimoto K, Sawada T. Зміни в концентраціях спинномозкової рідини моноаміноподібних речовин виявлено за допомогою системи масиву електродів Кулохема. J Child Neurol. 2000;15: 267-270. [PubMed]
115. Lambe E, Krimer LS, Goldman-Rakic ​​PS. Диференціальний постнатальний розвиток катехоламінових і серотонінових входів до ідентифікованих нейронів в префронтальній корі резус-мавпи. J Neurosci. 2000;20: 8780-8787. [PubMed]
116. Garcia-Segura L, Chowen J, Parducz A, Naftolin F. Гонадальні гормони як промотори структурної синаптичної пластичності: клітинні механізми. Prog Neurobiol. 1994;44: 279-307. [PubMed]
117. Шугру П.Я., Мерченталер I. Естроген - це більше, ніж просто «статевий гормон»: нові сайти для дії естрогенів у гіпокампі. Передній нейроендокринол. 2000;21: 95-101. [PubMed]
118. Zarrow MX, Naqvi RH, Denenberg VH. Індуковане андрогеном раннє статеве дозрівання у жіночих щурів і його інгібування поразками гіпокампа. Ендокринологія. 1969;84: 14-19. [PubMed]
119. Горський Р. Розвиток кори головного мозку, XV: статева диференціація центральної нервової системи. J Am Acad Дитина Adolesc Психіатрія. 1999;38: 344-346. [PubMed]
120. Сизоненко ПК. Ендокринологія в дошкільних і підлітків. Am J Dis Child. 1978;132: 704-712. [PubMed]
121. Бьюкенен CM, Eccles JS, Беккер JB. Підлітки - жертви бурхливих гормонів: свідчення активаційного впливу гормонів на настрої і поведінку в підлітковому віці. Психол Булл. 1992;111: 62-107. [PubMed]
122. McClelland JL, McNaughton BL, O'Reilly RC. Чому існують комплементарні навчальні системи в гіпокампі і неокортексі? розуміння успіхів і невдач кон'юнктурних моделей навчання і пам'яті. Psychol Rev. 1995;102: 419-457. [PubMed]
123. Schmajuk NA, Christionsen B, Cox L. Галоперидол відновлює латентне інгібування, уражене ураженнями гіпокампа: дані і теорія. Behav Neurosci. 2000;114: 659-670. [PubMed]
124. Legault M, Wise R. Підвищені домішки зародки nucleus accumbens: залежність від імпульсного потоку від вентрального субликула і глутаматергічної нейротрансмісії в вентральній області. Eur J Neurosci. 2001;13: 819-828. [PubMed]
125. Ву ТУ, Пучак М.Л., Kye CH, Matus CV, Lewis DA. Перипубертальне уточнення власних і асоціативних схем в префронтальній корі мавпи. Неврологія. 1997;80: 1149-1158. [PubMed]
126. Williams BR, Ponesse JS, Schachar RJ, Logan GD, Tannock R. Розвиток гальмівного контролю протягом усього життя. Dev Psychol. 1999;35: 205-213. [PubMed]
127. Гудін Д.С., Сквайрс К.С., Хендерсон Б.Х., Старр А. Вікові коливання викликаних потенціалів до слухових стимулів у нормальних суб'єктів людини. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1978;44: 447-458. [PubMed]
128. Giedd JN, Снелл JW, Lange N, Rajapakse JC, Кейсі BJ, Козуч PL, Vaituzis AC, Vauss YC, Гамбургер SD, Kaysen D, Rapoport JL. Кількісна магнітно-резонансна томографія розвитку людського мозку: вік 4 – 18. Цереб. 1996;6: 551-560. [PubMed]
129. Paus T, Zijdenbos A, Worsley K, Collins DL, Blumenthal J, Giedd JN, Рапопорт JL, Еванс AC. Структурне дозрівання нервових шляхів у дітей і підлітків: дослідження in vivo. Наука. 1999;283: 1908-1911. [PubMed]
130. Kety SS. Церебральний кровообіг людини і споживання кисню пов'язані зі старінням. Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis. 1956;35: 31-45. [PubMed]
131. Chugani HR, Фелпс ME, Mazziotta JC. Позитронно-емісійне томографічне дослідження функціонального розвитку мозку людини. Енн Нейрол. 1987;322: 487-497. [PubMed]
132. Яковлев П.І., Лекур А.Р. Мієлогенні цикли регіонального дозрівання мозку. Філадельфія: FA Davis; 1967.
133. Nudo RJ, Мастертон Р.Б. Індуковане стимулюванням [14C] 2-дезоксиглюкозна маркування синаптичної активності в центральній слуховій системі. J Comp Neurol. 1986;245: 553-565. [PubMed]
134. Льюїс Д.А. Розвиток префронтальної кори в підлітковому віці: розуміння вразливих нервових ланцюгів при шизофренії. Neuropsychopharmacology. 1997;16: 385-398. [PubMed]
135. Huttenlocher PR. Синаптична щільність у фронтальній корі людини: зміни розвитку та наслідки старіння. Мозок Рес. 1979;163: 195-205. [PubMed]
136. Андерсон С.А., Classey JD, Conde F, Lund JS, Lewis DA. Синхронний розвиток пірамідних нейронних дендритних колючок і терміналів аксонів нейронів люцерів парвальбуміну-імунореактивного люстра в III шарі префронтальної кори головного мозку. Neurosci. 1995;67: 7-22.
137. Rutherford LC, Нельсон С.Б., Turrigiano GG. BDNF має протилежний вплив на квантову амплітуду пірамідних нейронів і міжнейронних збуджуючих синапсів. Neuron. 1998;21: 521-530. [PubMed]
138. Miller KD. Синаптична економіка: конкуренція і співпраця в синаптичній пластичності. Neuron. 1996;17: 371-374. [PubMed]
139. Олександр Г.Є. Функціональний розвиток лобової асоціації кори головного мозку у мавп: поведінкові та електрофізіологічні дослідження. Neurosci Res Prog Bull. 1982;20: 471-479.
140. Спіцер М. Розум всередині мережі. Кембридж, штат Массачусетс: MIT Press; 1999.
141. Milberger S, Biederman J, Фараоне С.В., Wilens T, Чу MP. Асоціації між СДУГ та порушеннями використання психоактивних речовин. Am J Addict. 1997;6: 318-329. [PubMed]
142. Biederman J, Wilens T, Mick E, Спенсер Т, Фараоне С.В. Фармакотерапія розладу дефіциту уваги / гіперактивності знижує ризик порушення споживання речовин. Педіатрія 1999;104: 1-5. [PubMed]
143. Lynskey MT, Hall W. Розлад дефіциту гіперактивності та порушення вживання речовин: чи є причинно-наслідковий зв'язок? Наркоманія 2001;96: 815-822. [PubMed]
144. ДельБелло М.П., ​​Сутулло С.А., Хендрікс В.В., Німеєр Р.Т., МакЕлрой С.Л., Страковський С.М. Попереднє стимуляторне лікування у підлітків з біполярним розладом: асоціація з віком при початку захворювання. Біполярний розлад. 2001;3: 53-57. [PubMed]