Неврологія. 2011 Mar 10;176:296-307.
Source
Боулз-центр з вивчення алкоголю та кафедри психіатрії, Університет Північної Кароліни, Чапел-Хілл, Північна Кароліна, США. [захищено електронною поштою]
абстрактний
Підсекундні коливання в допамін (допамін перехідні процеси) в ядро accumbens часто прив'язуються до винагороди та сигналів і забезпечують важливий навчальний сигнал під час обробки винагороди. Як мезолімбічні допамін Система піддається динамічним змінам у підлітковому віці у щурів, можливо, що допамін перехідні процеси кодують презентації винагороди та стимулів по-різному у підлітків. Однак до теперішнього часу ніяких вимірювань допамін були зроблені перехідні процеси у неспальних підлітків. Таким чином, ми використовували швидко сканування циклічної вольтамперометрії для вимірювання допамін перехідні процеси в ядро accumbens ядро чоловічої статі щурів (29-30 добовий вік) на початковому етапі та з презентацією різних стимулів, які, як було показано, викликають допамін звільнити у дорослому щурів. Ми знайшли це допамін перехідні процеси виявлялися в підліток щурів і відбувалися за базовим рівнем, подібним до дорослого щурів (71-72 вік доби). Однак, на відміну від дорослих, підліток щурів достовірно не демонстрували допамін перехідні процеси при несподіваному поданні зорових, звукових і пахучих подразників. Навпаки, коротка взаємодія з іншою щурою зросла допамін перехідні процеси в обох підліток і дорослих щурів. Хоча цей ефект привертався у дорослих при другій взаємодії, він зберігався у підлітків. Ці дані є першою демонстрацією допамін перехідні процеси в підліток щурів і виявити важливе відхилення від дорослих при виникненні цих перехідних процесів, що може призвести до диференційованого вивчення нагороди.
Авторське право © 2011 IBRO. Опубліковано компанією Elsevier Ltd. Всі права захищені.
Вступ
Вважається, що вибуховий розпал дофамінових нейронів і події, що виникають внаслідок дофамінового вивільнення (так звані дофамінові транзиенти), є ключовим навчальним сигналом у мозку (Шульц, 2007; Roesch et al., 2010), взаємодіючи з зовнішніми нагородами та сигналами з апетитною поведінкою. Трансмієнти дофаміну відбуваються спонтанно в декількох областях дофаминовой мішені (Robinson et al., 2002) і більш помітні на презентації несподіваних стимулів (Rebec et al., 1997; Робінсон і Вайтман, 2004), соціальна взаємодія (Robinson et al., 2001; Robinson et al., 2002) та винагороди (Roitman et al., 2008). Події швидкого вивільнення дофаміну часто супроводжуються апетитною поведінкою, наприклад, наближенням до іншої щури або натисканням важеля підсилювача (Robinson et al., 2002; Phillips et al., 2003; Roitman et al., 2004). Більш того, нейтральні сигнали, які зазвичай не викликають дофамінових перехідних процесів, можуть зробити це, коли багаторазово спарені з винагородою (Stuber et al., 2005b; Stuber et al., 2005a; Day et al., 2007), показуючи, що цей нервовий сигнал зазнає індукованої навчанням пластичність. Важливо відзначити, що перехідні процеси дофаміну є результатом передачі обсягу та досягнення високих екстрасинаптичних концентрацій, які можуть активувати низькоафінні, екстрасинаптичні дофамінові рецептори (Wightman і Робінсон, 2002). Таким чином, перехідні процеси дофаміну, як видається, функціонують як мозковий сигнал потенційного і встановленого винагороди, який може привернути увагу і полегшити придбання цієї винагороди.
Мезолімбічна дофамінова система зазнає динамічних змін у підлітковому віці у щурів. Наприклад, експресія дофамінових рецепторів D1 і D2 у вентральному стриатуме збільшується від перед-підліткового віку до підліткового віку (наприклад, Andersen et al., 1997), з деякими дослідженнями, які свідчать про те, що зв'язування у підлітковому віці вище, ніж у дорослому віці (для посилань і обговорення див Doremus-Fitzwater et al., 2010; Wahlstrom et al., 2010b). Більше того, швидкості стрільби нейронів дофаміну (McCutcheon і Марінеллі, 2009) і базальної концентрації дофаміну (Badanich et al., 2006; Philpot et al., 2009) показують подібні U-подібні криві, досягаючи піку в підлітковому віці. В той час, як перехідні процеси дофаміну ще не були виміряні у підлітків щурів, підвищена поведінкова реакція на новизну (Douglas et al., 2003; Stansfield і Kirstein, 2006; Філпот і Веккер, 2008) та соціальних однолітків (Варлінська і спис, 2008) були зареєстровані у підлітків і дорослих щурів.
Дане дослідження спрямоване на те, щоб забезпечити перші вимірювання перехідних процесів дофаміну в ядрі accumbens (NAc) підлітків щурів і порівняти їх з тими у дорослих. Ми використовували швидку циклічну вольтамперометрію, електрохімічну техніку з просторовим та часовим дозволом, необхідним для виявлення перехідних процесів дофаміну (Robinson et al., 2008). Ми досліджували вивільнення дофаміну в ранньому підлітковому віці (29 - вік 30 днів), враховуючи, що щури проявляють підвищений рівень соціальної взаємодії з однолітками в цьому віці відносно пізнього віку підлітків і дорослих (Варлінська і спис, 2008). Відповідно, ми вимірювали перехідні процеси дофаміну під час коротких соціальних взаємодій, а також на початку дослідження та при поданні несподіваних нових стимулів, які, як повідомлялося, викликають перехідні процеси дофаміну у дорослих щурів (Робінсон і Вайтман, 2004).
Експериментальні процедури
Суб'єкти тварин
Всі експерименти, описані в цьому документі, були схвалені Комітетом з догляду за тваринами та їх використанням в Університеті Північної Кароліни в Chapel Hill, відповідно до Настанови Національного інституту здоров'я для догляду та використання лабораторних тварин (публікації NIH 80-23, переглянутий 1996). Чоловічі щури Long Evans були придбані у Charles River Laboratories (Raleigh, NC) у когортах з чотирьох у постнатальний день (PND) 21. Кожен щур індивідуально розміщувався після приїзду з їжею і водою ad libitum. Дві щури з кожної когорти були призначені для групи підлітків і пройшли операцію на PND 26 (67 ± 2 g) і вольтамперометричні вимірювання на PND 29 або 30 (76 ± 3 g). Залишилися дві щури з кожної когорти були віднесені до дорослої групи і пройшли операцію на PND 68 (379 ± 12 g) і вольтамперометричні вимірювання на PND 71 або 72 (379 ± 14 g); ці щури були парами, розміщеними з PND 30 - 63.
Хірургічна підготовка
Хірургічні процедури, як описано раніше (Robinson et al., 2009) з наступними виключеннями. Щурів анестезували ізофлураном; підлітків щурів індукували при 3% і підтримували при 1 - 1.5% під час операції, у той час як дорослих щурів індукували при 5% і підтримували при 2%. Щурів закріплювали в стереотаксичній рамці для імплантації направляючої канюлі вище NAc, біполярного стимулюючого електрода в вентральній тегментальной області і посилання Ag / AgCl, як описано раніше. Координати (у порівнянні з брегмою в мм) для орієнтовної канюлі були 1.3 anterior і 1.6 латеральні (підлітки) або 1.7 anterior і 1.7 латеральні (дорослі). Стимулюючий електрод імплантували під кутом 6 ° за координатами (проти брегми в мм) 4.1 posterior, 1.3 латеральний (підліток) або 5.2 posterior, 1.2 латеральний (дорослий). У післяопераційному періоді щурів ретельно контролювали і отримували ібупрофен (15 мг / кг щоденно, po) і приємні їжі.
Експериментальний дизайн
Вивільнення дофаміну вимірювали за допомогою швидкої циклічної вольтамперометрії, як описано раніше (Robinson et al., 2009). Вольтамперометричні записи були зроблені в спеціально побудованій камері з оргскла. Площа підлоги була 21 × 21 см з кутовою вставкою, що виходила від підлоги до 10 см до стіни під кутом 48 °; це перешкодило щурам потрапити в електрод і укомплектовано головним уходом до стіни камери. Щурів вручну стримували, в той час як вуглецеве волокно опускали в ядро NAc через направляючу канюлю, а потім залишали непорушеним для 15 - 20 min. Далі, вольтамперометричні записи робили кожен 2 - 4 min для оцінки присутності природних дофамінових перехідних процесів і електрично викликаного дофамінового випуску (16 - імпульси 24, 40 - 60 Hz, 120 μA, 2 мсек / фаза, двофазні). Як тільки ми переконалися, що електрод розташований поблизу дофамінових терміналів, експеримент почався; це, як правило, 60 - 85 хв після початкового розміщення в камері. Запис тривала протягом 50 хв. Протягом першого ХНУМХ хв подразники 25 були представлені для 5 s в інтервалах 3-min у випадковому порядку: вимкнення домашнього світла, тон, білий шум, запах кокосового горіха і запах лимона. Запахи були представлені таким чином (Робінсон і Вайтман, 2004): експериментатор занурив бавовняний аплікатор у витяжку (McCormick), відкрив дверцята камери запису, тримав аплікатор на 1-2 см від носа щура протягом 3 с, потім зняв і закрив дверцята камери. Після представлення всіх подразників запис продовжувався протягом 5 хв, потім іншого самця щура з довгим Евансом помістили в клітку разом з випробуваним щуром на 60 с і дали йому взаємодіяти. Для підліткової групи специфічний щур був відповідний за віком випробуваному щуру; для дорослих партнером був трохи менший дорослий (87 ± 6% від ваги досліджуваних щурів), намагаючись запобігти появі агресивних взаємодій. Через 60 хв з тим самим партнером відбувся другий період взаємодії 10-х років. Після запису щурам давали летальну дозу уретану (> 1.5 г / кг, в / в), після чого перфузували розчин формаліну. Мозок видаляли, заморожували, розрізали (товщиною 40 мкм) і фарбували тіоніном для визначення місць реєстрації.
Оцінка перехідних процесів дофаміну
Перебіги дофаміну під час запису статистично ідентифікували, як описано раніше (Robinson et al., 2009). Коротше кажучи, кожне вольтамперометрическое сканування було вираховане на фоні і порівняно з шаблоном електрично викликаного дофамінового вивільнення. Після ідентифікації подій вивільнення дофаміну, кожну подію досліджували для визначення співвідношення сигнал / шум, причому сигнал був максимальною концентрацією дофаміну ([DA]Макс) і шум, розрахований як середньоквадратична амплітуда в скануваннях 10 (1 s), що використовується у відніманні фону. Тільки дофамінові транзиенти з відношенням сигнал / шум 5 або вище були включені в дослідження. Для визначення вивільнення дофаміну під час презентації подразників частоту перехідних процесів розраховували для періоду 20s, який охоплював презентацію стимулу, і порівнювали з частотою протягом 4 хв безпосередньо перед презентацією (базально). Щоб визначити вивільнення дофаміну під час соціальної взаємодії, частоту перехідних процесів розраховували для періоду 80s, який охоплював період взаємодії, і порівнювали з частотою протягом 4 хв, що безпосередньо передує взаємодії (базальна). Максимальна концентрація кожного подію вивільнення допаміну була розрахована шляхом перетворення струму (nA) в концентрацію (мкМ) після пробірці калібрування електрода (Logman et al., 2000).
Поведінкова оцінка
Поведінкова реакція на презентації стимулів (від ініціювання презентації до 2s після презентації) оцінювалася з відео на шкалі 0 - 3 (0, без руху; 1, нюхання / рух голови; 2, рух орієнтації / здивування; 3, переміщення). Соціальну взаємодію оцінювали як загальну тривалість у наступних діях, спрямованих на інших щурів: догляд, нюхання, переслідування, ано-генітальний огляд, підйом над / під. Випробування оцінювали для соціальної поведінки, що відбувається в 45 s одразу після закриття звукопоглинальної двері камери після вставки партнера щури в камеру; цей проміжок часу був обраний, щоб уникнути будь-якого змішаного впливу відкриття і закриття дверей камери. Випробування були також оцінені за тривалістю в s несоціальної рухової активності через перехрестя квадрантів протягом того самого періоду 45.
Статистичний аналіз
Статистичний аналіз перехідної частоти дофаміну між групами та експериментальними умовами обчислювали за допомогою непараметричного багатофакторного регресійного аналізу (процедура genmod з розподілом Пуассона, повторні вимірювання та пара-контрасти Вальда; SAS, SAS Institute Inc., Research Triangle Park, NC). Зміни амплітуди перехідних процесів дофаміну та співвідношення сигнал / шум між групами та експериментальними епохами були розраховані з використанням аналогічного регресійного аналізу з гамма-розподілом. Поведінкові заходи порівнювали між групами за допомогою повторюваних заходів 2-ANOVA або в межах груп за допомогою парних t-тестів (GraphPad Prism, GraphPad Software Inc., La Jolla, CA).
результати
Для дослідження використовували дванадцять підлітків і десять дорослих щурів. Три щури-підлітка не були включені через труднощі при хірургічному втручанні або під час вольтамперометрії, і одна доросла щура не була включена через неправильне розміщення електрода. Крім того, дані соціальної взаємодії одного підлітка були відкинуті через вольтамперометричні труднощі, які не вплинули на інші презентації стимулів. Останні n були підлітками 9 та 9 дорослими для презентацій стимулів і підлітків 8 та 9 дорослих для соціальних взаємодій.
Перехідні процеси дофаміну на початку дослідження
Базальні показники перехідних процесів дофаміну перекривалися між підлітками і дорослими щурами в ядрі NAc. Коли була визначена перехідна частота для всіх зразків базової лінії (файли, в яких не спостерігалося жодних стимулюючих презентацій або взаємодій з щурами), підліткові щури демонстрували перехідні процеси 1.5 ± 0.4 / хв, а у дорослих - 2.5 ± 0.6. Проте в межах кожної групи спостерігався діапазон перехідних частот, про що раніше повідомлялося у зрілих щурів (Robinson et al., 2009; Робінсон і Вайтман, 2007; Wightman et al., 2007): у підлітків базальна частота коливалася від 0.2 - 4.0 перехідних процесів за хв, а у дорослих діапазон 0 - 5.0 перехідних процесів за хв. Важливо, що електрично стимульоване вивільнення виявило наявність функціональних допамінових терміналів на вольтамперометрическом місці запису, навіть коли базальні дофамінові транзиенти були відсутні або рідкі.
Допамінові транзиенти при пред'явленні несподіваних подразників
Далі ми досліджували, чи існує більша ймовірність того, що перехідні процеси дофаміну відбуваються при несподіваному пред'явленні подразнень у щурів-підлітків. Малюнок 1A показує, що короткі презентації стимулів збільшили частоту перехідних процесів дофаміну на 50% вище базового рівня у дорослих щурів (контраст Вальда з базовим рівнем дорослого та стимулами, р <0.05), повторюючи попередню роботу (Робінсон і Вайтман, 2004). На відміну від цього, швидкість подій вивільнення дофаміну не суттєво змінювалась серед щурів-підлітків (контраст Вальда між вихідними показниками підлітка та подразниками, р> 0.86). Якщо порівнювати між групами, вихідні показники не відрізнялись (контраст Вальда підлітка та вихідного рівня дорослого, р> 0.19), тоді як показники під час презентації стимулів були вищими у дорослих щурів (контраст Вальда у підлітків та дорослих стимулів, р <0.05). У дорослих щурів частіше спостерігалося вивільнення дофаміну, зафіксоване на дії подразників: 8/9 дорослих виявляли вивільнення дофаміну принаймні на одне представлення стимулу, тоді як 6/9 підлітків робили це. Більше того, дорослі щури, які виявляли зафіксовані на час перехідні процеси дофаміну, робили це при 3.8 ± 0.4 стимулів (медіана 4), тоді як підлітки, які виявляли тимчасові перехідні процеси, робили це при 2.3 ± 0.4 стимулів (медіана 2).
Далі ми визначили, чи перехідні процеси, що відбуваються під час презентації стимулів, були більшими, ніж у період базової лінії. Малюнок 1B показує розподіл максимальних концентрацій перехідних процесів дофаміну. Регресійний аналіз показав, що амплітуди не відрізнялися у підлітків та дорослих щурів (контрасти Вальда, усі значення р> 0.05). У щурів-підлітків максимальні концентрації перехідних процесів під час представлення стимулів не суттєво відрізнялись від таких під час базового рівня. У дорослих щурів концентрація дофаміну була трохи вищою під час представлення стимулів, зміщення вправо, що наближалося до статистичної значущості (контраст Вальда у порівнянні з вихідними показниками дорослих у порівнянні із подразниками, р <0.06). Середні та середні концентрації перехідних процесів дофаміну описані в Таблиця 1.
Хоча дані групи показують, що події вивільнення допаміну частіше відбуваються при несподіваних презентаціях стимулів у дорослих проти підлітків щурів, окремі ділянки ілюструють відмінності між стимулами, а також в межах груп. Малюнок 1C показує зміну частоти перехідних процесів дофаміну під час представлення стимулу порівняно з 4-хв базової лінії, що передує цьому стимулу. У дорослих подразники змінювалися по ефективності для збільшення швидкості перехідних процесів дофаміну; вони класифікуються від найбільш до найменш ефективних наступним чином: перехідні процеси дофаміну відбувалися при 208% від базальних часток при запаху кокосового горіха; 184% за тону; 161% при запаху лимона; 142% при білому шумі; і 91% при висвітленні. У підлітків щурів подразники були загалом менш ефективними, щоб викликати перехідні процеси дофаміну; вони класифікуються від найбільш до найменш ефективних наступним чином: перехідні процеси дофаміну відбувалися при 158% від базальних часток при тоні; 127% при запаху лимона; 123% при запаху кокосового горіха; 84% при білому шумі; і 23% при висвітленні.
Тим не менш, Малюнок 1C демонструє чітку індивідуальну варіабельність у випромінюванні дофамінової відповіді на окремі стимули в межах кожної вікової групи. Щоб визначити, чи була ця нейрохімічна мінливість пов'язана з поведінковою мінливістю, ми оцінювали кожного щура для руху, пов'язаного з презентацією стимулу, як показано в Таблиця 2 (одного дорослого щура було виключено з цього аналізу через часткову втрату відеозапису). Потім ми використовували непараметричну кореляцію Спірмена для порівняння поведінкової та дофамінергічної реакцій на подразники у кожній віковій групі. Ми виявили, що частота перехідних процесів дофаміну не корелювала з поведінковою активацією в будь-якій віковій групі за будь-якого стимулу, незалежно від того, чи стимул аналізувався окремо або як група (дані не показані, усі значення р> 0.05), що вказує на те, що поведінковий і нейрохімічні реакції на подразники не були безпосередньо пов’язані. Крім того, показники поведінки щурів, які не виділяли жодних перехідних процесів допаміну, зафіксовані на час для презентацій стимулів (3/9 підлітків та 1/9 дорослих), повністю збігалися з оцінками поведінки щурів, які мали перехідні процеси дофаміну. Однак порівняння поведінкових реакцій між віковими групами показало, що підлітки як група демонстрували значно менше рухів при несподіваних презентаціях стимулів, ніж дорослі щури (тест Манна-Уітні, p <0.05).
Допамінові транзиенти при соціальній взаємодії
Далі ми виміряли вивільнення дофаміну протягом 60-х років взаємодії з іншим самцем щурів. На відміну від презентацій несоціальних стимулів, регресійний аналіз встановив, що перехідні процеси дофаміну значно зросли від вихідного рівня під час першої взаємодії з іншим щуром як у підлітків, так і у дорослих щурів. Середня частота перехідних процесів зросла в 3 рази від вихідного рівня, з 1.0 ± 0.3 до 3.0 ± 0.9 ± 0.05 перехідних процесів / хв у підлітків-щурів (контраст Вальда серед підлітків у порівнянні з взаємодією, р <2.0) та з 0.5 ± 7.3 до 1.3 ± 0.001 у дорослі (контрастність Вальда у порівнянні з вихідними показниками для дорослих та взаємодією, р <0.32). Через десять хвилин викид дофаміну вимірювали під час другої взаємодії з тим самим щуром. У дорослих збільшення тимчасової швидкості дофаміну вже не було значним (р> 1.8); хоча середня швидкість перехідних процесів зросла з 0.5 ± 3.7 до 1.3 ± 0.8 перехідних процесів / хв, ця зміна була більш мінливою у щурів. На відміну від цього, підлітки демонстрували таке ж збільшення перехідних процесів дофаміну під час другої презентації, як і під час першої, з 0.2 ± 3.1 до 0.9 ± 0.01 перехідних процесів / хв (р <XNUMX). Індивідуальні дані щурів за групами та епізодами показані у Малюнок 2A.
Ми досліджували, чи можуть відмінності в поведінці під час першого та другого епізодів взаємодії пояснити відсутність збільшення вивільнення дофаміну у дорослих щурів під час другої взаємодії. Таблиця 3 показує час, проведений у соціальному розслідуванні та пересуваннях протягом 45 с періоду взаємодії, що оцінюється. У цій експериментальній камері (площа 21 × 21 см підлоги) щури-підлітки проводили менше часу в активних соціальних взаємодіях (двосторонні повторні вимірювання ANOVA: основний ефект групи, р <2) і більше часу в русі (двосторонні повторні - міри ANOVA: основний ефект групи, р <0.05), ніж у дорослих щурів. Однак ми спостерігали, що у підліткових щурів було більше місця для відступу один від одного, тоді як більші дорослі щури, швидше за все, знаходились у фізичній близькості. Таким чином, критичні порівняння були парними t-тестами для порівняння поведінки всередині групи протягом першого та другого періодів взаємодії. Ці аналізи не виявили поведінкових відмінностей між першим та другим періодами взаємодії в будь-якій віковій групі (усі значення p> 2). Більше того, ні абсолютна частота перехідних процесів дофаміну, ні збільшена частота від базової лінії не корелювали із соціальними взаємодіями чи рухами протягом періоду взаємодії (дані не наведені, усі значення р> 0.05).
Максимальна концентрація перехідних процесів дофаміну під час взаємодії з іншою щурою була порівняна з концентраціями під час базової лінії. Для цього аналізу були зібрані дані обох епізодів взаємодії для збільшення статистичної потужності. Малюнок 2B показує, що розподіл перехідної амплітуди дофаміну зміщувався у бік більших подій вивільнення як у підлітків, так і у дорослих щурів під час конспективного взаємодії; середні і середні амплітуди наведені в Таблиця 1. Оскільки соціальні взаємодії можуть створювати пов'язаний з рухами шум у вольтамперометричному сигналі, ми також дослідили рівні шуму і виявили, що вони насправді були вищими під час епізодів взаємодії як у дорослих, так і у підлітків щурів (контрасти Вальда з вихідними та взаємодіями, р <0.05 для кожної групи ). Проте співвідношення сигнал / шум не відрізнялося між групами (Таблиця 1: Контрасти Вальда, усі значення р> 0.05), що припускає, що проблеми з шумом не сприяли різниці в результатах між підлітковими та дорослими щурами.
Всі записи були зроблені в ядрі NAc, як показано в малюнок 3.
Обговорення
Нейротрансмісія дофаміну є ключовою для багатьох аспектів мотивованої поведінки, включаючи стимулюючу виразність, прогнозування винагороди та спрощення поведінки. Оскільки мотивована поведінка відрізняється між підлітками та дорослими, в даному дослідженні досліджувалися швидкі події дофамінового вивільнення у ранніх підлітків щурів порівняно з дорослими. Ми повідомляємо, що в той час як базальні показники перехідних процесів дофаміну не відрізняються значно між двома віковими групами, перехідні процеси у відповідь на несподівані подразники у підлітків щурів менше, ніж у дорослих. Навпаки, частота і амплітуда перехідних процесів дофаміну зростають в обох вікових групах при взаємодії з іншою щуром; однак зміна частоти звикає у дорослих, але не у підлітків при другому поданні щура-партнера. Таким чином, швидкі події дофамінового вивільнення при пред'явленні подразників відрізняються у підлітків щурів проти дорослих, і ця фізіологічна різниця може бути пов'язана з віковими відмінностями при обробці соціальних та несоціальних стимулів.
Обидві частоти і амплітуди перехідних процесів дофаміну в ядрі NAc були подібні між самцями щурів у ранньому юнацькому віці (вік 29 - 30 днів) і дорослому віці (вік 71 - 72 днів). Ці результати узгоджуються з електрофізіологічними записами нейронів дофаміну у анестезованих щурів. Частота спалаху нейронів дофаміну зростає від народження до середини-пізнього підліткового віку, потім знижується в дорослому віці (Pitts et al., 1990; Tepper et al., 1990; Лавін і Друкер-Колін, 1991; Marinelli et al., 2006; McCutcheon і Марінеллі, 2009), з піковою активністю, що відбувається в середині і пізньому підлітковому віці. Дійсно, McCutcheon та Marinelli (2009) повідомили, що показники базальної стрільби аналогічні на ранньому підлітковому та дорослому віках, націлені в даному дослідженні, і дані тут свідчать про те, що темпи розриву нейронів також схожі, оскільки перехідні процеси дофаміну виникають внаслідок вибуху допамінових нейронів (Suaud-Chagny et al., 1992; Sombers et al., 2009). Примітно, що у підлітків щурів спостерігається варіабельність базальної частоти перехідних процесів дофаміну, починаючи від ділянок з незначними або відсутніми спонтанними перехідними процесами до ділянок з декількома за хвилину. Цей висновок схожий на "гарячі" та "холодні" сайти запису, повідомлені у дорослих (Robinson et al., 2009; Робінсон і Вайтман, 2007; Wightman et al., 2007) і може відображати мінливість швидкості сплеску нейронів дофаміну (Hyland et al., 2002). Відповідно до показників періоду розвитку, дослідження мікродіалізу повідомляли про підвищення рівня дофаміну в пізньому підлітковому віці (вік 45 днів) порівняно з ранньою підлітковою або дорослою (Badanich et al., 2006; Philpot et al., 2009). Таким чином, в той час як наші результати дають першу оцінку базальних показників перехідних процесів дофаміну між підлітками та дорослими щурами, у цей динамічний період розвитку потрібні більше тимчасових моментів, оскільки перехідні процеси дофаміну можуть бути більш помітними протягом середини пізнього юнацтва.
Відповідно до нашого попереднього звіту (Робінсон і Вайтман, 2004), ми виявили, що частота перехідних процесів дофаміну збільшується при несподіваному пред'явленні подразників у дорослих щурів-самців, часто заблокованих у часі до початкового представлення стимулу. У першому дослідженні ми представили запах і слухові стимули, подібні до тих, що використовуються в цьому документі; в обох дослідженнях ці подразники збільшували частоту перехідних процесів дофаміну в NAc над базальними показниками, що інтерпретувалося як нейрохімічний сигнал потенційної виразності стимулів для тварини. Однак збільшення частоти перехідних дофаміну у відповідь на несподіване представлення стимулів, що спостерігалося у дорослих, не було надійно присутнє в ядрі NAc ранніх підлітків щурів, і підлітки як група проявляли меншу поведінкову відповідь на подразники, ніж дорослі. Хоча фазова активація дофамінергічних нейронів не корелюється зі специфічними руховими рухами, типи стимулів, які схильні до розпалювання вибуху, і перехідні процеси дофаміну часто викликають поведінкову активацію (Nishino et al., 1987; Ромо і Шульц, 1990; Robinson et al., 2002). Таким чином, наявні результати вказують на відмінність у розвитку допамінергічної та поведінкової реакції на цей тип представлення нового стимулу, який може бути зумовлений відсутністю значущості цих стимулів для підлітків щурів. Важливо те, що знижена поведінкова реакція на подразники була не просто зниженням здатності рухатися (можливо, внаслідок прив'язки або вольтамперометрії), оскільки підліткові щури демонстрували як локомоцію, так і соціально орієнтовані поведінки під час соціальної взаємодії. Більше того, не було ніякої зв'язку між поведінковою реакцією і частотою перехідних процесів дофаміну до стимулів при аналізі на окремих щурів у кожній віковій групі. Відносна нечутливість до несподіваних, нових стимулів, знайдених у цьому дослідженні, контрастує з попередніми висновками про те, що у підлітків щури часто демонструють більш високі рівні дослідження нових середовищ і нових об'єктів, ніж дорослі (наприклад, Douglas et al., 2003; Stansfield і Kirstein, 2006; Філпот і Веккер, 2008), з дослідженням нових об'єктів повідомлялося, що пік у щурів в середині підліткового віку (35 - вік 36 днів, Spear et al., 1980). Додаткові дослідження були б необхідні для визначення онтогенетичних відмінностей між поведінковою активацією та паралельними подіями дофамінового вивільнення, спричиненими короткими стимулюючими презентаціями, використаними тут, і відповідями на нові середовища і статичні, нові об'єкти, поміщені в знайомі середовища, які використовувалися в попередніх дослідженнях.
Як частота, так і амплітуда перехідних процесів дофаміну в ядрі NAc достовірно зростала під час короткої взаємодії з іншою щурою в обох групах підлітків і дорослих. Відповідно до нашого попереднього звіту (Robinson et al., 2002), дофамінергічний відповідь привчався у дорослих щурів при другому поданні консервативної щури. Навпаки, підвищена частота перехідних процесів дофаміну зберігалася у підлітків щурів. Ця відсутність звикання може відображати підвищену винагороду, пов'язану з соціальною взаємодією, виявленою у підлітків і дорослих щурів (наприклад, Douglas et al., 2004). Дійсно, соціальна активність виявилася найвищою у ранньому юнацькому віці порівняно з пізнішим підлітковим та дорослим, ефект, який збільшується, коли щурів ізолюють протягом днів перед тестуванням (Варлінська та Спір, 2008), як це було зроблено в даному дослідженні. Цікаво, що дві вікові групи відрізнялися від загального обсягу соціальної активності проти загального локомоції. Хоча попередні повідомлення свідчать про те, що у підлітків-підлітків, які перебувають у ізоляті, спостерігається більша соціальна поведінка та рух, ніж у дорослих, під час дискретних досліджень соціальних взаємодій, причому ці ефекти особливо виражені серед раннього підлітка (Варлінська та Спір, 2008), ми виявили, що локомоція була вищою, а соціально-орієнтована поведінка була нижчою у ранніх підлітків, які ми тестували порівняно зі своїми дорослими аналогами. Це може бути пов'язано з розміром апарату: при 21 × 21 см, більш великі дорослі щури частіше опинилися в безпосередній близькості від консервативного партнера, ніж маленькі підліткові щури, роблячи соціальні контакти майже неминучими для цих дорослих тварин. Крім того, наявність тільки досліджуваної щури може мати вплив на її поведінковий репертуар під час соціальної взаємодії. Нарешті, короткий період часу взаємодії (60 s), що використовується в цьому документі, охоплює лише початкові взаємодії, які можуть призводити до різних вікових моделей соціальної поведінки в порівнянні з більш довгими періодами взаємодії (270 – 600 s), які зазвичай використовуються в умовах соціальної взаємодії гризунів (наприклад, Варлінська та Спір, 2008; Glenn et al., 2003).
Соціальна взаємодія може викликати пов'язаний з рухом електричний шум, оскільки збірка голови торкається стінки камери або іншої щури, що може призвести до недооцінки перехідної частоти дофаміну під час соціальної взаємодії. Важливо відзначити, що рівні сигналу-шуму не відрізнялися між віковими групами або між першим і другим періодами взаємодії, що вказувало на те, що персистуюче збільшення перехідної частоти дофаміну, що спостерігається у підлітків щурів під час другого періоду взаємодії, не було пов'язаним з шумом артефактом. Аналогічно, поведінка слідчих і локомоторних рухів була суттєво однаковою протягом обох взаємодій у кожній віковій групі, тому поведінкові відмінності також не пояснюють різницю в звиканні дофамінергічної реакції між підлітками та дорослими щурами. Дійсно, в нашому попередньому дослідженні (Robinson et al., 2002було зроблено спостереження, що дорослі щури проявляли більш інтенсивне соціально орієнтоване поведінку під час другої взаємодії з партнерською щурою, незважаючи на викид меншої кількості перехідних процесів дофаміну, що свідчить про те, що перехідні процеси дофаміну не є необхідними для сприяння партнерської спрямованості. Якщо перехідні процеси дофаміну інтерпретуються як сигнали прогнозування винагороди (Шульц і Дікінсон, 2000; Шульц, 2007; Roesch et al., 2010), звикання подій вивільнення дофаміну у дорослих на повторні презентації партнерів може відображати зменшення винагороди або більшу передбачуваність другого представлення, а збереження вивільнення дофаміну у підлітків щурів може відображати підвищену винагороду або несподіванку для повторної взаємодії з партнером .
Мезолімбічна дофамінова система залучена до апетитної поведінки і придбання винагороди (за відгуками див Depue і Iacono, 1989; Panksepp, 1998; Depue і Collins, 1999; Ikemoto та Panksepp, 1999; Шульц і Дікінсон, 2000; Шульц, 2007). Оскільки деякі аспекти цього шляху дофаміну зазнають динамічні зміни під час підліткового віку, не дивно, що поведінкові та нейрохімічні реакції на нагороди і нові стимули, які можуть передбачати нагороди, також є динамічними (для відгуків див. Chambers et al., 2003; Ernst et al., 2009; Wahlstrom et al., 2010b; Wahlstrom et al., 2010a). Наш висновок про те, що дофамінергічна відповідь на соціальну взаємодію не звикла в ранньому підлітковому віці, відповідає багатьом дослідженням, які підтвердили підвищену чутливість до нагороди в підлітковому віці, включаючи соціальні та медичні винагороди. Doremus-Fitzwater et al, 2010; Спис і Варлінська, 2010). Нові стимули також є важливими і можуть викликати вивільнення дофаміну та спрощення поведінки, оскільки вони можуть передбачати винагороду або загрозу; однак, ми не спостерігали збільшення вивільнення дофаміну до короткого представлення нових стимулів у ранніх підлітків щурів. Таким чином, в даному дослідженні, можливо, було відібрано вивільнення дофаміну в період розвитку (раннє юнацтво), під час якого соціальна чутливість винагороди є оптимальною, але відповідь на новинку не є. Ця інтерпретація призводить до декількох напрямків подальших досліджень, включаючи дослідження вивільнення дофаміну до нових і соціальних стимулів у більшій точці часу підліткового віку. Ми також плануємо дослідити вивільнення дофаміну під час явного навчання (наприклад, кондиціонування Павлова), щоб визначити, чи можуть види стимулів, використані тут, такі як світло або запах, викликати дофамінергічну реакцію у підлітків щурів, коли вони передбачають винагороду (Day et al, 2007; Roesch et al., 2007).
Таким чином, швидкі події дофамінового вивільнення або перехідні процеси дофаміну диференційно виражені в ранньому підлітковому віці порівняно з дорослим. Незважаючи на те, що показники і концентрації перехідних процесів були аналогічними на початковому етапі, ми спостерігали меншу активацію вивільнення дофаміну несподіваними, несоціальними стимулами та більш стійкою активацією соціальними стимулами у щурів-підлітків у порівнянні з дорослими. Ці відмінності в подіях вивільнення дофаміну, ймовірно, сприяють відмінностям у розвитку чутливості до сигналів і винагород, особливо соціальної винагороди. Це буде корисно будувати на цих висновках, оцінюючи більше часу в підлітковому віці, а також моніторингу вивільнення дофаміну під час явного навчання, пов'язаного з винагородою.
Подяки
Дякуємо д-ру Томасу Гійо III за допомогу з нейроанатомічними координатами, Рейчел Хай і Себастьяну Сердену за поведінкову оцінку, Вахід Саній за калібрування електродів, і Кріс Візен з Інституту досліджень соціальних наук UNC Odum для статистичної експертизи. Ця робота фінансувалася NIH (R01DA019071 до LPS) і Bowles Центром вивчення алкоголю в Університеті Північної Кароліни.
посилання
- Андерсен С.Л., Рутштейн М., Бензо JM, Хостетер JC, Teicher MH. Статеві відмінності у перевиробленні та елімінації рецепторів дофаміну. Neuroreport. 1997;8: 1495-1498. [PubMed]
- Баданіч К.А., Адлер К.Я., Кірштейн К.Л. Підлітки відрізняються від дорослих у кокаїнових кондиціонованих місцях і докаміну, викликаному кокаїном, в ядрах accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006;550: 95-106. [PubMed]
- Камери RA, Taylor JR, Potenza MN. Розвиток нейроциклу мотивації в підлітковому віці: критичний період вразливості наркоманії. American J Psychiat. 2003;160: 1041-1052.
- День JJ, Roitman MF, Wightman RM, Carelli RM. Асоціативне навчання опосередковує динамічні зрушення в сигналізації дофаміну в nucleus accumbens. Nat Neurosci. 2007;10: 1020-1028. [PubMed]
- Depue RA, Iacono WG. Нейровізіоральні аспекти афективних розладів. Annu Rev Psychol. 1989;40: 457-492. [PubMed]
- Depue RA, Collins PF. Нейробіологія структури особистості: дофамін, сприяння стимулюючої мотивації та екстраверсія. Behav Brain Sci. 1999;22: 491-517. обговорення 518 – 469. [PubMed]
- Доремус-Фіцуотер Т.Л., Варлінська Е.І., Спис Л.П. Мотиваційні системи в підлітковому віці: можливі наслідки для вікових відмінностей у вживанні наркотичних речовин та інших ризикових поведінках. Мозок Конь. 2010;72: 114-123. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Дуглас Л.А., Варлінська Є.І., Спис Л.П. Кондиціонування новел-об'єкта у підлітків і дорослих щурів-самців і жінок: наслідки соціальної ізоляції. Physiol Behav. 2003;80: 317-325. [PubMed]
- Дуглас Л.А., Варлінська Є.І., Спис Л.П. Нагородження властивостями соціальних взаємодій у підлітків і дорослих щурів-самців: вплив соціального та ізоляційного житла суб'єктів та партнерів. Dev Psychobiol. 2004;45: 153-162. [PubMed]
- Ernst M, Romeo RD, Andersen SL. Нейробіологія розвитку мотивованої поведінки в підлітковому віці: вікно в модель нейронних систем. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93: 199-211. [PubMed]
- Гленн РФ, Туччі С.А., Томас А, Едвардс JE, Файл SE. Вікові асоційовані статеві відмінності у відповідь на позбавлення їжі у двох тестах на тривогу на тваринах. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 155-161. [PubMed]
- Hyland BI, Reynolds JN, Hay J, Perk CG, Miller R. Режими випалу клітин дофаміну середнього мозку у вільно рухається щура. Неврологія. 2002;114: 475-492. [PubMed]
- Ikemoto S, Panksepp J. Роль nucleus accumbens дофаміну в мотивованій поведінці: уніфікуюча інтерпретація зі спеціальним посиланням на пошук винагороди. Brain Res Brain Res Rev. 1999;31: 6-41. [PubMed]
- Лавін М.А., Друкер-Колін Р.Н. Онтогенез електрофізіологічної активності дофамінергічних клітин з особливим наголосом на вплив медулярних трансплантатів надниркових залоз на старіння. Мозок Рес. 1991;545: 164-170. [PubMed]
- Логман М.Я., Будигін Е.А., Гайнетдінов Р.Р., Вайтман Р.М. Кількісне визначення вимірювань in vivo з мікроелектродами з вуглецевого волокна. Методи Neurosci. 2000;95: 95-102. [PubMed]
- Марінеллі М., Рудик К. Н., Ху ХТ, Білий Ф.Я. Збудливість дофамінових нейронів: модуляція і фізіологічні наслідки. ЦНС Нейрол Disord мети наркотиків. 2006;5: 79-97. [PubMed]
- Маккучхон JE, Марінеллі М. Вікові питання. Eur J Neurosci. 2009;29: 997-1014. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Nishino H, Ono T, Muramoto K, Fukuda M, Sasaki K. Нейронна активність у вентральній тегментальній області (VTA) під час мотивованого віджиму преса в мавпі. Мозок Рес. 1987;413: 302-313. [PubMed]
- Panksepp J. Афективна неврологія: основи людських і тваринних емоцій. Oxford University Press; Нью-Йорк: 1998.
- Paxinos G, Watson C. Мозок щура в стереотаксичних координатах. Академічний; Нью-Йорк: 1986.
- Phillips PE, Stuber GD, Heien ML, Wightman RM, Carelli RM. Повторне вивільнення дофаміну сприяє пошуку кокаїну. Природа. 2003;422: 614-618. [PubMed]
- Філпот Р.М., Веккер Л. Залежність поведінки підліткового нововведення від фенотипу відповіді та ефектів масштабування апарату. Бехавські невроси. 2008;122: 861-875. [PubMed]
- Philpot RM, Wecker L, Kirstein CL. Повторна експозиція етанолу в підлітковому віці змінює траєкторію розвитку допамінергічного виходу з nucleus accumbens septi. Int J Dev Neurosci. 2009;27: 805-815. [PubMed]
- Піттс Д.К., Фрімен А.С., Чіодо Л.А. Онтогенез нейронів дофаміну: електрофізіологічні дослідження. Синапс. 1990;6: 309-320. [PubMed]
- Ребек Г.В., Крістенсен Ю.Р., Герра С, Бардо МТ. Регіональні та часові відмінності витікання дофаміну в реальному часі в nucleus accumbens під час вільного вибору новизни. Мозок Рес. 1997;776: 61-67. [PubMed]
- Robinson DL, Wightman RM. Номіфенсин посилює субсекундні сигнали дофаміну в вентральному стриатуме вільно рухаються щурів. J Neurochem. 2004;90: 894-903. [PubMed]
- Robinson DL, Heien ML, Wightman RM. Частота перехідних процесів концентрації дофаміну збільшується в дорсальному і вентральному смугастому м'язі щурів під час введення конспецифіків. J Neurosci. 2002;22: 10477-10486. [PubMed]
- Робінсон Д.Л., Германс А., Сейпель А.Т., Вайтман Р.М. Моніторинг швидкої хімічної комунікації в мозку. Chem Rev. 2008;108: 2554-2584. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Робінсон Д.Л., Говард Е.С., Макконнелл С., Гонсалес Р.А., Вайтман Р.М. Нерівність між тонічним і фазовим етанолом, індукованим дофаміном, збільшується в ядрі акуменів щурів. Алкоголь Clin Exp Res. 2009;33: 1187-1196. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Робінсон Д.Л., Філіпс П.Е., Будигін Е.А., Трафтон Б.Я., Гарріс П.А., Вайтман Р.М. Вторинні зміни в акумулярному дофаміну під час сексуальної поведінки у самців щурів. Neuroreport. 2001;12: 2549-2552. [PubMed]
- Robinson DL, Wightman RM. Швидке вивільнення дофаміну у вільно рухаються щурах. У: Майкл AC, Borland LM, редактори. Електрохімічні методи неврології. CRC Press; Бока Ратон: 2007. С. 17 – 34.
- Roesch MR, Calu DJ, Esber GR, Schoenbaum G. Все, що блищить ... дисоціація уваги і очікуваного результату від помилок прогнозування сигналів. J нейрофізіол. 2010;104: 587-595. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Roesch MR, Calu DJ, Schoenbaum G. Нейрони дофаміну кодують кращий варіант у щурів, які вирішують між різними затримками або розмірами винагород. Nat Neurosci. 2007;10: 1615-1624. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Roitman MF, Wheeler RA, Wightman RM, Carelli RM. Хімічні реакції в реальному часі в ядрі accumbens диференціюють корисні і аверсивні стимули. Nat Neurosci. 2008;11: 1376-1377. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM. Допамін діє як вторинний модулятор пошуку їжі. J Neurosci. 2004;24: 1265-1271. [PubMed]
- Romo R, Schultz W. Дофамінові нейрони мавпи середнього мозку: непередбачені реакції на активний дотик під час самостійної ініціації рухів рук. J нейрофізіол. 1990;63: 592-606. [PubMed]
- Шульц В. Кілька функцій дофаміну в різних часових курсах. Annu Rev Neurosci. 2007;30: 259-288. [PubMed]
- Шульц В., Дікінсон А. Нейрональне кодування помилок передбачення. Annu Rev Neurosci. 2000;23: 473-500. [PubMed]
- Sombers LA, Beyene M, Carelli RM, Wightman RM. Синаптичне переповнення дофаміну в ядрі accumbens виникає внаслідок активності нейронів у вентральній тегментальной області. J Neurosci. 2009;29: 1735-1742. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Спис Л.П., Варлінська Е.І. Чутливість до етанолу та інших гедонічних стимулів у тваринній моделі підліткового віку: наслідки для науки профілактики? Dev Psychobiol. 2010;52: 236-243. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Спис LP, Shalaby IA, Brick J. Хронічне введення галоперидолу під час розвитку: поведінкові та психофармакологічні ефекти. Психофармаколь. 1980;70: 47-58.
- Stansfield KH, Kirstein CL. Вплив новизни на поведінку у підлітків і дорослих щурів. Dev Psychobiol. 2006;48: 10-15. [PubMed]
- Stuber GD, Wightman RM, Carelli RM. Вимирання самоконтролю кокаїну виявляє функціонально і тимчасово чіткі дофамінергічні сигнали в nucleus accumbens. Neuron. 2005a;46: 661-669. [PubMed]
- Stuber GD, Roitman MF, Phillips PE, Carelli RM, Wightman RM. Швидка сигналізація допаміну в ядрі accumbens під час контингенту і безконтактного введення кокаїну. Neuropsychopharmacology. 2005b;30: 853-863. [PubMed]
- Suaud-Chagny MF, Chergui K, Chouvet G, Gonon F. Відносини між вивільненням дофаміну в ядрі щура accumbens і розрядної активності дофамінергічних нейронів під час місцевого in vivo застосування амінокислот у вентральній тегментальной області. Неврологія. 1992;49: 63-72. [PubMed]
- Теппер Я. М., Трент Ф, Накамура С. Постнатальний розвиток електричної активності догіміногенних нейронів щурів. Brain Res Dev Brain Res. 1990;54: 21-33.
- Варлінська Е.І., Спис Л.П. Соціальні взаємодії у підлітків і дорослих щурів Sprague-Dawley: вплив соціальної депривації та ознайомлення з контекстом тестування. Behav Brain Res. 2008;188: 398-405. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Wahlstrom D, White T, Luciana M. Нейро-поведінкові свідчення змін активності дофамінової системи в підлітковому віці. Neurosci Biobehav Rev. 2010a;34: 631-648. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Валстром Д., Коллінз П., Білий Т., Лучана М. Розвиваючі зміни в нейротрансмісії дофаміну в підлітковому віці: поведінкові наслідки і питання оцінки. Мозок Конь. 2010b;72: 146-159. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Wightman RM, Heien ML, Wassum КМ, Sombers LA, Aragona BJ, Khan AS, Ariansen JL, Cheer JF, Phillips PE, Carelli RM. Вивільнення дофаміну є гетерогенним в межах мікросередовищ ядра щурів щурів. Eur J Neurosci. 2007;26: 2046-2054. [PubMed]
- Wightman RM, Robinson DL. Перехідні зміни мезолімбічного допаміну та їх зв'язок з «винагородою» J Neurochem. 2002;82: 721-735. [PubMed]
;