Як зростає ваша кора? (2011)

абстрактний

Вступ

З моменту появи у природніх умовах структурна нейровізуалізація, анатомія кори піддається особливо інтенсивному дослідженню, причому корковий об'єм (CV) є головним інтересним морфометричним індексом. Спочатку перехресні дослідження встановили міцні зв'язки між CV та такими факторами, як вік, стать, когнітивні здібності та захворювання (Mechelli et al., 2005). Потім, поздовжні дослідження, здатні безпосередньо виміряти анатомічні зміни, показали, що (i) розвиток нормального ВВ слід за криволінійною "інвертованою-U" траєкторією (Giedd et al., 1999), і (ii) у цьому контексті зміна CV у будь-який момент часу часто є гіршим маркером дозрівання мозку, статевим диморфізмом і патологією, ніж варіація в тому, як змінюється CV з часом (Giedd і Rapoport, 2010). Поряд з цими досягненнями, кілька рядків доказів збіглися, щоб продемонструвати, що CV є значною мірою "складовим" показником кортикальної анатомії, яка інтегрує (і, таким чином, потенційно затьмарює інформацію про) декілька біологічно різних морфометричних властивостей мозку.

Корковий об'єм визначається двома різними розмірами коркового листа - площею поверхні (SA) та товщиною кори (CT). Поверхня, в свою чергу, складається з площі відкритої поверхні кори або «опуклої ділянки корпусу» (CHA) та зони кори, прихованої в борознах. Ступінь сульфатації можна визначити кількісно, ​​обчислюючи "індекс закручування" (GI) - співвідношення між загальним вмістом SA та CHA (Ван Ессен і Друрі, 1997). Подобається CV (Schmitt et al., 2007), а також зміни резюме (Brans et al., 2008), ці різноманітні нейроанатомічні фенотипи, які разом визначають резюме, є надзвичайно спадковими (Panizzon et al., 2009; Rogers et al., 2010). Проте різні детермінанти CV захоплюють чіткий еволюційний (Rakic, 1995), генетичні (Panizzon et al., 2009; Raznahan et al., 2010b) і стільниковий (Ченн і Уолш, 2002) процеси, які всі зведені в єдиний показник CV. Наприклад, хворобливі стани (Raznahan et al., 2010a), поширені генетичні варіанти (Joyner et al., 2009) і модифікації навколишнього середовища (Парк HJ, 2009) можуть мати різні наслідки для різних під-компонентів CV.

Незважаючи на CHA, GI, SA і CT, кожна з яких має унікальну біологічну інформацію, тільки КТ вивчали поздовжньо (Shaw et al., 2008). В результаті, мало відомо про те, як зміни в CHA, GI, SA і CT взаємодіють з часом для формування типового розвитку CV (Giedd et al., 1999), або відмінності у розвитку CV між групами, визначеними за статтю або станом захворювання (Giedd і Rapoport, 2010). Перехресні спроби фракціонувати розробку резюме призвели до суперечливих результатів (Salat et al., 2004; Ostby et al., 2009).

Якщо зміни КТ та СА (і всередині SA - CHA та GI) вносять внесок у зміну серцево-судинної системи, які відрізняються в залежності від стадії розвитку та статі, то фракціонування змін СС стає вирішальним кроком на шляху до кращого розуміння біологічної основи розвитку кори в здоров'ї та захворювання (Geschwind і Konopka, 2009). Тому ми використовували найбільшу відому довгострокову базу даних типового розвитку мозку, щоб охарактеризувати похідні траєкторії для різних властивостей мозку, які визначають CV, і визначити, чи зміни в цих властивостях мозку сприяють CV у спосіб, який змінюється з віком і статтю.

Матеріали та методи

Ми включили загальну кількість сканувань мозку з магнітно-резонансної томографії 1274, взятих з здорових жінок 647 (сканування людей 319 / 607) та чоловіків (сканування людей 328 / 667) між роками 3 та 30Характеристики учасників узагальнено в Таблиця 1]. Всі сканування sMRI були T-1 зваженими зображеннями з суміжними 1.5 мм осьовими зрізами і 2.0mm корональними зрізами, отриманими на тому ж сканері 1.5-T General Electric (Milwaukee, WI), використовуючи градієнт 3D, згаданий послідовності ехо. Кожне сканування оброблялося з використанням добре перевіреної і повністю автоматизованої методики для аналізу МРТ (Im et al., 2008), що оцінює загальне CV, і створює 3-мірну реконструкцію звивистого коркового аркуша, з якого виведені чотири метрики; середня КТ через приблизно 80,0000 точок (вершин) на кортикальній поверхні; загальний SA; загальна CHA; і GI.

 

Таблиця 1

Характеристика учасників

Ми використовували змішані моделі (Pinheiro і DM, 2000) для оцінки фіксованого впливу віку, статі та взаємодії між цими термінами на кожен показник. Терміни вкладених випадкових ефектів, змодельовані як в межах сім’ї, так і в залежності спостережень від людини. Таким чином (на прикладі кубічного зростання КТ із віком) КТ j-ї точки часу j-ї особини моделювали як:

CT_ijk = Перехоплення + d_i +d_ij + ß₁(стать) + ß₂(вік) + ß₃(вік²) + ß₄(вік³) ß₅(стать * вік) + ß₆(секс * вік²) + ß₇(секс * вік³) + e_ijk

Для кожного морфометричного індексу, що представляє інтерес, F-тест вперше використовувався для визначення, чи найкращим чином відповідають кубічній, квадратичній або лінійній моделі зростання. Потім було використано тест на коефіцієнт вірогідності, щоб визначити, чи модель, що включає взаємодію між віковими термінами та статтю, передбачала значно більше відхилень у вимірі інтересу в порівнянні з більш простою моделлю, включаючи лише вікові терміни та основний ефект статі (тобто, якщо зростання крива «форма» для міри інтересу істотно відрізнялася між чоловіками і жінками). Всякий раз, коли значущих статевих відмінностей не було виявлено у формі траєкторії росту, другий тест коефіцієнта вірогідності був використаний для визначення, чи модель, що включає вік і основний ефект статі, передбачала значно більшу дисперсію в оцінці інтересу порівняно з модель, що включає тільки вікові терміни (тобто, якщо крива зростання "висота" значно відрізнялася між чоловіками і жінками за міру інтересу). Всі моделі виконувалися з використанням «середньо-центрованих» вікових термінів, так що коефіцієнт статевого терміну стосувався головного ефекту статі в середньому віці (13.11 yrs), а не нульового віку. Для тих морфометричних індексів, які слідували за нелінійними траєкторіями розвитку, «вік-пік» визначався шляхом вирішення похідної першого порядку рівняння траєкторії росту, визначеного для цього морфометричного індексу за допомогою змішаного моделювання.

З метою кількісного визначення відносного внеску змін КТ і СА у зміну CV, а також зміни GI та CHA до зміни SA - ми перетворили траєкторії росту для кожного показника в траєкторії річної зміни. Якщо кора розглядається як лист, CV є продуктом CT і SA. З огляду на це, відсоткове зміна CV є сумою відсоткових змін у CT та SA. Аналогічним чином, враховуючи, що SA є продуктом CHA та GI, відсоток зміни SA є сумою відсоткових змін CHA та GI. Ці відносини можуть бути використані для кількісної оцінки відносного внеску змін у CT, SA, CHA та GI до змін у CV.

результати

До першого графіка змінюються зміни CV з віком у чоловіків і жінок [Fig1], ми реплікували наші попередні результати в меншій вибірці (Lenroot et al., 2007) що; CV йде за інвертованою U кубічною траєкторією (F_2,629 = 64.7, p <0.0001), який досягає максимуму в пізньому дитинстві / ранньому підлітковому віці, а потім зменшується зі зменшенням швидкості до стабілізації в 3^rd десятиліття життя; абсолютний CV більший у чоловіків, ніж у жінок (t = 14, p <0.00005); та траєкторії CV є сексуально диморфними [Співвідношення вірогідності (LR) = 18, p = 0.0002], пік пізніше виявляється у чоловіків (9.3 року), ніж у жінок (8 років). Два детермінанти CV - CT і SA - обидва також слідують за кубічною траєкторією з оберненим U (F_2,629= 12.8, p <0.0001 та F_2,629= 66.8, р <0.0001 відповідно), що досягає максимуму раніше для КТ, ніж для СА у обох статей. Форми траєкторії та значення піку досягнення віку статево диморфні для SA (різниця траєкторій: LR = 32.9, p <0.0001 / пік = 9.7 років чоловіків проти 8.1 років жінок), але не CT (LR = 0.45, p = 0.8 / пік = 8.6 років чоловіків проти 8.4 років жінок). Два детермінанти SA - CHA і GI - також обидва слідують кубічним траєкторіям з оберненою U [CHA (F_2,629= 26.2, p <0.0001), GI (F_2,629= 28.9, р <0.0001)]. Форми траєкторії були сексуально диморфними як для CHA (LR = 27.4, p <0.0001), так і для GI (LR = 11.1, p = 0.01). Опукла площа корпусу міцно збільшується з 3 років у обох статей, але досягає свого піку значно пізніше у чоловіків (15.2 року), ніж у жінок (11.8 років). На відміну від цього, пікові значення ГІ спостерігаються на нижній межі нашого вікового діапазону для обох статей і в подальшому неухильно зменшуються. Як CHA (t = 15.7, p <0.00005), так і GI (t = 4.8, p <0.00005) більші у чоловіків, ніж у жінок. Протягом досліджуваного вікового діапазону середні траєкторії руху для чоловіків та жінок не перетинаються для CV, CT, SA, CHA або GI.

 

малюнок 1

Траєкторії розвитку для коркового обсягу та кожного з його субкомпонентів у чоловіків і жінок

Щоб краще проілюструвати внесок КТ і СА у зміну резюме, а також про зміну ЧА і ГІ в ЗБ, ми нанесли на річний відсоток зміни для кожного з цих заходів щодо віку [малюнок 2]. Малюнок 2a виявляє, що в той час як швидке розширення CV в дитинстві однаково обумовлено змінами в CT і SA у жінок, приблизно 2 / 3 зміни CV у чоловіків припадає на SA. Крім того, протягом досліджуваного вікового діапазону, статеві відмінності в зміні резюме виникають внаслідок розбіжностей у статевому розрізі в тому, як SA, а не CT змінюється з віком. Оскільки темп дозрівання КТ мало відрізняється між статями, швидше і більш стійке збільшення SA у чоловіків (з подальшою повільнішою втратою SA) призводить до уповільнення піку CV відносно жінок (з подальшим уповільненням втрати CV). Малюнок 2b показує, що фактори, що впливають на цю статеву різницю в дозріванні SA, змінюються з віком. Розбіжності в статевому розширенні SA в дитинстві однаково сприяють розбіжності в статевому дозріванні CHA і GI, але з часом статеві відмінності в дозріванні GI стають меншою складовою статевих відмінностей у зміні SA. Таким чином, поза віком 12.9 yrs (коли GI зміни траєкторій у чоловіків і жінок сходяться), статеві відмінності в зміні SA майже повністю враховані CHA. Проте, в обох статей, втрата ЧА пояснюється меншою часткою втрати пізнього підлітка, ніж скорочення ГІ.

 

малюнок 2

a) Відсоткове зміна коркового об'єму (CV), товщини (CT) та площі поверхні (SA), нанесеного на вік для чоловіків і жінок: Відносні внески КТ і СА в КВ збільшуються в дитячому віці і є статевим чином диморфним. Статеві відмінності в зміні обсягу з ...

Обговорення

Наше дослідження вперше показує, як відбуваються зрілі зміни та статеві диморфізми CV через складну взаємодію декількох різних граней анатомії кортикальної кістки. "Не всі зміни в СК створюються рівними", тому що зміна CV настільки по-різному складається з змін у КТ, ЦДХ та ГІ, залежно від статі та фази розвитку, що розглядається. Знання цих дисоціацій дозволяє знову звузити пошук тих генетичних і екологічних факторів, які лежать в основі нормативних і патологічних відхилень у розвитку кортикального стану. Наприклад, дослідження сексуально-диморфної анатомії мозку у здорових людей лише нещодавно перейшли від поперечного порівняння об'ємних заходів, щоб більше зосередитися на відмінностях статі в темпі об'ємного дозрівання мозку (Lenroot et al., 2007). Тепер ми показуємо, що статевий диморфізм у динаміці дозрівання CV сам по собі є надзвичайно актуальною властивістю статевих відмінностей у розвитку CHA (який змінюється з радіальним розміром мозку), а не ступенем кортикальної складки (індексованої GI) або CT. Зокрема, статеві відмінності у змінах CV з віком значною мірою обумовлені відкладеним піком і більш повільним подальшим зниженням CHA у чоловіків порівняно з жінками. Більш того, оскільки ми не знаходимо значних статевих відмінностей у темпі загальної середньої зміни КТ, наше дослідження показує, що інші, не кортикальні детермінанти радіального розміру мозку повинні лежати в основі розвитку сексуально диморфного CHA та CV. Отже, важливими наступними кроками у розгадуванні статевих відмінностей у темпі зміни CV буде (i) поздовжнє дослідження того, як радіальні розміри тканинної маси, що лежать в основі кортикальної мантії, змінюються з віком; це радіальне дозрівання виникає внаслідок змін у розвитку обсягу церебральної білої речовини, субкортикальної сірої речовини і спинномозкової рідини.

Наші результати також мають значні наслідки для подальших досліджень атипового розвитку мозку. Наприклад, добре відомо, що чоловіки піддаються більшому ризику, ніж жінки для аутизму в дитинстві, і що виникнення розладу в ранньому дитинстві сильно пов'язане з заростанням CV (Рознахан і Болтон, 2008). Наше фракціонування CV дозрівання тепер показує, як ці два основні аспекти фенотипу ASD можуть бути одночасно враховані в новій (але перевіряється) гіпотезі, що фактори ризику ASD діють шляхом зривання SA (а не CT) дозрівання. Малюнок 2a ілюструє, чому очікується, що аберантне дозрівання SA матиме максимальний вплив на розвиток CV у ранньому дитинстві, а у чоловіків, а не жінок. Таке розуміння є дуже необхідним лідером у біологічному дослідженні надзвичайно спадкових станів нейроразвития, таких як аутизм, враховуючи, що генетичні впливи на КТ і СА, як відомо, значною мірою не перекриваються (Panizzon et al., 2009), а також диференційно змінюється алельними варіаціями в межах встановлених генів ризику для порушення розвитку (Joyner et al., 2009). Наші висновки також дають найсильніші докази того, що виявлення диссоційованих змін різних компонентів CV у станах хвороби може допомогти «дати» порушення розвитку. Наприклад, тому що ми знаходимо, що пік GI досягається під час або перед малюком (що збігається з in-utero дослідженнями інших приматів (Kochunov et al., 2010)), зміна кортикальної гірифікації виникає як потенційно корисний маркер цього важливого раннього вікна розвитку.

Висновки, які ми представляємо, слід розглядати у світлі певних застережень. По-перше, критерії виключення застосовувалися під час набору учасників (детально в (Giedd et al., 1996)) для обмеження потенційних змішаних факторів, таких як особиста або сімейна історія психічних захворювань або інвалідності в розвитку. Отримані переваги посилення внутрішньої достовірності нашої великої поздовжньої вибірки повинні бути збалансовані з потенційними недоліками необережного упередження відбору для інших атрибутів, які також можуть бути пов'язані з відмінностями у розвитку мозку, наприклад, IQ. По-друге, в той час як наше дослідження є першим, що паралельно характеризує траєкторії розвитку для декількох різних детермінант CV, ми не змогли вивчити, як специфічні генетичні та екологічні відмінності можуть діяти і взаємодіяти протягом часу розвитку, щоб дати початок кожній з описаних анатомічних траєкторій. По-третє, для вирішення нашого питання про те, як зміни в CT, CHA і GI сприяють зміні CV, оцінки абсолютних анатомічних змін для кожного з цих різноманітних заходів повинні були бути перетворені в загальну і порівнянну метрику процентної зміни. Абсолютна зміна може бути більш придатним фенотипом, ніж зміна у відсотках з метою вирішення різних питань про зміни в анатомії мозку. По-четверте, багато досліджених в нашому дослідженні субкомпонентів CV в принципі можуть бути додатково фракціоновані (наприклад, зміни товщини в різних кортикальних шарах, що сприяють КТ, зміни в глибині сульфата в порівнянні з довжиною сульфалу як вкладників до ГІ), і це буде важливим фокусом для майбутньої роботи, як методи придбання і обробки sMRI продовжують розвиватися.

Незважаючи на ці обмеження, наше дослідження вперше показує, як біологічно чіткі детермінанти CV сприяють зміні CV у спосіб, який різко змінюється як функція статі та стадії розвитку. Знання цих дисоціацій дозволяє в майбутньому ставити запитання про причини та наслідки дозрівання кортикальних шляхів.

Подяки

Виноски

посилання