In vivo докази нейрофізіологічного дозрівання стриатума (2015) людини

інформація про автора

абстрактний

Ключові слова:

Підлітковий вік; Розвиток; Аналіз багатовимірних моделей; Нейрофізіологія; Striatum; T2 *

T2 * -важкі дані були зібрані як частина окремого дослідження, що досліджує обробку винагороди. Коротенько, суб'єкти брали участь у завданні, що спонукали до нагородження антисаккадною задачею, в якій їм було доручено робити саккади до розташування дзеркал периферійно представлених подразників. На початку кожного випробування суб'єктам пред'являли або винагороду, і втрату, або нейтральний кий, що вказував на можливість винагороди в залежності від продуктивності. Продуктивність оцінювали за допомогою відстеження очей, і учасники отримували слуховий зворотний зв'язок для правильних і неправильних випробувань.

2.3. Набір даних станів спокою

Сто осіб також брали участь у скануванні стану спокою. Одинадцять були виключені внаслідок артефактів руху і, таким чином, суб'єкти 89 були включені в цей аналіз (вік 10 – 25, M = 16.2, SD = 3.77; 43 чоловік). Ми зібрали 5 хв (200 томів) сканування у стані спокою для кожного суб’єкта, використовуючи ті самі параметри сканування, перераховані вище. Під час сканування у стані спокою учасникам було запропоновано закрити очі, розслабитися, але не заснути.

2.4. Попередня обробка переданих даних T2 *

Вся попередня обробка була здійснена за допомогою бібліотеки програм FMRIB (FSL; Smith et al., 2004) і пакет програмного забезпечення аналізу функціональних нейрозображень (AFNI) (Кокс, 1996). Початкові етапи попередньої обробки подібні до тих, що використовуються у звичайній фМРТ. Дані, зважені за T2 *, спочатку знеструмлювали, а час зрізу коригували, щоб врахувати послідовне отримання. Для вирішення руху ми використовували обертальні та поступальні оцінки руху голови для обчислення середньоквадратичного (RMS) вимірювання руху, а учасники з відносним середньоквадратичним значенням, що перевищує жорсткий поріг 0.3 мм для більш ніж 15% обсягів під час прогону, були виключені з подальшого аналіз. Для решти об'єктів ми застосували корекцію руху, вирівнюючи кожен обсяг у часовому ряді до обсягу, отриманого в середині зйомки. Дані, зважені Т2 * кожного учасника, лінійно реєструвались у MPRAGE за допомогою утиліти FLIRT FSL, а потім зображення MPRAGE нелінійно реєструвалось у просторі MNI (Монреальський неврологічний інститут) за допомогою утиліти FSL FNIRT. Потім конкатенація лінійної реєстрації від EPI до MPRAGE та нелінійна реєстрація від MPRAGE до простору MNI була застосована до всіх зображень EPI для кожного учасника. Обсяги фільтрували за високими частотами при частоті, 008 Гц. Дані не згладжувались, щоб не порушувати воксельні моделі для подальшого аналізу MVPA. Згладжування може потенційно змістити продуктивність лінійних опорних векторних машин (Misaki et al., 2013). Дані про стан спокою та завдання були оброблені окремо з використанням ідентичних процедур.

2.4.1. Нормалізація та усереднення

Зазвичай T2 * -вагові дані EPI аналізуються за часом, кількісно визначаючи малі коливання в T2 * -важуваному сигналі, пов'язаному з залежним (BOLD) відповіддю на рівні крові та кисню. Хочемо підкреслити, що в цьому дослідженні нас не цікавлять ці невеликі коливання BOLD. Навпаки, нас цікавлять властивості T2 * -важуваного сигналу, які не змінюються з часом і відображають стійкі нейрофізіологічні властивості тканини мозку. Таким чином, потік попередньої обробки відхиляється від потоку звичайного аналізу BOLD. Процедури обробки наших T2 * -важуваних зображень слідують за ними Vo et al. (2011). Кожен том спочатку нормувався до власного середнього значення, а потім нормований сигнал усереднювався, воксельно, за всі чотири прогони (1208 томів) отримання завдання. Цей процес дав одне нормалізоване зображення, зважене за T2 *, для кожного учасника. Дані стану спокою аналізували окремо і усереднювали для всіх 200 томів за 5 хв придбання. Крок нормалізації необхідний, оскільки сигнал, зважений Т2 *, чутливий до потенційних різниць між МРТ-сканами - як всередині обстежуваних у часі, так і між суб'єктами -, що може призвести до зрушень інтенсивності зваженого Т2 *. Таким чином, нормалізація дозволяє порівняти значення T2 * між учасниками. Хоча сигнал T2 * можна було розрахувати з одного гучності, ми усереднили по об'ємах, щоб покращити відношення сигнал / шум.

2.5. Ідентифікація смугастих областей

Ми анатомічно ідентифікували путамен, хвостате і ядерне накопичення відповідно до атласів мозку, що входять до програмного пакету AFNI. Регіональні маски були зроблені більш консервативними, видаливши будь-які вокселі, які можуть містити спинномозкову рідину (СМЖ). CSF був парцельований за допомогою FAST-сегментації FAST, і вокселі, які мали середню предметну ймовірність більше 0.15, що були CSF, були видалені з анатомічно визначених областей.

2.6. Униваріантний аналіз

Ми вперше застосували традиційний однофакторний аналіз для оцінки середнього рівня розвитку відмінностей у стриатальному T2 *. Для кожного суб'єкта ми обчислили просторову середню інтенсивність сигналу T2 * у вокселях в межах анатомічно визначеної області та проаналізували взаємозв'язок між просторовими засобами та хронологічним віком. Зокрема, ми регресували вік на середніх значеннях T2 *, використовуючи просту регресію, і обчислили кореляцію Пірсона між вбудованими значеннями віку і справжнім віком суб'єктів у кожному інтересному регіоні.

2.7. Аналіз багатовимірних моделей

Добре встановлено, що стриатум і його субрегіони (хвостатий, путамен) не є просторово гомологічними за функціями, зв'язком або нейробіологією (Cohen et al., 2009, Martinez et al., 2003, Міддлтон і Стрік, 2000 та  Postuma і Dagher, 2006). Далі, структурний розвиток стриатума прогресує просторово нерівномірним способом (Raznahan et al., 2014). Таким чином, розвиток основної нейрофізіології, включаючи концентрацію тканини-заліза, ймовірно також є неоднорідним. Таким чином, ми висунули гіпотезу, що вікові відмінності в стриатальних T2 * краще будуть охоплені більш чутливим, багатоваріантним підходом. Для аналізу взаємозв'язку між дрібнозернистими структурами інтенсивності і віку T2 * ми застосували багатовимірну лінійну регресію векторних машин (SVR) в MATLAB (MathWorks, Inc., Natick, Massachusetts, USA), використовуючи LIBSVM (Chang і Lin, 2011). Підтримка векторної регресії стала популярним інструментом аналізу в дослідженнях нейровізуалізації завдяки своїй здатності обробляти великі набори даних і генерувати точні прогнози (Misaki et al., 2010). Багатофакторний підхід дозволяє оцінювати зміни у воксельних моделях T2 * в смугастому тілі, які стосуються віку. Важливо, що цей аналіз має переваги над звичайним усередненим регіоном, що представляє інтерес одновимірним аналізом, в тому, що він чутливий до потенційної просторової неоднорідності траєкторій T2 *, що розвиваються, через смугасте тіло, які не захоплюються масовим просторовим середнім. Особливо важливе значення для цього дослідження мав метод СВР Vo et al. (2011) для прогнозування успішності навчання з просторових моделей стриатального T2 *, а також Dosenbach et al. (2010) передбачити вік від моделей функціональної зв'язності в стані спокою. Машини підтримки векторів були детально описані з обох практичних (Luts et al., 2010 та  Pereira et al., 2009) і детальна математична точка зору (Burges Christopher, 1998, Chih-Wei et al., 2003 та  Вапник, 1999), і буде коротко описано лише тут.

Лінійна регресія векторної підтримки є розширенням класифікації підтримки векторів, що дозволяє об'єднати шаблони ознак з реальною змінною, що дозволяє реальні прогнози. Зразки (точки даних) з реальнозначними мітками представлені у високомірному просторі з розмірами, що дорівнюють кількості ознак цікавить змінної. SVR визначає лінію регресії через високомірний простір ознак, який оптимально моделює функціональну залежність між ознаками змінної, x (наприклад, воксельні T2 * значення в регіоні, що представляє інтерес) і реальні мітки змінної, y (наприклад, вік суб'єкта). Зразки штрафують пропорційно відстані від лінії регресії. Ми застосовували епсилон нечутливий СВР, який визначає трубку навколо лінії регресії з шириною, що контролюється параметром, епсилон, всередині якого зразки не несуть ніякого штрафу. Компроміс між ступенем покарання зразків, які виходять за межі нечутливої ​​трубки епсилон, і площинністю лінії регресії контролюється постійною, C. Як значення C збільшується, лінія регресії допускається менш плоскою, що може збільшити узагальнюваність моделі.

Ми навчили та перевірили нашу модель SVR для суб'єктів (один набір воксельних значень T2 * та одна вікова позначка на кожного суб'єкта), використовуючи перехресну перевірку "залишити одного суб'єкта" (LOSO). LOSO - це ітераційний процес, при якому дані одного суб’єкта використовуються для перевірки, тоді як іншого n - Для навчання використовується 1 предмет. Прогноз віку генерується для залишеної вибірки лише на основі воксельних значень T2 *, і процес повторюється, поки кожен суб'єкт не буде використаний для перевірки. Це призводить до одного вікового прогнозу для кожного суб'єкта, а ефективність моделі SVR може бути визначена за співвідношенням між віковими вірними обстежуваними та прогнозованими моделлю. Параметр C був оптимізований для кожної складки перехресної перевірки LOSO з використанням вкладеної LOSO перехресної перевірки. Ми використовували значення за замовчуванням epsilon з набору інструментів LIBSVM 0.001. Аналіз SVR повторювався для даних T2 * у стані спокою. Все p-значення були підтверджені за допомогою випадкових тестів значимості перестановок (ітерації 1000). Ми вибрали LOSO, а не інші методи перехресної перевірки, щоб максимізувати кількість навчальних даних, що використовуються в кожній ітерації перехресної перевірки; хоча розмір нашої вибірки великий, кількість суб'єктів у вибірці часто менше, ніж кількість ознак, включених до моделі SVR.

2.7.1. Часткова корекція обсягу

Щоб переконатись, що багатовимірні вікові прогнози не просто відображають потенційні систематичні відмінності в T2 *, що виникають внаслідок ефектів часткового об’єму, ми використовували інструмент швидкої сегментації тканин FSL для створення імовірнісних масок білої та сірої речовин на Т1-зважених зображеннях учасників. Потім ми регресували ймовірності сірої речовини з міри T2 * для суб’єктів для кожного вокселя та повторювали аналіз SVR, використовуючи виправлені дані. На додаток до контролю за систематичними різницями в частковому об'єму, цей процес ортогоналізував вікові відмінності у значеннях T2 * щодо потенційних відмінностей в обсязі смуг та нелінійній просторовій нормалізації.

2.7.2. Характеристика візерунка

Щоб охарактеризувати просторові структури стриатального T2 * та їх траєкторію з віком, ми оцінили траєкторію розвитку T2 * шляхом регресування віку на сигнал T2 *, використовуючи лінійні, квадратичні та зворотні регресійні моделі для кожного стриатического вокселя, використаного в аналізі SVR. Щоб кількісно оцінити відносний внесок компонентів (вокселів) просторових шаблонів T2 *, ми обчислили абсолютне значення середньої ваги властивостей для кожного стриатального вокселя, використаного в аналізі SVR у всіх складках крос-перевірки LOSO.

2.8. Прожекторний аналіз

Щоб дослідити взаємозв'язок між інтенсивністю T2 * і віком поза нашими апріорно-стриатними областями, ми провели аналіз прожекторів з усього мозку (Kriegeskorte et al., 2006). Щоб провести аналіз, ми визначили сферичний шаблон з діаметром вокселів 5 (загальна кількість вокселів 81), центровавши шаблон на кожному вокселе мозку, і виконали аналіз SVR, описаний вище на вокселях 81 в шаблоні. У цей аналіз були включені тільки воксели, включені в маску кон'юнкції мозку. Кореляція між вірним і передбаченим віком на кожному місці шаблону зберігалася в центрі воксела. Повторивши цей процес для кожного вокселя, ми отримали маску кореляцій цілого мозку. Розташування воксельних кластерів було оцінено з використанням атласів, включених до AFNI.

3. Результати

3.1. Униваріантний аналіз

Просторове середнє значення T2 * у всіх вокселях в смугастому тілі істотно не пов'язано з віком (r = 0.02), при цьому модель складає лише 0.0004% дисперсії у вибірці. Коли ми сегментували стриатум на хвостату, путаменну та ядерну гільзу та повторили аналіз, ми виявили, що інформації, що міститься в середньому T2 *, було достатньо для формування значних вікових прогнозів у хвостатій (r = 0.286, p <0.001) та путамен (r = 0.182, p <0.05), і був особливо прогностичним у ядрі accumbens (r = 0.506, p <10^-9, Рис. 1А, білі смуги). Проте функціональні та нейробіологічні підрозділи смугастого тіла існують у більш дрібному масштабі, ніж може бути враховано за допомогою просторового середнього рівня аналізу ( Cohen et al., 2009, Martinez et al., 2003 та  Postuma і Dagher, 2006). Таким чином, ми висунули гіпотезу, що відмінності у розвитку стриатального T2 * будуть краще зафіксовані за допомогою більш чутливого, багатоваріантного підходу.

3.2. Аналіз багатовимірних моделей

Багатовимірний шаблон сигналу T2 * дав дуже значні вікові прогнози у всіх смугастих регіонах (Рис. 1А, чорні смуги), що вказує на сильну зв'язок між цим заходом і розвитком підлітка. Найбільша кореляція між прогнозованим віком і віковим рівнем учасників спостерігалася у всьому смугастому тілі (комбінований хвостатий, путамен і nucleus accumbens), де структури T2 * становили 63% відхилень у віці учасника (r = 0.79, p <10^-30; перевірка перестановок: p <0.001, Рис. 1B).

Об'єм рідини сірого кольору змінюється з віком до юнацького віку (Raznahan et al., 2014 та  Sowell et al., 1999). Щоб забезпечити, щоб багатоваріантні вікові прогнози не відображали систематичні часткові розбіжності, що виникали внаслідок зміни стриатального об'єму або артефактів просторової нормалізації, ми повторили аналіз СВР, який контролював воксельні відмінності в обсязі сірої речовини. Ми не виявили істотної різниці в продуктивності моделі за допомогою даних, керованих обсягами (додатковий рис. 1).

Сигнал T2 * відображає стійкі властивості нейрофізіологічних тканин (Vo et al., 2011) і повинні бути нечутливими до ефектів завдання або контексту. Тим не менш, ми повторили аналіз для суб'єктів, які брали участь у дослідженні стану спокою під час однієї сесії сканування. Ми не виявили істотної різниці в нашій здатності прогнозувати вік від шаблонів T2 *, використовуючи дані про стан завдань і стан спокоюРис. 1B, сірі смуги). Крім того, ми обчислили вокселеву кореляцію між просторовими структурами стану спокою і T2 *, пов'язаної з завданням, в смугастому тілі для кожного учасника і спостерігали серединну кореляцію Пірсона 0.97, що вказує, що закономірності узгоджуються між завданням і спокоєм. Таким чином, тут ми обмежуємо фокус до даних T2 *, зібраних під час виконання завдання, яке усереднюється за величиною обсягів (1208 vs 200) і має більший розмір вибірки (142 проти 89).

Як ми і передбачали, просторові структури передбачали вік більш точно для майже всіх регіонів, що представляють інтерес. Удосконалення було особливо вражаючим у всьому стриатуме, де обсяг пояснюваної дисперсії у віці учасників збільшувався від близького до 0%, використовуючи просторові засоби до 63%, використовуючи просторові структури. Цей контраст сильно вказує на те, що смугасте тіло зазнає складну структуру нейрофізіологічного розвитку, що відображається на всьому протязі підлітків. Для кращого з'ясування природи цієї моделі розвитку ми характеризували траєкторії розвитку T2 * через смугасте тіло.

3.3. Характеристика візерунка

Ключовою перевагою SVR є можливість кількісного визначення функцій, які сприяють багатоваріантному предиктору. Щоб скористатися цією кількісною інформацією, ми вилучили вагові ознаки, приписані кожному вокселю з аналізу SVR. Вага властивості можна розглядати як індекс важливості ознаки (вокселя) у формуванні багатовимірного прогнозування віку. Для визначення компонентів просторової структури стриа- тальних інтенсивностей T2 *, які мали найбільший відносний внесок у багатомірний предиктор, ми визначили абсолютні вагові коефіцієнти для ідентифікації стритальних вокселів з найбільшою відносною вагою. Найбільш впливовим був кластер вокселів в вентральному стриатуме, на стику хвостатого, путамена і nucleus accumbens, за яким слідував кластер в спинному хвостовику (Рис. 2А). Кластер вентрального стриатала мав негативну лінійну асоціацію з віком (R² = 0.361, p <10^-14; Рис. 2B), і дорзальний хворобливий кластер мав зростаючу зворотну асоціацію з віком (R² = 0.078, p <0.001; Рис. 2B пунктирною лінією).

Хоча ці кластери мали найбільшу відносну вагу, важливо мати на увазі, що прогнозування віку є функцією багатоваріантного відношення між усіма вокселями, включеними в модель. Таким чином, ми оцінили траєкторію розвитку сигналу T2 * для кожного вокселя, що використовується в аналізі SVR, використовуючи прості лінійні, квадратичні та зворотні регресійні моделі, які характеризують зміну розвитку протягом цього періоду (Luna et al., 2004) для всебічної візуалізації моделей дозрівання. Більшість вокселів лінійно пов'язані з віком, причому підмножина найкраще підходить для квадратичних і зворотних співвідношень. Щоб проілюструвати це розподіл, ми класифікували воксели на основі найкращої моделі - позитивних і негативних лінійних, квадратичних і зворотних зв'язків - і наклали їх на стандартний анатомічний образ, створивши маску T2 * з смугастого тіла (Рис. 2D).

Дескриптивно траєкторії розвитку T2 * значною мірою потрапляли вздовж вентрального до дорсального градієнта, починаючи від високо негативних зв'язків у вентральних ділянках стриатума, які, як відомо, мають переважно лімбічні коркові сполуки до позитивних зв'язків у дорсальних ділянках, які, як відомо, мають переважно виконавчі та моторно-кортикальні зв'язки (Alexander et al., 1986 та  Cohen et al., 2009), що було симетричним по півкуль (Рис. 2C; Нагадаємо підвищену концентрацію заліза в тканинах зменшується сигналу T2 *). Негативні квадратичні (перевернуті “U”) і зростаючі зворотні зв'язки спостерігалися в дорзальних ділянках путамена, хвостатого і ядра accumbens, причому негативні квадратичні зв'язки (інвертований “U” -образний) згруповані більше в правій півкулі і зростаючі зворотні зв'язки більше ліворуч. Негативні квадратичні відносини досягали середніх максимумів за підлітковий вік у віці 18.4 в хвостовій і 17.4 в путамені. Позитивні квадратичні («U» -подібні) і зменшуються зворотні зв'язки спостерігалися двосторонньо у вентральних путаменах, при цьому зменшувалися зворотні зв'язки, що відбуваються в ростровентральних путаменах, і позитивні квадратичні відносини, що відбуваються в каудовентральному путамені, досягаючи мінімумів у віці 20. Спостережувана гетерогенність траєкторій розвитку через стриатні воксели, ймовірно, пояснює більшу продуктивність нашої багатовимірної моделі над однофакторною моделлю при взятті вікових відмінностей.

3.4. Аналіз всього мозку

Щоб дослідити можливі асоціації між просторовими закономірностями T2 * і розвитком мозку і підтвердити специфічність стриральних внесків, ми провели дослідний аналіз прожектора (Kriegeskorte et al., 2006). Прожектор виявив, що вік був найчастіше прогнозований у стриатумі та середньому мозку, включаючи червоне ядро, субстанцію нігр та інші частини базальних гангліїв (Рис. 3). Інші регіони, які генерували дуже значні вікові прогнози, включають перигенальну передню поясну кору головного мозку, площу Броманна 10, медіальну передшлюбну кору, передню верхню лобову звивину, інсулу, перед- і пост-центральну звивину, передній таламус і зубчасте ядро ​​мозочка. Значні кореляції спостерігалися також в мозолистому тілі і структурах фронто-тім'яної білої речовини. Багато з цих регіонів (наприклад, базальні ганглії, середній мозок, зубчасте ядро, фронтальна біла речовина) є одними з найбільш багатих залізом районами мозку (Коннор і Мензіс, 1996, Drayer et al., 1986, Haacke et al., 2005, Haacke et al., 2007 та  Langkammer et al., 2010), і частина мезолімбічних / мезокортикальних і нігростріатних дофамінових шляхів (наприклад, середній мозок, стриатум, префронтальна кора (Beaulieu і Gainetdinov, 2011, Хабер і Кнутсон, 2010 та  Puglisi-Allegra і Вентура, 2012). Найбільші кореляції спостерігалися на стику nucleus accumbens, ventromedial putamen і вентромедіального хвостатого (піковий воксел: MNI-8, 5, −11), що вказує на те, що T2 * має особливо сильні зв'язки з розвитком підлітків у цій частині мозку, який сильно пов'язаний з допамінергічними шляхами винагороди і лімбічної системи (Galvan et al., 2006, Galvan et al., 2007, McGinty et al., 2013 та  Puglisi-Allegra і Вентура, 2012).

Сигнал T2 *, зважений, зокрема, у площині, як у EPI, сприйнятливий до випадання сигналу через артефакти сприйнятливості поблизу підстави мозку (наприклад, орбітофронтальна кора та інфекційно-коротка частина кори), що підвищує ймовірність того, що вікові відмінності в T2 * може виникнути через артефакти сприйнятливості в цих областях мозку. Це не повинно мати великого ефекту, враховуючи, що загальна морфометрія мозку встановлюється молодшим віком, ніж наша вікова група (Caviness et al., 1996). Більш того, (1) наші найбільш значні вікові ефекти відбуваються в ділянках головного мозку, які, як відомо, мають високу концентрацію заліза (наприклад, базальні ганглії і середній мозок) і входять з областей з яскраво вираженим відсівом сигналу і (2), що області мозку найбільш схильні до артефактів сприйнятливості (наприклад, oribitofrontal cortex і inferotemporal cortex; додатковий рис. 2A і B) не показують значних вікових ефектів (додатковий рис. 2C).

4 Обговорення

У даному дослідженні використовувалися просторові структури смугастих, пов'язаних із задачею, і нормалізованих T2 * -важких зображень у стані спокою, щоб генерувати дуже значні вікові прогнози у великому поперечному зразку підлітків і молодих дорослих, забезпечуючи in vivo докази нейрофізіологічного розвитку людини стриатум протягом підліткового віку. Просторові структури T2 * передбачали підлітковий вік в стриатуме в цілому, а також у стриатичних субрегіонах, хвостатій, путамен і ядрах акумулюючих від п'яти хвилин fMRI стану спокою, демонструючи сильну зв'язок між T2 * і розвиток підлітка протягом всього стриатума.

4.1. Сигнал T2 *

Критично важливим для повної інтерпретації цих знахідок є розуміння нейрофізіологічних компонентів, які сприяють сигналу T2 *. T2 * найбільш сильно пов'язаний з поперечним (спин-спиновим) часом релаксації, магнітною сприйнятливістю тканини і однорідністю магнітного поля. Таким чином, концентрація тканини-заліза (негема) і концентрація мієліну - це типи тканин, які найбільше сприяють сигналу T2 * (Aquino et al., 2009, Daugherty і Raz, 2013, Langkammer et al., 2012 та  Schenck, 2003). І тканина, і залізо, і мієлін мають довгі поперечні часи релаксації, що викликає гіпо-інтенсивний сигнал T2 * (Aoki et al., 1989, Chavhan et al., 2009 та  Він і Яблонський, 2009). Однак мієлін є діамагнітним, а тканина – залізо парамагнітне, тому тканина – залізо має більший внесок у T2 * (більша гіпо-інтенсивність) як наслідок його магнітної сприйнятливості та впливу на неоднорідність магнітного поля (Langkammer et al., 2010 та  Schenck, 2003). Тому, хоча тканина – залізо і мієлін сприяють формуванню T2 *, на сигнал найбільшою мірою впливає концентрація тканини – заліза, особливо в багатому залізом стриатумі (Haacke et al., 2010 та  Langkammer et al., 2010). Це поняття підтримується аналізом прожектора (Рис. 3), що показує найсильніші асоціації з T2 * і віком, що відбуваються в багатих залізом районах головного мозку (базальних гангліях, середньому мозку), а не областях з меншою кількістю тканин-заліза, наприклад, кортекс і задні білі речовини. Таким чином, відмінності в розвитку стриарной нейрофізіології, виміряні за допомогою T2 *, в першу чергу обумовлені відмінностями в розвитку тканини – заліза в підлітковому віці.

Важливо відзначити, що хоча в гемоглобіні міститься і залізо, внесок гем-заліза в T2 * незначний порівняно з впливом тканини-заліза (Langkammer et al., 2010 та  Vymazal et al., 1996). Внесок гемоглобіну в магнітну сприйнятливість відбувається тільки в дезокси-гемоглобіні і є найбільшим при низькій насиченості киснем (Полінг, 1977), але парамагнетизм тканини – заліза у багато разів перевершує навіть повністю деоксигенированний гемоглобін (Vymazal et al., 1996). Не очікується, що цей невеликий ефект гемо-заліза сприятиме ефектам розвитку, що спостерігаються в даному дослідженні, оскільки його вплив на сигнал T2 * не повинен систематично змінюватися з віком в нашій вибірці. Судинна система в значній мірі стабільна в підлітковому віці, з покриттям піала і капілярним утворенням (Harris et al., 2011) і загальний об'єм кровообігу головного мозку до внутрішньої сонної артерії (первинне кровопостачання стриатума) встановлюється ранньою дитинством (Schöning і Hartig, 1996).

4.2. Тканини - залізо і мозок

Чутливість T2 * до тканин-залізу особливо актуальна в контексті розвитку підлітків. Залізо транспортується через гематоенцефалічний бар'єр через білок трансферину і зберігається в клітинних органах як феритин (Aquino et al., 2009 та  Daugherty і Raz, 2013, Drayer et al., 1986). Базальні ганглії та середній мозок - це області мозку з найбільшою концентрацією феритину (Haacke et al., 2005 та  Schenck, 2003). Клітини з найбільшою концентрацією феритину є олігодендроцитами, виявленими як у білій, так і в сірій речовині (Haacke et al., 2005). Ферритин також може бути виявлений у нейронах, особливо у базальних гангліях (Drayer et al., 1986 та  Moos, 2002). Всередині цих клітин залізо сприяє проведенню цілого ряду критичних нейрофізіологічних процесів. У олігодендроцитах залізо необхідно для синтезу мієліну і необхідне для виробництва АТФ, необхідного для підтримки високого окисного метаболізму цих клітин (Коннор і Мензіс, 1996, Moos, 2002 та  Todorich et al., 2009). У базальних гангліях тваринні моделі дефіциту заліза (Erikson et al., 2000) і моделі захворювання синдрому неспокійних ніг (Connor et al., 2009) і ADHD (Adisetiyo et al., 2014) вказують на те, що тканина – залізо має високу спорідненість з системою дофаміну (Борода і Коннор, 2003). Зокрема, смугаста тканина – залізо підтримує експресію рецептора D2 (Борода, 2003 та  Jellen et al., 2013), функція передавача дофаміну (Adisetiyo et al., 2014, Erikson et al., 2000 та  Wiesinger et al., 2007), і збудливість нейронів дофаміну (Jellen et al., 2013). Як показали, що стриатальная система дофаміну розвивається в підлітковому віці на тваринних моделях (Kalsbeek et al., 1988, Розенберг і Льюїс, 1995 та  Teicher et al., 1995) і має гіпотезу про те, що вона лежить в основі характерної поведінки та функції мозку у людини підлітка (Casey et al., 2008, Padmanabhan і Luna, 2014 та  Спис, 2000), сигнал T2 * має унікальну актуальність для дослідження розвитку стриатики підлітків. Крім того, після смерті (Hallgren і Sourander, 1958) і МРТ (Aquino et al., 2009 та  Wang et al., 2012) дослідження, що вивчають розбіжності в тривалості життя тканини-заліза, показали загальне підвищення концентрації заліза в стриатуме до середнього віку і припустили, що швидкість накопичення заліза найбільша в перші два десятиліття життя, що свідчить про зниження темпів зміни накопичення після підліткового віку.

4.3. T2 * і підлітковий мозок

Траєкторія розвитку сигналу T2 * систематично змінювалася по дорсальним і вентральним аспектам смугастого тіла. Вентральні ділянки смугастого тіла, які мають переважно лімбічні коркові сполуки (Cohen et al., 2009), показали сильні негативні зв'язки з віком, в той час як дорсальні частини, які мають переважно виконавчі та моторно-кортикальні зв'язки, показали слабкі позитивні зв'язки з віком, що свідчить про те, що в підлітковому та молодому дорослому віці ліббічні та виконавчі стриативі системи можуть мати відносний нейрофізіологічний внесок у поведінку. Результати узгоджуються з результатами, що вказують на те, що стриатум має просторово гетерогенну структуру розвитку, тобто стриатние ядра не розвиваються глобально однорідним способом (Raznahan et al., 2014). Сильні негативні зв'язки в вентральному стриатуме свідчать про послідовне збільшення концентрації тканини-заліза при зворотних підходах, що свідчить про те, що швидкість зростання є найбільшою на початку підліткового віку. Враховуючи зв'язок тканини з залізом з функцією дофаміну та мієлінізацією, ці збільшення можуть підтримувати дозрівання і проліферацію дофамінової системи та мієлінізацію кортико-стритальних зв'язків, що спостерігаються в моделях тварин підлітків (наприклад, збільшення дофамінових прогнозів до префронтальної кори примату ; Розенберг і Льюїс, 1995), що підтримує дозрівання мотиваційної схеми.

Траєкторія розвитку стриатального T2 * є унікальною протягом підліткового віку в частинах хвостатого і путамена. У цих областях воксельні значення T2 * змінювалися нелінійно з віком, в деяких випадках пік над юності між віками 17 і 18. Особливий інтерес представляють позитивні квадратичні співвідношення ("U" -форми) у вентральній путамені, що вказують на пікову концентрацію тканини – заліза в цій області протягом підліткового віку, можливо, пов'язані піки в експресії рецептора D2 дофаміну, що спостерігаються в гризунах (Teicher et al., 1995) і припустили, що відбуваються в людині (Casey et al., 2008). В цілому, ці нелінійні траєкторії розвитку свідчать про період неврофізіологічного дозрівання стриату, який може сприяти спостереженню піків у пошуках сенсації та поведінці, що приймає ризик, та чутливості до стриарної винагороди на цьому етапі розвитку (Padmanabhan et al., 2011 та  Спис, 2000), тоді як лінійні відносини можуть відображати розвиток мотиваційної системи через молоді дорослі (Арнетт, 1999 та  Hoogendam et al., 2013). З урахуванням результатів на тваринних моделях, які вказують на піки підлітків в експресії дофамінових рецепторів і дослідженнях fMRI людини, що припускають, що реактивність вентрального стриата при певних контекстах стимулювання, ми були здивовані, коли спостерігали лінійні або зворотні асоціації T2 * з віком в частинах стриатума. Можливо, що збільшення підлітків BOLD відповідь на винагороду може бути чутливим до додаткових аспектів функції DA, до якої тканина – залізо не має прямого відношення, наприклад, кількість або ймовірність вивільнення DA, які можуть мати різні траєкторії розвитку. Спостережувана картина ефектів, ймовірно, також відображає непрямий характер взаємозв'язку між щільністю тканин і заліза і дофамінових рецепторів і функцією DAT, а також його роль у багатьох інших нейрофізіологічних процесах (наприклад, мієлінізації і виробництві АТФ), які не зменшуються у дорослому віці. Спеціально можна сказати, що індивідуальні відмінності в концентрації тканини T2 * і базальних гангліїв відносяться до індивідуальних відмінностей у показниках структури і функції дофамінової системи. Зрозуміло, що для того, щоб безпосередньо охарактеризувати цей зв'язок, особливо в нормативних групах населення, потрібні подальші дослідження.

Кількісно, ​​воксельне розподіл вагових характеристик від багатофакторної регресії вектора підтримки свідчить про те, що на нейрофізіологічне дозрівання смугастого тіла найбільше впливає продовження дозрівання вентрального стриатума, включаючи ядро ​​accumbens і вентромедіальні частини хвостатого і путамена, в дорослості. У підлітковому віці вентральний стриатум демонструє пікову функціональну реактивність для стимулювання стимулів у певних контекстах стимулювання і пов'язаний з поведінкою ризику в цей період (Ernst et al., 2005, Galvan et al., 2006, Galvan et al., 2007, Geier et al., 2010 та  Padmanabhan et al., 2011). Крім того, ця область є високоінвастованою допаміном і є центральним компонентом фронтостриатних шляхів винагороди дофаміну (Кнутсон і Купер, 2005, McGinty et al., 2013, Puglisi-Allegra і Вентура, 2012) висунуто гіпотезу про те, що вона лежить в основі пошуків сенсації та ризику (Blum et al., 2000, Спис, 2000). Спекулятивно, збільшення концентрації тканини-заліза в цьому регіоні може, таким чином, бути механічно пов'язане з поведінкою підлітків і реактивністю стриатальної винагороди через її асоціацію з експресією дофамінових рецепторів, функцією транспортера і збудливістю (Erikson et al., 2000, Jellen et al., 2013 та  Wiesinger et al., 2007) і мієлінізація (Коннор і Мензіс, 1996, Moos, 2002 та  Todorich et al., 2009) в межах кортико-вентральних шляхів.

Дослідницький аналіз усього мозку показав, що найсильніші зв'язки між T2 * та віком відбуваються у вентромедіальних субкортикальних і середньомозкових регіонах, які, як відомо, є найбільш дофаміновими та багатими на залізо районами мозку (Drayer et al., 1986, Haacke et al., 2005 та  Langkammer et al., 2010) зі швидкістю накопичення заліза, яка коливається протягом усього життя (Aquino et al., 2009, Haacke et al., 2010 та  Hallgren і Sourander, 1958). У корі спостерігалися значні асоціації у фронтальних лімбічних зонах, що падають вздовж мезолімбічного та мезокортикального шляхів дофаміну, а також фронтальних виконавчих та рухових областей. Слід зазначити, що інтерпретація точних нейрофізіологічних властивостей, що лежать в основі сигналу T2 * поза багатим залізом стриатум, є дещо менш прямолінійною. Наприклад, ступінь кореляції T2 *, що відображає концентрацію тканини – залізо, сама по собі є менш чіткою, оскільки мієлінізація повинна мати більший відносний внесок у сигнал в областях, які містять більш низькі рівні тканини-заліза (наприклад, кора, біла речовина). З цієї причини для майбутніх дослідників може бути доцільним зосередитися на аналізі T2 * на ділянках головного мозку, які мають високі концентрації тканин-заліза (наприклад, базальні ганглії та середній мозок). Тим не менш, ця колекція коркових і підкіркових областей мозку узгоджується з нашими стриатальними висновками в тому, що вони структурно і функціонально пов'язані в системі дофаміну і, як було показано, чутливі до розвитку підлітків (Casey et al., 2008, Cohen et al., 2009, Galvan et al., 2006, Geier et al., 2010, Giedd et al., 1999, Hwang et al., 2010, Lehéricy et al., 2004, Martino et al., 2008 та  Sowell et al., 1999). Таким чином, ці результати підтверджують гіпотезу про те, що нейрофізіологічне розвиток фронтостриатної схеми дофаміну у людини відбувається протягом юнацького віку (Casey et al., 2008 та  Спис, 2000).

4.4. Обмеження та майбутні напрямки

Наші висновки, поряд з ними Vo et al. (2011), припускають, що T2 * -важкі дані EPI можуть бути корисним інструментом для дослідження нейрофізіології стриата. Перевагою цього методу є те, що цей захід може бути отриманий з існуючих наборів даних fMRI, незалежно від того, чи вони є станами спокою або пов'язаними з завданнями. Як згадувалося вище, ми рекомендуємо зосередити майбутні аналізи на базальних гангліях та інших ділянках головного мозку, які мають відносно високі концентрації тканинного заліза, оскільки інтерпретація нейрофізіологічних механізмів, що сприяють T2 *, є найбільшою в цих областях. Крім того, ми рекомендуємо уникнути появу мозкових ділянок, таких як вентральна орбітофронтальна кора і ділянки інфекційно-короткого мозку, які схильні до артефактів сприйнятливості для T2 * -важких аналізів ЕПІ. Ми хотіли б відзначити, що дослідники, зацікавлені в специфічному кількісному визначенні концентрації тканини – залізо, можуть також застосовувати кількісні послідовності MR, такі як R2 R або R2 *, які, як було показано, лінійно пов'язані з вмістом тканини – залізо (Sedlacik et al., 2014 та  Yao et al., 2009) більш точно оцінити цю тканинну властивість. Важливим напрямком для майбутньої роботи є безпосередня характеристика зв'язку між концентрацією тканини – заліза в базальних гангліях та індексів функції дофамінової системи у нормативних популяціях, розширення на роботу в РЛС, СДУГ та популяціях, дефіцитних заліза, що призводить до більшої функціональності інтерпретації та значущості T2 * та відповідних заходів. Звичайно, поглиблене розуміння цих зв'язків має значні наслідки для досліджень розвитку людини, в яких більш інвазивні методи візуалізації, здатні оцінювати нейробіологію дофамінової системи, недоступні. Нарешті, хоча це дослідження було проведено з використанням великого набору даних про перетин, який охоплював широкий діапазон віку, у майбутньому робота повинна використовувати поздовжню конструкцію для кращого оцінювання вікових зміни у T2 *, як така.

5. Висновок

Наші результати дають in vivo докази постійного нейрофізіологічного дозрівання стриатичних областей протягом всього юнацького віку людини. Наші знахідки та характер сигналу T2 * свідчать про те, що на вікові пов'язані відмінності в нейрафізіології стриатуса найбільше впливають відмінності в концентрації тканини – заліза. (Aoki et al., 1989, Chavhan et al., 2009, Він і Яблонський, 2009, Langkammer et al., 2010 та  Schenck, 2003). Враховуючи внесок цього властивості тканин у функцію мозку, включаючи функцію дофаміну, і роль стриатума в навчанні, мотивації та обробці винагороди, тривале дозрівання стриатума, індексованого T2 *, може суттєво сприяти відомим змінам у поведінці та розвитку Функція мозку через підлітковий вік.

Вклади авторів

Б. Ларсен і Б. Луна співпрацювали у розробці та проектуванні експерименту. Б. Ларсен проаналізував дані і написав перший проект статті. Б. Луна надала редакції оригінального рукопису.

Конфлікти інтересів

Немає доповіді.

Далі наведено додаткові дані до цієї статті.

посилання