Мотиваційні системи в підлітковому віці: можливі наслідки для вікових відмінностей у зловживанні психоактивними речовинами та інших ризикових поведінках (2010)

I. Поведінка підліткового віку, пов'язана з винагородою

Підлітки часто відрізняються, особливо, від молодших або старших осіб в тому, як вони реагують і взаємодіють зі значущими стимулами в їхньому середовищі. Такі характерні для підлітків характеристики включають помітне підвищення взаємодії з однолітками, пошук / ризик пошуку новизни та поведінку споживачів (Спис, 2000, 2007a). Взаємодія з однолітками стає особливо важливим у підлітковому віці, коли ці взаємодії починають надавати більший вплив на прийняття рішень і поведінку, ніж серед дорослих (Гарднер і Штайнберг, 2005; Grosbras et al., 2007; Steinberg, 2005). У підлітковому віці люди витрачають більше часу на взаємодію з однолітками, ніж на будь-який інший період розвитку (Hartup & Stevens, 1997), і ці відносини є важливим джерелом позитивного досвіду для підлітків (Коричневий, 2004; LaGreca et al., 2001, Steinberg & Morris, 2001). Аналогічно, протягом вікового інтервалу від післяпологових днів (P) 28 до 42, який був консервативно визначений як підлітковий вік у щурів (див. Спис, 2000), щури демонструють більш високий рівень соціальної активності, ніж молодші та старші тварини. Такі високі рівні соціальної взаємодії особливо характеризуються боротьбою з гри у підлітковому віці, на відміну від соціального дослідження, яке переважає більш помірну кількість соціальної взаємодії, що спостерігається у дорослих (див. Vanderschuren et al., 1997 для довідки та огляду; Варлінська та Спір, 2002, 2008). Підлітки не тільки займаються більш соціальними взаємодіями, ніж дорослі, але вважають ці соціальні взаємодії надзвичайно корисними (Douglas et al., 2004).

Збільшення ризику та пошуки новизни є іншими відносно збереженими поведінковими характеристиками підліткового віку. Помітне підвищення ризикованої поведінки спостерігається в дитинстві та підлітковому віці, коли підлітки беруть участь у більш ризикових заходах, ніж дорослі (Steinberg, 2008). Таке збільшення ризикованої поведінки серед підлітків людини пов'язане з мотивацією випробувати кілька нових та інтенсивних стимулів для досягнення потенційних винагород (Арнетт, 1994; Trimpop et al., 1999; Steinberg, 2005). Ця мотивація шукати новий досвід, тобто поведінка, що шукає новинки, була визначена як значний внесок у поточне і майбутнє вживання наркотиків, багаторазове вживання наркотиків, а згодом і зловживання (Hittner & Swickert, 2006; Kelly et al., 2006).

Покращене реагування на новизну було продемонстровано також у підлітків-гризунів щодо їх більш зрілих аналогів у ряді експериментальних парадигм (Adriani et al., 1998; Адріані та Лавіола, 2000; Beluzzi et al., 2004; Caster et al., 2007; Collins & Izenwasser, 2004; Douglas et al., 2003; Philpot & Wecker, 2008; Спис і гальмо, 1983; Stansfield & Kirstein, 2006, але й побачити Cao et al., 2007; Caster et al., 2005). Враховуючи, що підлітковий вік є часом набуття нових навичок для виживання від батьків, розширений пошук новизни може бути еволюційно збережений для його адаптивної цінності протягом цього періоду розвитку, сприяючи дослідженню нових районів і надаючи можливість знайти нові джерела їжі, вода і товариші (Спис, 2000).

Соціальні фактори відіграють важливу роль у реагуванні на новизну у підлітків, а також у підлітків інших видів. На людях соціальна відповідність, девіантність однолітків та соціальна підтримка впливають на пошук новизни та прийняття ризику в підлітковому віці (Martin et al., 1995), які мають вплив на прийняття ризику та прийняття ризикових рішень, які є більш сильними серед підлітків, ніж дорослі (Гарднер і Штайнберг, 2005). На користь новаторства впливають соціальна депривація в специфічних для підлітків (і специфічні для статі) способи у вивченні винагороди за гризунами (Douglas et al., 2003).

Принаймні деяке експериментальне використання алкоголю та інших препаратів також поширене в підлітковому віці, при цьому використання, можливо, відображає приклад поведінки, що приймає ризик. Наприклад, у дослідженні 2007 "Моніторинг майбутнього" приблизно 50% старшокласників повідомили, що використовували незаконний наркотик протягом життя (Johnston et al., 2008). Часте і надмірне вживання алкоголю особливо поширене серед підлітків, при цьому приблизно 25% грейдерів 12th повідомляють про епізод пияцтва протягом останнього місяця. Важливо відзначити, що вживання наркотиків і алкоголю під час підліткового віку свідчить про кореляцію із збільшенням захворюваності на наркотики та алкоголь у дорослому віці (DeWit et al., 2000; Grant et al., 2001). Подібним чином, використовуючи просту модель підліткового віку у тварин, ми продемонстрували, що підлітки п'ють 2 – 3 рази більше етанолу, ніж дорослі (Brunell & Spear, 2005: Doremus et al., 2005, Vetter et al., 2007), частково, очевидно, через їхню нечутливість до деяких несприятливих і недієздатних ефектів етанолу (див. Спір і Варлінська, 2005 для довідки та огляду). Цілком імовірно, що поведінкові риси, характерні для підліткового віку, частково сприяють цьому започаткуванням вживання наркотиків і алкоголю, з тиском однолітків (Segal & Stewart, 1996) і прагнення до більш розслабленої соціальної взаємодії (Smith et al., 1995), ймовірно, сприяє вживанню алкоголю серед підлітків людини протягом цього періоду розвитку. Підліткові гризуни також показують унікальну взаємозв'язок між етанолом та соціальною поведінкою, при цьому підлітки демонструють значне зростання соціальних взаємодій після помірно пристосованих етанолів, що викликаються етанолом соціального полегшення, яке не спостерігається серед дорослих (Варлінська та Спір, 2002, 2006, 2007).

Взяті разом ці дані показують, що ряд принципових моделей поведінки, пов'язаних з винагородою, що спостерігаються в простій моделі тварин у підлітковому віці у щурів, мають схожість з тими, що спостерігаються серед підлітків. Ці потужні мотивовані поведінки підліткового віку, ймовірно, відображають, зокрема, трансформації розвитку в еволюційно консервативних областях мозку, що регулюють мотиваційні та винагородові процеси, тему, до якої ми зараз звертаємося.

II. Нейробіологія мотиваційних та нагороджувальних систем

Відносно стародавні області мозку опосередковують основні, залежні від виживання заходи, бажаючи, шукаючи, знаходячи і насолоджуючись природними нагородами, такими як їжа, новизна і соціальні стимули. Ці системи винагороди також активуються алкоголем та іншими препаратами, що використовуються для їх корисного ефекту, можливо, аномально, при повторних впливах таких "наднормальних" препаратів, що сприяють розвитку наркотичної залежності. Основний елемент такої, пов'язаної з винагородою нейроциклічної збірки, вже давно приписується ядру accumbens (NAc) і дофаміновому (DA) входу, який він отримує від DA клітинних тіл у вентральній тегментальній області (VTA) середнього мозку. Додаткові критичні компоненти схеми винагороди включають інші цілі переднього мозку проекцій DA від VTA, включаючи мигдалину, гіпокамп і префронтальну кору (PFC), поряд з дорзальним стриатумом і входом, який він отримує від клітин клітин DA в середньому мозку substantia nigra ( SN) (тобто, нігра-стриатальна система DA), причому ці мезолімбічні та мезокортикальні області мозку тісно взаємопов'язані (наприклад, див. Berridge, 2004).

Дослідження уражень на лабораторних тваринах показали, що мотиваційно орієнтовані поведінки до природних винагород і ліків можуть бути розділені на різноманітні психологічні компоненти, кожна з яких має складні, іноді перекриваються і неповні розуміння нейронні уявлення (наприклад, Бакстер і Мюррей, 2002; Cardinal et al., 2002). Проте триває суперечка щодо нюансів того, як слід розбирати процеси, пов'язані з винагородою, роль конкретних нейронних компонентів у цих відокремлюваних процесах, а також ідентифікацію складових, які стають дисфункціональними під час розвитку наркоманії (наприклад, див. Berridge, 2007). Наприклад, одна впливова теорія розглядає прогнози ДА щодо переднього мозку як критичні для опосередкування гедонічного впливу винагороди, при повторному вживанні наркотиків, що викликає гіпо-ДА стан, що призводить до зниження чутливості до природних і лікарських нагород, що, у свою чергу, сприяє підвищенню рівня наркотиків. використовувати для протидії цій недостатності (наприклад, Volkow et al., 2007). Ця гіпотеза дико відрізняється від іншої важливої ​​точки зору, яка розглядає ці прогнози ДА як критичні для атрибуції стимулюючої відзначеності, а отже, і мотиваційного приводу, до стимулюючих впливів; ця теорія стверджує, що повторне вживання наркотиків підвищує чутливість ДА, що призводить до посилення “бажань” поведінки або потягу наркотиків (Робінзон і Беррідж, 2003 рік). Відповідно до цієї точки зору, ДА не є критичним для опосередкування гедонічної, афективної реакції (тобто, реакції «пристрасті») до корисного стимулу. Натомість, такі реакції «пристрасті» координуються іншими нейрохімічними системами в різних «гарячих точках» позитивного гедонічного афекту в невеликих, опіоїдних і чутливих до каннабіноїдів місцях в частинах NAc і вентрального паллідуму (Smith & Berridge, 2005).

Інші акцентували увагу на важливості мезолімбічних прогнозів DA в схемах, пов'язаних з вивченням винагород, посилаючись на дослідження, які наводять на думку, що DA є критичною для "штампування" в нагороді, або для виявлення помилок у прогнозуванні винагороди. навчального сигналу »для нового навчання, коли передбачена винагорода не отримана (див Hollerman et al., 2000; Berridge, 2007, для розгляду та посилання). Таке навчання на основі винагороди передбачає нейроциклічність, яка включає аферентні і еферентні з обох вентральних частин стриатума (тобто NAc) і з дорсального стриатума (наприклад, нігрострітальної DA системи) (Meredith et al., 2008), поряд з мигдалиною, гіпокампом і областями лобової кори (наприклад, див Berridge & Kringelbach, 2008).

III. Трансформації мозку підлітків у системах мотивації та винагороди

Враховуючи триваючу полеміку щодо того, як різні компоненти системи винагороди переднього мозку функціонально організовані в системи, які служать для привласнення гедонічної цінності, стимулюючої відмінності, навчання та відносного мотиваційного значущості до стимулів, що стосуються винагород, у дорослих, не повинно бути дивно, що навіть менше відомо про функції цих нагороджених систем підліткового віку. Ясно, однак, що області, пов'язані з винагородою, і їхні нейроциркуляторні процеси зазнають особливо виразних змін у підлітковому віці.

Останні дані показали, що зв'язки між цими регіонами, що мають відношення до винагород, продовжують розроблятися в підлітковому віці. Відповідно до відносно затримкою розвитку фронтальних коркових областей, які тривають до підліткового віку і в молодих дорослих (див Спис, 2007b), нейроциклічність, що з'єднує ПФУ і субкортикальні області, пов'язані з винагородою, також продовжує розвиватися протягом цього періоду. Наприклад, глутамінергічні проекції від базалотеральної амігдали до PFC продовжують розроблятися в підлітковому віці (Cunningham et al., 2008), незважаючи на те, що загальна синаптична щільність і збуджуючий привід до ПФК зменшуються особливо під час підліткового віку (див Спис, 2007b, для розгляду та посилання). Кількість волокон DA, що закінчуються в ПФУ, також зростає в підлітковому віці (Benes et al., 2000), так само як і інгібіторний контроль активності ПФУ цими DA-афферентами від VTA (Ценг і О'Доннелл, 2007). Рівні обмежують швидкість ферменту в синтезі DA, тирозин гідроксилази, також зростають через підлітковий вік і в доросле життя в медіальному PFC і NAc щурів (Mathews et al., 2009).

Зв'язки від PFC до NAc продовжують зростати і в підлітковому віці, із збільшенням розвитку кількості пірамідних клітин PFC, які проектуються до NAc, разом з тимчасовим збільшенням частки цих проекційних нейронів, які експресують DA D1 рецептори (D1-Rs ). Як результат, відсоток накопичуваних проекційних пірамідних клітин, що містять D1-Rs, досягає піків на рівнях, помітно вищих пізніше в підлітковому віці (> 40%), ніж у молодшому або старшому віці (<4–5%) (Brenhouse et al., 2008). Ці висновки є інтригуючими, що свідчать про важливість прогнозування ПФУ для NAc у пошуку наркотиків (наприклад, Kalivas et al., 2005) і для потенційної ролі PFC D1-Rs у збільшенні підсилюючої ефективності лікарських засобів (див Brenhouse et al., 2008). Обрізка цих рецепторів ПФУ DA не відбувається до раннього дорослого віку, зі значним зниженням щільності D1- і D2-R, виявленої між P60 і P80 (Andersen et al., 2000).

Навпаки, виражені піки розвитку в щільності DA рецепторів, що спостерігаються в спинному стриатуме в підлітковому віці, супроводжуються значним обрізанням цих рецепторів під час перехідного періоду, що характеризується втратою 1 / 3 - 1 / 2 популяції DA рецептора між ранньою юності і молодий дорослий вік, втрата, яка виявляється як у матеріалі аутопсії людини, так і в дослідженнях, що використовують моделі тварин (наприклад, Seeman et al., 1987; Tarazi & Baldessarini, 2000; Teicher et al., 2003). NAc також показує пік D1- і D2-R рівнів у підлітковому віці, хоча подальша обрізка здається відносно скромною, з повідомленнями про значне зниження 20 – 35% або близько того між ранньою юності та молодим дорослим (наприклад, Андерсен, 2002; Tarazi & Baldessarini, 2000Ing контрастування з відсутністю значної обрізки в інших дослідженнях (наприклад, див Andersen et al., 2000).

У цих областях, пов'язаних з винагородою, також повідомлялося про зміни в розвитку тону ДА. Наприклад, підвищення тонусу ДА («гіпердопамінергічний» стан), що постулюється, має бути досягнуто в пізньому підлітковому віці в NAc і дорзальному стриатуме на основі даних фосколин-індукованого накопичення цАМФ (Андерсен, 2002) і розрахункові показники обороту (див Спис, 2000 для порівняння) помітно контрастує з (можливо, компенсаторним) притупленням відповіді цАМФ на стимуляцію DA D1 та D2-R (що свідчить про гіпосенсибільність DA), що також спостерігається в цих областях в пізній підлітковому віці (Андерсен, 2002). Такі компенсаторні відповіді були давно відомими, щоб бути непереборними в системах ДА (наприклад, Zigmond et al., 1990) і навіть між системами. Для прикладу останнього, ознаки підвищеної передачі DA під час підліткового віку були пов'язані з компенсаторними змінами холінергічних нейронів, яким вони проектуються в смугастому тілі, що призводить до функціонально гіпоензитивної системи DA (Bolanos et al., 1998), поряд з часто затупленою реакцією психомоторного стимулятора на агоністи DA (наприклад, Bolanos et al., 1998; Frantz et al., 2007; Mathews et al., 2009; Спис і гальмо, 1983; Zombeck et al., 2008), але не завждиCollins & Izenwasser, 2002; Niculescu et al., 2005; Сміт і Моррелл, 2008) спостерігається, коли у підлітків щурів порівнюють з дорослими. Екологічні змінні (такі як кількість маніпуляцій або обробка) можуть сприяти цим різним психофармакологічним висновкам у дослідженнях (Мальдонадо та Кірштейн, 2005а,b; Doremus-Fitzwater & Spear, переглядається), можливо, через їх вплив на мезокортиколімбічні системи DA (Brake et al., 2004) додавання додаткової складності.

Як незрозуміло, як зміни в розвитку цих прогнозів ДА впливають на регресивні регіони головного мозку, це може вплинути на поведінку, пов'язану з винагородою. Якщо ці зміни відображають гіпочутливість систем ДА, може виникнути порушення в атрибуції стимулюючої відзначеності або вираження цілеспрямованої поведінки в підлітковому віці (наприклад, див. Berridge, 2007). В якості альтернативи, будь-яка гіпочутливість DA, пов’язана з підлітками, може призвести до ослаблення чутливості до природних або наркотичних винагород, посилюючи вживання наркотиків для компенсації цього недоліку винагороди (подібне до теорій наркоманії, що представляють недоліки винагороди, наприклад, Volkow et al., 2007). І все ж, є багато інших потенційних «гравців» у асоційованих з винагород регіонах, які також змінюються під час підліткового віку. Розглянемо, наприклад, систему каннабіноїдів, де рецептори (CB1-R) в значній мірі локалізуються на пресинаптичних кінцях, де вони служать важливими регуляторами нейронних входів для цільових регіонів DA (Cohen et al., 2008). CB1-R пік розвитку в стриатуме і лімбічних областях під час підліткового віку (P30-40 у щурів), перш ніж значно знизитися до рівня дорослих (Родрігес де Фонсека та ін., 1993). Помітні трансформації розвитку в ендоканнабіноїдних рівнях також проявляються в підлітковому віці, причому, наприклад, зростання анандаміду, але зниження рівня 2-арахідоноілгліцеролу (2-AG), що спостерігається в підлітковому віці у PFC (Ellgren et al., 2008). Таким чином, хоча на сьогоднішній день багато уваги приділяється змінам у системах, пов'язаних з ДА, у підлітковому віці, вони вбудовані в інші перетворення в схеми, пов'язані з винагородою, які ще недостатньо вивчені, але які, ймовірно, сприятимуть типовому підліткам реагування на корисні стимули.

IV. Мотивація підлітків до природних винагород і наркотиків

Враховуючи зміни в розвитку, описані вище в областях мозку, пов'язаних з винагородою, не дивно, що підлітки відрізняються від своїх молодших і старших аналогів способами, якими вони реагують на корисні стимули. Наприклад, знахідки на лабораторних тваринах, що використовують парадигму умовного місцеположення (CPP), свідчать про те, що мотивація для багатьох природних нагород, включаючи соціальні стимули і новизну, може бути посилена в підлітковому віці порівняно з дорослим. Процедура кондиціонування місця по суті об'єднує присутність стимулу (наприклад, введення лікарського засобу, присутності нового об'єкта або соціального партнера) з окремою камерою, в той час як у відсутності стимулу з іншою окремою камерою на окремих випробуваннях. У день випробування тваринам дозволяється одночасний доступ до обох камер без присутності тренувального стимулу. Більше часу, що витрачається на сторону, попередньо пов'язану з тренувальним стимулом, використовується як індекс переваги для цього стимулу (тобто стимул був корисним), причому більше часу витрачається на альтернативну індексацію сторони на відраза до стимулу (тобто неприйняття місця). Використовуючи цю процедуру, показано, що соціально вирощені щури-підлітки показують СРР для нових стимулів, кондиціонування яких не було очевидним у їх дорослих аналогів (Douglas et al., 2003). Точно так само, коли вираження соціальної СРР оцінювалося в нашій лабораторії з використанням одностатевого, незнайомого партнера як соціального стимулу, як чоловіки, так і жінки підлітки в цілому демонстрували більш надійну СРР, ніж дорослі (Douglas et al., 2004). Ці корисні властивості соціальних взаємодій були посилені попередньою соціальною депривацією як у підлітків, так і у дорослих, хоча соціальні стимули все ще були корисними для підлітків навіть без попереднього позбавлення соціальних контактів (Douglas et al., 2004). Відносно короткочасна соціальна депривація (5 – 7 днів ізоляції житла) підлітків щурів також повідомляється про збільшення соціальної поведінки, особливо з точки зору боротьби з гри (Holloway & Suter, 2004; Panksepp, 1981; Такахасі і Лоре, 1983; Varlinskaya et al., 1999), ефекти, які особливо проявляються на початку підліткового віку (Варлінська та Спір, 2008).

Подібно до корисних ефектів природних стимулів, корисні властивості препаратів стимулів можуть також варіювати між підлітками і дорослими. Багато з цих онтогенетичних досліджень зосереджувалися на нікотинових та традиційних стимуляторах, зокрема на кокаїні. У дослідженні, проведеному в нашій лабораторії, виявлено, що у підлітків щурів-самців спостерігається значне індуковане нікотином СРР щодо відносно низьких доз нікотину (0.6 мг / кг), тоді як їх дорослі колеги не змогли виразити CPP у цих умовах (Vastola et al., 2002). Як повідомлялося, підлітки демонструють сильнішу нікотин-індуковану СРР, ніж дорослі в інших дослідженнях (наприклад, Shram et al., 2006; Torres et al., 2008).

Більш високу експресію CPP до кокаїну також повідомляли серед підлітків щодо дорослих. Наприклад, у підлітків-самців щурів показали СРР при менших дозах кокаїну, ніж у дорослих чоловіків (Badanich et al., 2006; Brenhouse & Andersen, 2008; Brenhouse et al., 2008; Захарова та ін., 2008a), при цьому вікова різниця в чутливості до кокаїну СРР також повідомляється для жінок (Захарова та ін., 2008b). Показано, що індукований кокаїном СРР розвивається не тільки в більш низьких дозах у підлітковому віці, але і для гасіння повільніше і виявляє більшу схильність до відновлення серед підлітків порівняно з дорослими (Brenhouse & Andersen, 2008). Проте повідомлення про посилену СРР до кокаїну серед підлітків не є повсюдними, однак деякі дослідження не в змозі спостерігати вікові відмінності (Aberg et al., 2007; Campbell et al., 2000).

Дослідження розробки корисних властивостей етанолу виявилися складними, частково через труднощі у встановленні CPP для етанолу у щурів, а миші, навпаки, демонстрували надійний CPP, викликаний етанолом (див. Green & Grahame, 2008 для довідки та огляду). Щури, однак, зазвичай показують індуковане етанолом кондиційне сприйняття місця (CPA), причому CPP етанолу повідомляється у тварин після попереднього впливу на етанол (див. Fidler et al., 2004 для посилань). Часта поява індукованої етанолом СРА (а не СРР) у дорослих щурів, які не використовували етанол, ймовірно, пов'язана з підвищеною чутливістю дорослих щурів до аверсивного постабсорбційного впливу етанолу (Fidler et al., 2004). Використовуючи інші стратегії для оцінки винагороди за етанолом, однак, кілька останніх повідомлень надали деякі початкові докази того, що підліткові щури можуть вважати, що етанол є більш підсилюючим, ніж дорослі. У роботі, що вивчала кондиціонування другого порядку, експериментальні (парні) щури отримували внутрішньошлункові інфузії етанолу (безумовний стимул [US]), спарені з внутрішньо оральними вливаннями сахарози (CS1) під час фази 1, тоді як непарні контрольні тварини піддавалися впливу сахарози CS1 за чотири години до введення етанолу США (Pautassi et al., 2008). У другій фазі кондиціонування тварини в обох парних і непарних групах піддавалися впливу сахарози CS1 в дискретному середовищі (CS2). Під час тестування, коли підліткам і дорослим щурам давали можливість досліджувати апарат 3-камери, що містив середовище CS2, підлітки в спареному стані виявляли більшу перевагу перед CS2, ніж їхні непарні контролі, що свідчить про те, що CS2 досягла позитивного підсилення властивостями за допомогою CS1-опосередкованої асоціації з етанолом США. Таке кондиціонування другого порядку не було очевидним у дорослих, при цьому дорослі, які отримували парне вплив CS1 / US у фазі 1, не відрізнялися від дорослих, що не входять до складу пари, коли вивчали перевагу CS2 при проведенні тесту.

Нещодавно було отримано додаткове підтвердження більшого корисного ефекту етанолу серед підлітків, ніж дорослих, шляхом оцінки індукованої етанолом тахікардії, яка показала, що вегетативний показник позитивно корелює з вивільненням DA у вентральному стриатумі (Boileau et al., 2003), а також суб'єктивними показниками корисного ефекту етанолу в дослідженнях людини (Conrod et al., 1998; Holdstock & de Wit, 2001; Holdstock et al., 2000). Ristuccia & Spear (2008) використовували індуковане етанолом тахікардію для індексування гедонической величини етанолу як у підлітків, так і у дорослих щурів-самців під час сеансу обмеженого доступу, перорального самостійного застосування з обмеженим доступом 2. У цих умовах підліткові щури не тільки споживали більше етанолу, ніж дорослі, але неодноразово спостерігали різницю у віці споживання етанолу (Brunell & Spear, 2005; Doremus et al., 2005; Vetter et al., 2007), але вони також показали значно більше збільшення частоти серцевих скорочень, коли пили етанол відносно розчину для контролю сахарину - різниця не спостерігалася серед дорослих. У тій мірі, в якій тахікардіальні відповіді на етанол, що самостійно призначається, є вагомим індексом його корисного / позитивного гедонічного ефекту, ці результати свідчать про те, що підлітки частіше, ніж дорослі, добровільно споживають достатню кількість етанолу, щоб отримати корисні переваги.

Останні дослідження на людях і на тваринах свідчать про те, що на цінність наркотичних засобів може впливати соціальний контекст, причому ця взаємодія більш виражена в підлітковому віці, ніж у зрілому віці. Вплив соціального контексту на вживання алкоголю в підлітковому віці вважається особливо важливим (Read et al., 2005), з найвищими показниками пиття серед підлітків, які сильно підтримують соціальні мотиви для вживання алкоголю (Mohr et al., 2005). Соціальні впливи є одними з найбільш надійних предикторів використання підлітків наркотичними речовинами, оскільки вживання наркотиків однолітками та друзями є основним фактором ризику вживання наркотиків підлітками (Epstein et al., 2007; Skara & Sussman, 2003). Схильність до підвищеного вживання наркотиків і особливе значення соціального контексту в підлітковому віці може бути частково біологічним. Нагадуючи їх аналогів у людини, підліткові щури є набагато більш чутливими до впливу етанолу на соціальне полегшення, ніж дорослі (Варлінська та Спір, 2002). Більше того, показано, що вплив наркотиків у соціальному контексті підвищує користь кокаїну (Thiel et al., 2008) і нікотин (Thiel et al., 2009) у підлітків щурів при випробуванні в парадигмі СРР, хоча в цих дослідженнях не було проведено порівняння віку. Це соціальне посилення винагороди нікотину та кокаїну, яке спостерігається у підлітків, може бути пов'язане з активізацією ендогенної му-опіоїдної системи соціальними стимулами, оскільки ця система залучена як до соціальної поведінки, так і до винагороди за наркотики (Van Ree et al., 2000; Gianoulakis, 2004).

На відміну від часто підвищеної чутливості до корисних властивостей природних винагород і наркотиків, які спостерігаються у підлітків щодо дорослих, їхня чутливість до негативних наслідків наркотиків (і, можливо, навіть до деяких природних винагород) здається послабленою. Наприклад, окремі дослідження в межах тих самих експериментальних серій показали, що у порівнянні з дорослими підлітки проявляли і більшу чутливість до нікотинового індукованого СРР, але слабкі аверсивні відповіді на нікотин при індексуванні або через умовну аверсію смаку (СТА) до нікотину (Shram et al, 2006) або за допомогою кондиціонованих місць аверсії до більш високих доз нікотину (Torres et al., 2008). Підлітки можуть проявляти не тільки посилені позитивні ефекти, але й послаблювати негативні наслідки для інших препаратів. Нещодавно ми використовували процедури СТА для оцінки негативних наслідків етанолу, з підлітками, які потребують набагато більш високих доз, ніж дорослі, з метою встановлення значного індукованого етанолом СТА до парного розчину КС (Anderson et al., 2008a, b; Varlinskaya et al., 2006). Крім того, Інфурна і спис (1979) показали послаблену ефективність амфетаміну в індукції CTA в підлітковому віці, що контрастує з часто повідомляється підвищеною CPP для психомоторних стимуляторів під час підліткового віку, описаного раніше (наприклад, Badanich et al., 2006; Brenhouse & Andersen, 2008; Brenhouse et al., 2008; Захарова та ін., 2009a , b). Соціальний контекст може не тільки підвищити винагороду за ліки у підлітків, але й послабити негативні наслідки впливу етанолу. Наприклад, вплив на соціальний контекст під час інтоксикації знижує чутливість до аверсивного впливу етанолу, індексованого CTA, ефект, що спостерігається у підлітків, але не у дорослих щурів-самців (Vetter-O'Hagen et al., 2009).

Незважаючи на те, що точні нейронні механізми цієї неактивної до підлітка нечутливості до аверсивних наслідків лікарського засобу досі невідомі, є деякі докази того, що динорфін / каппа опіоїдні рецепторні системи, розташовані в межах нейроциклічного зв'язку, можуть бути залучені до чутливості до негативних наслідків ліків, включаючи кокаїн і етанол (Chefer et al., 2005; Сапата та Шиппенберг, 2006). Збільшення активності цієї ендогенної опіоїдної системи протидіє активації мезолімбічної DA, викликаної кокаїном або етанолом, тим самим або зменшуючи позитивний ефект цих препаратів або навіть виробляючи дисфорію (див. Shippenberg et al., 2007). Наші недавні дослідження показали, що підліткові щури є відносно нечутливими до соціальних анксиогенних ефектів не тільки етанолу (Варлінська та Спір, 2002), а також селективного агоніста каппа, U60,622E, причому обидва препарати зменшують соціальне дослідження і перетворюють соціальні переваги на соціальне уникнення (Варлінська та Спір, 2009). Триває робота з подальшого вивчення впливу онтогенетичних відмінностей у системі каппа-опіоїдів на нечутливість підлітків до несприятливих наслідків алкоголю.

Разом ці дослідження дають все більше доказів того, що підлітковий вік може бути онтогенетичним періодом унікальної мотиваційної чутливості до природних винагород, а також для наркотиків і алкоголю, причому соціальний контекст підвищує корисність дії наркотиків (Theil et al., 2008, 2009), і послаблюючи їх аверсивні властивості (Vetter-O'Hagen et al., 2009). Під час підліткового віку, підвищена чутливість до препаратів, в поєднанні з відносною стійкістю до негативних наслідків наркотиків, може підвищити не тільки ймовірність продовження використання внаслідок первинного приємного досвіду лікарських засобів, але й величину подальшого використання через зменшення чутливості до аверсивні компоненти цього використання.

Незважаючи на те, що це корисно для виявлення загальних корисних та аверсивних властивостей значущих стимулів, CPP стверджується, що відображає численні компоненти винагороди, такі як афективна атрибуція, цілеспрямована поведінка та процеси навчанняBerridge & Robinson, 2003). Таким чином, вікові відмінності у висновках СРР можуть відображати будь-які складові процесів, пов'язаних з винагородою. Отже, у нашій роботі ми почали зосереджуватися на більш дискретних аспектах процесів винагороди в онтогенезі, щоб краще охарактеризувати мотиваційні відмінності між підлітками та дорослими. Одна з таких стратегій полягає в тому, щоб зосередитися на оцінці онтогенетичних відмінностей у передбачуваному гедонічному впливі природно корисних стимулів (припускаючи, звичайно, що гедонічний афект являє собою дійсний конструкт у видів ссавців, що не належать до людини). Серед традиційних методів індексації гедонічного стану в дослідженнях на лабораторних тваринах досліджено споживання сахарози, враховуючи, що прийом смачного розчину послаблюється при різних анхедонических станах у гризунів (наприклад, Papp & Moryl, 1996; Willner et al., 1987). Коли цей метод використовувався для визначення можливих вікових відмінностей у вживанні сахарози між підлітками і дорослими щурами, було виявлено, що підлітки демонструють більше споживання сахарози на мл / кг відносно їх дорослих аналогів (Wilmouth & Spear, 2009).

Оцінка реактивності смаку також використовувалася для індексації гедонічних властивостей (або «смаку») смакових подразників, причому ця відповідь була висококонсервативною у різних видів (див. Berridge, 2007; Гриль і Беррідж 1985). Наприклад, ритмічні або бічні випинання язика проявляються у відповідь на доставку смачного смаку (позитивні відповіді), тоді як аверсивні смаки викликають інші відповіді, такі як зяюча реакція (Berridge & Treit, 1986; Grill & Norgren, 1978). Запропоновано, що кількість та інтенсивність позитивних відповідей на прийнятні розчини індексують позитивні гедонічні властивості, приписані розчину досліджуваним суб'єктом (Grill & Berridge, 1985). У серії експериментів, які досліджували реакційну здатність смаку серед підлітків і дорослих до різних концентрацій сахарози та інших розчинів, що доставляються через інтраоральні канюлі, було показано, що у підлітків щури виявляють більші позитивні відповіді на смаки (наприклад, більш ритмічні і латеральні виступи мови), ніж дорослі (Wilmouth & Spear, 2009). Таке збільшення позитивної реакції на смак і споживання сахарози серед підлітків нагадує більшу мотивацію до природної, лікарської та алкогольної винагороди, виявленої в дослідженнях CPP, другого порядку та тахікардії, описаних раніше. Посилені ефекти, які спостерігаються під час підліткового віку з використанням цих презумптивних заходів позитивного гедонічного афекту, також викликають у людей дослідження візуалізації, що передбачають більший набір NAc під час отримання нагороди у підлітків, ніж дорослі (наприклад, Ernst et al., 2005; Galvan et al., 2006), хоча ці результати не є повсюдними (наприклад, Bjork et al., 2004).

На додаток до показу більшої позитивної реакції на розчини сахарози в парадигмі реактивності смаку, для підлітків щурів також було виявлено знижені негативні смакові реакції відносно дорослих до аверсивного розчину, такого як хінін (Wilmouth & Spear, 2009), картина результатів, що нагадують посилену користь, але послаблюють аверсивні властивості наркотичних засобів під час підліткового віку, описані раніше. Деякі подібні висновки з'являються в останній роботі із зображеннями, де, як повідомлялося, дорсолатеральна префронтальна кора демонструє більший набір до позитивного, ніж негативного зворотного зв'язку протягом до / раннього юнацького періоду, з поступовим переходом до більшого набору за рахунок негативного, ніж позитивного зворотного зв'язку в пізній юності / раннє доросле життя (van Duijvenvoorde et al., 2008). Crone та його колеги (2008) також є докази затримки розвитку типового для дорослих активації до негативного зворотного зв'язку у різних лобних областях мозку під час підліткового періоду.

На відміну від результатів досліджень споживання сахарози та смакової реактивності, деякі докази послаблення, пов'язаного з підлітками в гедонічній відповіді на корисний соціальний стимул, спостерігалися при використанні викидів 50 KHz ультразвукових вокалізацій (USV) як індекс позитивний вплив (Blanchard et al., 1993; Fu & Brudzynksi, 1994). У попередніх дослідженнях було показано, що щури випромінюють USV в діапазоні 22 кГц в різних обставинах (див. Брудзінський, 2001), включаючи шоковий удар (Tonoue et al., 1986) і наявність запаху хижака (Blanchard et al., 1991). Проте вираження USV в діапазоні КГц 50 – 55 було пов'язано з обставинами, що викликають позитивний афективний стан, наприклад, боротьбу з іграми (Knutson et al., 1998), експериментатор "лоскоче" (Panksepp & Burgdorf, 2000), і електростимуляцію шляху винагороди (Burgdorf et al., 2000). Коли виробництво цих УЗВ 50 кГц оцінювалося протягом 10-хв періоду соціальної взаємодії з віковими та статевими співвідношеннями, підлітки виявляли значно менше позитивних дзвінків, ніж дорослі протягом цього «консервативного» періоду, хоча підлітки займається значно більшою соціальною поведінкою під час тесту, ніж дорослі (Willey et al., 2009). Ці результати дуже копіюються і не пов'язані з конкуренцією між виробництвом XVUMX кГц USV і вираженням соціальної поведінки, враховуючи, що соціальна депривація позитивно корелює як з частотою соціальної поведінки, так і з USVs 50 кГц (Knutson et al., 1998; Willey et al., 2007). Таким чином, результати цих експериментів USV свідчать про розвиток дисоціації між соціальною поведінкою і 50 кГц USVs, що випускаються в цьому контексті - передбачуваний індекс гедонічної цінності соціальних взаємодій.

Використовуючи доказове припущення, що USV з 50 kHz відображають позитивний вплив, Willey et al. (2009) дані свідчать про зменшення позитивного впливу на соціальні подразники в підлітковому віці щодо дорослого віку, можливо, підводячи підлітків до компенсаторного збільшення «споживання» цієї природної винагороди (тобто підвищеної соціальної взаємодії) для досягнення бажаного обсягу гедонічного задоволення. Проте, обговорювані вище дані щодо споживання сахарози та смакової реакційної здатності, навпаки, підтверджують посилення позитивного гедонічного впливу смачних розчинів у підлітковому віці. Таким чином, дані до теперішнього часу не призводять до простого висновку щодо того, чи є підлітковий період періодом посилених або послаблених гедонічних реакцій на природні стимули, а також не чітких прогнозів щодо вікових змін у чутливості до препаратів, пов'язаних з наркотиками. Зрозуміло, що для вирішення цих питань необхідні додаткові дослідження, причому, можливо, особлива увага спрямована на стан потреби, а також модальність і відносну інтенсивність винагороди. Дійсно, при використанні fMRI можна порівняти активацію NAc з винагородами у підлітків і дорослих людей, Галван та колеги (2006) виявили, що зв'язок між активацією NAc і величиною винагороди, як правило, спостерігається у дорослих, у підлітковому віці, коли підлітки показують більш різке збільшення набору NAc з більшою винагородою, ніж дорослі, але мають тенденцію до слабшого набору у відповідь на невеликі нагороди. Разом, дослідження ФМРІ чутливості до нагороди підлітків людини, в поєднанні з подальшими дослідженнями з використанням базових моделей тварин підліткового віку, можуть надати важливу інформацію щодо афективного значення потенційно корисних стимулів та їх впливу на поведінку, спрямовану на винагороду, у підлітковому віці порівняно з дорослим.

Інші підказки щодо можливої ​​особливості реагування підлітків на винагороди можна взяти із зосередження уваги на тому, як підлітки мотивовані винагородами, тобто шляхом дослідження потенційних різниць у віці в процесі стимулювання виділення. Концепція виокремлення стимулу, або "хотіти", була широко популяризована Робінзоном та Берріджем (Робінзон і Беррідж, 2003 рік, 1993, 2008), з «бажанням», що відноситься до цілеспрямованої поведінки до відповідних екологічних стимулів. Організми потребують процесу розпізнавання та пошуку корисних стимулів у навколишньому середовищі, таких як їжа та вода, для забезпечення виживання. Згідно з цією гіпотезою, процес стимулювання виразності відповідає за віднесення мотиваційної цінності до сигналів, пов'язаних з природними винагородами та наркотиками (Robinson et al., 1998). Важливо, що було висунуто гіпотезу про те, що наркотичні засоби здатні підняти процеси, відповідальні за атрибуцію стимулюючого характеру, які спочатку існували з метою отримання природних винагород (для перегляду див. Робінзон і Беррідж, 2003 рік, 1993, 2008). Зокрема, коли повторні зустрічі з лікарськими засобами викликають поведінкову сенсибілізацію, також вважається, що відбувається сенсибілізація стимулюючого характеру для лікарських засобів та пов'язаних з наркотиками сигналів (через нейральні зміни у пов'язаній з винагородою схемі мозку) - явище, що називається «стимулююча сенсибілізація» (Робінзон і Беррідж, 1993 рік, 2008).

Робота в нашій лабораторії (Doremus-Fitzwater & Spear, 2008) почав вивчати потенційні різниці у віці у стимулюючому відзначенні природних винагород, використовуючи оцінку поведінки, що відстежує знаки (Flagel et al., 2007, 2008, 2009). Відстеження знаків відбувається тоді, коли підказка, пов'язана з апетитною винагородою, викликає підхід і спрямоване на цілі поведінку по відношенню до самого сигналу, поведінка, спрямована на відтворення, яка може стати надмірною з часомТомі, 1995). Флагель та колеги висунули гіпотезу, що вираження підходу та цілеспрямованої поведінки до таких сигналів (а не до просторового розташування майбутньої доставки винагороди) свідчить про підвищення стимулюючого значення для сигналу (для перегляду див. Flagel et al., 2009).

У тій мірі, в якій більше споживання природних і лікарських винагородок у підлітковому віці пов'язане з підвищеним стимулюючим характером для пов'язаних з винагородою сигналів, від підлітків очікується, що вони покажуть більшу поведінку щодо відстеження знаків щодо дорослих. У початковій роботі для вивчення цієї гіпотези підлітків і дорослих щурів-самців (з тваринами 12 в кожній віковій групі) поміщали в ситуацію з автоматичним формуванням, з представленням 8-сек підсвіченим висувним важелем, що передує незалежній від відповіді доставці гранул бананів. Щурам призначали сполучення важелів-гранул 25 кожен день, всього 5 днів. Згодом деякі щури підійшли і зв'язалися з важелем CS після його презентації ("знакові трекери"), тоді як інші щури підійшли і увійшли до жолобу, коли важіль був вставлений в камеру ("ворота-трекери"), хоча контакти ні з важелем, ні з рингою їжі не вплинули на доставку їжі. Хоча в підліткових і дорослих вікових групах є певні тварини, які демонструють ознаки відстеження знаків, підлітки загалом показали значно слабкіші сигнали, ніж їх дорослі колеги (див. Рис. 1). Це зменшення поведінки, пов'язане з підлітками, також проявляється у самок щурів (Doremus-Fitzwater & Spear, 2008; Doremus-Fitzwater & Spear, переглядається) і підтверджено додатковою роботою в нашій лабораторії (Андерсон і Спір, 2009 рік). Таке послаблення у знакових відстеженнях серед підлітків у порівнянні з дорослими було дивовижним і протилежним тому, що ми припустили. Натомість він підтримує припущення про те, що стимулююча відмінність для дискретного сигналу, що передбачає винагороду за їжею, може бути нижчою протягом підліткового віку, ніж у зрілості. У міру відстеження знаків являє собою дійсний індекс стимулюючої мотивації і узагальнює сигнали, що передбачають інші винагороди, результати можуть бути інтерпретовані як припущення, що підлітки можуть не бути більш вразливими до спричиненого києм потягу до наркотиків. Хоча це суперечить нашій первинній гіпотезі, ці дані нагадують висновки з роботи ФМР людини, що показують, що підлітки демонструють менше набору NAc, ніж дорослі, коли передбачають винагороду, одночасно відповідаючи на отримання винагороди. залучення мотиваційних, але не споживчих компонентів поведінки, спрямованої на винагороду »(Bjork et al., 2004, р.1793).

 

малюнок 1

Підлітка (чорні кола) і дорослі (білі кола) щури-самця піддавалися процедурі автоматичного формування, в якій 8-сек представлення підсвіченого важеля (умовного подразника) супроводжувалося відкликом незалежної доставки бананової гранули. ...

Можливо також, що помітно ослаблене спостереження за ознаками, яке спостерігається у підлітків щодо дорослих, може відображати частково вікові відмінності у виборі стимулів та схильності до навчання. Наприклад, у завданнях пасивного уникнення, старше дослідження виявило, що у підлітків щурів менше порушується зміна надлишкового дискримінативного сигналу, тоді як більш порушені контекстуальні зміни, ніж молоді або старші щури (Barrett et al., 1984). У нещодавній роботі спостерігалося зменшення індукованого прийомом наркотиків ін'єкції наркотиків у щурів, які навчалися самостійно вводити кокаїн або морфін у підлітковому віці, порівняно з тваринами, які ініціювали вживання наркотиків як дорослі (Doherty et al., 2009, Li & Frantz, 2009), дані також співмірні з припущенням про те, що підлітки можуть приписати мотиваційну відмінність стимулам інакше, ніж дорослі. Зрозуміло, що необхідні додаткові дослідження для вирішення питання про те, як підлітки відрізняються від дорослих за їх приналежність до стимулюючої відмінності за винагороду і за сигнали, що передбачають ці нагороди, а також для визначення потенційних наслідків цих відмінностей у розвитку підлітків використовувати і іноді зловживати наркотиками і алкоголем.

Висновки

Підлітковий вік - це фаза розвитку, яка характеризується унікальними перетвореннями в мозку і поведінці. Підлітки з різних видів не тільки показують збільшення ризику і новаторство, але й демонструють підвищену соціальну взаємодію зі своїми однолітками. Зміни мозку в регіонах, що беруть участь у опосередкуванні поведінки, пов'язаної з мотивацією та винагородою, імовірно, сприяють вираженню цих типових для підлітків поведінки. Система раннього дозрівання або завищена винагорода, можливо, пов'язана з підвищеною чутливістю NAc, може призвести до підвищеної чутливості до позитивної гедоніки потенційних винагород під час цієї фази розвитку. Додаткові поведінкові дані свідчать про те, що підлітки можуть навпаки проявляти ослаблену чутливість до аверсивних властивостей подразників, можливо, частково через зміни в нервових компонентах цих самих мотиваційних систем, хоча нервові механізми, що лежать в основі таких аверсивних властивостей, не були систематично досліджені в підлітковому віці. Зрештою, ця підлітково-типова комбінація посилених позитивних / ослаблених аверсивних упереджень до лікарських засобів та інших стимулів може сприяти підвищеному вживанню наркотиків у підлітковому віці. При першому використанні нового препарату підлітки можуть відчувати позитивні наслідки за відсутності помітних аверсивних ефектів (наприклад, нудота, легкий наголос), збільшуючи ймовірність повторення цього початкового застосування. При тривалому використанні ці моделі чутливості дозволяють відносно високий рівень використання і виникнення образливих форм використання серед уразливих осіб. Враховуючи відмінності в розвитку схем мозку між підлітками і дорослими, у дорослих може бути інший шлях до зловживань, причому можливе повторне застосування, що призводить до сенсибілізації «тяги до наркотиків» (наприклад, Робінзон і Беррідж, 2003 рікабо для збільшення наслідків після застосування корисних наслідків, які спонукають продовжувати використовувати їх для полегшення (наприклад, див Koob, 2001). Для того, щоб краще зрозуміти ризиковану поведінку, пов'язану з наркотиками, підліткового віку, необхідні додаткові дослідження, щоб охарактеризувати пов'язану з винагородою обробку серед підлітків, а також вплив змін у розвитку відповідних нейроциклів на ці процеси.

Виноски

посилання