Нейророзвиток траєкторії кори головного мозку людини (2008)

J Neurosci. 2008 Apr 2;28(14):3586-94. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5309-07.2008.

Шоу П1, Kabani NJ, Lerch JP, Eckstrand K, Lenroot R, Gogtay N, Грінштейн D, Clasen L, Еванс А, Rapoport JL, Giedd JN, Wise SP.

абстрактний

Розуміння організації кори головного мозку залишається центральним напрямком нейронауки. Кортичні карти майже виключно спиралися на дослідження посмертної тканини для побудови структурних, архітектонічних карт. Ці карти незмінно розрізняють ділянки з меншою кількістю помітних шарів, які мають менш складний загальний малюнок ламінування та не мають внутрішнього гранульованого шару, та ті, що мають більш складну ламінарну архітектуру. Перший включає кілька агранулярних лімбічних областей, а другий - гомотипові та зернисті ділянки асоціації та чуттєвої кори. Тут ми пов’язуємо ці традиційні карти з даними розвитку неінвазивного нейровізуалізації. Зміни товщини кори визначали in vivo на основі 764 нейроанатомічних магнітно-резонансних зображень, отриманих поздовжньо у 375 дітей, що зазвичай розвиваються, та молодих людей. Ми виявляємо різні рівні складності росту кори головного мозку, що тісно узгоджується із встановленими архітектурними картами. Коркові регіони з простою ламінарною архітектурою, включаючи більшість лімбічних областей, переважно демонструють простіші траєкторії зростання. Ці області чітко ідентифікували гомологи у всіх мозку ссавців і, отже, еволюціонували у ранніх ссавців. На відміну від них, полісенсорні та асоційовані ділянки кори головного мозку, найскладніші з точки зору їх ламінарної архітектури, також мають найскладніші траєкторії розвитку. Деякі з цих областей є унікальними або різко розширені у приматів, надаючи знахідкам еволюційне значення. Крім того, відмітивши ключову характеристику цих траєкторій розвитку (вік досягнення пікової товщини кори), ми задокументуємо динамічне, гетерохронне дозрівання кори головного мозку через проміжки часу ("фільми").

Попередній розділНаступний розділ

Вступ

Більшість карт кори головного мозку людини розділили її відповідно до гістологічних особливостей, таких як розподіл клітинних тіл або мієліну, і, останнім часом, молекулярні маркери (von Economo і Koskinas, 1925; Ongur et al., 2003; Zilles et al., 2004). Порівняння подібних класифікацій між кількома видами дає еволюційну перспективу, і такі аналізи виявили два широких кортикальних типу. Один тип, аортограф, має примітивну тришарову форму, яка сильно нагадує своїх гомологів у рептилій. Інший тип, ізокорт, не має таких гомологів і має більш похідну структуру, що характеризується більш ніж трьома шарами (зазвичай шість) і більш складною схемою аферентних і еферентних проекцій (Kaas, 1987; Puelles, 2001; Allman et al., 2002; Striedter, 2005). Між аллоортексом і ізокортексом області, які іноді називають «перехідною корою», мають проміжні властивості. Використання структурного нейровизуалирования в природних умовах розвиваючи мозок, ми досліджували можливість того, що ці різні види кори показують різні рівні складності в траєкторіях їх зростання в дитинстві та юності.

Використовуючи обчислювальну нейроанатомію, ми визначили товщину корків на більш ніж 40,000 точках по всьому мозку в когорті здорових дітей і підлітків 375. Кортикальну товщину вибирали як метрику, яка одночасно фіксує стовпчасту архітектуру кори і чутлива до змін у розвитку звичайних та клінічних популяцій (Lerch et al., 2005; О'Доннелл та ін., 2005; Makris et al., 2006; Shaw et al., 2006a,b; Lu et al., 2007; Sowell et al., 2007).

Більшість дітей у нашій когорті мали багаторазову нейроанатомічну візуалізацію, і такі поздовжні дані можуть поєднуватися з поперечними даними для моделювання змін у розвитку, причому поздовжні дані є особливо інформативними. Для кортикальної товщини найпростішою траєкторією, яка може бути встановлена ​​для опису її зміни з часом, є пряма лінія. Більш складні моделі росту включають різні фази збільшення і зменшення товщини кортикальної поверхні: квадратична модель має дві такі фази (типово початкове збільшення досягає піку до зниження) і кубічна модель має три. Складність росту може змінюватися по корі головного мозку, і ми прагнули дослідити, чи пов'язана ця варіація з цитоархітектурними властивостями.

Похідні властивості кривих розвитку, такі як вік досягнення різних точок перегину, часто використовуються як показники розвитку (Tanner et al., 1976; Jolicoeur et al., 1988). Для кортикальної товщини може бути визначений вік, в якому досягається пікова коркова товщина (точка, де збільшення поступається зменшенню товщини кортикального шару) для коркових точок з кубічною або квадратичною (але не лінійною) траєкторією і, таким чином, виникає як потенційно корисний індекс розвитку кортикального засобу. Тому ми додатково дослідили схему досягнення максимальної товщини кортикального шару по головному мозку, підтвердили і розширили попередні спостереження гетерохронної послідовності, причому первинні сенсорні ділянки досягали пікової коркової товщини перед полімодальними областями асоціації високого рівняGogtay et al., 2004).

Матеріали та методи

Учасники

Триста сімдесят п'ять дітей і підлітків, здорових дітей, які не мали особистої або сімейної історії психічних або неврологічних розладів, мали в загальній складності зображення магнітного резонансу 764. Кожен суб'єкт заповнював Контрольний список поведінки у дитинстві як інструмент перевірки, а потім пройшов структурований діагностичний інтерв'ю з дитячим психіатром, щоб виключити будь-які психічні та неврологічні діагнози (Giedd et al., 1996). Рівність була визначена за допомогою PANESS (фізичного і неврологічного обстеження для м'яких знаків), а 336 (90%) були переважно правобічними, 20 (5%) переважно лівими, а 19 (5%) - двосторонніми. Середній коефіцієнт інтелекту (IQ) був 115 (SD, 13), як визначено за віковими версіями шкали інтелекту Wechsler (Shaw et al., 2006b). Соціально-економічний статус (SES) був визначений за шкалою Hollingshead Scales, а середній бал - 40 (SD, 19) (Hollingshead, 1975). Віковий діапазон від 3.5 до 33 років, а також віковий розподіл сканів малюнок 1. Суб'єкти походили з різних сімей 292; 196 (52%) були чоловіками. Віковий діапазон від 3.5 до 33 років. Всі суб'єкти мали принаймні одне сканування (середній вік при початковому скануванні, 12.3 років; SD, 5.3); 203 (54.1%) мав щонайменше два сканування (середній вік, 13.8; SD, 4.6); 106 (28.3%) мав щонайменше три сканування (середнє значення, 15.3; SD, 4.2); і 57 (15.2%) мав чотири або більше сканувань (означає 18, SD 4.5).

Малюнок 1. 

Розподіл даних за віком. Вік кожного сканування позначається блакитним діамантом. Для кожного суб'єкта перше сканування завжди є лівим; суб'єкти з повторним скануванням мають горизонтальну лінію, що поєднує вік першого сканування з віком при пізніших скануваннях.

Neuroimaging.

T1-зважені зображення з суміжними осьовими зрізами 1.5 мм і корональними зрізами 2.0 мм були отримані з використанням тривимірного зіпсованого градієнта, згаданого ехо в стаціонарному сканері 1.5-T General Electric (Milwaukee, WI) Signa. Параметри візуалізації були наступними: час відлуння, 5 мс; час повторення, 24 мс; кут нахилу, 45 °; матриця збору, 256 × 192; кількість збуджень, 1; і поле зору, 24 cm. Розміщення голови стандартизовано, як описано раніше (Giedd et al., 1999). Цей же сканер використовувався протягом усього дослідження. Нативні МРТ-скани були зареєстровані в стандартизованому стереотаксичному просторі з використанням лінійного перетворення і скориговані для артефактів неоднорідностіSled et al., 1998). Зареєстровані та виправлені обсяги були сегментовані на білу речовину, сіру речовину, CSF і фон з використанням передового класифікатора нейронної мережі (Zijdenbos et al., 2002). Був застосований алгоритм поверхневої деформації, який спочатку підходить до поверхні білої речовини, а потім розширюється назовні, щоб знайти перетинання сірої речовини-CSF, що визначає відоме співвідношення між кожною вершиною поверхні білої речовини та її аналогом поверхні сірої речовини; кортикальна товщина визначається як відстань між цими пов'язаними вершинами (і виміряні в 40,962 таких вершин) (MacDonald et al., 2000). Було застосовано ядро ​​розмивання смуги пропускання 30-мм; цей розмір був обраний на основі моделювання чисельності населення, що ця пропускна здатність максимізує статистичну потужність при мінімізації помилкових спрацьовувань (Лерх і Еванс, 2005). Це ядро ​​дозволяє анатомічну локалізацію, оскільки розмивання 30 мм вздовж поверхні за допомогою оператора згладжування дифузії зберігає кортикальну топологічну особливість і є значно меншою, ніж еквівалентне ядро ​​гауссового розмивання.

Достовірність цієї автоматизованої міри проти нейроанатомічної оцінки товщини кортикального матеріалу була проведена раніше для обраних коркових областей у дорослої популяції (Kabani et al., 2001) Ми повторили це дослідження валідації у педіатричній популяції в кортикальних областях, включених у початкове дослідження (до і після центральних гірій, верхньої лобової звивини, верхньої скроневої звивини, кунеуса, верхньої тім'яної часточки і надмаргінальної звивини) (Kabani et al., 2001). Ми також розглянули регіони, що представляють особливий інтерес для даного дослідження. Це інсула, орбітофронтальна кора (виміряна двосторонньо в передньому, задньому, медіальному і латеральному відділах) і медіальні коркові області (передня і задня порожнина, медіальна дорсальна префронтальна кора і парагіппокампальна звивина). Двадцять сканів були вибрані випадковим чином з когорти (від віку 6 через 15). Для кожної області мозку нейроанатом (НК) використовував програмне забезпечення для аналізу зображень (MacDonald, 1996) позначити одну точку або мітку на CSF і кордоні сірої речовини, що представляє зовнішню поверхню кори, і іншу точку кордону сірої і білої речовини, яка представляє внутрішню поверхню кори. Розраховували відстань між двома тегами, імітуючи алгоритм, який використовував автоматизований інструмент. Для даної мітки, розміщеної нейроанатомом на зовнішній кортикальної поверхні, була ідентифікована найближча вершина на автоматично витягнутої кортикальної поверхні і відзначена асоційована товщина кортикального матеріалу. Вихідні дані ручного і автоматичного методів порівнювалися за допомогою повторних вимірювань ANOVA з наступним парним t тести для визначення регіональних відмінностей. Існувала значна різниця для типу вимірювання, коли автоматизовані оцінки були більшими (середніми, 4.62; SE, 0.06), ніж керівництво (середнє значення, 4.41; SE, 0.04; F(1,684) = 8.8, p = 0.02). Відбулося значне взаємодія типу вимірювання і регіону (F(35,684) = 2.59, p <0.001), що було додатково досліджено. В цілому не було суттєвої різниці між ручними та автоматизованими вимірами в 30 з 36 регіонів, причому погіршення показників спостерігалося двосторонньо в передцентральній звивині, і в лівій постцентральній звивині, і в середній лобовій звивині, звивинній прямій і клиновій в ліва півкуля. Примітно, що лише один із цих регіонів знаходився в зоні, що представляє особливий інтерес для цього дослідження (ліва звивина пряма кишка). Не було залежності між віком та різницею між автоматизованими та ручними оцінками (r = 0.02, p = 0.53). Таким чином, не було жодних доказів того, що відмінності між двома показниками мали суттєвий упереджене ставлення.

Для визначення траєкторій розвитку в кожній корковій точці був обраний регресійний аналіз змішаної моделі, оскільки він дозволяє включати множинні вимірювання на людину, відсутні дані та нерегулярні інтервали між вимірюваннями, збільшуючи тим самим статистичну потужність (Піньейро і Бейтс, 2000). Наша класифікація траєкторій розвитку базувалася на процедурі відбору моделі покрокової моделі: у кожній корковій точці ми моделювали кортикальну товщину з використанням поліноміальної регресійної моделі змішаних ефектів, тестування кубічних, квадратичних і лінійних ефектів віку. Якщо кубічний вік ефект був незначним при p <0.05, його було вилучено, і ми перейшли до квадратичної моделі тощо. Таким чином, ми змогли класифікувати розвиток кожної точки кори як найкраще пояснене кубічною, квадратною або лінійною функцією віку. Ми вважаємо кубічні моделі більш складними, ніж квадратичні, які, в свою чергу, вважаються більш складними, ніж лінійні моделі. Випадковий ефект для кожної людини був вкладений у випадковий ефект для кожної сім’ї, таким чином, враховуючи залежність як у людини, так і в сім’ї. Таким чином, для кіркових точок з кубічною моделлю kth кортикальної товщини iй особистості в Росії jсім'ю моделювалася як товщинаijk = перехоплювати + dij + β1(вік) + β2 * (вік) ** 2 + β3 * (вік) ** 3 + eijk, Де dij є вкладені випадкові моделювання ефектів всередині людини і в межах сімейної залежності, перехоплення і β терміни є фіксованими ефектами, і eijk являє залишкову помилку. Квадратичним моделям не вистачало кубічного вікового терміну, а лінійні моделі - кубічних і квадратичних вікових термінів. Аналізи повторювали, вводячи SES і IQ як ковариати.

Для кубічних і квадратичних моделей з похідних першого порядку підібраних кривих розраховано вік, до якого була досягнута пікова товщина коркової кістки.

результати

Протягом більшої частини латеральної фронтальної, латеральної скроневої, тім'яної і потиличної ізокортексу траєкторії розвитку є кубічними, з періодом початкового збільшення дитинства з подальшим зниженням у підлітковому віці, а потім стабілізацією товщини кортикального у дорослому віці (Рис. 2). Зростання характеризується збільшенням і зменшенням, але відсутність фази стабілізації протягом перших трьох десятиліть життя (квадратична модель) присутня на більшій частині інсули і передньої поясної кори. Лінійна траєкторія спостерігається в задній орбітофронтальній і фронтальній гомілці, ділянках піриформної кори, медіальній скроневій корі, субгенних зонних областях і медіальній потиличної корої. Графіки, що ілюструють окремі точки даних з репрезентативних областей з кубічною, квадратичною або лінійною траєкторією, показані на рис малюнок 3.

Малюнок 2. 

Складність траєкторій розвитку в корі головного мозку. Карти мозку показують вершини, що мають кубічну (червону), квадратичну (зелену) або лінійну (синю) траєкторію розвитку. Графіки показують схему зростання для кожного з цих підрозділів. Для цього є дорсальний, правий бічний, лівий медіальний, лівий бічний і правий медіальні погляди. Мозолистий корпус затемнений.

Малюнок 3. 

Графіки, що показують дані про товщину коркової товщини синього кольору, з накладеною рожевою траєкторією. a – cПерші три зображення показують порядок середньої товщини кірки і траєкторії для репрезентативних областей: вищі фронтальні звивини, які мають кубічну траєкторію (a); частина інсули, яка має квадратичну траєкторію, видно в зеленому кольорі малюнок 5 (b); частина орбітофронтальної кори, що має лінійну траєкторію, видно в синьому кольорі малюнок 4 (c).

Ми дослідили складність траєкторій розвитку по відношенню до коркових областей різних цитоархітектуронічних типів, використовуючи гістологічні атласи для призначення цитоархітектонічних полів (Ongur et al., 2003). Цей аналіз виявив чітку паралель між основними типами кори і закономірностями розвитку кортикальної системи. Орбітофронтальна кора вказує на відповідність між кортикальними типами та траєкторіями розвитку (Рис. 4). У найбільш передній частині цієї області кубічна траєкторія характеризує гомотипічну (шестишарову) ізокортекс фронтального полюса і латеральних орбітофронтальних областей. Навпаки, більша частина кори на задній поверхні орбіти слідує за відносно простими квадратичними і лінійними траєкторіями росту. Дана область має характерний для перехідної кори ламінування: у порівнянні з гомотиповою ізокартом вона має менше, менш добре розвинених шарів і не має чіткої концентрації непирамидних клітин шару 4, внутрішнього зернистого шару (Brockhaus, 1940; Месулам і Муфсон, 1982; Ongur et al., 2003). У самій задній частині цього регіону лінійний і квадратичний ріст характеризує піриформну кору, примітивну аорто-зону, що підпорядковує нюху.

Малюнок 4. 

A, Складність траєкторій розвитку по всій орбітофронтальній корі, спроектована на стандартний шаблон мозку. Передня і бічна орбітофронтальна кора має кубічний припадок (червоний); медіальна і задня орбітофронтальна кора має більш прості квадратичні (зелені) і лінійні (сині) траєкторії. B, Траєкторії накладаються на цитоархітектонічну карту регіону Öngür et al. (2003) проілюструвати перекриття цитоархітектонічних полів і регіональних відмінностей у траєкторіях. C, Траєкторія кожного з підрозділів.

хоча малюнок 4 фокусується на орбітофронтальній корі, ті ж принципи спостерігаються в цілому, де відбувається перехід від ізокортки до більш простих форм. Результати для медіальної лобової кори подібні до результатів в орбітофронтальній корі з кубічним зростанням спереду, особливо в гомотипічній корі медіального фронтального і лінійного або квадратичного траєкторій, більш пізньо в областях дисгранулярной або агранулярной архітектури (Рис. 5, зверху). Для інсули (Рис. 5, знизу), зразок багато в чому однаковий. Передня інсула, з її агранулярной і погано ламинированной корою, має лінійну траєкторію розвитку. Зсунувшись задніше до дисгранулярной і гомотипової інсули, спочатку виникає більш складна квадратична пристосованість; ще більш задньо, коли кортекс стає все більш однорідним, траєкторія стає кубічною. Аналогічно в скроневій частці, аортокортикальний компонент, такий як піриформна кора, показує переважно лінійну траєкторію. На противагу цьому, латеральна скронева ізокортекс має кубічну траєкторію, а перехідні зони, такі як енторінальні і перірхінальні області, мають квадратичні і лінійні траєкторії (Рис. 2). Ці результати підсумовані в Таблиця 1. Існують деякі коркові області, де ця зв'язок між кортикальними типами і траєкторіями розвитку не виконується, особливо в медіальній потиличній і передній високих скроневих областях, обидві з яких є ізокортичними областями, які, тим не менш, мають лінійну і квадратичну траєкторію відповідно. Характер результатів проводився, коли СЕС і IQ вводилися як ковариати, окремо або разом.

Малюнок 5. 

Угорі детальні види траєкторій у правій медіальній префронтальній корі, де ізокортичні ділянки мають кубічну траєкторію, а перехідні області мають або квадратичну траєкторію (наприклад, агранулярную та слабко ламіновану кору площі 24a у звивистої звивині) або лінійний спад по товщині (наприклад, тонка і переважно агранулярная кора gyrus rectus). Нижній, правий інсула показує прогресивно рухаються більш складні траєкторії: задня частина має кубічну траєкторію (червону), тіло інсули має квадратичну посадку (зелену), а передня інсула має лінійну посадку (синю). Аналогічна картина зберігається і для лівої інсули.

Переглянути цю таблицю: 

Таблиця 1. 

Наведено різні порядки траєкторій з відповідними корковими областями і нижчим корковим типом

Далі визначали вік, в який була досягнута пікова кортикальна товщина для всіх точок з кубічною або квадратичною траєкторією, використовуючи похідну першого порядку кривої для кожної точки. Піковий вік не може бути визначений для точок з лінійною траєкторією. Результати представлені як динамічна послідовність часу (додаткові фільми 1, 2, доступні за адресою www.jneurosci.org в якості додаткового матеріалу), "фотознімки", зняті з фільмів (Рис. 6), і передбачуваний вік пікової коркової товщини для областей мозку 56 (як визначено інструментом сегментації ANIMAL).

Малюнок 6. 

Вік досягнення максимальної товщини кортикального шару по корі головного мозку. Товщина піку може бути оцінена тільки для областей з кубічною або квадратичною траєкторією, а не для областей з лінійною зміною (які позначені більш темним червоним відтінком). Зміни ілюструються динамічно в додаткових фільмах 1 і 2, доступних за адресою www.jneurosci.org як додатковий матеріал.

Підсумовуючи результати, в межах ізокортиксу, первинні сенсорні та рухові області зазвичай досягають своєї пікової товщини до сусідніх вторинних областей, а також перед іншими областями полімодальних асоціацій. У задньому мозку першою областю для досягнення своєї пікової товщини є соматична сенсорна кора (N7 років), за якою слідують потиличні полюси, що містять більшу частину смугастої первинної зони (,7 років ліворуч, ∼8 років). праворуч), а потім залишилася тім'яно-потилична кора з полімодальними областями (наприклад, задньою тім'яною корою), що досягають пікової товщини пізніше (∼9 – 10 роки). У фронтальній корі основна моторна кора досягає пікової коркової товщини відносно рано (N9 років), за нею йдуть додаткові моторні ділянки (N10 років) і більшість фронтальних полюсів ()10 років). Коркові області високого порядку, такі як дорсолатеральна префронтальна кора і поясна корона, досягають пікової товщини останньої (N10.5 років). У медіальних поглядах потиличний і фронтальний полюси досягають пікової товщини на ранніх стадіях, а потім з цих областей виноситься доцентрова хвиля, причому медіальна префронтальна і поясна кістка досягають останньої пікової товщини. Існує також виражена дорсальна вентральна прогресія розвитку. Детальні результати для кожної області мозку наведені в Таблиця 2.

Переглянути цю таблицю: 

Таблиця 2. 

Розрахований вік піку кортикальної товщини наведено для областей головного мозку 56

Обговорення

Вирівнювання коркових типів з траєкторіями розвитку

Це дослідження демонструє жорстке узгодження між траєкторіями розвитку та типами корків, зображеними в традиційних цитоархітектонічних картах, що дає класичні карти розвитку. Дослідження підтримує та розширює попередню роботу (Gogtay et al., 2004; Sowell et al., 2004; О'Доннелл та ін., 2005) шляхом включення набагато більшого розміру вибірки, що дозволило виявити вплив віку на більш високий порядок.

Інші довготривалі дослідження типового розвитку підтримують деякі з цих висновків. Наприклад, простий лінійний ріст, про який ми повідомляємо в одній частині аллоортекс, піриформної області, також був знайдений раніше для гіпокампу (Gogtay et al., 2006). Ми не змогли виміряти гіпокамп безпосередньо в даному дослідженні, але Гогтай і його колеги виявили, що траєкторія зміни обсягу аортосорбного гіпокампу була лінійною. Виявлення ізокортного витончення в підлітковому віці підтверджено в дослідженнях з використанням інших коркових морфометричних заходів, таких як щільність сірої речовини, що демонструє взаємодоповнюваність цих різних показників коркових характеристик (Gogtay et al., 2004; Sowell et al., 2004).

Застосовувана тут модель застосовується лише до охопленого віковим діапазоном і не може бути екстрапольована. Наприклад, якщо кубічна траєкторія була розширена за межами вікового діапазону, це означало б збільшення товщини кортикального матеріалу у зрілому віці (починаючи з віку UM25), що не є біологічно правдоподібним і не підтримується наявними даними у цьому віковому діапазоні. (Sowell et al., 2007). Скоріше, вік, в якому припиняється фаза кортикального витончення (друга точка перегину в кубічній кривій), краще осмислюється як точки переходу в істотно стабільні коркові розміри дорослості. Області з кубічними траєкторіями досягають цієї точки перегину швидше, ніж ті, що мають квадратичні криві, і в цьому сенсі можна було б уявити, що вони мають більш швидкий ріст.

Методологічні питання

Важливо розглянути можливість методологічного артефакту, що сприяє отриманим результатам. Це може виникнути, наприклад, тому, що реконструкція кортикальної поверхні, яка є основою автоматизованої техніки, може бути особливо складною в областях аортооркта та перехідної кори, а результуюче збільшення похибки вимірювання може затьмарювати складні (кубічні) структури зростання . Деякі фактори роблять це малоймовірним. Обґрунтованість вимірювання товщини кортикальної товщини, що оцінювалася на основі ручних оцінок, систематично не відрізнялася від типу кори головного мозку. Оцінки автоматичної кортикальної товщини в розподільних областях орбітофронтальної та медіальної кори є такими ж, як і вимірювання ізокортичних областей. Крім того, алгоритм, який ми використовували, і його похідні також можуть точно витягувати кортикальну поверхню «фантомного» мозку, виявляти змодельоване витончення кори і фіксувати невропатологічно встановлені закономірності прогресування захворювання (MacDonald et al., 2000; Лерх і Еванс, 2005; Lerch et al., 2005; Lee et al., 2006). Нарешті, наше дослідження виграє від великого розміру вибірки і високої частки проспективних даних, факторів, які дають змогу виявити лінійні та криволінійні ефекти віку на кірковий ріст, які були як статистично, так і біологічно значущими.

Екологічні та генетичні ефекти на траєкторії зростання

Характер клітинних подій, що лежать в основі зміни коркових речовин у людини, не встановлено. Деякі з найбільш ранніх аспектів розвитку кортикального стану, такі як виникнення і роздільна здатність субблоку як нейробластів мігрують від нейроепітелію до їх зрілих ламінарних місць (Костович і Ракич, 1990; Kostovic et al., 2002) визначають церебральне ламінування в утробі матері і перинатально, але виходять за межі вікового віку, який ми вивчали. Дослідження в нелюдській тварині свідчать про те, що коркові розміри в критичні періоди для розвитку когнітивних функцій можуть відображати залежне від досвіду формування архітектури кортикальних колон разом з дендритним хребтом і ремоделірованіем аксонів (Chklovskii et al., 2004; Mataga et al., 2004; Hensch, 2005; Sur і Rubenstein, 2005). Такі морфологічні події можуть сприяти дитинській фазі збільшення товщини кортикального шару, яка виникає в областях з кубічною або квадратичною траєкторією. Фаза кортикального витончення, яка домінує у підлітковому віці, може відображати селективну елімінацію синапсів, залежну від використання (Huttenlocher і Dabholkar, 1997), які могли б удосконалити нейронні ланцюги, включаючи ті, що підтримують когнітивні здібності (Hensch, 2004; Кнудсен, 2004). Події, що відбуваються на межі між білою і сірою речовиною, такі як проліферація мієліну в периферичний нейропіл у дитячому та підлітковому віці, також можуть впливати на товщину кортики (Яковлев і Лекур, 1967; Sowell et al., 2004).

Цей звіт про можливі клітинні події підкреслює роль досвіду як одного з факторів, що визначають архітектуру кори. Наша оцінка факторів навколишнього середовища обмежувалась соціально-економічним статусом дитини, і введення цього показника як коваріати не змінило схему результатів. Однак було б цікаво вивчити вплив інших ключових факторів, зокрема сімейного та шкільного середовища, на розвиток кірки. Індивідуальні відмінності інтелекту впливають на товщину кори і її розвиток (Narr et al., 2006; Shaw et al., 2006b). Однак наші основні висновки проходили, коли IQ вводився як коваріат, маючи на увазі, що хоча розвідка може впливати на деякі властивості кортикальних траєкторій росту, такі як швидкість і вік досягнення максимальної товщини коркової кістки, це не впливає на основну зв'язок між складністю цитоархітектура і складність траєкторії розвитку.

Генетичні фактори також важливі для визначення коркової архітектури (Thompson et al., 2001; Lenroot et al., 2007). Загальні поліморфізми, такі як катехол-O-метилтрансферази Val158Met поліморфізм, поліморфізм одного нуклеотиду в регуляторі гена G-білка, що сигналізує 4, і поліморфізм промоторної області гена транспортера серотоніну (5-HTTLPR) було виявлено, що вони мають певний вплив на обсяг, товщину або складність кортикального матеріалу (Браун і Харірі, 2006; Meyer-Lindenberg et al., 2006; Zinkstok et al., 2006; Buckholtz et al., 2007; Taylor et al., 2007). Особливий інтерес представляють гени, які одночасно сприяють як кортикальному росту, так і складності, і, здається, перебувають під позитивною селекцією в еволюції приматів, особливо в лініях, що ведуть до сучасних людейGilbert et al., 2005). До них відносяться ASPM (аномальний веретеноподібний, мікроцефальний зв'язок) і MCPH1 гени (мікроцефалії, первинні аутосомно-рецесивні) (Evans et al., 2004a,b). Було б цікаво визначити, чи змінюється регіональна коркова експресія таких генів як з кортикальними типами, так і з картами траєкторії розвитку.

Функціональні міркування

Детальний розгляд цих моделей розвитку та їх можливе ставлення до когнітивного розвитку залишається для майбутньої роботи, але можна зробити кілька моментів. Наприклад, задні медіальні орбітофронтальні ділянки були пов'язані з лімбічної системою і контролем вегетативної нервової системи, і вони показують лінійну траєкторію. Вважається, що ці області контролюють результати, пов'язані з поведінкою, зокрема покаранням або винагородою (Рулони, 2004; Kennerley et al., 2006), когнітивні функції настільки фундаментальні, що навряд чи вони проходять тривалий розвиток. На відміну від цього, ізокортичні регіони часто підтримують більш складні психологічні функції, які демонструють явні градієнти розвитку, що характеризуються швидким розвитком у критичні періоди. Можна лише припускати, що можливий зв'язок між критичними періодами для розвитку людських навичок і описаними тут траєкторіями розвитку. Розмежування критичних періодів для розвитку людських навичок є складним, але пізнє дитинство є періодом особливо бурхливого розвитку управлінських навичок планування, робочої пам'яті та когнітивної гнучкості, вікового періоду, що збігається з збільшенням товщини кірки в латеральній префронтальній корі. (Chelune and Baer, ​​1986; Алмаз, 2002; Huizinga et al., 2006; Jacobs et al., 2007). На відміну від цього, критичний період для певних візуальних функцій (таких, як гострота листа та глобальне виявлення руху) оцінюється як закінчення середнього дитинства (Xage 6 або 7) (Льюїс і Маурер, 2005), і в цей час також закінчується період збільшення товщини кортикального шару в зоровій корі (приблизно вік 7 – 8). Ця кореляція між тривалістю деяких критичних періодів з фазою збільшення товщини кортикалу, звичайно, не є універсальною. Воно обов'язково обмежується існуванням систем (підтримуваних подібними корковими областями) з кількома критичними періодами, кожен з яких має інше тимчасове вікно, як у деяких сенсорних системах. (Harrison et al., 2005; Levi, 2005; Льюїс і Маурер, 2005). Ця дискусія зосереджується на критичних періодах і не повинна сприйматися як відхилення від важливого продовження вдосконалення багатьох когнітивних навичок під час підліткового етапу пом'якшення коркового (Luna et al., 2004; Luciana et al., 2005).

Висновок

Наведені тут дані підтверджують думку про те, що організація кори головного мозку може бути зрозуміла з точки зору серії концентричних кілець, причому ізокортекс (що має кубічну траєкторію) у своєму ядрі, аортограф (що показує переважно лінійний ріст) на периферії і перехідні ділянки (які мають поєднання квадратичних і лінійних траєкторій) між ними. Ізокортекс в цій моделі лежить не тільки в ядрі кори головного мозку в цьому сенсі, але також виникає пізніше в еволюції, ніж піриформна область (латеральне виділення) і гіпокамп (медіальний розподільник) і додаткові малі аортооркальні ділянки. Таким чином, через в природних умовах Нейроанатомічна візуалізація демонструє, що кортикальне розвиток віддзеркалює як цитоархітектуру, так і історію кори головного мозку.

Виноски

  • Отримано листопад 30, 2007.
  • Редакція отримала лютий 7, 2008.
  • Прийнято лютого 26, 2008.

  • Ця робота була підтримана Програмою внутрішніх досліджень Національних інститутів охорони здоров'я. Дякуємо всім учасникам дослідження та їхнім сім'ям.

  • Автори заявляють про відсутність конкуруючих фінансових інтересів.

  • Листування слід направляти Філіпу Шоу, відділенню дитячої психіатрії, кімнаті 3N202, будівлі 10, центру Drive, Національному інституту психічного здоров'я, Bethesda, MD 20892. [захищено електронною поштою]

посилання

  1. ↵
    1. Allman J,
    2. Hakeem A,
    3. Watson K

    Дві філогенетичні спеціалізації в мозку людини. Нейрон 8: 335-346.

  2. ↵
    1. Brockhaus H

    (1940) Die cyto-und myleoarchitcktonik des crotex clastralis und des clastrum beim menschen. J Psychol Neurol 49: 249-348.

  3. ↵
    1. Brown SM,
    2. Hariri AR

    (2006) Neuroimaging дослідження поліморфізмів гена серотоніну: вивчення взаємодії генів, мозку і поведінки. Когон впливає на Бехав Нейрочі 6: 44-52.

  4. ↵
    1. Buckholtz JW,
    2. Мейер-Лінденберг А,
    3. Honea RA,
    4. Straub RE,
    5. Pezawas L,
    6. Egan MF,
    7. Vakkalanka R,
    8. Kolachana B,
    9. Verchinski BA,
    10. Sust S,
    11. Mattay VS,
    12. Weinberger DR,
    13. Callicott JH

    (2007) Алельні зміни в RGS4 впливають на функціональну і структурну зв'язок в мозку людини. J Neurosci 27: 1584-1593.

  5. ↵
    1. Chelune GJ,
    2. Baer RA

    (1986) Норми розвитку для тесту на сортування карткою Wisconsin. J Clin Exp Neuropsychol 8: 219-228.

  6. ↵
    1. Чкловський Д.Б.
    2. Mel BW,
    3. Свобода К

    (2004) Кортикальна перемотування та зберігання інформації. природа 431: 782-788.

  7. ↵
    1. Алмаз А

    (2002) в Принципах функції лобової частки, Нормальний розвиток префронтальної кори від народження до молодої дорослості: когнітивні функції, анатомія і біохімія, ред. Stuss DT, Knight RT (Oxford UP, New York), с. 466 – 503.

  8. ↵
    1. Еванс П.Д.
    2. Anderson JR,
    3. Vallender EJ,
    4. Чой СС,
    5. Lahn BT

    (2004a) Реконструкція еволюційної історії мікроцефаліну, гена, що контролює розмір людського мозку. Hum Mol Genet 13: 1139-1145.

  9. ↵
    1. Еванс П.Д.
    2. Anderson JR,
    3. Vallender EJ,
    4. Gilbert SL,
    5. Malcom CM,
    6. Dorus S,
    7. Lahn BT

    (2004b) Адаптивна еволюція ASPM, основна детермінанта розміру кори головного мозку у людей. Hum Mol Genet 13: 489-494.

  10. ↵
    1. Giedd JN,
    2. Snell JW,
    3. Lange N,
    4. Rajapakse JC,
    5. Casey BJ,
    6. Kozuch PL,
    7. Vaituzis AC,
    8. Vauss YC,
    9. Hamburger SD,
    10. Kaysen D,
    11. Rapoport JL

    (1996) Кількісна магнітно-резонансна томографія розвитку мозку людини: віки 4 – 18. Cereb Cortex 6: 551-560.

  11. ↵
    1. Giedd JN,
    2. Blumenthal J,
    3. Jeffries NO,
    4. Castellanos FX,
    5. Лю Х,
    6. Zijdenbos A,
    7. Paus T,
    8. Еванс AC,
    9. Rapoport JL

    (1999) Розвиток мозку в дитячому та підлітковому віці: дослідження поздовжнього МРТ. Nat Neurosci 2: 861-863.

  12. ↵
    1. Gilbert SL,
    2. Dobyns WB,
    3. Lahn BT

    (2005) Генетичні зв'язки між розвитком мозку та еволюцією мозку. Nat Rev Genet 6: 581-590.

  13. ↵
    1. Gogtay N,
    2. Giedd JN,
    3. Lusk L,
    4. Hayashi KM,
    5. Грінштейн D,
    6. Vaituzis AC,
    7. Nugent TF III.,
    8. Герман DH,
    9. Clasen LS,
    10. Toga AW,
    11. Rapoport JL,
    12. Томпсон П.М.

    (2004) Динамічне відображення розвитку людського кори в дитинстві до раннього дорослого віку. Proc Natl Acad Sci США 101: 8174-8179.

  14. ↵
    1. Gogtay N,
    2. Nugent TF III.,
    3. Герман DH,
    4. Ordonez A,
    5. Грінштейн D,
    6. Hayashi KM,
    7. Clasen L,
    8. Toga AW,
    9. Giedd JN,
    10. Rapoport JL,
    11. Томпсон П.М.

    (2006) Динамічне відображення нормального розвитку гіпокампа людини. Гіпокамп 16: 664-672.

  15. ↵
    1. Harrison RV,
    2. Гордон К.А.
    3. Гора RJ

    (2005) Чи існує критичний період для кохлеарної імплантації у вроджених глухих дітей? Аналіз результатів сприйняття слуху та мовлення після імплантації. Dev Psychobiol 46: 252-261.

  16. ↵
    1. Hensch TK

    (2004) Регулювання критичного періоду. Annu Rev Neurosci 27: 549-579.

  17. ↵
    1. Hensch TK

    (2005) Критична пластичність періоду в локальних кортикальних ланцюгах. Nat Rev Neurosci 6: 877-888.

  18. ↵
    1. Hollingshead AB

    (1975) Чотирифакторний індекс соціального статусу (Yale UP, New Haven, CT).

  19. ↵
    1. Huizinga M,
    2. Dolan CV,
    3. van der Molen MW

    (2006) Вікові зміни у виконавчій функції: тенденції розвитку та аналіз прихованої змінної. Neuropsychologia 44: 2017-2036.

  20. ↵
    1. Huttenlocher PR,
    2. Dabholkar AS

    (1997) Регіональні відмінності синаптогенезу в корі головного мозку людини. J Comp Neurol 387: 167-178.

  21. ↵
    1. Jacobs R,
    2. Harvey AS,
    3. Андерсон V

    (2007) Виконавча функція після осередкових вогнищ лобової частки: вплив термінів ураження на результат. Кора 43: 792-805.

  22. ↵
    1. Jolicoeur P,
    2. Pontier J,
    3. Pernin MO,
    4. Sempe M

    (1988) Крива асимптотичного зростання для життя людини. Біометрія 44: 995-1003.

  23. ↵
    1. Kaas JH

    (1987) Організація неокортексу у ссавців: наслідки для теорій функцій мозку. Annu Rev Psychol 38: 129-151.

  24. ↵
    1. Kabani N,
    2. Le Goualher G,
    3. Макдональд Д,
    4. Еванс AC

    (2001) Вимірювання кортикальної товщини за допомогою автоматизованого алгоритму 3-D: дослідження валідації. NeuroImage 13: 375-380.

  25. ↵
    1. Kennerley SW,
    2. Walton ME,
    3. Behrens TE,
    4. Buckley MJ,
    5. Rushworth MF

    (2006) Оптимальне прийняття рішень і передня поясна кору головного мозку. Nat Neurosci 9: 940-947.

  26. ↵
    1. Кнудсен Е.І.

    (2004) Чутливі періоди розвитку мозку і поведінки. J Cogn Neurosci 16: 1412-1425.

  27. ↵
    1. Костович І,
    2. Rakic ​​P

    (1990) Історія розвитку перехідної зони субплату в зоровій і соматосенсорній корі макака і людського мозку. J Comp Neurol 297: 441-470.

  28. ↵
    1. Костович І,
    2. Юда М,
    3. Rados M,
    4. Hrabac P

    (2002) Ламінарна організація людського мозку плоду, виявлена ​​гістохімічними маркерами та магнітно-резонансною візуалізацією. Cereb Cortex 12: 536-544.

  29. ↵
    1. Lee JK,
    2. Lee JM,
    3. Kim JS,
    4. Кім IY,
    5. Еванс AC,
    6. Кім С.І.

    (2006) Нова кількісна перехресна перевірка різних алгоритмів реконструкції кортикальної поверхні з використанням МНТ-фантома. NeuroImage 31: 572-584.

  30. ↵
    1. Lenroot RK,
    2. Schmitt JE,
    3. Ordaz SJ,
    4. Wallace GL,
    5. Neale MC,
    6. Lerch JP,
    7. Kendler KS,
    8. Еванс AC,
    9. Giedd JN

    (2007) Відмінності в генетичних і екологічних впливах на кору головного мозку людини, пов'язані з розвитком в дитинстві та підлітковому віці. Hum Brain Mapp, у пресі.

  31. ↵
    1. Lerch JP,
    2. Еванс AC

    (2005) Кортикальний аналіз товщини досліджують за допомогою аналізу потужності та моделювання популяції. NeuroImage 24: 163-173.

  32. ↵
    1. Lerch JP,
    2. Pruessner JC,
    3. Zijdenbos A,
    4. Hampel H,
    5. Teipel SJ,
    6. Еванс AC

    (2005) Фокальне зниження товщини кори при хворобі Альцгеймера, виявлене за допомогою обчислювальної нейроанатомії. Cereb Cortex 15: 995-1001.

  33. ↵
    1. Levi DM

    (2005) Перцептивне навчання у дорослих з амбліопією: переоцінка критичних періодів у людському зорі. Dev Psychobiol 46: 222-232.

  34. ↵
    1. Lewis TL,
    2. Maurer D

    (2005) Кілька чутливих періодів у візуальному розвитку людини: свідчення від дітей, позбавлених зору. Dev Psychobiol 46: 163-183.

  35. ↵
    1. Lu LH,
    2. Леонард CM,
    3. Thompson PM,
    4. Kan E,
    5. Jolley J,
    6. Вітаємо SE,
    7. Toga AW,
    8. Sowell ER

    (2007) Нормальні зміни в розвитку нижньої лобової сірої речовини пов'язані з поліпшенням фонологічної обробки: поздовжнього МРТ-аналізу. Cereb Cortex 17: 1092-1099.

  36. ↵
    1. Luciana M,
    2. Conklin HM,
    3. Hooper CJ,
    4. Yarger RS

    (2005) Розвиток невербальної робочої пам'яті та процесів виконавчого контролю у підлітків. Дитячий Dev 76: 697-712.

  37. ↵
    1. Luna B,
    2. Garver KE,
    3. Міська ТП,
    4. Лазар Н.А.
    5. Sweeney JA

    Дозрівання пізнавальних процесів від пізнього дитинства до дорослого життя. Розвиток дитини 75: 1357-1372.

  38. ↵
    1. Макдональд D

    (1996) MNI-дисплей (McConnell Brain Imaging Center, Монреальський неврологічний інститут, Монреаль).

  39. ↵
    1. Макдональд Д,
    2. Kabani N,
    3. Avis D,
    4. Еванс AC

    (2000) Автоматизована екстракція 3-D внутрішніх і зовнішніх поверхонь кори головного мозку з МРТ. NeuroImage 12: 340-356.

  40. ↵
    1. Makris N,
    2. Biederman J,
    3. Валера Е.М.
    4. Буш Г,
    5. Kaiser J,
    6. Кеннеді DN,
    7. Кависть VS,
    8. Faraone SV,
    9. Сейдман LJ

    (2006) Кортикальне витончення уваги і мережі виконавчих функцій у дорослих з розладом дефіциту уваги / гіперактивності. Cereb Cortex 17: 1364-1375.

  41. ↵
    1. Mataga N,
    2. Mizuguchi Y,
    3. Hensch TK

    (2004) Залежне від досвіду обрізку дендритних шипи в зоровій корі за допомогою тканинного активатора плазміногену. Нейрон 44: 1031-1041.

  42. ↵
    1. Месулам М.М.
    2. Mufson EJ

    (1982) Insula старої світової мавпи. I. Архітектоніка в інсуло-орбіто-часовій складовій паралімбічного мозку. J Comp Neurol 212: 1-22.

  43. ↵
    1. Мейер-Лінденберг А,
    2. Ніколс Т,
    3. Callicott JH,
    4. Ding J,
    5. Kolachana B,
    6. Buckholtz J,
    7. Mattay VS,
    8. Egan M,
    9. Weinberger DR

    (2006) Вплив комплексної генетичної варіації СОМТ на функцію мозку людини. Психіатрія Мол 11: 867-877.

  44. ↵
    1. Narr KL,
    2. Woods RP,
    3. Thompson PM,
    4. Szeszko P,
    5. Робінсон Д,
    6. Димчева Т.
    7. Гурбані М,
    8. Toga AW,
    9. Bilder RM

    (2006) Взаємовідносини між IQ та регіональною товщиною сірого речовини у здорових дорослих. Cereb Cortex 17: 2163-2171.

  45. ↵
    1. О'Доннелл S,
    2. Достовірний доктор медичних наук,
    3. Левін Б,
    4. Денніс М

    (2005) Коркова товщина фронтополярної області у дітей, що розвиваються і підлітків. NeuroImage 24: 948-954.

  46. ↵
    1. Ongur D,
    2. Поромна переправа,
    3. Ціна JL

    (2003) Архітектонічне підрозділ орбітальної та медіальної префронтальної кори людини. J Comp Neurol 460: 425-449.

  47. ↵
    1. Pinheiro JC,
    2. Бейтс ДМ

    (2000) Моделі змішаних ефектів у S та S-PLUS (Springer, Нью-Йорк).

  48. ↵
    1. Puelles L

    (2001) Думки про розвиток, структуру і еволюцію ссавця і птиці. Філос Транс Р Сок Лонд Б Біол Наук 356: 1583-1598.

  49. ↵
    1. Rolls ET

    Функції орбітофронтальної кори. Мозок Конь 55: 11-29.

  50. ↵
    1. Шоу П,
    2. Lerch J,
    3. Грінштейн D,
    4. Sharp W,
    5. Clasen L,
    6. Еванс А,
    7. Giedd J,
    8. Castellanos FX,
    9. Rapoport J

    (2006a) Поздовжнє відображення товщини кірки і клінічний результат у дітей та підлітків з розладом дефіциту уваги / гіперактивності. Arch Gen Psychiatry 63: 540-549.

  51. ↵
    1. Шоу П,
    2. Грінштейн D,
    3. Lerch J,
    4. Clasen L,
    5. Lenroot R,
    6. Gogtay N,
    7. Еванс А,
    8. Rapoport J,
    9. Giedd J

    (2006b) Інтелектуальні здібності та розвиток кіркової системи у дітей та підлітків. природа 440: 676-679.

  52. ↵
    1. Sled JG,
    2. Zijdenbos AP,
    3. Еванс AC

    (1998) Непараметричний метод автоматичної корекції нерівномірності інтенсивності в даних МРТ. IEEE Trans Med Imaging 17: 87-97.

  53. ↵
    1. Sowell ER,
    2. Thompson PM,
    3. Леонард CM,
    4. Вітаємо SE,
    5. Kan E,
    6. Тога AW

    (2004) Поздовжнє відображення товщини кортикального шару і зростання мозку у нормальних дітей. J Neurosci 24: 8223-8231.

  54. ↵
    1. Sowell ER,
    2. Peterson BS,
    3. Kan E,
    4. Woods RP,
    5. Yoshii J,
    6. Bansal R,
    7. Сюй Д,
    8. Чжу Х,
    9. Thompson PM,
    10. Тога AW

    (2007) Статеві відмінності в кортикальної товщині відображені у здорових людей 176 між 7 і 87 років. Cereb Cortex 17: 1550-1560.

  55. ↵
    1. Striedter GF

    (2005) Принципи еволюції мозку (Sinauer, Sunderland, MA).

  56. ↵
    1. Sur M,
    2. Rubenstein JL

    (2005) Шаблон і пластичність кори головного мозку. наука 310: 805-810.

  57. ↵
    1. Tanner JM,
    2. Whitehouse RH,
    3. Марубіні Е,
    4. Resele LF

    (1976) Підлітковий ривок росту хлопчиків і дівчаток з дослідження росту Harpenden. Ann Hum Biol 3: 109-126.

  58. ↵
    1. Taylor WD,
    2. Zuchner S,
    3. Payne ME,
    4. Messer DF,
    5. Doty TJ,
    6. МакФалл Дж.
    7. Beyer JL,
    8. Krishnan KRR

    Поліморфізм COMT Val2007Met і морфометрія скроневої частки у здорових дорослих. Psychiatry Res 155: 173-177.

  59. ↵
    1. Thompson PM,
    2. Cannon TD,
    3. Narr KL,
    4. van Erp T,
    5. Poutanen VP,
    6. Huttunen M,
    7. Lonnqvist J,
    8. Standertskjold-Nordenstam CG,
    9. Kaprio J,
    10. Khaledy M,
    11. Dail R,
    12. Zoumalan CI,
    13. Тога AW

    Генетичні впливи на структуру мозку. Nature Neuroscience 4: 1253-1258.

  60. ↵
    1. von Economo C,
    2. Коскінас Г.Н.

    (ХНУМХ) Дітоархітектоніки дер hirnrinde des erwachsenen menschen (Springer, Berlin).

  61. ↵
    1. Яковлєв П.І.
    2. Lecours AR

    (1967) в регіональному розвитку мозку в ранньому віці, Мієліногенетичні цикли регіонального дозрівання мозку, ред. Minokowski A (Blackwell Scientific, Oxford).

  62. ↵
    1. Zijdenbos AP,
    2. Forghani R,
    3. Еванс AC

    (2002) Автоматичний «конвеєрний» аналіз даних 3-D МРТ для клінічних випробувань: застосування до розсіяного склерозу. IEEE Trans Med Imaging 21: 1280-1291.

  63. ↵
    1. Zilles K,
    2. Palomero-Gallagher N,
    3. Schleicher A

    (2004) Передавальні рецептори і функціональна анатомія кори головного мозку. J Анат 205: 417-432.

  64. ↵
    1. Zinkstok J,
    2. Schmitz N,
    3. van Amelsvoort T,
    4. de Win M,
    5. van den Brink W,
    6. Baas F,
    7. Linszen D

    Поліморфізм COMT val2006met і морфометрія головного мозку у здорових молодих дорослих. Neurosci Lett 405: 34-39.

Статті з посиланням на цю статтю