Пам'ять і пристрасть поділяють нейронні схеми і молекулярні механізми. (2004)

Коментарі: Як зазначається в дослідженні, залежність передбачає зміни в нормальному мозковому процесі. Ось чому наркоманія та поведінкова залежність призводять до однакових основних змін в одній схемі (медіальний пучок переднього мозку).

Нейрон. 2004 Sep 30; 44 (1): 161-79.

Kelley AE.

Source

Департамент психіатрії та нейрологічної програми підготовки, Медична школа Університету Вісконсин-Медісон, бульвар 6001 Research Park, Медісон, WI 53719, США. [захищено електронною поштою]

абстрактний

Важливим концептуальним прогресом минулого десятиліття було розуміння того, що процес наркоманії поділяє вражаючі спільності з нейронною пластичністю, пов'язаною з природним винагородою та пам'яттю. Основні механізми, що включають дофамін, глутамат і їх внутрішньоклітинні і геномні мішені, були в центрі уваги в цій дослідницькій області. Ці дві системи нейротрансмітерів, широко поширені в багатьох областях кори, лімбічної системи і базальних гангліях, грають ключову інтегративну роль у мотивації, навчанні та пам'яті, модулюючи таким чином адаптивну поведінку. Проте багато зловживання застосовують первинні ефекти саме на цих шляхах і здатні викликати тривалі клітинні зміни в мотиваційних мережах, що призводить до дезадаптивної поведінки. Сучасні теорії та дослідження з цієї теми розглядаються з точки зору інтегративних систем, з особливим акцентом на клітинні, молекулярні та поведінкові аспекти сигналізації допамінових D-1 та глутаматних NMDA, інструментального навчання та кондиціонування наркотиків

Основний текст

Вступ

У якийсь момент нашої еволюційної історії люди почали використовувати психоактивні препарати. Використання рослини коки може бути простежено щонайменше років 7000, і є археологічні докази того, що бетальний горіх (містить ареколін, мускариновий агоніст) жувався 11,000 років тому в Таїланді і 13,000 років тому в Тиморі (Салліван і Хаген, 2002). Дійсно, існує тісний еволюційний зв'язок між рослинними алкалоїдами і мозковими нейромедіаторами; нервові системи як хребетних, так і безхребетних містять хімічні передавачі та рецептори, які мають значну схожість зі структурою лікарських речовин, отриманих з рослин. Каннабіноїди, нікотин, кокаїн і опіати діють на субстрати білка мозку, які специфічно зв'язують ці сполуки; алкоголь також побічно впливає на ці субстрати. У людей ці та інші наркотичні засоби здатні викликати почуття позитивних емоцій або задоволення і полегшити негативні емоційні стани, такі як тривога і депресія. (Nesse і Berridge, 1997). Проте у вразливих осіб повторне застосування психоактивних речовин несе ризик залежності та наркоманії, що характеризується втратою контролю над поведінкою, що шукає наркотики, і серйозними негативними наслідками. Koob et al. 2004 та  Volkow і Fowler 2000. Головоломка з пристрасті привернула увагу клініцистів, психологів і фармакологів протягом багатьох десятиліть, але лише останніми роками великі досягнення в області молекулярної, когнітивної та поведінкової неврології забезпечили інтегративну основу для вирішення цієї проблеми.

Можливо, найважливішим концептуальним прогресом є зростаюче розуміння того, що процес наркоманії поділяє вражаючі подібності з нейральною пластичністю, пов'язаною з природним винагородою і пам'яттю. Зокрема, основні клітинні механізми, що включають дофамін, глутамат, та їх внутрішньоклітинні та геномні мішені були в центрі уваги інтенсивних досліджень в обох напрямках, пов'язаних з навчанням та залежністю. Ці дві нейромедіаторні системи, широко поширені в багатьох областях кори, лімбічної системи і базальних гангліях, грають ключову інтегративну роль у мотивації, навчанні та пам'яті. В даний час вважається, що координована молекулярна сигналізація дофамінергічних і глутаматергічних систем, зокрема, за допомогою дофамінових D-1 і глутамату N-метіл-D-аспартат (NMDA) і α-аміно-3-гідрокси-5-метилізоксазол-4-пропіонова кислота (AMPA) рецептори, є критичною подією в індукції внутрішньоклітинних транскрипційних і трансляційних каскадів, що призводить до адаптивних змін експресія генів і синаптична пластичність, реконфігурування нейронних мереж і, в кінцевому рахунку, поведінка. Як правило, мозок використовує ці механізми для оптимізації відповідей в організмах, які в кінцевому підсумку підвищують виживання; вочевидь дуже чітко адаптується до того, щоб дізнатися, де або за яких обставин знайдено їжу, чи виникає небезпека, і відповідно змінити поведінкові дії. Багато ліки від зловживань проявляють свої первинні ефекти саме на цих шляхах і, очевидно, здатні викликати дуже довготривалі, можливо навіть постійні зміни в мотиваційних мережах, що призводить до неадаптивної поведінки Berke і Hyman 2000, Hyman і Malenka 2001, Келлі і Берридж 2002 та  Koob і Le Moal 1997.

У цьому огляді я маю на меті зосередитись перш за все на допамінергічних і глутаматергічних нейрональних мережах та їх взаємодії. Спочатку я розглядаю проблему біологічної мотивації та її нейронних підвалин в еволюційному контексті, підкреслюючи раннє філогенетичне розвиток молекулярних систем, пристосованих до пластичності. Потім розглядаються сучасні дослідження систем дофамінових та глутамат-кодованих систем щодо синаптичної пластики та адаптивного моторного навчання. Нарешті, я намагаюся зв'язати ці висновки з роботою, пов'язаною з наркотиками зловживання, витягаючи паралелі щодо спільних механізмів між пам'яттю та залежністю. Окрім висвітлення основних механізмів, робота по пластичності в системах апетитної мотивації має важливі наслідки для здоров'я людини. Неадаптивне використання наркотиків (наркоманії) і нашої найважливішої природної винагороди, їжі (ожиріння), хоча і не пов'язані явно з точки зору етіології, разом з тим є найважливішими проблемами громадського здоров'я, з якими стикаються розвинені людські суспільства в 21st століття.

Еволюційна основа пластичності в мотиваційних системах

Для того, щоб зрозуміти взаємозв'язок між пам'яттю та залежністю, спочатку корисно розглянути можливість вживання наркотиків та систем, на яких вони діють, з широкої еволюційної точки зору. Як зазначалося вище, іноді в еволюційному розвитку Росії Хомо сапієнсОсоби та культури почали вживати наркотики та алкоголь у повсякденному житті. Ці поведінки, ймовірно, розвивалися від випадкового впливу сполук у диких рослинах під час нагулу. Наприклад, археологічні дані свідчать про те, що аборигени в Австралії використовували корінні рослини, що містять нікотин, протягом десятків тисяч років до прибуття колоністів (Салліван і Хаген, 2002)і добре відомо, що корінні народи Андського регіону Південної Америки експлуатували рослину коки добре до його вирощування протягом 7000 років тому (Schultes, 1987). Фруктивові хребетні тварини споживали низький рівень алкоголю протягом мільйонів років, у зрілих плодах, що вживаються птахами та ссавцями, а бродіння алкоголю культивується людськими товариствами вже більше 6000 років (Дадлі, 2002). Зрозуміло, що будь-які психотерапевтичні препарати, що виникли внаслідок нагулу або цілеспрямованого вирощування, за визначенням підсилюються, тому що поведінка буде повторюватися для отримання цих речовин. Наркотики, що служать підсилювачами, не є однозначно людським явищем. Багато видів, наприклад, щури, миші та нечеловецькі примати, безпосередньо самостійно прийматимуть більшість препаратів, які використовують або зловживають люди, такі як алкоголь, героїн та інші опіати, каннабіноїди, нікотин, кокаїн, амфетамін і кофеїн. Тварини виконуватимуть оперантний відповідь - наприклад, натискаючи на важіль - для того, щоб отримати внутрішньовенне вливання цих сполук, а в деяких випадках (наприклад, кокаїн) самостійно вводять препарат до межі смерті, ігноруючи інші суттєві нагороди такі як їжа і вода Aigner і Balster 1978 та  Бозарт і Мудрий 1985. Примітно, що 5-добові щури-щури вчаться віддавати перевагу запахам, пов'язаним з морфіном (Kehoe і Blass, 1986); Навіть раки показують позитивне місце, що обумовлює психостимулятори (Panksepp і Huber, 2004). Зауважте, що у всіх цих прикладах вивчення відбувся - організм проявляє адаптацію в поведінці, яка, ймовірно, відображає певний рівень винагороди за цінність препарату або, точніше, значення стану, яке він індукує. Ці поведінкові результати свідчать не тільки про те, що існують загальні хімічні та молекулярні субстрати, які сприяють доступу до ліків через філа, але також і те, що критична особливість взаємодії наркотиків з організмом - це пластичність. Чому це так?

Перш ніж подумати про те, наскільки корисні події або препарати змінюють пластичність у мозку, корисно почати з двох важливих приміщень. По-перше, у мозку існують специфічні та філогенетично древні мотиваційні системи, які розвивалися протягом мільйонів років еволюції для забезпечення адаптації та виживання. Споконвічні коріння мотивації можна спостерігати навіть у бактерій, найдавніших формах життя на землі. Наприклад, E. палички бактерії мають складну генетичну техніку, яка підштовхує їх до поживних речовин, таких як цукор, і віддаляється від подразників і токсинів Адлер 1966 та  Ци та Адлер 1989. По-друге, ці системи зайняті сприйняттям екологічних стимулів, тобто інформацією, і при такому залученні генерують специфічні афективні стани (позитивні або негативні емоції), які є тимчасовими, потужними водіями та / або опорою поведінки. Позитивні емоції зазвичай служать для того, щоб привести організм у контакт з потенційно корисними ресурсами - їжею, водою, територією, спарюванням або іншими соціальними можливостями. Негативні емоції служать для захисту організму від небезпеки - головним чином, для забезпечення відповіді на бій або на політ або інших відповідних оборонних стратегій, таких як покірна поведінка або відхід, захист території чи родичів і уникнення болю. Мозкові системи контролюють зовнішній і внутрішній (тілесний) світ для сигналів і контролюють відлив і потік цих емоцій. Більш того, хімічна і молекулярна сигнатура для генерації мотиваційних станів і ініціювання пластичності (наприклад, моноамінів, G-протеїнових рецепторів, протеїнкіназ, CREB) здебільшого є висококонсервативною протягом еволюції (Kelley, 2004a).

Мотиваційні системи спеціального призначення

Що стосується першої передумови, мозок хребетних містить декілька селективних систем, адаптованих для конкретних цілей, таких як спарювання, соціальна комунікація та прийом всередину. У мозку безхребетних існують відповідні системи. Останнім часом широко розроблена нейроанатомічна основа для організації мотиваційних систем, орієнтована на те, що називається "колонками поведінкового контролю" (Swanson, 2000). Свонсон припускає, що дуже чітко визначені і сильно взаємозв'язані набори ядер в гіпоталамусі та його розширенні стовбура мозку присвячені розробці та контролю конкретних поведінок, необхідних для виживання: спонтанної поведінки рухів та дослідження, а також проінфекційної, оборонної та репродуктивної поведінки. Тварини з хронічними трансекціями, в яких позбавлений гіпоталамус, можуть більш-менш з'їсти, випити, розмножити і проявити оборонні поведінки, тоді як, якщо мозок пересічений нижче гіпоталамуса, тварина відображає лише фрагменти цих поведінків, включені генераторами моторних малюнків. в стовбурі мозку. Існують багато складних нейрохімічно, анатомічно і гормонально-кодованих систем для оптимізації виживання індивідуума і виду, починаючи від опіоїдів, які сигналізують про виклик страждань у щурів-щурів, відокремлених від своєї матері до статевих стероїдів, що спрямовують сексуальну диференціацію та репродуктивну поведінку. Таким чином, голод, спрага, секс, агресія і потреба в повітрі, воді, притулку або території - це специфічні мотиваційні держави, які існують для того, щоб підштовхнути організм до пошуків стимулів, які будуть спрямовані на його основне виживання.

Мотиваційні системи активізуються важливими стимулами, що призводять до афективних станів

Однак ці стани не активовані завжди (за винятком дихання); тільки у відповідь на особливі умови, ситуації або потреби будуть використані мотиваційні схеми, що призводять до другої передумови - що ці шляхи активізуються специфічними екологічними (внутрішніми або зовнішніми) стимулами або сенсорними умовами і підсилюються і живлять впливати or емоція. Постулювалося, що мотивація - цепотенціал»Для поведінки, яка вбудована в систему поведінкового контролю (Buck, 1999). Емоції або афективні стани є зчитування цих систем спеціального призначення при активації, тобто прояв потенціалу. Наприклад, всі організми мають інстинктивні вбудовані механізми оборонного поведінки перед загрозою або небезпекою; коли існує загроза, системи активуються і виникає оборонне поведінка видового типу. Таким чином, нейронні та хімічні системи існують для прийому всередину, агресії та самозахисту, але вони, як правило, проявляються, або «переміщуються» (латинський корінь емоції слова) за відповідних умов. Ця передумова є важливою для розуміння залежності, оскільки наркотичні засоби впливають на емоції недовго (наприклад, героїн або кокаїн, що викликає ейфорію, алкоголь або бензодіазепіни, які полегшують тривогу, підвищують увагу на нікотин), але, здається, мають тривалий нейроадаптивний вплив на стан спокою основних мотиваційних систем та їх чутливість до збурень. Схематичне уявлення про ці ідеї також обговорюється Nesse і Berridge (1997) відображається на малюнок 1.

Модульні кола, що беруть участь у пам'яті та наркоманії

Наведений вище виклад свідчить про те, що існують конкретні мережі мозку, які використовують мотивацію і емоції, а також функція і адаптація (пластичність) в цих мережах забезпечуються позаклітинним і внутрішньоклітинним молекулярним сигналізацією. В останні десятиліття знання, що стосуються цих мереж, просувалися швидкими темпами з точки зору детального розуміння їх функціональної організації, зв'язності, нейрохімічної та нейрогуморальної інтеграції, молекулярної біології та ролі у пізнанні та поведінці. Метою цього розділу є надання дуже стислого огляду ключових елементів і основної організації цих мереж, з особливим акцентом на області та шляхи мозку, які зазвичай беруть участь у навчанні апетиту та наркоманії. Існує ряд більш глибоких відмінних оглядів анатомії, пов'язаних з мотивованою поведінкою, до яких читач посилається для отримання більш детальної інформації, а також теоретичних наслідків нейроархітектури мозку. Risold et al. 1997 та  Swanson 2000. Основна тема полягає в тому, що через еволюцію прогресивно зростаюча анатомічна і молекулярна складність схеми кортикаломалострайтату дозволила підвищити контроль і більш складні взаємодії з жорсткопровідними гіпоталамо-мозковими схемами («поведінкові колони контролю» або системи спеціального призначення). Через багату пластичність кори та асоційованих з нею областей, таких як стриатум, ссавці здатні до надзвичайно гнучкої мотивованої поведінки і, як еволюційний побічний ефект, налаштовані на високу чутливість до препаратів, які активують ці системи. малюнок 2 наведена схема цих відповідних нейронних систем.

Взаємна зв'язок між підкірковими системами спеціального призначення та розширеною неокортексом

Головне в цій базовій моделі мотивованої поведінки - оцінити основні вхідні дані до цих гіпоталамічних систем, особливості її організації щодо інших основних областей мозку та її цілі (див. малюнок 2). Як було описано вище, мотиваційно-емоційні системи запускаються в дії за допомогою специфічних сигналів - дефіциту енергії, осмотичного дисбалансу, нюхових сигналів, загрозливих стимулів - які впливають на систему і ініціюють (а також припиняють) активність у певних шляхах мозку, тим самим реагуючи на реакції . У вищих ссавців нейронні та хімічні сигнали від сенсорних систем досягають поведінкової колони контролю кількома шляхами, через анатомічні та нейроендокринні шляхи. Однак другий критично важливий вхід до колонки поведінкового контролю полягає в корі головного мозку, включаючи масивні прямі і непрямі аферентні з таких областей, як гіпокамп, мигдалина, префронтальна кора, стриатум і паллідум. Через ці входи мотиваційне ядро ​​має доступ до дуже складних обчислювальних, когнітивних і асоціативних можливостей кори головного мозку. Наприклад, гіпокамп є структурою мозку, яка відіграє ключову роль у мережах асоціативної пам'яті, кодуванні та консолідації нової екологічної інформації, а також у вивченні реляційної інформації між екологічними стимулами. (Morris et al., 2003). Вхідні дані гіппокампа з subiculum іннервують каудальний аспект стовпця, що бере участь у фуражі, і надають ключову просторову інформацію для управління навігаційними стратегіями; Клітини місць знаходяться в областях мамміллярних тіл, а також в гіпокампі, передньому таламусі і смугастому тілі Blair et al. 1998 та  Ragozzino et al. 2001. Роль мигдалини в оцінці винагороди та навчанні Cardinal et al. 2002 та  Schoenbaum et al. 2000Особливо у його латеральних та базолатеральних аспектах (які тісно пов'язані з корінцем передньо-часової асоціації) може впливати на бічний гіпоталамус, ключову нагороду та інтегративний вузол збудження в гіпоталамусі. Дійсно, останні дослідження підтвердили це поняття; Від'єднання амигдало-латерального гіпоталамічного шляху не скасовує прийом їжі як такої, але змінює тонку оцінку порівняльної цінності їжі на основі навчальних або сенсорних сигналів (Петрович та ін., 2002). У деяких з наших нещодавніх робіт інактивація мигдалини перешкоджає експресії інгазійної поведінки, опосередкованої стриатично-гіпоталамічної схемою (Will et al., 2004). Префронтальна кора також є критично важливою частиною мотиваційної мережі, опосередковуючи виконавчі функції, робочу пам'ять і керівництво з реагування; на додаток до масових взаємних зв'язків з багатьма іншими кортикальними регіонами, він також широко проектується в гіпоталамус (Floyd et al., 2001). На додаток до впливу гіпоталамо-мозкових шляхів, всі ці ключові коркові області - гіпокамп, амігдала і префронтальна кора - широко проектуються в смугасте тіло, використовуючи глутамат як основний нейротрансмітер (див. малюнок 2). Таламус також посилає щільні глутаматно-кодовані проекції на всі неокортекси і стриатум. Всі ці області мають високі рівні основних підтипів глутаматних рецепторів - NMDA, AMPA / каинат і метаботропние рецептори. Оскільки залежне від активності синаптична модифікація, що кодується глутаматом, є основною моделлю довгострокової пластичності нервової системи (Маленка і Ніколл, 1999)Не дивно, що глутаматергічна активність у цих складних мережах може принципово змінити поведінку мережі та організму, як буде описано нижче.

Додатковим ключовим компонентом пластичності, властивої цим схемам, є дофамін (DA). Дофамінергічні нейрони розташовані в середньому мозку, в межах вентральної тегментальної області та чорної субстанції. Вони направляють свої аксони через медіальний пучок переднього мозку та іннервують широкі ділянки всередині розроблених вище систем - в першу чергу смугастого тіла, префронтальної кори, мигдалини та гіпокампа. Дофамінергічний прийом та внутрішньоклітинний вплив сигналізації DA опосередковуються двома основними підтипами G-білкових рецепторів DA, ​​сімейством D-1 (D-1 і D-5) та сімейством D-2 (D-2/3 та D-4). Інші аміни, такі як серотонін та норадреналін, які іннервують ці ділянки переднього мозку, також явно відіграють важливу роль у синаптичній пластичності; однак, оскільки розвиток основних теорій звикання та мотивації базувався на ролі дофаміну, нинішня дискусія буде обмежена взаємодією цієї системи з глутаматом. Додатковою важливою структурною особливістю, що стосується цього аргументу, є колокалізація дофамінергічних та глутаматергічних кінцевих елементів у безпосередній близькості від тих самих дендритних хребтів Sesack і Pickel 1990, Сміт і Болам 1990 та  Totterdell і Сміт 1989. Приклад такого розташування в стриативому середовищі колючий нейрон показаний на рис малюнок 3.

Потенціал для клітинної пластичності в кортикальних і стриатильних регіонах значно розширений порівняно з системами стовбура і гіпоталамусу. Дійсно, моделі експресії генів можуть виявити це розширення в еволюційному розвитку. Гени, пов'язані з пластичністю, такі як ті, що кодують протеїнкінази, CREB, безпосередньо ранні гени, і білки з постсинаптичною щільністю, збагачені кортикостриатними ланцюгами. Приклад з нашого матеріалу, показаний в малюнок 4, показує, що кора і стриатум, порівняно з діенцефальними структурами, багаті білковим продуктом гена zif268 (також відомий як NGFI-A), фактор транскрипції, який може бути залучений до глутамат- і дофаміно-опосередкованої пластичності Keefe і Gerfen 1996 та  Wang і McGinty 1996. Таким чином, філогенетично найбільш розвинута і розширена область головного мозку (неокортекс) нерозривно з'єднана з комунікацією та впливом на предкові поведінкові контрольні колонки і здатна на складну клітинну пластичність на основі досвіду.

Як випливає з походження терміна, мотивація повинна в кінцевому підсумку призвести до поведінкових дій. Дії відбуваються, коли моторні виходи цих систем сигналізуються - чи то через автономний висновок (частота серцевих скорочень, артеріальний тиск), вицероендокринний вихід (кортизол, адреналін, вивільнення статевих гормонів), або соматомоторний вихід (наприклад, локомоція, інструментальна поведінка, обличчя / усні відповіді, оборонні або спарову пози). При координованому вираженні контекстно-залежної мотивованої поведінки використовуються різні комбінації цих ефекторних систем. Дійсно, всі поведінкові контрольні колонки проектуються безпосередньо до цих рухових шляхів ефктора (див малюнок 2). Проте, у ссавців свідоме, добровільне управління діями додатково забезпечується накладанням коркових систем на основні сенсорно-рефлексивні мережі. Крім того, існує широка взаємна зв'язок між півкулями головного мозку та моторними ефекторними мережами. Додатковим основним принципом організації колонок поведінкового контролю є те, що вони масово проектуються назад до кори головного мозку / добровільної системи контролю безпосередньо або опосередковано через дорсальний таламус, як показано в малюнок 2 Risold et al. 1997 та  Swanson 2000. Наприклад, майже весь гіпоталамус проектується до спинного таламуса, який у свою чергу проектує до поширених областей неокортексу. Більш того, нещодавно охарактеризовані нейропептидні системи виявили, що орексин / гіпокретин і меланін, що концентрують гормональні клітини в латеральному гіпоталамусі (який має безпосередній доступ до ендокринної, енергетичної рівноваги і вегетативних регіонів), направляються безпосередньо в широко поширені області в межах неокортексу амігдалу, гіпокампі та вентральному стриатуму і може бути дуже важливим для регуляції поведінкового стану та збудження Baldo et al. 2003, Espana et al. 2001 та  Peyron et al. 1998. малюнок 5 показані приклади гіпоталамічно іннервованих передніх відділів мозку від нашої роботи (Baldo et al., 2003). Ця пряма гіпоталамічна проекція до півкуль головного мозку є надзвичайно важливим анатомічним фактом для розуміння розроблених вище понять, що інтимний доступ асоціативних і когнітивних областей до основних мотиваційних мереж дозволяє генерувати емоції або прояв «мотиваційного потенціалу». у мозку приматів це істотне взаємне взаємодія між філогенетично старими поведінковими колонками управління та нещодавно розробленими процесами кортикації, що підтримують процеси вищого порядку, такі як мова та пізнання, дозволило вулицю з двома шляхами контролювати мотиваційні стани. Не тільки схеми, що контролюють добровільні рушійні дії, прийняття рішень і виконавчу функцію, можуть впливати і модулювати основні диски, але активність в основних мотиваційних мережах може передавати емоційне забарвлення свідомим процесам і упереджувати їх способами, не доступними свідомості. Ця ідея, створена в деяких теоріях залежності, що підкреслюють звичку і автоматичні механізми (наприклад, Everitt et al. 2001 та  Tiffany і Conklin 2000), може бути ключовим для розуміння мотиваційних рухів людини, в тому числі пов'язаних із залежністю.

Пластичність, ініційована дофаміном і глутаматом: від клітини до поведінки

Існує багато доказів того, що інтеграція дофамінових та глутамат-кодованих сигналів на клітинному та молекулярному рівні є фундаментальною подією, що лежить в основі довгострокової пластичності та пов'язаної з винагородами навчання в кортикостриатних мережах. Дійсно, основна поточна модель припускає, що клітини, на які попадають допамінергічні та глутаматергічні сигнали (наприклад, середні колючі нейрони в стриатуме, або пірамідальні клітини в корі), діють як детекторів збігу в процесах асоціативного навчання. Berke і Hyman 2000, Horvitz 2002, Kelley et al. 2003, Рейнольдс і Вікенс 2002 та  Sutton і Beninger 1999. Таким чином, глутамат кодує відносно специфічну сенсорну, моторну та мнемонічну інформацію в кортико-кортикальних, кортикостриатних і таламокортикальних системах, в той час як нейрони дофаміну, як вважають, реагують у глобальному сенсі на непередбачені, корисні або помітні події в навколишньому середовищі. Horvitz 2000 та  Schultz 2002. Координована сигналізація обох цих систем відіграє істотну роль у формуванні синаптичних конфігурацій і в зміні активності нейронних ансамблів.

Клітинні докази

У досліджуваних модельних системах, в першу чергу дорсального і вентрального стриатуму і префронтальної кори, є збіжні докази того, що вхід дофаміну, зокрема стимуляція рецепторів D-1, істотно змінює збудливість нейронів, коливання мембранного потенціалу і зміщення вхідних збуджувальних сигналів. Пірамідальні та середні колючі нейрони демонструють незвичайні, нелінійні переходи стану; зазвичай тримається майже безмовним шляхом дуже негативного мембранного потенціалу спокою, в основному керованого K⁺ потоки ("нижній стан"), вони періодично зміщують стан в більш деполяризований "верхній стан", де вони можуть генерувати потенціали дії (Wilson and Kawaguchi, 1996). Ці вгору стану, необхідні для випадання клітин і передачі когерентних сигналів до областей виходу двигуна, залежать від вхідного сигналу з кори головного мозку і таламуса О'Доннелл і Грейс 1995 та  Вільсон 1995. Ці переходи, ймовірно, є критичними як для стабільності системи, так і для інформаційного потоку; масивний збуджуючий вхід з кори буде токсичним без потужних внутрішньо випрямляючих струмів калію; все ж підсумовування конкретних, важливих збуджувальних сигналів дозволяє відібрати конкретні вхідні дані, які в даний час є найбільш актуальними. Диференційно взаємодіючи з збуджуючими АМРА- і NMDA-опосередкованими струмами, дофамін модулює цей процес виділення, а його постсинаптичні ефекти багато в чому залежать від поточного мембранного потенціалу. Наприклад, активація рецептора D-1, мабуть, має два основних постсинаптичних ефекти, а також, як видається, необхідна для клітинної пластичності і, в кінцевому рахунку, для зміцнення вибраного кортикостриатного ансамблю і сприяння новій адаптивній поведінці. Як це відбувається?

По-перше, активація рецептора D-1 має важливі взаємодії з обома K⁺ канали і L-тип Ca²⁺ каналів. Активація D-1 посилює K⁺ струми поблизу потенціалу спокою, що сприяє придушенню збудливості (Pacheco-Cano et al., 1996). Проте, поблизу більш деполяризованих станів, стимулювання D-1 має протилежний ефект; це збільшується збудливість шляхом посилення L-типу Ca²⁺ струми (Hernandez-Lopez et al., 1997). Ряд досліджень в стриатуме і корі показує, що активація рецептора дофамінового D-1 посилює збудження, викликані NMDA Cepeda et al. 1993, Cepeda et al. 1998, Харві і Лейсі 1997 та  Ван і О'Доннелл 2001. У дослідженні в префронтальній корі (PFC) Seamans і колеги показали, що агоністи D-1 селективно посилюють підтримувані (NMDA-опосередковані) компоненти збуджуючого постсинаптичного струму; вони вважають, що цей нейромодуляторний механізм може бути ключовим у підтриманні моделей активності, які є важливими для робочої пам'яті (Seamans et al., 2001). Є додаткові докази того, що сигнали DA грають важливу роль у забезпеченні та підтримці держав. Наприклад, переходи у високі стани в префронтальних нейронах блокуються застосуванням антагоніста D-1 (Льюїс і О'Доннелл, 2000); аналогічний результат спостерігався в стриатичних нейронах (Захід і Грейс, 2002).

Інтеграція системного підходу з електрофізіологічними методологіями, як у роботі на зрізах, так і в моделях in vivo, виявила багато про пластичність мережі в шляхах, що підтримують мотивацію та винагороду. Із останнього десятиліття є чимало свідчень того, що стимуляція коркових входів у клітини стриата може індукувати LTP або LTD, залежно від параметрів стимуляції, смугової області та різних синаптичних умов. Pennartz et al. 1993, Centonze et al. 2003, Lovinger et al. 2003, Nicola et al. 2000 та  Рейнольдс і Вікенс 2002. Наприклад, LTP в стриатних зрізах залежить від тимчасового збігу збуджуючого входу з активацією D-1 дофаміну Керр і Вікенс 2001 та  Wickens et al. 1996. Стимуляція аферентних гіпокампа або амігдали до вентрального стриатума індукує довгострокову пластичність (Mulder et al., 1997), і є свідчення важливих взаємодій або стробування між цими входами (Mulder et al., 1998). Floresco і його колеги показали, що в цьому процесі беруть участь D-1 і NMDA рецептори Floresco et al. 2001a та  Floresco et al. 2001b. Робота Джея і колег ще більше підкреслює роль D-1 і NMDA-залежної передачі сигналів і пов'язаних внутрішньоклітинних подій в пластичності систем; наприклад, довгострокове потенціювання гіпокампа-префронтальних синапсів залежить від коактивації DA D-1 і NMDA-рецепторів, а також внутрішньоклітинних каскадів, що включають PKA Gurden et al. 1999, Gurden et al. 2000, Jay et al. 1995 та  Jay et al. 1998. Дійсно, гіпокамп може бути вирішальною областю для визначення синаптичної інтеграції у вентральному смугастому тілі, оскільки він здається важливим для підтримання станів (і, отже, спалахування) в вентральних смугастих нейронах. Гото і О'Доннелл повідомили, що між вентральним гіпокампом і вентральним смугастим спостерігається синхронна активність (Гото та О'Доннелл, 2001) і що аналіз тимчасової організації синаптичної конвергенції між входом префронтального та іншого лімбічного (наприклад, амігдала, гіпокампу, паравентрикулярного таламуса) забезпечує доказ вибору вхідних даних і виявлення збігів (Гото та О'Доннелл, 2002). Взяті разом, цей вражаючий масив нейрофізіологічних даних надає тверду підтримку уявленню про те, що синаптична інтеграція DA- і глутамат-опосередкованих сигналів, на декількох вузлах в кортикоталамічних стриатичних мережах, бере участь у формуванні нейроактивних моделей активації, які можуть відображати нове навчання.

Молекулярні та геномні підходи

Якщо позаклітинна тимчасова координація сигналізації DA і глутамату дозволяє реконфігурувати нейронні мережі, ця сигналізація повинна бути відображена в активності молекул внутрішньоклітинної трансдукції сигналу, таких як циклічні AMP і протеїнкінази, в регуляції деяких генів і в новому синтезі білка на синапс. Така діяльність, звичайно, добре відома як основа для навчання та пам'яті, і в останні роки було надано багато чудових звітів (наприклад, Авель і Латтал 2001, Kandel 2001 та  Morris et al. 2003). Тут я хотів би зосередитись конкретно на прикладах DA- та глутамат-опосередкованих змін в транскрипції та трансляції, які можуть мати особливе значення для адаптації в кортикостраіальних мережах. Дендритні шипи пірамідальних клітин у корі і колючих нейронах вентрального і спинного стриатуму вважаються головним місцем синаптичної модифікації (див. малюнок 3). Як зазначалося раніше, дофамінергічні і глутаматергічні аксони сходяться на одних і тих же дендритних шипах, в безпосередній близькості один від одного Sesack і Pickel 1990, Сміт і Болам 1990 та  Totterdell і Сміт 1989. Основні внутрішньоклітинні біохімічні каскади, що лежать в основі реакції на стимуляцію, що призводить до довгострокової пластичності, добре розроблені. Активність в синапсі глутамату включає активацію рецепторів АМРА та залежних від напруги NMDA-рецепторів, що призводить до великого припливу кальцію через канали NMDA. Допамін регулює експресію цАМФ за допомогою взаємодії з D-1 і D-2 (G-протеїновими) рецепторами. Ці різні посланники активують кілька кіназних шляхів, включаючи кінази PKA, PKC, CaMK і ERK / MAP / RSK, які взаємодіють один з одним, контролюють потік кальцію і сходяться на ключових транскрипційних елементах, таких як CREB. Фосфорилювання CREB призводить до зв'язування CREB з численними елементами відповіді в багатьох генах, що призводить до індукції експресії генів і синтезу багатьох синаптичних білків, деякі з яких обговорюються нижче. CREB є цікавим кандидатом для детектора збігу, задіяного в асоціативному навчанні, оскільки він регулюється як кальцієм, так і ПКА, які трансдукують сигнали глутамату і дофаміну, відповідно (Silva et al., 1998). Внутрішньоклітинний білок DARPP-32 і одна з його головних мішеней, білок фосфатаза-1 (PP-1), також є значним регулятором стану фосфорилювання багатьох внутрішньоклітинних ефекторів (Greengard et al., 1998). Раннім явищем синаптичної пластичності є індукція масиву безпосередніх ранніх генів і транскрипційних факторів, які поширені, але особливо збагачені кортикостриатними структурами, такими як c-fos, c-червень, NGFI-B, homer1A, ania 3, дуга та zif268 (NGFI-A, krox-24). Показано, що індукція багатьох з цих генів залежить від NMDA та / або DA D-1. Наприклад, фосфорилювання CREB і індукція генів ранньої відповіді блокуються антагоністами NMDA та / або D-1 Das et al. 1997, Konradi et al. 1996, Liste et al. 1997, Штайнер і Китаї 2000, Стюард і Уорлі 2001b та  Wang et al. 1994. Таким чином, з'ясовано багато деталей дофамінергічних і регульованих глутаматом біохімічних шляхів (як узагальнено в малюнок 3), проте, як ці механізми перетворюються на стабільні синаптичні зміни та зміни в поведінці, залишаються невідомими.

Захоплюючі недавні висновки надають нові напрямки досліджень у подоланні цих складних прогалин. Деякі з них зосереджені на нових взаємодіях між рецепторами глутамату та D-1. Наприклад, на додаток до конвергентних сигналів всередині нейрона, існують прямі фізичні взаємодії між D-1 і NMDA рецепторами. Нещодавні дослідження в тканині гіпокампу демонструють чіткі взаємодії білок-білок, які регулюють функцію NMDA-рецепторів, причому специфічні області в карбоксильному хвості рецептора D-1, що взаємодіють з субодиницями NR1-1a і NR2A рецептора NMDA Lee et al. 2002 та  Pei et al. 2004. Ця взаємодія дозволяє підвищити плазмову мембранну вставку рецепторів D-1, забезпечуючи потенційну основу для підвищення пластичності з вивільненням DA. У відповідності з цією ідеєю повідомляється, що в культивованих нейранах стриата, активація рецептора NMDA викликає перерозподіл D-1 (але не D-2) рецепторів з внутрішньої частини клітини до плазматичної мембрани дендритних шипів, також призводить до функціонального збільшення активності аденилатциклази (Scott et al., 2002). Примітно, що зворотне може бути істинним, принаймні для АМРА-рецепторів; стимуляція рецепторів D1 в культивованих нейронах nucleus accumbens посилює експресію поверхневих рецепторів AMPA (gluR1) (Chao et al., 2002)- процес, залежний від ПКА (Mangiavacchi і Wolf, 2004).

Подальше розуміння трансляційних змін, викликаних взаємодіями NMDA-D-1, може бути забезпечене роботою з синтезу білків на дендритних синаптичних сайтах і організації білків постсинаптичної щільності. Багато цікавих робіт було проведено на дендритично орієнтованих мРНК, таких як дуга (активність-регульований цитоскелетний білок) і CaMKII (Стюард і Шуман, 2001). Дуга ген ранньої відповіді, чия мРНК селективно націлена на нещодавно активовані синаптичні сайти, де вона транслюється і вбудовується в комплекс постсинаптичної щільності (Стюард і Уорлі, 2001a). Ця селективна активація і націлювання блокується місцевою інфузією антагоністів рецепторів NMDA (Стюард і Уорлі, 2001b). Таким чином, дуга, здається, є одним з багатьох білків (наприклад, PSD-95, Shank, Homer, щоб назвати лише декілька), які фізично пов'язані з NMDA-рецептором і вносять внесок у функціонування і рисування нових модифікованих синапсів через контроль дендритного хребта формування (Шен і Лі, 2000).

Адаптивне поведінка, навчання та винагорода: від дендритів до прийняття рішень

Наступне питання зосереджується на тому, як такі клітинні та молекулярні явища, що лежать в основі взаємодій глутамат-дофамін, можуть призвести до адаптації в поведінкових діях, які відображають навчання. Хоча є велика література на клітинній основі різних типів навчання і пам'яті, для цілей цієї дискусії я зосереджуся на цілеспрямованому інструментальному навчанні. Інструментальне навчання, при якому організм дізнається нову рухову реакцію для забезпечення позитивного результату (придбання їжі при голодних, уникнення небезпеки або болю), є однією з найбільш елементарних форм поведінкової адаптації Dickinson і Balleine 1994 та  Rescorla 1991. Дійсно, навіть Аплисія може бути навчений, щоб брати участь у навченому інструментальному реагуванні; дивовижно, дофамін бере участь у формуванні цієї відповіді (Brembs et al., 2002). Навчання відповіді опосередковується розвитком знань (або когнітивних уявлень) непередбачуваності між діями і результатом або метою ("винагородою"). Багато емпіричних робіт підтримує ідею про те, що тварини розвивають знання про непередбачені ситуації і чутливі до змін у непередбачених обставинах, мотиваційних станах, поточних і минулих цінностях підсилювача, і так далі Colwill і Rescorla 1990 та  Dickinson і Balleine 1994. Павловські сигнали, стимули, або контексти, які стали пов'язаними з винагородою, також мають сильний вплив на інструментальне навчання Cardinal et al. 2002 та  Rescorla 1991. Rescorla пропонує, що три основні елементи, присутні в ході інструментального навчання, відповідь або дія, результат або винагорода, і стимул, або контекст, який стає пов'язаним з винагородою, всі розділяють двійкові асоціації один з одним. Двійкові асоціації можуть бути розроблені в більш складні ієрархічні подання, в яких стимул пов'язаний з відповіддю на результат відповіді (див. малюнок 6).

Таке навчання вимагає системи, яка вибірково підсилює поведінку, яка спочатку породжується стохастичними процесами; адаптивне значення дій повинно бути створено синаптичними змінами в схемах, що мають відношення до цих типів поведінки (нейронні «системи цінностей») [Friston et al., 1994]). Теорія нейронних мереж і обчислювальне моделювання вирішили цю проблему навчання підкріплення. Системи навчання штучному посиленню (RL) коригують свою поведінку з метою максимізації виникнення посилюючих подій у часі Барто 1995 та  Саттон і Барто 1981. Моделі RL використовують залежний від реакції відгук, який оцінює результати та дозволяє учню коригувати ефективність, щоб максимізувати “доброту” поведінки. Барто зазначає, що така система повинна була б оцінювати як відстрочені, так і негайні наслідки та "мати справу зі складними плутанинами дій та їх наслідками, що відбуваються з часом". Це називається "проблемою тимчасового призначення кредиту". У тому, що називається архітектором "актор-критик" у нейронній мережі, "критик" (який має доступ до контексту та мотиваційного стану) забезпечує "актора" зворотним зв'язком щодо поведінкових результатів і призначає ваги акторові безпосередньо попередні дії. Тісно пов'язані з цим поняттям є математичні моделі, що використовують тимчасово-різницький алгоритм навчання підкріпленню (Саттон і Барто, 1998). У цій моделі пропонується враховувати поведінку дофамінергічних нейронів під час вивчення тварин Schultz 2002 та  Schultz et al. 1997навчання залежить від ступеня непередбачуваності первинних підсилювачів. Мережі кодують «помилку прогнозування» в реальному часі, яка ґрунтується на різниці між фактичним виникненням підсилювача і його прогнозом; більше не відбувається навчання, коли подія повністю передбачена, а термін помилки дорівнює нулю. Модель застосовується як до Павлова, так і до інструментального або поведінкового навчання (Шульц і Дікінсон, 2000). В останньому випадку поведінкові дії оцінюються у зв'язку з непередбаченими подіями (наприклад, випадковим натисканням і несподіваним харчовим гранулком), і обчислюється помилка прогнозування, яка потім змінює наступні прогнози і продуктивність. Мережа, пристосована до навчання підкріпленню, також повинна бути здатна модифікувати синапси в тривалих способах, використовуючи механізм навчання Хебба, в якому попередня і постсинаптическая активність поєднується, щоб впливати на довгострокові зміни в клітинних функціях. Декілька обчислювальних моделей включали глутаматергічний пресинаптичний вхід до колючих нейронів стриативого середовища, постсинаптичний підйом кальцію і точний час дофамінового сигналу як основу для модифікованих синапсів, вбудованих в кортикостриатную мережу. Коттер 1994, Pennartz 1997 та  Wickens і Kötter 1995.

Кортикостратальні мережі красиво розроблені для того, щоб відповідати вимогам адаптивного моторного навчання, розробленим вище, як з точки зору їх анатомічної, так і молекулярної архітектури. Дійсно, існує багато експериментальних доказів того, що системи, що включають префронтальний кора, стриатум, мигдалину і спинний і вентральний стриатум, беруть участь у інструментальному навчанні. Ми показали, що глутамат і дофамінова передача сигналів у багатьох з цих регіонів є критично важливим для адаптації, необхідної для нового моторного навчання. У моделі, яку ми використовуємо, голодні тварини повинні навчитися простому важелю, щоб отримати гранули сахарози Andrzejewski et al. 2004 та  Пратт і Келлі 2004. Ми особливо зацікавлені в ранньому навчальному періоді, коли тварина займається інтенсивною розвідкою в оперантній камері (у нашій робочій версії цього завдання вона вже зазнала певного досвіду в цій камері з випадковими, несподіваними гранулами сахарози). ). Протягом цього періоду, щур мотиваційно і моторично активується (нюхає, піднімає, амбулаторні, носові ноги, по суті, "корми") з-за його позбавлення стану і активізуючих ефектів випадкової винагороди. Випадковий важіль-прес призводить до нагородження; Після декількох з цих випадкових пар, щури починають повторювати важіль-прес. Незважаючи на те, що для окремих щурів уявлення про непередбачені ситуації розвиваються досить швидко (хоча це може зайняти кілька днів навчання), швидкість і ефективність поведінки набувають відносно повільно; протягом багатьох днів тварина підвищує свою продуктивність і притискає дуже високою швидкістю (див малюнок 7).

Ми виявили, що вливання селективного антагоніста NMDA AP-5 в певні кортиколімбічні ділянки (включаючи ядро ​​nucleus accumbens, базолатеральную амигдалу і медіальну префронтальну кору) протягом цього раннього періоду навчання руйнує або скасовує здатність щурів вивчати непередбачені реакції на результат Келлі 2004b та  Kelley et al. 2003. Примітно, що такі інфузії у тих самих щурів, як тільки вони навчилися виконувати завдання (яке всі вони роблять, коли навчаються без лікування), не впливають на поведінку (у більшості місць). Просторова поведінка та аверсивне навчання також включають активацію глутаматних рецепторів в nucleus accumbens De Leonibus et al. 2003, Roullet et al. 2001 та  Smith-Roe et al. 1999. Придбання інструментальної поведінки також залежить від активації рецептора DA D-1, а подальші дані свідчать про те, що спільне виявлення активації D-1 і NMDA рецептора в ядрі accumbens, префронтальній корі і, можливо, інших областях, необхідне для навчання Baldwin et al. 2002b та  Сміт-Роу і Келлі 2000. Препарати, які перешкоджають функціям АМРА та мускаринових рецепторів, також порушують навчання, припускаючи, що множинні комплексні сигнали взаємодіють для контролю пластичності (PJ Hernandez et al., Pratt and Kelley, 2004a). Що стосується внутрішньоклітинної передачі сигналів, останні дані також свідчать про роль синтезу білка PKA і de novo в nucleus accumbens Baldwin et al. 2002a та  Hernandez et al. 2002. Цікаво відзначити, що блокада синтезу білка в моторній корі не впливає на навчання у непередбачених ситуаціях, але погіршує поліпшення інструментальних рухових навичок над сеансами (Luft et al., 2004). Хоча скоординовані дії дофамінових і глутаматних систем можуть відігравати диференційовану роль у цих різних регіонах переднього мозку (наприклад, амігдала, ймовірно, обробляє різні типи інформації, ніж гіпокампа або ядро ​​аккумбенсу), інтригуючі ідеї були запропоновані в останніх дослідженнях. Наприклад, контекстні ознаки Павлова, які пов'язані з винагородою, мають сильний вплив на активізацію та регулювання поточної поведінки Corbit et al. 2001, Даян і Баллейн 2002 та  Dickinson і Balleine 1994. Блокада рецепторів NMDA в ядрі nucleus accumbens запобігає набуттю поведінки павловського підходу (Di Ciano et al., 2001), що припускає, що активація NMDA рецептора в цій області необхідна для важливих сигналів для отримання контролю над відповідями підходу. Цікаво, що в цьому дослідженні антагоніст ДА також сильно порушив процес навчання, і антагоніст АМРА вплинув на роботу вивченої відповіді. Ураження і виснаження дофаміну в межах акумбензу також скасовують поведінку підходу до вивчення Parkinson et al. 1999 та  Parkinson et al. 2002. Ця робота дозволяє припустити, що раннє подразнення стимулу (Pavlovian) асоціації впливають на виробництво інструментальних відповідей, які можуть призвести до майбутніх позитивних результатів і що цей вплив вимагає DA і глутамат активності в amygdalo-accumbens шляху (Cardinal et al., 2002).

Наш власний аналіз мікроструктури поведінки в оперантній камері також дає уявлення про поведінкові механізми, що лежать в основі порушень у навчанні, викликаних антагоністами глутамату або дофаміну (PJ Hernandez et al., PJ Hernandez et al., 2003, Soc. Neurosci. , реферат, том 29). На додаток до вимірювання натискання важеля під час інструментального навчання, ми також фіксуємо носові тиски в лоток для їжі - безумовний відповідь, необхідний для фактичного отримання їжі, але також значно збільшений в умовах високого збудження або «випадкової винагороди». Ми проаналізували ці відповіді в перших кількох сеансах завдання і використали комп'ютерну програму, що відбиває час і тимчасове співвідношення подій (носові ручки, натискання важеля, винагороди за доставку). З (в більш пізніх експериментах, наприклад, Пратт і Келлі, 2004) ми розробляємо завдання таким чином, що всі тварини отримують «вільні», випадково доставлені гранули протягом цих перших днів 2, і оскільки більшість тварин ще не навчилися перекладати важелі, ці сеанси дають можливість виміряти тимчасову організацію поведінки навколо доставки винагороди , до або під час раннього інструментального навчання. Як можна спостерігати в Росії малюнок 8, тварини під впливом AP-5 показали різке зниження рівня носового тиску, навіть коли підсилювальна щільність прирівнюється між лікарською і контрольною групами. Більш того, якщо виміряти латентність між підсилюючою доставкою і носом, а також вірогідність виникнення носового мішка з урахуванням того, що підсилювач був доставлений, ми виявляємо помітні відмінності в поведінці тварин з блокадою рецепторів NMDA. Ці щури мали майже втричі затримки для отримання гранул і знизили ймовірність того, що після посиленої доставки відбудеться носа. Тим не менш, наші інші дослідження не показують ніякого впливу на загальну рухову активність в контексті позалікування, а також на споживання їжі або будь-який аспект харчової поведінки Kelley et al. 1997 та  Smith-Roe et al. 1999і щури, які отримували лікарський засіб, завжди вживають гранулу, як тільки вони її знайдуть. Таким чином, загальні мотиваційні або рухові порушення не можуть враховувати цей профіль. Антагоніст DA D-1 також знижував носовий тиск, але набагато менше ступеня і не впливав на затримки або ймовірності (дані не показані). Цей профіль свідчить про те, що сигнали глутамату, що діють на NMDA-рецептори в акумбензі, можуть бути критичними для збільшення виходу і швидкості відповідей на харчування. за певних умов мотивації та контексту. Коли вихід цих відповідей високий протягом обмеженого часового вікна, ймовірність того, що відбуватимуться випадкові натискання важеля, що призведе до винагороди, вища. Під впливом AP-5 щури, як видається, роблять менше спроб натискання на важелі або тикання носом, незважаючи на наявність харчових гранул, що викликають збудження. Хоча точні механізми ще не ясні, AP-5 якимось чином запобігає появі асоціативних процесів між доставкою винагороди та діями тварини. Можливо, стриатарні колючі нейрони повинні перейти в опосередкований NMDA стан для отримання критичного рівня відповідей на пошук і, отже, спарювання винагороди-відповіді. DA (який отримується поступово з кожною несподіваною винагородою) також, безсумнівно, бере участь у цьому ранньому періоді придбання; на додаток до наших даних, Вікенс та його колеги виявили, що набуття реакції натискання на важіль для електричної стимуляції мозку тісно корелює з індукованою стимуляцією DA стимулюванням кортіокостріальних синапсів, і вони припускають, що такий механізм є ключовим для інтеграції винагороди з залежність від контексту ймовірність реакції та упередженість поведінкових дій Reynolds et al. 2001 та  Wickens et al. 2003.

Ми і інші нещодавно почали досліджувати, які гени ранньої реакції або білки з постсинаптичною щільністю можуть бути залучені на ранніх стадіях навчання винагороди. Наприклад, Kelly і Deadwyler показали це дуга сильно регулюється в кортиколімбічних мережах під час придбання інструментального завдання, подібного нашому Келлі і Deadwyler 2002 та  Келлі і Deadwyler 2003, і ми теж це знаходимо дуга, homer1A та zif26 (NGFI-A) регулюються в кортикальних і стриатичних ділянках на ранній стадії інструментального навчання (PJ Hernandez et al., 2004, Soc. Neurosci., Abstract, Volume). 30) (приклади даних, показаних на рис малюнок 8). Підтверджуючі докази для тісно пов'язаних типів навчання забезпечується роботою Еверіта та його колег, які демонструють індукцію zif268 в кортиколімбічно-стриатних мережах в мотиваційно релевантних контекстах Hall et al. 2001, Thomas et al. 2002 та  Thomas et al. 2003. Відповідно до обчислювального поняття, несподіванка, новизна або непередбачені події створюють основу для нового навчання, дуга та homer1A виявлено, що вони сильно регулюються в гіпокампі та кортикальних мережах після дослідження нової середовища (Vazdarjanova et al., 2002), які могли б пояснити, чому ми знаходимо ці гени за рахунок підвищеної регуляції навіть у тварин, які ще не навчилися притискати, але відчувають випадкову презентацію кормових гранул і займаються сильними пошуковими реакціями. Оскільки активність, викликана експресією більшості з цих генів, виявилася залежною від активації NMDA Sato et al. 2001, Стюард і Уорлі 2001b та  Wang et al. 1994Ці висновки дозволяють припустити, що, як і інші види навчання, формування інструментальної пам'яті вимагає безпосередньо ранньої експресії генів у різних областях мозку, що залежить від активності, що може в свою чергу сприяти синаптичним і мережевим модифікаціям.

Пластичність, ініційована дофаміном та глутаматом: наркотики та наркоманія

Наведений вище виклад свідчить, що глутамат-дофамінові взаємодії в кортиколімбічно-стриатичних мережах і внутрішньоклітинні і молекулярні наслідки цих взаємодій відіграють важливу роль у апетитному інструментальному навчанні. Протягом останнього десятиліття накопичилося чимало доказів для підтвердження цієї гіпотези. Розширення цієї гіпотези щодо залежності є те, що ліки з потенційним залежністю проявляють свою дію через ті самі шляхи та механізми, які є важливими для нормального навчання підкріплення, і що ця властивість має центральне значення для їхньої здатності встановлювати поведінку звикання. Ці дві області дослідження, нейробіологія навчання і пам'яті і нейробіологія наркоманії, значною мірою виграли від досягнень в кожній області, інформуючи інших. Протягом останніх років було проведено ряд чудових відгуків про залежність у цьому напрямку (наприклад, Berke і Hyman 2000, Кардинал і Еверітт 2004, Ді Кьяра 1998, Hyman і Malenka 2001 та  Білий 1996). Для цілей цього огляду я хотів би зосередитись на прикладах відносно недавніх відкриттів і прив'язати їх до деяких з ідей, запропонованих раніше.

Клітинні та молекулярні підходи

Існують переконливі докази того, що наркотичні засоби мають глибокий вплив на передачу сигналів глутамату і дофаміну. Більшість з них зосереджено на ядрі accumbens, префронтальній корі і вентральній тегментальній ділянці, головні області яких пов'язані з нервовими змінами, пов'язаними з наркоманією, хоча інші області також досліджені, такі як мигдалина і гіпокампи Everitt et al. 1999 та  Vorel et al. 2001. Існує велика кількість досліджень, які показують, що хронічне або багаторазове вплив наркотиків суттєво змінює синаптичні білки, пов’язані з дофамінергічними та глутаматергічними синапсами; тут буде наведено лише кілька прикладів. Добре встановлено, що зловживання наркотиками справляє помітний вплив на опосередковану білком G сигналізацію і таким чином може змінити реакцію нейрона на багато позаклітинних подразників. (Hyman, 1996). Нещодавнє дослідження Bowers et al. демонструє, що активатор сигналізації G-білка, AGS3, постійно підвищується в префронтальній корі і ядрі accumbens після припинення лікування хронічним кокаїном (Bowers et al., 2004). Примітно, що ці зміни тривали до 2 місяців у префронтальній корі після припинення лікування кокаїном. Вони також виявили, що антисмисловие до AGS3, що вводяться в PFC, заблокували відновлення кокаїноподібної поведінки, викликане кокаїном. Зміни в додатковому сімействі регуляторів білка G, RGS, також були показані для кокаїну Bishop et al. 2002 та  Rahman et al. 2003. Ці дослідження показують, що препарати зловживання змінюють молекули на дуже ранніх стадіях внутрішньоклітинної передачі сигналів або «прибічників» нижніх біохімічних каскадів. Інші довготривалі ефекти хронічного лікування включають зміни в дельтаФосБ і його цільової CdK5 Bibb et al. 2001 та  Nestler et al. 1999. Крім того, було показано, що білки Homer1, згадані раніше як важливі для комплексу постсинаптичної щільності в пластичності, також модифіковані кокаїном (Ghasemzadeh et al., 2003). Інтригуюча ідея полягає в тому, що гомерові білки пропонують «налаштувати» інтенсивність сигналізації кальцію на рецептори, пов'язані з білком G, і регулювати частоту Ca²⁺ коливання через білки RGS (Shin et al., 2003). Подальше елегантне дослідження показало, що стійке зниження рівня PSD-95, критичного біна на синаптичному лісі, було виявлено у мишей, які отримували хронічну терапію кокаїном, навіть у 2 місяці після припинення лікування (Yao et al., 2004). У цих мишей посилюється синаптична пластичність (LTP) при префронтально-акумулированних глутаматергічних синапсах, що свідчить про те, що стійка регуляція PSD-95 може сприяти тривалому пристосуванню, що спостерігається в залежності. Незвичайним є те, що навіть одноразове вплив на наркотики може мати тривалий вплив; одноразового впливу кокаїну, амфетаміну, нікотину, морфіну або етанолу (а також одноразового впливу стресу), індукованого довгостроковим потенціюванням струмів АМРА у клітинах дофаміну Saal et al. 2003 та  Ungless et al. 2001, в той час як довгострокова депресія спостерігалася при ГАМКергічних синапсах у ВТА, після одного впливу на етанол (Melis et al., 2002). Аккумбен і синаптична пластичність гіпокампа змінювалися одноразовим впливом ТГК (Mato et al., 2004). У сукупності ця група досліджень (що представляє собою невеликий вибір) припускає, що багато сигнальних білків у постсинаптичній щільності в регіонах, важливих для мотивації та навчання, принципово змінені довгостроково, з хронічним (або навіть гострим) опроміненням до ліків. Багато з цих білків були визнані важливими як в синаптичних, так і в системних моделях пам'яті, як було зазначено раніше.

Адаптації в областях мозку, які є важливими для навчання та мотивації, дозволяють припустити, що фундаментальна особливість наркоманії змінюється або нове навчання у відповідь на повторне самоврядування субстанцією в конкретних обставинах або контекстах (як емоційних, так і екологічних). Справді, основні теоретичні розрахунки з пристрастю стверджують, що системи навчання та пам'яті «патологічно підриваються» і що ця зміна призводить до нав'язливих звичок, які важко контролювати (Everitt et al., 2001) або що такі системи аномально сенсибілізовані, що призводить до надмірно віднесеного значення або мотиваційного значення для різних пов'язаних з наркотиками сигналів або емоційних станів (Робінсон і Беррідж, 2001). Хоча причина або пояснення пристрасті, безсумнівно, виявляться дуже складними і багатофакторними, масив останніх даних, що використовують парадигми пошуку наркотиків або призначення наркотиків, твердо підтримує ці загальні поняття. Важливим просуванням у цьому відношенні було використання моделей, які шукали наркотики, які вживали наркотики, в яких пов'язані з наркотиками сигнали, стрес або сам препарат використовувалися для «повторного» реагування у тварин, у яких реакція була погашена через видалення підсилювач (Shaham et al., 2003). Ця парадигма пропонується моделювати рецидив після періоду абстиненції наркотиків. Вивільнення глутамату (і дофаміну) в ядрі accumbens збільшується під час поведінки, що викликає наркотики, і антагоністи глутамату, введені в цю область, блокують індуковане відновленням наркотиків (Корніш та Каліва, 2000). Принаймні одне з джерел збільшення кількості екстрацелюлярного глутамату під час пошуку наркотиків, ймовірно, буде префронтальна кора (McFarland et al., 2003). Більш того, повторний кокаїн викликає підвищений рівень глутамату в ядрі accumbens у зв'язку з поведінкової сенсибілізацією (Pierce et al., 1996). Вольф і його колеги виявили, що дискретні подразники, пов'язані з кокаїном (але не непарними стимулами), викликають підвищений рівень глутамату в ядрі accumbens (Hotsenpiller et al., 2001). Також була запропонована роль допаміну та, зокрема, рецепторів D-1. Наприклад, презентація пов'язаних з наркотиками сигналів може викликати відновлення відповіді (пошук наркотиків) у тварин, які погасили відповідь; це відновлення залежить від активації рецептора D-1 Alleweireldt et al. 2002, Ciccocioppo et al. 2001 та  Khroyan et al. 2003. Вливання антагоністів в оболонку або базолатеральную амигдалу також зменшують або скасовують пошук кокаїну Anderson et al. 2003 та  та ін. 2001, і дуже недавнє дослідження елегантно показує, що одночасна активація DA рецепторів в межах базалотеральної амігдали і АМРА-рецепторів з ядром accumbens необхідна для кокаїну, що шукає під контролем пов'язаного з наркотиками стимулу (Di Ciano та Everitt, 2004). Деякі недавні захоплюючі дані з використанням нової швидкої циклічної техніки вольтамперометрії, яка може пробувати вивільнення DA в інтервалах мсекунд 100, свідчать про пряме підтвердження збільшення вивільнення дофаміну під час пошуку кокаїну. Симптоми, пов'язані з кокаїном, також викликали швидке зростання кількості позаклітинного ДА у тварин, де були підключені сигнали з доставкою кокаїну, але не у тварин, де сигнали були непарні (Phillips et al., 2003). Ця група також показала дуже подібний профіль субсекундного вивільнення допаміну по відношенню до природного винагороди (сахарози); сахароза-пов'язані сигнали також викликали швидке вивільнення (Roitman et al., 2004). Ці дослідження вказують на подальші спільні риси між пластичними змінами, що лежать в основі природних винагород та винагород від наркотиків. Нарешті, робота з моделями сенсибілізації показує, що попередній хронічний вплив стимуляторів підвищує готовність щурів працювати над самоін’єкцією наркотиків (Vezina et al., 2002), що свідчить про те, що довгострокові молекулярні та клітинні зміни дійсно змінюють мотивацію препарату та (в деяких випадках) мотивацію природних винагород (Fiorino та Phillips, 1999).

Хоча вищезгадана дискусія зосереджується на прикладах переважно з стимуляторами, важливо мати на увазі, що інші наркотичні засоби, такі як алкоголь, нікотин та опіоїди, також проявляють чіткі клітинні ефекти на ДА та глутаматергічні системи. Є дані про те, що і глутаматні, і дофамінові системи беруть участь як в гострих, так і в довгострокових ефектах нікотину Dani et al. 2001, Kenny et al. 2003, Mansvelder і McGehee 2000 та  Pontieri et al. 1996 і алкоголю Brancucci et al. 2004, Koob et al. 1998, Lovinger et al. 2003 та  Maldve et al. 2002.

Контекстне кондиціонування, пам'ять про наркотики та винагорода

Протягом останнього десятиліття велика увага була зосереджена на моделях кондиціонування лікарських засобів та аналізі нейронних основ процесів кондиціонування, які регулюють кондиціювання наркотиків. Це поле зросло з ранніх клінічних спостережень, що, як видається, наркомани, що відновлюються, аномально реагують на пов'язані з наркотиками контекстні ознаки О'Брайен та ін. 1992 рік та  Wikler 1973. Екологічні сигнали, які раніше були пов'язані з лікарським станом, можуть бути потужними детермінантами при рецидиві (Stewart et al., 1984). Дійсно, дослідження з відновленням опіоїдних і кокаїнових наркоманів свідчать про те, що змінений емоційний стан з фізіологічними супутниками може бути викликаний наркотиками. Наприклад, було встановлено, що пов'язані з наркотиками сигнали (відео героїнової атрибутики, ритуали "приготувати", купівля та продаж) можуть викликати вегетативні реакції, такі як збільшення частоти серцевих скорочень і артеріального тиску, а також суб'єктивні почуття тяги Childress et al. 1986 та  Sideroff і Jarvik 1980. Умовні автономні відповіді також були задокументовані в залежності від нікотину та алкоголю Kaplan et al. 1985, Ludwig et al. 1974 та  Droungas et al. 1995. В останні роки дослідження нейровізуалізації виявили значну структуру активації мозку, коли наркомани піддаються впливу наркотиків; більшість досліджень свідчать про важливу роль префронтальної кори і пов'язаних з нею схем, таких як мигдалина (для відгуків, див. Гольдштейн і Волков 2002, Jentsch і Taylor 1999 та  London et al. 2000). Наприклад, функціональні дослідження МРТ повідомляють, що вплив кокаїнових причин на кокаїнових злочинів викликало тягу і активацію мигдалеподібних і префронтальних коркових областей (Bonson et al., 2002) аналогічне дослідження з використанням регіонального церебрального кровотоку показало активацію в мигдалині та поясі корі головного мозку Childress et al. 1999 та  Kilts et al. 2001. Такі дослідження показують, що в людині асоціативні процеси і стимульовані активацією специфічні мотиваційні стани, що відображають прагнення або бажаність наркотиків, є ключовими компонентами процесу звикання.

Нещодавня робота з використанням моделей на тваринах також стосувалася питання про те, як повторювані асоціативні сполучення лікарських засобів та середовища змінюють ланцюги мозку, які важливі для мотивації та навчання. Робінсон і його колеги показали модулюючі ефекти екологічної новизни та контекст на поведінкові та молекулярні показники сенсибілізації лікарських засобів Анагностас і Робінсон 1996, Badiani et al. 1997 та  Badiani et al. 1998. Нещодавно ця група показала, що амфетамін індукує дуга експресія в стриатуме і префронтальній корі більшою мірою у відносно новій середовищі порівняно з домашньою клітиною (Klebaur et al., 2002). Цей ген, обговорюваний раніше щодо пластичності та змін у постсинаптичній щільності, потенційно може бути залучений до індукованих лікарським засобом змін у формуванні хребта в префронтальній корі і смугастому тілі, які тривають протягом 3 місяців після припинення лікування (Li et al., 2003).

Наша власна робота зосереджувалась на змінах, пов'язаних з контекстом, у ранніх відповідях і пов'язаних з пластичністю генів у кортиколімбічних схемах. Ми, як і інші, показали, що опромінення щурів середовищам, пов'язаним з наркотиками, індукує c-fos експресія в цих областях мозку. Наприклад, морфіно-парні сигнали (які також викликають умовно-активовану локомоторну активацію) індукують вираження Fos-білка найбільш сильно в медіальній префронтальній, вентролатеральній орбітальній і cingulate корі; ця індукція є специфічною в контексті, коли тварини, які отримували подібне попереднє лікування морфіном і піддавалися впливу неспареного контексту, не виявляли підвищеної вираженості Schroeder et al. 2000 та  Шредер і Келлі 2002. Контекст-c-fos індукція в префронтальних регіонах показана для кокаїну, амфетаміну, нікотину, пива та смачної їжі Франклін і Друхан 2000a, Hotsenpiller et al. 2002, Neisewander et al. 2000, Schroeder et al. 2001 та  Topple et al. 1998. Останнім часом ми почали більш детально досліджувати це явище із застосуванням нікотину у щурів, вивчаючи відповідь таких генів, як дуга (CA Schiltz et al., Представлений; С.А. Schiltz et al., 2003, Soc. Neurosci., Реферат, том 29). У всіх щурів давали нікотин і фізіологічний розчин у різних середовищах. Проте в день випробування половина тварин увійшла в своє середовище, сполучене з нікотином, і половина у своє середовище, сполучене з сольовим розчином. Нікотиноподібні сигнали індукуються сильно посиленими дуга експресія не тільки в префронтальній корі, але і в широко поширених сенсомоторних кіркових областях (див малюнок 9). Відповідно до ідеї, що PFC є критичним для впливу лікарських засобів, пов'язаних з поведінкою, локальна інактивація медіального PFC повністю блокує обумовлену поведінкову активацію, викликану кокаїном. (Франклін і Друхан, 2000b).

Цей профіль індукції генів ранньої відповіді свідчить про те, що коркові мережі, які зазвичай важливі для пластичності і консолідаційних процесів, змінюються шляхом повторного спаровування наркотиків. Незрозуміло, що представляє індукцію генів у тварин, але нервова активація в експериментальних парадигмах людини часто пов'язана з думками, пов'язаними з тягою або наркотиками. Можливо, ця активація гена являє собою «невідповідність», несподівану подію, в якій знаходяться сигнали про передбачення винагороди (наркотик, їжа), але первинної винагороди не слідує. Рецидив може відбуватися через місяці або навіть роки після припинення прийому ліків і тривалих періодів абстиненції, що свідчить про те, що дуже стійкі, можливо, навіть постійні зміни відбуваються в мозку, що може сприяти цій вразливості. Оскільки префронтальна кора має критичне значення для багатьох когнітивних функцій, що включають інгібіторний контроль, прийняття рішень і емоційне регулювання, багато хто з них припускає, що нервовомолекулярні зміни в цій області мозку можуть бути центральними для втрати контролю, що супроводжує розвинені стани наркоманії Jentsch і Taylor 1999, London et al. 2000 та  Volkow і Fowler 2000. При рецидиві індивідууми не вдається зробити раціональний вибір, незважаючи на їх попередню рішучість і очевидне знання про несприятливі наслідки в майбутньому. Зіткнувшись із зовнішніми сигналами, які слугують «напоминаннями про наркотики», такі особи можуть відчувати обумовлені автономні відповіді та потужні тяжіння. Якщо префронтальна коркова функція порушена глобальними клітинними і молекулярними сигнальними аномаліями, ступінь добровільного контролю, який суб'єкт має над цими почуттями, може бути значно погіршений. Дійсно, важливою когнітивною моделлю залежності є те, що думки та поведінка, пов'язані з прийомом наркотиків, стають настільки автоматизованими та звичними, що їхнє покоління та продуктивність не мають достатнього добровільного контролю (Tiffany і Conklin, 2000).

Синтез і висновки

У цьому огляді розглядаються основні механізми, які поділяються природними процесами навчання винагороди та наркотичними засобами, в рамках еволюційної та інтегративної системи нейронних систем. Нейрохімічно кодовані мозкові ланцюги розвивалися, щоб слугувати критичними субстратами в керівництві адаптивної поведінки і в максимізації фітнесу і виживання. Розвиток мотиваційно-емоційних систем у ссавців має свої молекулярні корені в поведінці організмів мільйони і навіть мільярди років тому. Ці системи дозволяють тваринам шукати стимули, які підвищують доступність ресурсів (їжу, можливості для спарювання, безпеку, притулок) і уникають небезпеки або захищаються від хижаків. Головною особливістю цієї схеми, принаймні, в мозку ссавців, є взаємні і прямі зв'язки між основними мотиваційними системами в гіпоталамусі і мозковим стовбуром і кортикостриатальними і лімбічними структурами вищого порядку. Це перехресне спілкування між кортикальними і підкірковими мережами дає можливість інтимного спілкування між філогенетично новими областями мозку, підтримуючи комплексне пізнання, навчання і пластичність, з основними мотиваційними системами, які існують для сприяння поведінці виживання. Нейрохімічне і внутрішньоклітинне молекулярне кодування надають надзвичайну кількість специфічності, гнучкості і пластичності в цих мережах. Пластичність у цих ланцюгах опосередковується, принаймні частково, шляхом одночасного виявлення сигналів, опосередкованих глутаматом і дофаміном, і його внутрішньоклітинних і геномних наслідків. Хоча мотиваційно-емоційні системи загалом служать надзвичайно функціональної та адаптивної ролі в поведінці та навчанні, вони можуть бути порушені неадаптивними способами у випадку залежності. Подальші дослідження, безсумнівно, призведуть до більш глибокого розуміння хімічної, генетичної та організаційної природи схеми винагороди мозку та її зміни в залежності.

Авторське право © 2004 Cell Press. Всі права захищені.