Зондування з компульсивним і імпульсивним поведінкою, від моделей тварин до ендофенотипів: оглядний огляд (2010)

абстрактний

ВСТУП

Тоді як дії з імпульсивними чи компульсивними особливостями можуть сприяти конкретно творчості та витривалості та, як правило, адаптивній поведінці людини, невпорядковане регулювання імпульсивної чи компульсивної поведінки може бути пов'язане з несприятливими наслідками та мати певну роль у розвитку психічних розладів. Імпульсивність може бути визначена як "схильність до швидких, незапланованих реакцій на внутрішні або зовнішні подразники із зменшенням врахування негативних наслідків цих реакцій для імпульсивного індивіда або для інших" (Чемберлен і Саакян, 2007; Potenza, 2007b). Навпаки, компульсивність являє собою тенденцію виконувати неприємно повторювані дії звичайним або стереотипним способом, щоб запобігти сприйняття негативних наслідків, що призводить до функціональних порушень (ВОЗ, 1992; Холландер і Коен, 1996; Камергер та ін, 2006b). Ці дві конструкції можна розглядати як діаметрально протилежні, або, як альтернатива, як подібні, в кожному з яких випливає дисфункція імпульсного контролюol (Стейн і Холландер, 1995). Кожен потенційно включає зміну в широкому діапазоні нервових процесів, включаючи увагу, сприйняття і координацію рухових або когнітивних реакцій.

Нейроанатомічні моделі підтверджують існування окремих, але взаємопов'язаних `` компульсивних '' та `` імпульсивних '' кортико-смугових ланцюгів, диференційовано модульованих нейромедіаторами (Роббінс, 2007; Brewer і Potenza, 2008). У компульсивній схемі стриатальний компонент (каудативное ядро) може викликати компульсивну поведінку, а префронтальний компонент (орбітофронтальна кора, OFC) може впливати на них. Аналогічним чином, в імпульсному контурі стриатальний компонент (оболонка вентрального смугастого / nucleus accumbens) може викликати імпульсивну поведінку, а префронтальний компонент (передня поясна / вентромедіальная префронтальна кора, VMPFC) може надавати інгібіторний контроль.

Таким чином, у цій моделі існують принаймні два стриральних нейронних ланцюга (один компульсивний і один імпульсний), які керують цими поведінками, і дві відповідні префронтальні схеми, які стримують ці поведінки. Гіперактивність в межах стриатильних компонентів або аномалій (імовірно, гіпоактивності) в префронтальних компонентах може, таким чином, призводити до підвищеної автоматичної тенденції до виконання імпульсивного або компульсивного поведінки, залежно від ураженого субкомпоненту. Інші можливі аномалії в межах кортико-стриатних контурів (наприклад, пов'язані зі зменшенням активації стриата до нагороди) також можуть сприяти, здавалося б, імпульсивному або компульсивному поведінці під час участі у поведінці, пов'язаній з винагородою. Ці патології можуть бути досліджені за допомогою завдань когнітивної діяльності, які використовують ці специфічні функції та / або функціональними візуалізаційними дослідженнями, які вимірюють активність у цих нейронних системах. Перекриття цих функціональних систем, так що те, що починається як проблема в імпульсному контурі, може закінчитися як проблема в компульсивній схемі і навпаки, може сприяти імпульсно-компульсивній моделі діатезу, запропонованої Холландер і Вонг (1995) (Brewer і Potenza, 2008).

Існують певні психічні розлади, для яких імпульсивна та компульсивна поведінка, принаймні, з фенотипової точки зору, є основним та найбільш шкідливим компонентом. Ці часто дуже успадковувані розлади, класифіковані в даний час за кількома діагностичними категоріями DSM-IV-TR (APA), включають обсесивно-компульсивний розлад (OCD), дисморфічний розлад тіла, синдром Туретта, трихотиломанію, синдром дефіциту уваги (ADHD), патологічні азартні ігри, та токсикоманії (SA). Цікаво, що аутизм характеризується як компульсивною поведінкою (як один із трьох основних доменів симптомів), так і імпульсивною поведінкою (як один із асоційованих доменів симптомів).

Традиційно компульсивні та імпульсивні розлади розглядаються на протилежних кінцях одного виміру; перший рухомий бажанням уникнути шкоди, а другий поведінкою, яка прагне винагороди. Однак збіжні дані трансляційних досліджень вказують на те, що спільна тенденція до поведінкової дезінгібіції, імовірно, наслідком збоїв у кортикальному контролі "зверху вниз" лобово-смугових ланцюгів, або, як варіант, надмірної активності в смугових схемах, може вирішальним чином підтримати як імпульсивні, так і компульсивні розлади . Таким чином, замість полярних протилежностей, компульсивність та імпульсивність можуть представляти ключові ортогональні фактори, кожна з яких у різній мірі сприяє цим розладам.

Багато з цих розладів, як правило, зустрічаються разом, або в межах однієї особи, або у групуванні в межах сімей, що передбачає можливість спільних патофізіологічних механізмів (Холландер та ін, 2007b). Більше того, є свідчення перекриття відповіді на лікування внаслідок деяких розладів. ОКР зазвичай реагує на інгібітори зворотного захоплення серотоніну (НДІ; кломіпрамін і селективні НДІ, СИОЗС) і на СИОЗС у поєднанні з антипсихотичними агентами (Fineberg та ін, 2005). Антипсихотики представляють першу лінію лікування синдрому Туретта, і тому цікаво, що їх поєднання із СІЗЗС демонструє більшу ефективність при ОКР, пов’язаних із тиком (Блох та ін, 2006). Компульси, пов'язані з аутичними розладами, можуть також відповідати на низькі дози SSRI і на антипсихотичні препарати (Kolevzon та ін, 2006). Trichotillomania може реагувати на SRI і на антипсихотичні препарати, хоча необхідне підтвердження в контрольованих дослідженнях (Камергер та ін, 2007d). СДУГ, з іншого боку, реагує на інгібітори зворотного захоплення норадренергічних препаратів, а також дофамінергічні агенти (наприклад, амфетамін), патологічні азартні ігри та порушення зловживання психоактивними речовинами.Брюер та ін, 2008).

Призначення причини та наслідків, використовуючи лише клінічні дані, може бути заплутане множинністю асоційованих доменів симптомів, що виникають у складних психічних розладах. Дійсно, ця група розладів характеризується значною фенотиповою неоднорідністю та перекриттям. Наприклад, у деяких випадках з аутизмом відсутні симптоми СДУГ або компульсивної поведінки, інші - СДУГ, інші - ОКР, а треті - повторюваної рухової поведінки, яка не нагадує ОКР. Трансляційні дослідження досліджують з точки зору механізмів, що лежать в основі, і, отже, можуть бути здатними визначити нейронні внески, що зумовлюють конкретні аспекти психічного розладу. Ендофенотипи - це вимірювані ознаки, що успадковуються, теоретично розташовані в проміжному положенні між клінічним фенотипом та генотипом сприйнятливості до хвороби. Такі "проміжні фенотипи" припускають, що вони безпосередньо пов'язані з генетичним ризиком полігенних психічних розладів, ніж клінічно виражена поведінка (Готтесман і Гулд, 2003; Чемберлен і Мензіс, 2009). Ендофенотипічні моделі захворювання можуть бути корисними для уточнення нашого розуміння генетичної основи складних мозкових розладів і, таким чином, для інформування діагностичної класифікації. В даний час імпульсивні та компульсивні розлади класифікуються в розрізнених категоріях DSM-IV. Як Американська психіатрична асоціація розглядає повторну класифікацію ОКР, тривожних розладів і порушень імпульсного контролю (ІКД) для майбутнього перегляду DSM-V (Fineberg та ін, 2007a), своєчасно розглянути основні механізми цих розладів.

У цьому оглядовому огляді ми розглядаємо нейронні та нейропсихологічні механізми, пов'язані з імпульсивними та компульсивними діями та їх внесок у приклади імпульсивних та компульсивних розладів. Ми збираємо відповідні висновки з широкого кола додаткових даних, що включають нещодавно опубліковані та поки що не опубліковані трансляційні дослідження, людські ендофенотипічні дослідження та клінічні випробування лікування, включаючи поточну роботу з наших власних підрозділів у Сполученому Королівстві та США. Наш аналіз фокусується на дослідженні паралельних, функціонально сегрегованих, кортико-стриральних нейронних проекцій від OFC до медіального стриатума (хвостатого ядра), що пропонується вести компульсивну активність, і від передньої поясної / VMPFC до вентрального стриатума (shellus) керувати імпульсивною активністю, а перехресні розмови між ними (Роббінс, 2007; Brewer і Potenza, 2008) (малюнок 1).

 

малюнок 1

Компульсивність і імпульсивність: кандидатні нервові процеси, що сприяють психічним розладам. Хоча імпульсивні та компульсивні розлади можна вважати полярними протилежностями, невдачі в кортикальному контролі фронто-стриральних нейронних ланцюгів можуть бути основою як ...

Використовуючи ці дані, ми намагаємося вирішувати ключові питання, включаючи: (i) наскільки компульсивність і імпульсивність сприяють цим розладам, (іі) в якій мірі вони залежать від загальної або окремої нейронної схеми, (iii) які опосередковують моноамінергічні механізми, (iv) чи імпульсні або компульсивні поведінкові компоненти мають будь-яке прогностичне значення, пов'язане з клінічним лікуванням, і (v) чи існує уніфіковано-мірна модель, яка повністю враховує ці дані? Ми також звертаємо увагу на перспективи майбутніх досліджень, які, на нашу думку, можуть найбільш плідно просунути поле.

ТРАНСЛЯЦІЙНІ МОДЕЛІ ІМПУЛЬСІВНОСТІ ТА ВИКЛАДАННЯ

Об'єктивні нейрокогнітивні тести мають потенціал для з'ясування механізмів, за допомогою яких фармакологічні агенти виявляють свої корисні клінічні ефекти і прогнозують клінічні результати (Камергер та ін, 2007e; Brewer і Potenza, 2008). Використання чутливих і специфічних доменних нейрокогнітивних завдань, імпульсивність і компульсивність можуть бути фракціоновані на окремі і кількісно визначені нейробіологічно специфічні домени у людини і експериментальних тварин, з конкретними аспектами, що включають диссоційовані компоненти фронто-стриральної схеми (Winstanley та ін, 2006).

Дані показують, що імпульсивність може виходити з одного або декількох різних нейрокогнітивних механізмів. Вони включають тенденцію до попередньої потужної дезінфікування двигуна, виміряну завданням часу реакції стоп-сигналу (SSRT) (Aron і Poldrack, 2005), опосередкована у людей через активацію кори нижньої лобової (РІФ) і її підкіркових зв'язків (Рубія та ін, 2003) і модулюється у щурів і людей норадреналіном (Камергер та ін, 2006c, 2007a; Коттрелл та ін, 2008), але не серотонін (Кларк та ін, 2005; Камергер та ін, 2006d). Інший аспект пов'язаний з труднощами у затримці задоволення та виборі невідкладних невеликих винагород, незважаючи на негативні довгострокові наслідки, виміряні завданнями прийняття рішень або азартних ігор, такі як Кембріджська гра в азартні ігри (CANTAB), опосередкована через орбітофронтальні та пов'язані кортикальні схеми при вірогідній серотонергічній модуляціїРоджерс та ін, 1999b), а також підкоркові схеми при спільному дофамінергічному і серотонінергічному контролі (Winstanley та ін, 2006). Третій компонент включає недостатню вибірку інформації перед вибором, виміряний за допомогою завдань вибірки інформації, таких як завдання відображення (Кларк та ін, 2006) і, можливо, завдання послідовного часу реакції 5-Choice (5-CSRTT) (Роббінс, 2002) (Таблиця 1).

 

Таблиця 1

Розподіл імпульсивності та компульсивності за неврокогнітивними доменами: завдання і нейронні / нейрохімічні кореляти

Компульсивність, мабуть, менш добре зрозуміла. Невдачі в (i) оберненому навчанні (тобто здатність адаптувати поведінку після негативного зворотного зв'язку, виміряні специфічними завданнями навчання на зворотному напрямку) і (ii) екстра-мірним (ED) уважним набором зрушень, кожен може сприяти його висловленню (День та ін, 1996; Кларк та ін, 2005). Обидва дефіцити являють собою показники когнітивної жорсткості, але кожен здається підпорядкованим окремою нейронною схемою.

Зворотне навчання погіршується ураженням OFC (але не дорсолатеральної префронтальної кори, DLPFC) у різних видах (День та ін, 1996; Берлін та ін, 2004; Hornak та ін, 2004; Boulougouris та ін, 2007). У людських істотах, OFC активується вибірково під час оберненого навчання (Хемпшир і Оуен, 2006). На відміну від цього, ураження латерального PFC погіршує налаштування ED у приматів (День та ін, 1996), а у людини - виконання завдання пов'язане з селективною активацією двостороннього вентролатерального префронтального кори (VLPFC) (Хемпшир і Оуен, 2006) (Таблиця 1).

В даний час існує чимало доказів, що пов'язують інверсне навчання з механізмами 5-HT, у тому числі у гризунів (Масакі та ін, 2006; Boulougouris та ін, 2008; Lapiz-Bluhm та ін, 2009), примати, які не належать до людини (Кларк та ін, 2004, 2005; Ходунки та ін, 2009), а також людей (Парк та ін, 1994; Роджерс та ін, 1999a; Evers та ін, 2005) на основі фармакологічних, нейрохімічних та дієтичних маніпуляцій та доказів генетичних поліморфізмів у макак-резусів (Іск'єрдо та ін, 2007). Як правило, знижується рівень серотоніну головного мозку, особливо в конкретних регіонах, таких як OFC (наприклад Кларк та ін, 2004), погіршує обернене навчання. Показано, що системне введення антагоніста рецептора 5-HT-2A також погіршує вивчення просторового розвороту (Boulougouris та ін, 2008). Також було показано, що антагоніст рецептора 5-HT6 посилює як зворотне навчання, так і зміщення уваги у щурів (квочка та ін, 2005). Тим не менш, були деякі невдачі в виявленні впливу на розворотне навчання, часто після виснаження триптофану, у людей (Talbot та ін, 2006) і щурів (van der Plasse і Feenstra, 2008), а дефіцит транспортера серотоніну у щурів також не впливає на просте просторовеHomberg та ін, 2007).

СУБТИПИ РЕЦЕПТОРІВ 5-HT2 МОЖУТЬ ВИКОРИСТОВУЮТЬ ВИКОНУВАЛЬНІ ПОВЕДІНКИ

Виявлено множину рецепторів 5-HT, для яких розробляються специфічні ліганди. Попередні дані з досліджень на тваринах і людях свідчать про функцію рецепторів 5-HT2 у компульсивному поведінці. Трансгенні миші, у яких відсутні рецептори 5-HT2C, розвивають компульсивні моделі поведінки, які представляють вірогідну модель для ОКР (Чжоу-Грін та ін, 2003). Однак, є очевидне невідповідність даних, отриманих від цього генетичного препарату з іншими даними, можливо, через невизначені розроблені компенсаторні процеси в трансгенному препараті, оскільки останні фармакологічні дані вказують на протилежне висновок, що активація рецептора 5-HT2C пов'язана з підвищеною компульсивністю. Таким чином, у винахідливому Т-лабіринті альтернативної моделі щурячої моделі Цалтас та ін (2005) виявили, що введення м-хлорфенілпіперазину (mCPP), змішаного агоніста серотоніну з потужними агоністичними ефектами 5-HT2C, збільшений стійкість або компульсивність відповіді, тоді як хронічна попередня обробка SSRI (флуоксетин), але не бензодіазепін або дезипрамін, скасувала вплив mCPP. Проблема з антагоністом рецептора 5-HT1B naratriptan не впливала на компульсивність в рамках цієї моделі, що свідчить про специфічну функцію рецептора 5-HT2C, який може бути знижений шляхом хронічного лікування SSRI. У пацієнтів з ОКР гостра фармакологічна проблема з mCPP посилювала симптоматику ОКР (Холландер та ін, 1991b). Цей ефект також послаблювався шляхом попередньої обробки флуоксетином (Холландер та ін, 1991a) і кломіпрамін (Зоар та ін, 1988). Більш того, відповідно до цих висновків, Boulougouris та ін (2008) виявили, що антагоніст рецептора 5-HT2C поліпшив процес реверсування. З іншого боку, була запропонована активація префронтальних рецепторів 5-HT2A для підтримки антикомпульсивного ефекту SSRI (Вестенберг та ін, 2007). Антипсихотики другого покоління можуть посилювати компульсивну поведінку у хворих на шизофренію, і було запропоновано, що це відбувається через сильний антагонізм 5-HT2A (Поюровський та ін, 2008), хоча антагонізм рецептора дофаміну (DA) представляє інший можливий механізм. Крім того, антипсихотики другого і першого поколінь показують клінічну ефективність у поєднанні з SSRI в ОКР (Файнберг і Гейл, 2005), можливо, за рахунок збільшення активності DA в лобовій корі (Денис та ін, 2004).

ФАРМАКОЛОГІЧНА ДИФЕРЕНЦІАЦІЯ ІМПУЛЬСІВНОСТІ ТА ВІДПОВІДАЛЬНОСТІ; РЕЦЕПТОРНІ ЛІГАНДИ

На тваринних моделях спостерігається інтригуюча дисоціація між ефектами антагоністів рецепторів 5-HT2A і 5-HT2C на заходи імпульсивності та компульсивності. На 5-CSRTT, системне введення антагоніста рецептора 5-HT2C (SB24284) посилює підвищену імпульсивність, що зазвичай спостерігається після глобального виснаження 5-HT, отриманого шляхом внутрішньомозкового шлуночного введення 5,7-дигідрокситриптаміну; подібне посилення імпульсивності, пов'язане з SB24284, спостерігалося у фіктивних щурів (Winstanley та ін, 2004). На відміну від цього, системне введення селективного антагоніста рецептора 5-HT2A (M100907) мало протилежні дії, виводячи імпульсивність як у щурів, які отримували фіктивні, так і у виснажених 5-HT. Ці контрастні впливи антагоністів рецепторів 5-HT2A і 5-HT2C були імітовані вливаннями препаратів в nucleus accumbens, але не в mPFC у інтактних тварин (Коттрелл та ін, 2008). Однак у варіаціях 5-CSRTT можна було виявити значне зниження імпульсивності після вливання інтра-mPFC антагоніста рецептора 5-HT2A. Останні висновки узгоджуються з спостереженнями, що у популяції щурів з капюшоном Лістера, як правило, найбільш імпульсивні тварини, які мали найбільші концентрації 5-HT в mPFC, вказували на те, що індивідуальні відмінності та регіональна специфічність є важливими міркуваннями для розуміння Взаємозв'язок між 5-HT і поведінкою розгальмування.

Ефекти центральних маніпуляцій 5-HT на імпульсивність суперечать їхнім діям на функцію уваги сам по собі в 5-CSRTT. У ряді робіт спостерігається відсутність ефекту або фактичне підвищення точності уваги, коли посилюється імпульсна поведінка (Харрісон та ін, 1997) або після лікування системними або інтра-PFC антагоністами рецепторів 5-HT2A, такими як кетансерин або M100907 (Пасетті та ін, 2003; Winstanley та ін, 2003), а також агоніст рецепторів 5-HT1A 8-OHDPAT (Winstanley та ін, 2003). Ці висновки сумісні з гіпотезою, що гальмуючий контроль над імпульсивною поведінкою і функцією уваги лише поєднується в цій тестовій ситуації і припускає, що не буде простих відносин між цими синдромами як СДУГ.

Додатковий елемент складності вводиться при розгляді впливу цих же препаратів на заходи компульсивності. Використовуючи простий послідовний тест просторового розвороту, який чутливий до уражень OFC (Boulougouris та ін, 2007), було виявлено, що антагонізм рецептора 5-HT2C (продукується системним введенням) полегшений обернення навчання. M1000907 мав протилежний ефект, що погіршує його (Цалтас та ін, 2005). Зауважимо, що в умовах відновлення це протилежне тому, що було знайдено для вимірювання імпульсивності. Подібні удосконалення процесу розвороту після лікування антагоністом 5-HT2C також були знайдені після вливання в OFC (Boulougouris, Glennon, Robbins, неопубліковані результати) (Таблиця 2).

 

Таблиця 2

Диференціальні ефекти антагоністів рецепторів 5-HT2C і 5-HT2A на моделі імпульсивності та компульсивності щурів

Незважаючи на чітке з'ясування механізму, ці дані фармакологічно розмежовують ці форми імпульсивності та компульсивності, що свідчить про що вони не можуть залежати від загального процесу поведінкового гальмування. Дисоціацію не можна легко пояснити з точки зору відмінностей у використовуваних видах, лікарських засобах або дозі антагоністів рецепторів або використовуваної форми мотивації; вони повинні бути залежними від завдання - оскільки обидві завдання вимагають гальмування відповіді для ефективної роботи. Таким чином, ми робимо висновок, що існує якийсь інший аспект процесів, задіяних завданням, що їх диференціює. Ці результати також свідчать про те, що імпульсивність і компульсивність функціонально роздільні і взаємно запряжені, надаючи підтримку моделі імпульсивно-компульсивного діатезу (Холландер і Вонг, 1995). Вони також припускають, що імпульсивність і компульсивність можуть бути диссоційовані селективними лігандами рецепторів 5-HT2 і натякають на нові клінічні застосування для таких агентів. Проте важливо вирішити, як ці дані вписуються в послідовний висновок, що виснаження 5-HT в OFC погіршує навчання обертання візуальних об'єктів у мавпах-мармозетках (Кларк та ін, 2004, 2005; Юкель та ін, 2007). Крім того, здається вірогідним, що ці, здавалося б, протилежні ефекти опосередковуються через окремі нервові шляхи: у разі імпульсивності, через проекції з інфралімбічної VMPFC (область 25), область, багато іннервована рецепторами 5-HT2A і сильно залучена в афективну регулювання, до оболонки nucleus accumbens (Вертес, 2004) і, у випадку компульсивності, у зв'язках між OFC і хворобливим ядром (або дорсомедіальним стриатумом у щурів) (Шильман та ін, 2008).

РОЗПОДІЛЬНІ ІМПУЛЬСНІ І КОМПЛЮСИВНІ ПОРУШЕННЯ З НЕЙРОПСИХОЛОГІЧНИМИ ЗАВДАННЯМИ

Імпульсивні та компульсивні розлади зазвичай включають відносно зменшену здатність затримувати або пригнічувати повторювані думки або поведінку. Таким чином, проблеми, що пригнічують або пригнічують невідповідну поведінку, можуть стати підставою як імпульсної, так і компульсивної симптоматики (Камергер та ін, 2005; глиняна пивний кухоль та ін, 2006). СДУГ є розладом раннього початку, який характеризується поганими уявленнями, імпульсивними діями та надійним порушенням моторного гальмування, як це вимірюється за такими завданнями, як SSRT (Арон та ін, 2003; Lijffijt та ін, 2005). Застосування агентів, що підвищують пізнання, таких як атомоксетин і метилфенидат, покращує симптоми і знижує дефіцит SSRT у дорослих з СДУГ, імовірно діючи через посилення норадренергічної (або можливо допамінергічної) нейротрансмісії (Камергер та ін, 2007a).

Дослідження у пацієнтів, хворих на ОКР, виявили порушення ССРТ та низьку продуктивність при виконанні завдань, що зміщують ЕДКамергер та ін, 2006a, 2007c; Мензис та ін, 2007a), що передбачає як імпульсивний, так і компульсивний внесок у розлад. Непов'язані родичі першого ступеня пробандів ОКР поділяють подібні порушення на завдання ССРТ і ЕД-зміщення (Камергер та ін, 2007c) і таким чином, здається, демонструють подібний рівень рухової імпульсивності і когнітивної жорсткості, незважаючи на відсутність симптомів ОКР. На відміну від ОКР, застосування подібної нейрокогнітивної тестової батареї до осіб з трихотілломаніями показало більш вогнищеве і виборче порушення моторного гальмування, що відповідає його класифікації DSM-IV як ICD (Камергер та ін, 2006b, 2007b). МРТ цілого мозку при триметіломанії без медикаментозного лікування виявила підвищену щільність сірої речовини в лівому карциномі і в декількох кортикальних областях (Камергер та ін, 2008b). У дослідженнях синдрому Туретта також повідомлялося про збільшення сірої речовини в стриатахBohlhalter та ін, 2006; Гарро та ін, 2006) і OCD (Мензис та ін, 2008a). З іншого боку, було виявлено, що пацієнти з синдромом Туретта поділяють когнітивну гнучкість і мають значно більші порушення, ніж пацієнти з ОКР, у процесі прийняття рішень, але менше порушують завдання моторного гальмування (Watkins та ін, 2005), хоча в іншому дослідженні підлітків, хворих на Туретта, не було виявлено доказів порушення навчання за винагороду порівняно з контролем щодо азартних ігор (Кроуфорд та ін, 2005). Li та ін (2006) не вдалося продемонструвати дефіцит працездатності порівняно з контролем СРТТ у 30 дітей із синдромом Туретта.

Перекривання компульсивного та імпульсивного реагування в рамках ОКР піднімає питання, чи імпульсивність зазвичай стимулює компульсивність, і, таким чином, чи можна показати патологічну компульсивність без рухова імпульсивність. Якщо так, то які розлади можуть виявляти «чисту» компульсивність? Особи з обсесивно-компульсивним розладом особистості, коморбідним ОКР, виявили підвищені порушення, особливо в області зміни ЕД. Цей висновок узгоджується з клінічним проявом обсесивно-компульсивного розладу особистості, який характеризується надмірною когнітивною та поведінковою гнучкістю, але не передбачає повторюваної поведінки (тобто нав'язливості або примусу). Таким чином, обсесивно-компульсивний розлад особистості може становити прототипно-компульсивний розлад (Fineberg та ін, 2007b). Підтверджуючі дослідження з використанням осіб, які не мають компромісної OCPD, були б схвалені.

НЕВРОКОГНІТИВНІ ЕНДОФЕНОТИПИ, ОКР, ТА ВНУТРІШНІ

Незважаючи на те, що нейрокогнітивні завдання можуть бути використані для ідентифікації досить специфічних нейропсихологічних доменів, додаткові нейровизуали можуть бути використані для візуалізації анатомічних субстратів і нейронних ланцюгів, що лежать в основі генетичного ризику для розладу. Інтегруючи нейрокогнітивні та структурні параметри МРТ, використовуючи багатофакторний аналіз загального мозку (техніка часткових найменших квадратів, Макінтош і Лобо, 2004) і новий перестановочний тест, Мензис та ін (2007a) виявлено сімейний вплив на працездатність у процесі моторного гальмування (SSRT), які були пов'язані з варіацією в декількох анатомічних ділянках. Обидва пацієнти з ОКР і їх непорушних родичів першого ступеня виявлений порушений руховий інгібіторний контроль, індексований тривалою латентністю SSRT, і більш тривалий латентний період був пов'язаний з зменшенням об'єму сірої речовини в корі OFC і RIF (області, що традиційно пов'язані з OCD і активацією SSRT, відповідно) і збільшенням обсягу сірої речовини в ділянки стриатума, поясної і париетальной кори. Ці результати підтверджують перший структурний МРТ-ендофенотип-опосередковуючий сімейний і, можливо, генетичний ризик імпульсивності, пов'язаної з ОКР. Майбутні дослідження можуть вигідно перевірити специфічні генетичні ефекти на варіабельність таких проміжних фенотипів, як альтернативу класичним проектам асоціації, для виявлення алелей сприйнятливості.

Результати дослідження SSRT, що є відносно неспецифічною проблемою моторної імпульсивності, підвищують ймовірність того, що такий ендофенотип не може бути обмежений ОКР, але додатково пов'язаний з іншими розладами в межах і, можливо, зовні імпульсивно-компульсивних розладів. спектр. Наприклад, люди з СДУГ та їхні родичі, здається, не в змозі виконувати завдання з моторного гальмування (Кросбі і Шахар, 2001), але ще не зрозуміло, чи анатомічні кореляти порушень для тих, хто має сімейний ризик СДУГ, однакові або відрізняються від людей з сімейним ризиком для ОКР.

Внутрішньосуб'єктна кореляція між зменшеними обсягами сірої речовини в лобових областях кори і збільшеними обсягами в стриатуме резонує з емпіричними моделями ОКР, отриманими з ранніх функціональних візуалізаційних досліджень (Baxter та ін, 1987), а пізніше структурні та функціональні дослідження МРТ (див. Мензис та ін, 2008a). Попередні висновки з подальшого дослідження з використанням тензора дифузії у членах сімейства ОКР (Мензис та ін, 2008b) виявлено докази аномалій білої речовини в додаткових зонах головного мозку, включаючи праву медіальну лобову (сусідню з передньою поясною корою, АКК) та праву нижню парієтальну (прилеглу до парієтальної кори) зони, сумісну з результатами попереднього дослідження з урахуванням пацієнтів з ОКР (Szeszko та ін, 2005). Проте, розширивши це дослідження, щоб включити незмінених членів сімейства ОКР, ми запропонували ці результати як можливі ендофенотипи білої речовини для ОКР (Мензис та ін, 2008b).

На додаток до структурних порушень головного мозку у пацієнтів з ОКР та їх родичами, дослідження почали досліджувати функціональну цілісність фронто-стриральної схеми з використанням парадигм fMRI, адаптованих для цієї мети. Використовуючи парадигму когнітивної гнучкості fMRI, було показано, що пацієнти з ОКР та їхніми непов'язаними родичами першого ступеня демонстрували недостатню активацію двостороннього латерального ОФК під час скасування відповідей; вони також мали тенденцію знищувати бічні аспекти ПФУ під час зміщення ЕД на рівні тренда (Камергер та ін, 2008a).

Разом ці висновки вказують на те, що методи нейровізуалізації можуть забезпечити багате джерело кандидатних ендофенотипів для ОКР. Результати сумісні з теоріями, що передбачають невдале коріальне гальмування стриатно опосередкованої поведінки зверху вниз. Вони припускають, що ідіосинкратичні обсесивні роздуми та компульсивні ритуали, що характеризують ОКР, супроводжуються більш загальними схильностями до жорсткої та невгамовної поведінки, якою поділяються члени сім'ї, які не постраждали. Таким чином, труднощі у «когнітивному гальмуванні та гнучкості» можуть причинно сприяти розвитку симптомів ОКР. У майбутній роботі слід вивчити, чи можна цей підхід успішно узагальнити до інших розладів в імпульсно-компульсивному спектрі. Клінічна значущість передбачуваних ендофенотипів вимагає додаткового дослідження, щоб визначити, чи можна (і як) не постраждалих родичів, які поділяють маркери ознак із пробандами ОКР, відрізнити від контролів, не пов'язаних з ОКР. Потрібне вдосконалене розуміння механізмів, за допомогою яких фактори навколишнього середовища можуть викликати ОКР у генетично вразливих людей, а також те, чи можуть способи лікування допомогти змінити початок захворювання.

ICDS І МОДЕЛІ НАГРАДИ

На відміну від компульсивних розладів, таких як ОКР, деякі ІКД, такі як патологічна азартна гра, характеризуються вибором короткочасного задоволення, незалежно від негативних довгострокових наслідків. Берлін та ін (2008) порівнювали індивідуумів з і без патологічної азартної гри на вибраній нейропсихологічній батареї (Берлін та ін, 2008). Особи з патологічними азартними іграми, які набрали більш високу оцінку за результатами самооцінки імпульсивності, такі як шкала імпульсивності Barratt, мали в середньому більш швидке суб'єктивне відчуття часу (завищене час) порівняно з контролем і показали дефіцит, виміряний за допомогою анкети для фронтальної поведінки, що вважається відбитком префронтального -кортикальна дисфункція. Суб'єкти з патологічною азартною групою також виявили невигідне прийняття рішень на завданнях Iowa Gamble (Бехара та ін, 1994і дефіцити планування виконавчої влади (наприклад, щодо просторового планування і панчохи Кембріджських субтестів CANTAB), що передбачають префронтальні схеми, включаючи область OFC / VMPFC. На відміну від ОКР (Watkins та ін, 2005; Камергер та ін, 2006b), патологічна азартна гра не перешкоджала встановленню зсуву. Проте, інші дослідження показують, що особи з патологічними азартними іграми високо оцінюють конкретні заходи компульсивності або запобігання шкоди, і що заходи імпульсивності та компульсивності можуть змінюватися з часом (наприклад, під час курсу лікування (Potenza, 2007a; Blanco та ін, 2009). Ці висновки свідчать, що імпульсивність і компульсивність не є діаметрально протилежними і мають складний, ортогональний зв'язок, причому специфічні розлади показують переважання однієї конструкції над іншою, що може змінюватись тимчасово динамічно.

Холландер та ін (2007a) порівнювали три групи індивідуумів, пов'язаних з віком і статтю, включаючи патологічні азартні ігри (переважно імпульсивні) і ОКР і аутизм (переважно компульсивні), використовуючи батарею клінічних, когнітивних і функціональних задач візуалізації. Під час виконання завдань інгібування реакції (go / no-go), які зазвичай активують фронто-стриатическую схему, всі три групи розладів спектру показали аномальну активацію fMRI у дорсальних (когнітивних) і вентральних (емоційних) областях ACC порівняно зі здоровими контрольними . Істотних відмінностей у продуктивності між цими групами не було. Проте міжгруповий аналіз показав зниження активації спинного ACC у всіх трьох групах пацієнтів щодо здорового контролю. Таким чином, під час інгібування відповіді як компульсивні, так і імпульсивні розлади характеризувалися зниженою активацією дорсального АКК, що може сприяти недостатньому інгібуванню рухової поведінки цих порушень.

Коли індивідуальні структури активації вентрального АКК корелювали з показниками імпульсивності або компульсивності, з'явилися розбіжності між групами. У групі патологічних азартних ігор підвищена активація вентрального АЦК / вентрального стриатуму позитивно вплинула на клінічні показники підвищеної імпульсивної поведінки, що вимагає винагороди (виміряна за допомогою імпульсивності TCI та загального уникнення шкоди, екстраверсії NEO-FFI, оцінки загального часу та завдання азартних ігор в Айові ). Крім того, гравці з підвищеною активацією в вентральній АКК (область 25) показали більш низькі оцінки компульсивності за завданнями когнітивного набору змін (ID / ED етапи завершені). Навпаки, в аутизмі (компульсивній) групі підвищена вентральна активність ACC / вентральна смугаста корелювала з підвищеною тяжкістю компульсивний звички, що полегшують страждання (посилення), і підвищена активація в межах тих самих областей вентрального АКК (область 25) корелювали з підвищеною компульсивністю (корекція загальних помилок ID / ED) і зменшенням імпульсивності за завданням Time Estimation.

Ця `` подвійна дисоціація '' припускає, що при патологічних азартних іграх та аутизмі переважні відмінності в нейромодуляційному впливі на вентральні кортикостріальні шляхи під час гальмування поведінки, що в патологічних азартних іграх може в першу чергу викликати імпульсивність, а при аутизмі - компульсивність. Це також нагадує дані щурів, описані в інших місцях, що демонструють протилежний вплив антагоністів рецепторів 5-HT2C та 5-HT2A на імпульсивність в 5-CSRTT та компульсивність (просторове вивчення послідовного розвороту) (Цалтас та ін, 2005; Boulougouris та ін, 2007) - а також подвійно роз'єднаних знахідок Карлі та ін- що інфузії агоніста 5-HT1A в інфралімбічну область зменшують персеверативну поведінку (на 5-CSRTT), не впливаючи на імпульсивну реакцію, коли антагоніст рецептора 5-HT2A має протилежний ефект (Палат та ін, 2004). Разом ці результати свідчать про те, що однакова нейронна схема може призвести до імпульсивних або компульсивних аспектів поведінки людини, а також, що підтипи 5-HT у VMPFC (5-HT2A) та OFC (5-HT2C) можуть мати функцію в недостатність інгібування відповіді в основному імпульсивних (патологічних азартних ігор) і компульсивних (ОКР, аутизм) розладах.

НАГОРОДЖЕННЯ, ПІДВИЩЕННЯ ТА ДА

Дороги DA в мезолімбічній системі мають важливу функцію у винагороді та підкріпленні (Мудрий, 2002). У порушеннях імпульсного контролю підвищена активація вентрального АКК під час інгібування відповіді може бути пов'язана з підвищеною поведінкою, що шукає винагороду. Попередні результати показують, що патологічні гравці менш чутливі до винагороди за інвентаризацію залежності від TCI, ніж здоровий контроль і прагнуть до більш високих рівнів стимуляції (пошук новизни) (Берлін та ін, 2008). Проте, інші дослідження суб'єктів з патологічними азартними іграми виявили відносно зменшену активацію АКК, особливо в її вентральній складовій, під час апетитних станів і когнітивно-контрольних експериментів (Потенца та ін, 2003a, 2003b). Що стосується компульсивних розладів, позитивна кореляція між активацією підвищеного вентрального АКК під час виконання задач інгібування відповіді і підвищеною компульсивністю на стадіях ID / ED і загальними поправками помилок може відображати підвищену допамінергічну активність від відносного дефіциту, відповідно до мезолімбічної DA моделі OCD (Джоел, 2006).

Гіпотетично, періодичне та багаторазове стимулювання мезолімбічних шляхів DA може "сенсибілізувати" систему винагород та призвести до ескалації пошуку винагороди (Робінсон і Беррідж, 1993), які, у поєднанні з поганим префронтально-кортикальним інгібуючим контролем, можуть полегшувати поведінку, пов'язану з DA і, мабуть, імпульсно-мотивовану поведінку. Надмірне вивільнення і стимуляція DA може знизити запаси DA і призвести до анедонії та депресії (Koob і Le Moal, 1997). Дійсно, у порушників речовин знижена активність мезолімбічної / мезокортикальної системи DA, виміряна за допомогою електрофізіологічних записів і в природних умовах мікродіаліз, посилюється після ескалації прийому наркотиків. Це може породити спонукання (примус) до пошуку більш сильних винагород для “поповнення” дефіциту ПД. Демонстрація зменшення смугастих D2-подібних рецепторів у хронічних споживачів кокаїну за допомогою візуалізації ПЕТ (Волков та ін, 1999), припускає понижуючу регуляцію у відповідь на постійно підвищені концентрації постсинаптичних DA, що відповідає гіпотезі дисрегульованої системи DA після багаторазової стимуляції вивільнення DA. Таким чином, що починається з підвищення вивільнення DA, що призводить до збільшення активності вентрального АКК і підвищення рівня пошуку винагороди (Мудрий, 2002) може закінчитися як компульсивний рух до підвищення рівня стимулюючого стимулювання для відновлення результуючого дефіциту DA. Цей компульсивний привід може посилюватися недостатнім контролем імпульсів і прийняттям рішень, пов'язаних з орбітофронтальним, вентромедіальним префронталом і АКК (Adinoff, 2004). Однак ступінь, до якої ця гіпотеза стосується конкретних ІКД, вимагає прямого дослідження.

ІНТЕГРАЦІЙНІ МЕХАНІЗМИ ІНГІБІТОРНОГО КОНТРОЛЮ, НАГРАДИ ТА ДА

Моделі компульсивності та імпульсивності забезпечують баланс між активністю рецептора 5-HT (2A, 2C) в областях VMPFC / OFC, що регулюють аспекти інгібування відповіді, і тон DA в вентральних петлях, що зв'язують вентральний ACC з вентральним стриатумом / nucleus accumbens, що регулює винагороду і підкріплення поведінка. Нейротрансмісія DA, зокрема, стадійне вивільнення, в ядрі accumbens було пов'язано з пошуком винагороди та підкріпленням (Шульц, 2002). Запропоновано несподіване покарання (грошовий збиток), що призведе до падіння центральної допамінергічної активності, оберненого навчання та зменшення пошуку винагороди (Френк та ін, 2007). Продопаманергічні препарати, включаючи лево-допу та праміпексол (агоніст D2-подібних рецепторів DA), були пов’язані із зміною вивчення несподіваного покарання та МКБ у пацієнтів із хворобою Паркінсона (Cools, 2006; Cools та ін, 2006). Праміпексол також був пов'язаний з порушенням придбання корисної поведінки у здорових учасників, відповідно до даних, які свідчать про те, що фазова DA сигналізація має відношення до підсилюючих дій, що призводять до винагороди (Pizzagalli та ін, 2008). Проте інші дані вказують на те, що праміпексол, що вводиться здоровим дорослим, не змінює поведінкову імпульсивність, компульсивність або пов'язані з ним конструкти, включаючи затримку-дисконтування, прийняття ризику, інгібування відповіді або перебіг (Хамідович та ін, 2008). Більш того, оланзапін, лікарський засіб, що володіє антагоністичними властивостями у сімейства рецепторів D2-подібних рецепторів, не показав переваги до плацебо у двох контрольованих дослідженнях, що включали суб'єктів з патологічним азартним ігор (Фонг та ін, 2008; МакЕлрой та ін, 2008), а також виявлено, що інший D2-подібний антагоніст, галоперидол, збільшує мотивацію і поведінку, пов'язану з азартними іграми, у осіб з патологічними азартними іграми (Зак і Пулос, 2007). Радіолігандні дослідження важливі для з'ясування потенційних функцій для рецепторів D3 і D2 в патофізіології патологічного азартних ігор, і такі дослідження ускладнюються цими рецепторами, що поділяють спорідненість з існуючими радіолігандами.

Беручи до уваги ці висновки, потрібні додаткові дослідження для кращого розуміння взаємозв'язку між імпульсивністю, компульсивністю та функцією DA, оскільки вони стосуються специфічних психічних розладів, таких як патологічна азартна гра. Імпульсивні або компульсивні розлади потенційно можуть виникати з мезолімбічного дефіциту DA. Однак D2-подібні антагоністи показали терапевтичну користь у деяких (OCD), але не інших (патологічних азартних) розладах, що характеризуються імпульсивними та / або компульсивними властивостями. Зондування як вентральної, так і дорзальної смугастої схеми у людей з конкретними імпульсивними та компульсивними розладами з використанням рецептор-специфічних серотонергічних і допамінергічних лігандів буде важливим наступним кроком у розумінні цих умов. Це може представляти особливий інтерес для вивчення впливу антагоністів 5-HT2A і 2C на передачу DA в цій схемі. Ці дослідження можуть забезпечити додаткове розуміння таких аспектів, як зменшення активації вентральної смугастої і VMPFC, що спостерігається в дослідженнях, що включають розлади, що поділяють імпульсивні та компульсивні функції, такі як патологічна азартна гра та SA (Reuter та ін, 2005; Potenza, 2007a).

Наше більш раннє визначення компульсивності (тенденція виконувати повторювані дії в звичному / стереотипному способі, щоб спробувати запобігти несприятливим наслідкам) і поточне визначення (пом'якшення негативних обставин, таких як вилучення) концептуально пов'язані. Наприклад, реагування звично на прийоми наркотиків можна розцінювати як механізм, який автоматично передбачає потенційно синдром відхилення від наркотиків і запобігає його, перш ніж він дійсно станеться. Дані пов'язують ці звичні механізми навчання (або компульсивність) з частинами спинного стриатума (наприклад, хвостатого), як було розглянуто раніше. Нові свідчення тепер пов'язують спинний стриатум (його задню частину) з аверсивним мотиваційним навчанням (Seymour та ін, 2007). Отже, з нейронної точки зору, докази підтримують перекриття цих двох понять компульсивності.

ІМПУЛЬСИВНІСТЬ ТА ПОВЕДІНСЬКА ЗАВИСИМКИ

Патологічні азартні ігри та СА мають багато особливостей. Розлади часто зустрічаються і виявляють подібність щодо профілів симптомів, гендерних відмінностей, природних історій і сімейних схильностей (Грант і Потенца, 2006). Патологічні азартні ігри та СА показують високий рівень імпульсивності за завданнями дисконтування винагород, які корелюють з поганими показниками функціонування (Bechara, 2003) і поганий результат лікування (Крішнан-Сарін та ін, 2007) для осіб з СА і, таким чином, може мати прогностичне значення для патологічних азартних ігор та інших ІКД. Нейрокогнітивні та fMRI дані свідчать про патологічну азартність і SA поділяють подібну опосередковану нейроциркулію, в якій порівняно з контрольними суб'єктами спостерігається відносно зменшена активація вентрального смугастого і VMPFC при обробці винагороди та інших парадигмах (Потенца та ін, 2003a, 2003b). Аномальна активація fMRI вентрального стриатума під час обробки винагороди була виявлена ​​в сім'ях осіб з SA і може являти собою кандидатний функціональний ендофенотип при адиктивних розладах, хоча ця гіпотеза вимагає безпосереднього обстеження у непошкоджених родичів патологічних азартних пробандів.

З часом, імпульсивна звична реакція при патологічних азартних іграх і СА може зміщуватися в бік більш компульсивного характеру поведінки, і було висунуто гіпотезу про те, що прогресивне вербування сусідніх паралельних і все більш дорсальних, кортико-стритальних петель відбувається спіральним чином (Brewer і Potenza, 2008) нагадують складну спіральну стріато-нігростріатальну схему, виявлену у приматів (Лінд-Балта і Хабер, 1994) і гризунів (Белін та ін, 2008) моделі мотивованих поведінок, що відображають перехідні процеси від вентрального до спинного стриатума. Проспективні, поздовжні дослідження після цих змін у осіб з часом будуть інформативними та клінічно релевантними. Перспективні дослідження з лікування осіб з патологічними азартними імунодефіцитами з антагоністами опіоїдів (Брюер та ін, 2008) не тільки розрізняють патологічні азартні ігри від ОКР, в яких, як було показано, опіоїдні антагоністи, такі як налоксон, погіршують ОКР (Insel і Pickar, 1983), але також пропонують терапевтичну функцію для антагоністів опіоїдів в інших споріднених ІКД (Грант та ін, 2007).

НОВІ НЕЙРОННІ ЦІЛІ

Щоб повністю зрозуміти нейробіологію імпульсивності та компульсивності та потенціал для розробки нових методів лікування, нам, можливо, доведеться дослідити за межі нейронних схем, розглянутих у цій статті, щоб включити інші нервові структури, такі як остров. Дані свідчать про те, що островка важлива для координації “свідомих” спонукань. Ураження острова, наприклад, після інсульту, були пов'язані з швидким відмовою від куріння (Накві та ін, 2007). Вплив на навколишнє середовище або гомеостатичні стани, такі як абстиненція, стрес або тривога, можуть викликати в інсульті „інтероцептивні” уявлення, що перетворюються на свідомо сприймані „спонукання”. Інсула анатомічно та функціонально пов’язана із вищезазначеними нервовими системами, пов’язаними з імпульсивністю, компульсивністю та гальмівним контролем. Можливо, інсула взаємодіє з механізмами імпульсивності та компульсивності, передаючи сигнали (з навколишнього середовища або нутрощів) на 5-HT 2C vs Рецептори 5-HT 2A в префронтальній корі. Таким чином, інтероцептивні сигнали, опосередковані через ізоляцію, можуть, з одного боку, сенсибілізувати нейронні ланцюги, що рухають імпульсивність або компульсивність. З іншого боку, активність інсула може «захопити» механізми гальмування контролю префронтальної кори та підкосити увагу, міркування, планування та процеси прийняття рішень геть від передбачення негативних наслідків даної дії, і до формулювання планів щодо пошуку та отримання корисних стимулів, таких як наркотики (Накві та ін, 2007).

ВИСНОВОК

Повертаючись до наших мотивуючих питань: (i) наскільки компульсивність і імпульсивність сприяють цим розладам, (іі) в якій мірі вони залежать від загальної або окремої нейронної схеми, (iii) які є посередницькими моноамінергічними механізмами ( iv) чи імпульсні або компульсивні поведінкові компоненти мають будь-яке прогностичне значення, пов'язане з лікуванням, і (v) чи існує уніфіковано-мірна модель, яка відповідає даним? Згідно з наявними доказами, імпульсивність і компульсивність, кожен, здається, багатовимірний і підкріплюють принаймні деякі з імпульсивних і компульсивних розладів, хоча розлади показують перекриття, але також різні профілі. Таким чином, в когнітивних і візуалізаційних дослідженнях всіх розглянутих розладів спостерігалися загальні невдачі в регуляторних аспектах інгібуючого контролю, що регулюють кортико-стриральний нейроциркулюючий, але при деяких порушеннях дані залишаються неприйнятними. Трихотілломанія може виступати окремо як порушення моторно-імпульсного контролю та дисфункції в корі RIF та її кортико-підкіркових зв'язках, тоді як патологічна азартна гра пов'язана з імпульсивністю, пов'язаною з низьким рівнем прийняття рішень та аномальною вентрально-стритарійною схемою, особливо за участю VMPFC і вентральний стриатум, який ідентифікує його більш тісно з СА. Високі рівні імпульсивності, пов'язані з винагородою, корелюють з поганим результатом лікування СА і можуть мати прогностичне значення для патологічних азартних ігор та інших ІКД. Компульсивні поведінки, що відбуваються з аутизмом, пов'язані з подібними порушеннями у вентральній схемі винагороди. ОКР, з іншого боку, демонструє моторну імпульсивність і компульсивність, імовірно, опосередкована через порушення OFC-caudate схеми, а також VLPFC, RIF кори, cingulate і тім'яних зв'язків. Для цих розладів, пов'язані між собою проекції серотоніну, ДА і норадреналіну, ймовірно, мають важливі модулюючі функції, а також інші системи, які поки що не повністю охарактеризовані. З часом імпульсивність може перерости в компульсивність і навпаки.

Таким чином, картина здається далекою від простого лінійного діатезу з імпульсивністю та компульсивністю, що займає протилежні полюси, і `` модель '', ймовірно, включає складну взаємодію множинних, ортогонально пов'язаних діатезів, що варіативно виражаються в цих ланцюгах та розладах. Імпульсивні та компульсивні розлади помітно неоднорідні, розділяючи аспекти імпульсивності та компульсивності, і з часом стають ще більш складними і, таким чином, складнішими для розплутування. Наприклад, для імпульсивних та звикальних розладів може розвинутися толерантність до винагороди, а поведінка може зберігатися як метод зменшення дискомфорту (тобто вони стають більш нав'язливими). Що стосується компульсивних розладів, можливо, що ефективність самих повторюваних видів поведінки з часом посилюється, незважаючи на їх несприятливі довгострокові наслідки (тобто вони стають більш імпульсивно керованими). Картування цих розладів за допомогою узгодженої групи кандидатних ендофенотипових маркерів може додатково з'ясувати їх взаємозв'язок, і слід заохочувати майбутні спільні дослідницькі підприємства в центрах, що мають додаткові знання. Можуть знадобитися нові підходи для адекватного дослідження за допомогою "триангуляційних" підходів, таких як складні взаємодії. У цьому відношенні методики ідентифікації функціональних систем мозку в даних нейровізуалізації, такі як метод часткових найменших квадратів (який також дозволяє досліджувати безліч змінних поведінки та зображень), можуть мати значний потенціал як процедури на майбутнє в цій галузі. Ми можемо також досягти подальшого прогресу в розбитті рецепторних механізмів, причетних до контролю компульсивної та імпульсивної поведінки, використовуючи трансгенні препарати для мишей у тих самих завданнях, що розроблені для щурів (наприклад, 5-CSRTT та вивчення зворотного розвитку) та вивчення повного спектру 5- НТ-рецептори з використанням нових фармакологічних лігандів.

Подяки

Виноски

посилання