J Psychiatry Neurosci. 2014 травень; 39 (3): 149 – 169.
doi: 10.1503 / jpn.130052
PMCID: PMC3997601
Маарте Луїтен, Доктор філософії, Маріс WJ Machielsen, Доктор медицини Дік Я. Велтман, MD, PhD, Роберт Хестер, Доктор філософії, Lieuwe de Haan, MD, PhD, and Інгмар Г. А. Франкен, К.т.н.
Ця стаття була цитується інші статті в PMC.
абстрактний
фон
Кілька сучасних теорій підкреслюють роль когнітивного контролю в залежності. У цьому огляді оцінюються нейронні дефіцити в областях інгібуючого контролю та обробки помилок у осіб з наркотичною залежністю та у тих, хто виявляє надмірну поведінку, подібну до залежності. Комбінована оцінка потенційно пов'язаних з подіями (ERP) і функціональних зображень з магнітно-резонансної томографії (ФМР) у цьому огляді пропонує унікальну інформацію про дефіцит нейронів у залежних осіб.
Методи
Ми вибрали дослідження 19 ERP та 22 fMRI, використовуючи парадигми стоп-сигналу, go / no-go або Flanker на основі пошуку PubMed та Embase.
результати
Найбільш послідовними висновками у залежних осіб відносно здорових контролів були нижчі N2, амплітуди негативності та помилок, пов'язані з помилкою, а також амплітуди позитивності помилок, а також гіпоактивація в передній корі головного мозку (ACC), нижньої лобової звивини та дорсолатеральної префронтальної кори. Ці нервові дефіцити, однак, не завжди були пов'язані з порушенням продуктивності завдання. Що стосується поведінкової залежності, то було виявлено деякі докази подібних нейронних дефіцитів; однак, дослідження є дефіцитними і результати ще не є остаточними. Виявлено відмінності між основними класами речовин зловживань і включають сильні нейронні відповіді на помилки у осіб з алкогольною залежністю проти слабших нервових відповідей на помилки в інших залежних від речовини популяціях.
Недоліки
Методи проектування та аналізу завдань різняться в різних дослідженнях, тим самим зменшуючи порівнянність досліджень і потенціал клінічного використання цих заходів.
Висновок
Сучасні теорії наркоманії були підтримані визначенням послідовних аномалій у префронтальній функції мозку у осіб з наркоманією. Запропоновано інтегративну модель, яка припускає, що нервовий дефіцит в дорсальній АКК може становити відмінний нейрокогнітивний дефіцит, що лежить в основі поведінки, що викликає звикання, наприклад, втрата контролю.
Вступ
Роль когнітивного контролю в залежності від субстанції підкреслюється в декількох сучасних теоретичних моделях.1-6 Особи з наркотичною залежністю характеризуються нездатністю адекватно пригнічувати поведінку, пов'язану з вживанням речовин, наприклад, утримання від речовин зловживань. Крім того, очевидне нездатність адаптивного вивчення попереднього шкідливого поведінки виявляється характерним для осіб, що мають залежність від речовини.7 Інгібіторний контроль і обробка помилок є основними компонентами 2 когнітивного контролю, які пов'язані з певними нейронними мережами: інгібуючим контролем для здійснення гальмування неправильної поведінки і обробки помилок для моніторингу помилок продуктивності для запобігання майбутніх помилок.8 Більш глибоке розуміння несправності нейронних мереж у осіб з залежністю від речовини, що лежить в основі інгібуючого контролю та обробки помилок, може надати цінну інформацію для розуміння проблем, пов'язаних з контролем за використанням речовин. Отже, швидко зростаюча кількість досліджень досліджувала інгібіторний контроль і обробку помилок у осіб з залежністю від речовин, використовуючи методи нейровизуализации, такі як потенціали, пов'язані з подіями (ERP), і функціональну магнітно-резонансну томографію (fMRI). Комбінований огляд досліджень ERP та fMRI може надати цінну та додаткову інформацію щодо тимчасових та просторових властивостей нейронного субстрату проблем, пов'язаних з інгібуючим контролем та обробкою помилок у осіб з наркотичною залежністю. Тому основною метою цього огляду є оцінка послідовності результатів досліджень fMRI та ERP, які досліджують інгібіторний контроль та обробку помилок у основних класах популяцій, залежних від речовини.
Другою метою цього огляду є внесок у триваючу дискусію про відмінності та подібності між залежністю від наркотичних речовин та іншими надмірними поведінками, які пропонували бути пов'язаними із залежністю, але які не пов'язані з прийомом речовин.9 Наприклад, патологічна азартна гра характеризується невдалою спробою контролювати, скорочувати або зупиняти азартні ігри, подібно до проблем, які контролюють вживання речовин. Виходячи з цих та інших подібностей,10-12 патологічна азартна гра в списку DSM-5 наведена в рубриці «Вживання наркотичних речовин і адиктивних розладів». Інші запропоновані поведінкові залежності, такі як надмірне вживання їжі,13 комп'ютерні ігри або використання Інтернету9 не включені як поведінкові залежності в DSM-5 через теперішню відсутність достатніх наукових доказів для подібних дисфункцій у людей з такою поведінкою і тих, хто має залежність від субстанції. Щоб внести свій внесок до цієї дискусії та виявити можливі прогалини в літературі, ми систематично розглянули дослідження нейровізуалізації, які досліджували інгібіторний контроль і обробку помилок у людей з патологічними азартними іграми та з надмірним вживанням їжі, ігор або Інтернету. У цій роботі термін «залежність» відноситься як до залежності речовини, так і до запропонованої поведінкової залежності.
Цей огляд починається з пояснення експериментальних парадигм завдань, які найчастіше використовуються для вимірювання інгібіторного контролю та обробки помилок. Крім того, обговорюються нейронні кореляти інгібуючого контролю та обробки помилок, щоб забезпечити основу для оцінки емпіричних досліджень. Огляд літератури організований відповідно до первинної речовини зловживання (наприклад, нікотин, алкоголь, конопля, стимулятори та опіоїди), з окремим розділом для надмірної поведінки, подібної до залежності. Цей огляд завершиться обговоренням висновків, включаючи інтегративну модель висновків і майбутніх напрямків досліджень.
Експериментальні заходи та нейронні кореляти інгібуючого контролю та обробки помилок
Інгібіторний контроль
Експериментальні заходи інгібуючого контролю
Завдання go / no-go та stop-signal найчастіше використовуються для вимірювання інгібуючого контролю.14-16 У завданні go / no-go, учасники якнайшвидше реагують на часті стимули і припиняють відповіді на нечасті стимули, що вимагають стримування для подолання тенденцій автоматичного реагування. Частка правильно пригнічених непрохідних випробувань відображає здатність пригнічувати автоматичну поведінку. Парадигма стоп-сигналу17 вимірює здатність здійснювати інгібуючий контроль над реакцією, яка вже була розпочата, просячи учасників якнайшвидше реагувати на безперервний потік стимулів. У меншій кількості випробувань сигнал зупинки подається після початку первинного стимулу, який вказує на те, що відповідь на цей стимул слід скасувати. Здатність інгібувати вже ініційовану поведінку індексується часом реакції стоп-сигналу (SSRT), який є часом, необхідним для скасування 50% від зупинених випробувань щодо середнього часу реакції для стимулів go. Більш великі SSRT представляють гірший інгібуючий контроль. Більшість парадигм стоп-сигналу використовують метод сходів, що означає, що кількість помилок у завданні свідомо зберігається постійною для обчислення SSRT. Хоча ми вважаємо, що і завдання go / no-go, і стоп-сигнал вимагають активації загального гальмівного гальма, ми також усвідомлюємо, що більш загальні процеси, такі як моніторинг уваги і обробка значень, можуть грати роль у цих завданнях. .18-20 Крім завдань go / no-go та stop-signal, інші когнітивні парадигми, такі як Stroop21 і Еріксен Фланкер22 були поставлені завдання для вимірювання гальмівних можливостей. Однак ці завдання також вимірюють інші процеси, такі як вирішення конфліктів, вибір відповіді та увагу.23,24 Щоб зберегти теперішній огляд і спробувати зробити пряме порівняння результатів, ми включили лише дослідження з використанням парадигм go / no-go та stop-signal.
Пов'язані з подіями потенційні заходи інгібування
Повідомлялося, що два компоненти ERP відображають зміни в діяльності мозку, пов'язані з інгібуючим контролем.25 Перший компонент, N2, є негативною хвилею, що виникає після появи презентації 200 – 300 ms. Невральні генератори N2 включають передню поясну кору головного мозку (ACC)25-27 і права нижня лобова звивина (IFG).28 Вважається, що N2 індексує механізм зверху вниз, необхідний для припинення автоматичної реакції29,30 і відповідає поведінковим результатам інгібуючого контролю.31-33 N2 також асоціювався з виявленням конфліктів на ранніх стадіях процесу інгібування.27,29 Отже, N2 можна інтерпретувати як індекс ранніх когнітивних процесів, необхідних для здійснення гальмівного контролю, а не фактичного гальмівного гальма. P3, другий компонент ERP, що бере участь в інгібувальному контролі, є позитивною хвилею, що виникає після появи стимулу 300 – 500 мс. Виявлено, що джерело P3 є близьким до моторних і премоторних кори.25,26,34 Отже, амплітуди P3, як видається, відображають більш пізню стадію інгібуючого процесу, тісно пов'язану з фактичним гальмуванням рухової системи в корі головного мозку.25,33,35 Разом, накопичення даних свідчить про те, що N2 і P3 відображають функціонально різні процеси, пов'язані з інгібуючим контролем. Відповідно, менш виражені амплітуди N2 або P3 у залежних популяціях щодо контролів можна вважати маркерами для нейронного дефіциту в інгібувальному контролі.
Функціональні МРТ вимірювання інгібуючого контролю
Інгібіторний контроль у здорових осіб пов'язаний з основною правою латеральною мережею, включаючи IFG, ACC / перед-додаткову моторну область (SMA) і дорсолатеральную префронтальну кору (DLPFC), а також парієтальні і підкіркові ділянки, включаючи таламус і базальні ганглії.15,36,37 Експериментальні дослідження дали інформацію про конкретний внесок цих регіонів у здійснення інгібуючого контролю. Нещодавня гіпотеза припускає, що правильний IFG, в інгібіторному контролі, виявляє поведінкові відповідні подразники (наприклад, стимул без припинення або стоп-сигналу) у співпраці з нижньою тім'яною часткою (IPL) і тимчасовим парієтальним переходом (TPJ) через його вплив на привертає увагу до стимулів, що є вирішальним елементом як виконання завдань як go / no-go, так і stop-signal.18-20 Враховуючи близькість попереднього SMA / дорсального ACC (dACC) до рухових областей, функцією цього регіону може бути вибір відповіді і оновлення планів двигунів.38 На додаток до фронтальних і парієтальних областей, залучення субкортикальних областей в інгібіторний контроль добре встановлюється через петлі зворотного зв'язку, які з'єднують ці області з передфронтальними і руховими областями.15,36,39 Як обширна основа досліджень fMRI послідовно показано, що активація в цій кортикально-стріальной-таламічній мережі пов'язана з інгібуючим контролем у здорових учасників, відмінностями в активації мозку в цій мережі під час проведення парадигм інгібуючого контролю у осіб з залежністю від контролю можна інтерпретувати як наявність нейронних дефіцитів в інгібіторному контролі у цих індивідуумів.
Помилка обробки
Експериментальні заходи обробки помилок
Найбільш часто використовуваними парадигмами є Eriksen Flanker і go / no-go завдання.40,41 У типовому варіанті завдання Flanker, учасники піддаються серії листів. У конгруентному стані представлені рівні букви 5, а в невідповідній умові середня літера відрізняється від інших літер (наприклад, SSHSS / HHSHH). Учасників просять ідентифікувати середню букву. Висока конфліктна ситуація стимулу в невідповідному стані зазвичай призводить до помилок у продуктивності. Помилкові помилки, що спостерігаються в парадигмах go / no-go або stop-signal, також використовуються для оцінки обробки помилок. Незалежно від парадигми завдань, час реакції на випробуваннях після помилок продуктивності зазвичай перевищує час реакції на випробуваннях після правильних відповідей, процес, який називається уповільненням після помилки. Час реакції, кількість помилок і це сповільнення після помилки розглядаються як поведінкові показники моніторингу помилок.42,43
Потенційні заходи, пов'язані з обробкою помилок
Потенційні дослідження подій, пов'язаних з обробкою помилок, виявили помилки, пов'язані з помилками 2, які послідовно виникають після помилок продуктивності (тобто негативність, пов'язана з помилками [ERN], і позитивність помилки [Pe]). ERN та Pe здаються незалежними, оскільки вони диференційно чутливі до експериментальних маніпуляцій та індивідуальних відмінностей у виконанні завдань, і вони відображають різні етапи обробки помилок.40,44,45 ERN виникає після помилки 50 – 80 мс і, як відомо, відображає початкове і автоматичне виявлення помилок.46 Конвергентні дані свідчать про те, що АКК є нейронним генератором ERN.8,47-50 ERN супроводжується Pe, позитивним відхиленням, що спостерігається на електроенцефалограмі (ЕЕГ), що виникає приблизно через 300 мс після неправильних відповідей.51 Дослідження, що визначають нейронне походження Пе, забезпечили неоднорідні результати.52 Концептуально Pe виявляється пов'язаним з більш свідомою оцінкою помилок, усвідомленням помилок,40,52 і з мотиваційною значимістю, віднесеною до помилки.53 Разом, ERN та Pe оцінюють правильність поточної поведінки (тобто, конкретний результат чи поведінка гірше або краще, ніж очікувалося), який використовується для керівництва майбутньою поведінкою54 і може бути використаний як нейронний маркер обробки помилок у осіб з залежностями.
Функціональні МРТ вимірювання обробки помилок
Вирішальну роль ACC в обробці помилок, запропонованих дослідженнями ERP, було підтверджено в дослідженнях fMRI. Більш конкретно, Ridderinkhof і його колеги24 припускають, що dACC / pre-SMA послідовно активується під час моніторингу поточної поведінки. Деякі дослідники припускають, що цей регіон контролює конфлікт відповідей або ймовірність помилок55,56 скоріше, ніж обробка помилок. Два незалежних мета-аналізу показали, що як конфлікт відповіді, так і помилка відповіді активують dACC.8,57 Функціональні дослідження МРТ, що досліджують обробку помилок, ще більше показують, що велика нейронна мережа активується з dACC, включаючи двосторонню ізоляцію, DLPFC, таламус і правий IPL.57,58 Повідомляється про функціональні взаємодії між цими регіонами, особливо між dACC і DLPFC.59 Помилки в роботі людського мозку обробляються нейронними ланцюгами, які виходять за межі dACC і включають insula, DLPFC, таламус і тім'яні області. Ця схема обробки помилок колективно відстежує і регулює поведінку, коли це необхідно. Оскільки нейроанатомічний субстрат обробки помилок послідовно демонструвався в дослідженнях fMRI у здорових учасників, активаційні відмінності між людьми з залежностями та контролем в цій мережі обробки помилок можуть бути інтерпретовані як нервові кореляти можливих дефіцитів, пов'язаних з помилками, у осіб з залежністю.
Огляд літератури
Відбір досліджень
Ми провели пошук літератури по PubMed і Embase, використовуючи пошукові медичні тематичні заголовки (MeSH) для речовин-залежних популяцій і популяцій з можливими поведінковими залежностями. Термінами MeSH були «пов'язані з речовиною розлади», «пов'язані з алкоголем розлади», «розлади, пов'язані з амфетинами», «розлади, пов'язані з кокаїном», «зловживання марихуаною», «розлади, пов'язані з опіоїдами», «азартні ігри», «ожиріння» «Булімія» і «розлади харчової поведінки». Ми також шукали за допомогою ключових слів «курці», «ігри», «геймери» та «Інтернет». Ключові терміни пошуку для різних залежних груп населення мали спільні дії у поєднанні з наступні пошукові терміни, що стосуються інгібуючого контролю та обробки помилок: «когнітивний контроль», «інгібуючий контроль», «гальмування відповіді», «обробка помилок», «моніторинг помилок», «перехід / ні», «стоп-сигнал» або « Вони також мали співпрацювати у поєднанні з наступними пошуковими термінами для нейровимірювальних заходів: «магнітно-резонансна томографія», «викликані потенціали» (терміни MeSH), «негативність, пов'язана з помилками», «похибка помилки», «N200» , “N2”, “P300” a «P3». Пошук обмежувався дослідженнями, проведеними на людях, та статтями, написаними англійською мовою. Всі включені статті повинні були бути опубліковані в рецензованих журналах і проіндексовані в PubMed або Embase до червня 2013.
Ми перевірили в загальній складності реферати 207 для наступних критеріїв включення: включення групи осіб з залежністю або осіб, які виявляють поведінкову залежність (соціальні напої та рекреаційні споживачі наркотиків не були включені); включення контрольної групи таким чином, що гіпоактивація або гіпер-активація, а також поведінкові дефіцити, описані в цьому огляді, завжди відносяться до здорових контролів (дослідження без контрольної групи були включені, тільки якщо вони оцінили вплив результату лікування або фармакологічного втручання в межах група наркоманії); включення в кожну групу більш ніж 10 учасників; ми виконуємо завдання go / no-go, stop-signal або Eriksen Flanker як міру інгібуючого контролю або обробки помилок; і використання fMRI або ERP як інструментів нейровизування. Загалом 36 дослідження виконали наші критерії включення. Ми вручну переглядали посилання в тих статтях 36, які дали інші дослідження 5, які відповідають нашим критеріям включення. Загалом, у наш огляд ми включили дослідження 41. Таблиця 1відображає всі відповідні характеристики учасника, такі як вік, стать, утримання, розлад і статус лікування. Результати всіх досліджень узагальнено в Таблиці 2 та І3,3і обговорюються в наступних розділах. Ми звертаємося до таблиць для деталей дослідження, таких як характеристики учасників та контрастності, що використовуються для аналізу між суб'єктами при обговоренні цих результатів.
Інгібіторний контроль
Інгібіторний контроль у осіб з нікотиновою залежністю
Ми ідентифікували дослідження 2 ERP в області інгібуючого контролю у осіб з нікотиновою залежністю. Еванс і його колеги60 досліджували інгібіторний контроль у учасників із залежністю від нікотину (абстиненція 0 – 10.5 h) і контролювали, оцінюючи амплітуди P3 (але не N2) в задачі go / no-go. Незважаючи на те, що амплітуди P3, які не застосовуються, були нижчими у тих, хто має нікотинову залежність, ніж у контрольних, не було виявлено відмінностей у продуктивності між групами. Luijten і його колеги61 Досліджено, чи впливає інгібіторний контроль у нікотинозалежних осіб, які утримувалися від куріння протягом 1 години, наявністю ознак куріння. У порівнянні з контрольними, ті, у яких залежність від нікотину була менш точною, не мали жодних завдань і демонстрували більш низькі амплітуди N2. Амплітуди P3 не відрізнялися між групами. Цікаво, що поведінковий дефіцит, а також більш низькі амплітуди N2 у осіб з нікотиновою залежністю були виявлені під час впливу як на пов'язані з курінням, так і на нейтральні знімки, що свідчить про те, що спостережуваний дефіцит інгібуючого контролю відображає загальну проблему інгібування, яка ще більше не погіршується. присутній.
Ми також включили в дослідження 5 fMRI інгібіторний контроль у курців. Один з ключових регіонів, що беруть участь в інгібувальному контролі, dACC, виявився менш активним у осіб з нікотиновою залежністю, ніж контролі при виконанні завдання стоп-сигналу, тоді як SSRT не відрізнялися.62 Використовуючи завдання go / no-go, Нестор і його колеги63 виявили дефіцит поведінки для інгібуючого контролю у неастстинальних осіб з нікотиновою залежністю порівняно з здоровими контрольними і колишніми курцями, які не палять протягом принаймні 1 року. Крім того, виявлено зниження активації мозку, пов'язане з інгібіторним контролем у осіб з нікотиновою залежністю, порівняно з контролем в АКК, підтверджене в даному дослідженні і висунуте до правої верхньої лобової звивини (SFG), лівої середньої лобової звивини (MFG) , двосторонні IPL і середні тимчасові звивини (MTG). Групи нікотинозалежних і колишніх курців показали меншу активацію в лівому IFG, двосторонню ізоляцію, парацентральну звивину, праву MTG і ліву парагіппокампальну звивину (PHG), ніж контрольні. Ці результати свідчать про те, що поведінкові та активаційні дефіцити у осіб з нікотиновою залежністю можуть певною мірою бути оборотними, в той час як гіпо-активація в інших регіонах зберігається навіть після тривалих періодів абстиненції. Альтернативною інтерпретацією може бути те, що у сильно залежних курців існує зв'язок між більш вираженими поведінковими та нервовими дефіцитами та нездатністю відмовитися від куріння. Результати дослідження, в якому взяли участь підлітки з нікотиновою залежністю, які утримувалися від куріння за 30 – 1050 хвилин до сканування, підтримують цю гіпотезу.64 Хоча підлітки з нікотиновою залежністю та контролем мали подібні показники точності та активації мозку, дослідження виявило, що тяжкість куріння в тих, хто має нікотинову залежність, асоціюється з більш низькою активацією в областях, критично залучених до інгібіторного контролю (тобто ACC, SMA, лівий IFG, ліворуч) орбітофронтальна кора [OFC], двосторонній MFG і правий SFG).
Фармакологію інгібуючого контролю у осіб з нікотиновою залежністю та контролем досліджували в дослідженні fMRI з використанням подвійного сліпого рандомізованого кросовера з плацебо і антагоністом допаміну галоперидолом.65 Особи, залежні від нікотину, не палили протягом принаймні 4 годин до виконання завдання go / no-go. Результати поведінки показали більш низьку точність під час першого тесту, а також гіпоактивацію в правому АКК і МФГ, а також ліву IFG після плацебо у осіб з нікотиновою залежністю порівняно з контрольними. Гіпеактивація у учасників з нікотиновою залежністю після плацебо була виявлена у правому TPJ, що може представляти собою механізм компенсації уваги.18 Після введення галоперидолу гіпоактивація у тих, хто має нікотинову залежність відносно контролів, була знайдена тільки в правому АКК, але більше не в правій МФГ і залишилася IFG. Зразки активації свідчать про те, що аналогічна активація мозку у осіб з нікотиновою залежністю та контролем після введення галоперидолу, швидше за все, пояснюється зменшенням активації мозку в контролі, викликаної галоперидолом. Ці дані свідчать про те, що знижена допамінергічна нейротрансмісія може бути невигідною для інгібуючого контролю, що додатково підтверджується висновками про те, що коефіцієнти точності безперебійності, а також активація мозку в інгібуючої контрольній мережі (тобто ліва АКК, права SFG, залишила IFG, ліва поперечна звиваюча звивина [PCC] і MTG) знижувалася по групах після введення галоперидолу порівняно з плацебо. Ці дані дають цінну інформацію щодо ролі допамінергічної нейротрансмісії щодо інгібуючого контролю і припускають, що зміна базових рівнів допаміну у осіб із залежністю може сприяти проблемам з інгібуючим контролем у цих осіб.
Беркман і його колеги66 досліджували зв'язок між активацією мозку під час інгібіторного контролю на задачі go / no-go та інгібуванням спраги в реальному світі. Особи з нікотиновою залежністю повідомляли про тягу і кількість сигарет, що курили, кілька разів протягом перших 3 тижнів після спроби кинути палити. Дослідження показало, що більш висока активація мозку, пов'язана з інгібуючим контролем в двосторонньому IFG, SMA, путамене і лівому хвостовику, послаблює зв'язок між потягом і курінням у реальному світі, тоді як асоціація в протилежному напрямку була знайдена для мигдалини. З цього дослідження можна зробити два важливі висновки. По-перше, активація мозку в абстрактній лабораторній задачі для вимірювання інгібіторного контролю пов'язана з пригніченням почуттів прагнення в повсякденному житті. По-друге, нижча активація мозку в регіонах, критичних для інгібуючого контролю, є фактично невигідною, оскільки вона пов'язана з сильним зв'язком між потягом і курінням.
Підсумки
Дослідження ERP 2 забезпечують попередні докази того, що амплітуди N2 можуть бути нижчими у осіб з нікотиновою залежністю, ніж контрольні, а результати для амплітуд P3 суперечливі. Функціональні дослідження МРТ показують гіпоактивацію в інгібіторній нейронній мережі, яка може бути пов'язана з тяжкістю куріння і може бути частково оборотна після припинення куріння. Показано, що гіпоактивація під час інгібуючого контролю є невигідною для паління, оскільки вона пов'язана з посиленням зв'язку між потягом і курінням після спроби припинити куріння. Примітно, що гіпоактивація, пов'язана з інгібуючим контролем у осіб з нікотиновою залежністю, не завжди супроводжувалася поведінковим дефіцитом, тим самим ускладнюючи інтерпретацію деяких спостережуваних результатів. Крім того, дофамінергічна модуляція, як видається, впливає на інгібуючу здатність контролю.
Інгібіторний контроль у осіб з алкогольною залежністю
Усі дослідження, включені в цей розділ, включають людей, які страждають від алкогольної залежності, і які зараз входять до програм лікування. Ми ідентифікували дослідження 7 ERP для включення в цей розділ, 6 з яких оцінювали амплітуди P3, пов'язані з інгібуючим контролем. Камараджан і його колеги67 виявили, що люди з алкогольною залежністю були менш точними, ніж контролі під час виконання завдання, тоді як в інших дослідженнях не спостерігалося достовірних відмінностей між особами з алкогольною залежністю та контролем. У дослідженнях 3 у пацієнтів з алкогольною залежністю спостерігалися менші амплітуди неперехідного P3 порівняно з контрольними.67-69 Однак, деякі з цих та інших досліджень також виявили менш виражені амплітуди P3 для пробних випробувань,67,68,70 припущення про те, що групові відмінності в цих дослідженнях не просто відображають відмінності в гальмівній здатності, а, швидше, можуть бути пов'язані з більш загальним дефіцитом (наприклад, увагою). Навпаки, Карч і його колеги71 і Фаллгейт і його колеги72 не виявили дефіциту у осіб з алкогольною залежністю від амплітуд P3. Порівняння цих досліджень ускладнюється значними методологічними відмінностями. По-перше, парадигми завдань сильно відрізнялися між дослідженнями: у деяких дослідженнях йдуть і ймовірності безперебійності, що варіювалися по блоках70 або ймовірності не-ходу були високими, що призводило до низьких вимог до гальмування.67,72 Крім того, деякі парадигми завдань включали оцінку винагород67 або підказки для випробувань без переходу.72 По-друге, аналіз даних у деяких дослідженнях не був зосереджений на регіонах, в яких амплітуди безперебійного руху зазвичай є піками68 або були зосереджені на локалізації P3, а не на амплітудах.72 У цілому, докази нейронних дефіцитів на пізніх стадіях інгібуючого контролю у осіб з алкогольною залежністю є неоднозначними, швидше за все, внаслідок великих методологічних відмінностей. Одне з включених досліджень ERP досліджувало амплітуди N2 у учасників з алкогольною залежністю.73 У цьому дослідженні не було виявлено дефіциту поведінки для точної точності, в той час як учасники з алкогольною залежністю були менш точними на випробуваннях і показали менші амплітуди N2 у порівнянні з контрольними.
Ми визначили дослідження fMRI 3 для включення в цей розділ. Примітно, що активація мозку одночасно вимірювалася за допомогою ЕЕГ і ФМРІ, дослідження ФМРР, проведеного Карчем і його колегами74 включає тих самих пацієнтів, що і описане дослідження ERP тієї ж групи.71 Висновки fMRI у цих пацієнтів підтверджують висновки ERP порівнянних рівнів активації мозку для осіб з алкогольною залежністю та контролем.74 Дослідження fMRI, що використовують завдання стоп-сигналу у учасників з алкогольною залежністю та контроль, не показували групових відмінностей у SSRT.75,76 Проте можна було продемонструвати більш низькі структури активації, пов'язані з інгібуючим контролем у лівій DLPFC у тих, хто має алкогольну залежність.75 У дослідженні фармакологічного втручання вплив одноразової дози модафінілу на когнітивний підсилювач на інгібування відповіді та підлеглі нейральні кореляти досліджували в рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні.76 Основного ефекту модафінілу на SSRT не спостерігалося. Однак позитивна кореляція між SSRT після плацебо і поліпшенням SSRT після модафінілу свідчить про те, що учасники з нижчим базовим інгібуючим контролем можуть отримати користь від модафінілу. Зміна SSRT у осіб з алкогольною залежністю після введення модафінілу була пов'язана з підвищеною активацією в лівій SMA і правому вентролатеральному таламусі, що свідчить про те, що це може бути нервова кореляція поліпшеного інгібуючого контролю після введення модафінілу у пацієнтів з поганим базовим інгібуючим контролем.
Підсумки
Оскільки тільки дослідження 1 оцінювали амплітуди N2, не можна сформулювати твердих висновків щодо ранніх інгібувальних процесів контролю у осіб з алкогольною залежністю. Докази дефіциту нейронів на амплітудах P3, що відображають інгібіторний контроль у цих осіб, слабкі, ймовірно, через великі методологічні відмінності між дослідженнями та загальними обмеженнями дослідження. Деякі висновки в дослідженнях, які ми розглядали, свідчать про те, що дефіцит P3 у осіб з алкогольною залежністю під час виконання завдання, пов'язаного з інгібуванням, може бути обумовлений загальним когнітивним дефіцитом, таким як увага. Конкретні поведінкові дефіцити для інгібуючого контролю не були переконливо показані в дослідженнях ERP або fMRI, що відповідає суперечливим висновкам у поведінкових дослідженнях у цій галузі.77-80 Хоча кількість досліджень fMRI обмежена, наявні результати fMRI дозволяють припустити, що активація в DLPFC, пов'язана з інгібуючим контролем у осіб з алкогольною залежністю, може бути дисфункціональною. Крім того, інгібуючий контроль у пацієнтів з поганим базовим інгібуючим контролем може бути поліпшений за допомогою модафінілу, що посилює когнітивні властивості.
Інгібіторний контроль у осіб із залежністю від канабісу
В даний час ніякі опубліковані дослідження ERP, в яких беруть участь особи з залежністю від канабісу, оцінювали амплітуди N2 або P3 в контексті інгібуючого контролю, тоді як дослідження fMRI 2 були опубліковані.81,82 Жодне з досліджень fMRI не виявило дефіциту гальмівного контролю у осіб із залежністю від канабісу (з використанням завдань go / no-go), що відповідає результатам неіміджевих досліджень у подібних популяціях.83,84 Однак індивідууми, які активно використовували каннабіс, показали підвищену активацію під час інгібуючого контролю щодо контролю в ACC / pre-SMA, правому IPL і путамене.81 Ці висновки можна інтерпретувати як компенсаторний нейронний механізм, враховуючи, що індивіди з залежністю від канабісу не виявляли дефіциту поведінки. Аналогічний результат був виявлений також у підлітках, що утримуються від наркоманії з залежністю від канабісу, які показали підвищену активацію під час інгібіторного контролю щодо контролю у великій мережі областей мозку (Таблиця 2).82 Тим не менш, активація в частині цих областей була також вищою у тих, хто має залежність від каннабісу, ніж у контролі під час пробних досліджень, що свідчить про те, що не всі відмінності між групами були специфічними для інгібуючого контролю.
Підсумки
Зрозуміло, що необхідні додаткові дослідження для підтвердження початкових висновків ФМРІ про те, що людям із залежністю від канабісу потрібна активніша нейронна активність у префронтальних і тім'яних регіонах для виконання завдань гальмування на рівні контролю. Крім того, час вивчення можливого дефіциту нервової системи у осіб із залежністю від канабісу слід досліджувати шляхом вимірювання амплітуд N2 та P3.
Інгібіторний контроль у осіб з стимулюючою залежністю
У дослідженні 1 ERP амплітуди N2 і P3 були оцінені в завданні Flanker, яке включало непрохідні випробування в даний час з використанням осіб з кокаїновою залежністю.85 Дослідження показало, що посилення амплітуд N2 та P3 щодо амплітуд переходу є менш вираженим у осіб з кокаїновою залежністю, ніж у контрольних. Однак, поведінкові результати не показували різниці в точності, так що результати ERP слід тлумачити обережно.
У цей розділ ми включили дослідження fMRI 6, 5 з яких включали пацієнтів з кокаїновою залежністю, а 1 залучив пацієнтів із залежністю від метамфетаміну. Дослідження Естер і Гаравана86 і Кауфман і його колеги87 обидві особи виявили нижчу точність безпізню в осіб, які в даний час використовують кокаїн, що супроводжується зниженою активацією в ACC / pre-SMA порівняно з контролем. Меншу активацію мозку, пов'язану з інгібуючим контролем у осіб з кокаїновою залежністю, порівняно з контрольними, виявили у правому верхньому лобовому звивині86 і права інсула.87 Завдання go / no-go в дослідженні Хестера і Гаравана86 включали різні рівні завантаження робочої пам'яті, намагаючись імітувати високі вимоги до робочої пам'яті, що виникають внаслідок пов'язаних з наркотиками роздумів. Гіпоактивація, пов'язана з інгібуючим контролем в АКК, була найбільш вираженою, коли робоча навантаження на пам'ять була високою, що свідчить про те, що інгібіторний контроль найбільш скомпрометований в ситуаціях, що вимагають високих вимог до робочої пам'яті. Використовуючи завдання стоп-сигналу, Лі і його колеги88 підтверджена гіпоактивація, пов'язана з інгібуючим контролем в АКК при утриманні осіб з кокаїновою залежністю щодо контролів; ця гіпоактивація поширювалася на двосторонню верхню тім'яну частку (SPL) і ліву нижню потиличну звивину. Однак, між групами не було виявлено відмінностей щодо поведінкових заходів, що відображають інгібіторний контроль (SSRTs), що на відміну від результатів досліджень з використанням завдань go / no-go у активних користувачів. Не було виявлено зв'язку між активацією мозку, пов'язаною з гальмуванням, і частотами рецидивів після місяців 3 у дослідженні осіб, які утримуються від кокаїну.89
Два дослідження fMRI, що включають пацієнтів із залежністю від стимуляторів, досліджували можливі стратегії для поліпшення інгібуючого контролю. Дослідження фармакологічної ФМРТ у пацієнтів, що утримуються від кокаїнової залежності90 показали, що введення метилфенидата підвищує інгібуючий контроль у цих осіб (тобто SSRT був меншим після введення метилфенидата). Крім того, зниження SSRT, індукованого метилфенидатом, позитивно корелювало з активацією в лівому MGF і негативно корелювало з активацією в правій передрефляційній корі головного мозку, що означає, що ці області можуть являти собою біомаркери для індукованого метилфенидатом збільшення інгібіторного контролю. Як правило, метилфенидат підвищував активацію мозку під час інгібуючого контролю в двосторонньому стриатуме, двосторонньому таламусі і правому мозочку і знижував активацію в правому верхньому скроневому звивині (STG). Ці відмінності в активації також можуть опосередковано сприяти поліпшенню інгібуючого контролю за рахунок метилфенидата. В іншому дослідженні у людей, що утримуються від метамфетамінної залежності, яка використовувала завдання go / no-go, не було знайдено доказів порушення продуктивності або активації мозку, пов'язаних з гальмівним контролем у цих осіб.91 Тим не менш, дослідження показало, що точність для неперехідних випробувань була підвищена у осіб з залежністю від метамфетаміну (а не в контролі), коли перед непрохідними випробуваннями передував явний попереджувальний сигнал, який сигналізував про необхідність гальмування на наступному випробуванні. Крім того, люди з залежністю від метамфетаміну показали підвищену активацію в АКК для попереджувальних сигналів, що позитивно корелювало з підвищеною точністю. Ці висновки означають, що інгібіторний контроль може бути поліпшений явними екологічними сигналами, які передбачають необхідність інгібуючого контролю за допомогою попередньої активації АКК. Альтернативно, особи з залежністю від метамфетаміну можуть отримати вигоду від екзогенних сигналів, підвищуючи увагу до стимулів, які не є. Однак перша спроба пов'язати інгібіторну активацію мозку, пов'язану з контролем, з рецидивом не виявила ділянок мозку, які диференціювалися між пацієнтами, які рецидивували, та тими, хто залишався стриманим.89
Підсумки
Кілька висновків можна зробити з досліджень нейровізуалізації у осіб з стимулюючою залежністю. По-перше, одне дослідження ERP у тих, хто має кокаїнову залежність, свідчить про те, що нейронний дефіцит може бути присутнім як на ранніх, так і на пізніх стадіях процесу інгібування; однак незрозуміло, чи може це призвести до дефіциту поведінки. По-друге, була виявлена гіпоактивація в АКК під час інгібіторного контролю у осіб з кокаїновою залежністю, що було пов'язано з порушенням продуктивності в дослідженнях 2. По-третє, явні зовнішні сигнали і метилфенидат можуть як поліпшити інгібіторний контроль за рахунок підвищення активації, пов'язаної з інгібуючим контролем в медіальній префронтальній корі.
Інгібіторний контроль у осіб з опіатною залежністю
До теперішнього часу дослідження 1 ERP досліджувало інгібіторний контроль у осіб, що утримуються від опіату, у яких не було виявлено ніяких відмінностей між групами з точністю до нуля або амплітудами N2 та P3.92 Слід зазначити, однак, що вимоги щодо гальмування в цьому завданні були низькими з огляду на високу ймовірність проведення непрохідних випробувань (тобто 50% випробувань були непрохідними випробуваннями), так що завдання може бути занадто легким для виявлення. відмінності в пригнічувальному контролі між тими, хто має опіатну залежність і контроль.
Одне дослідження fMRI, включене в цей розділ, використовувало завдання go / no-go, в якій рівні точності свідомо підтримувалися постійними між людьми. Встановлено, що у осіб, що утримуються при опіатній залежності, спостерігається більш повільний час реакції і менша активація мозку, ніж у контролі під час виконання завдання в ключових регіонах, що беруть участь у інгібувальному контролі, таких як двосторонній АКК, медіальний ПФК, двосторонній ІФГ, лівий МФГ, ліва інсула і правий SPL.93 Гіпоактивація у осіб з опіатною залежністю також поширювалася на області за межами інгібуючої контрольної мережі на лівий uncus, лівий PHG, правий предкореневий і правий MTG. Проте в цьому дослідженні подразники go і no-go були представлені в блоках, так що інгібуючі вимоги були дуже низькими.
Підсумки
Одне дослідження ERP, яке ми включили, не показало дефіциту інгібуючого контролю та пов'язаних з ними ERP у пацієнтів з опіатом залежністю, тоді як гіпоактивація в медіальній, дорсолатеральній і тім'яній областях була виявлена у дослідженні fMRI. Загалом, дослідження, що досліджують інгібіторний контроль у осіб з опіатною залежністю, є дефіцитними, і, оскільки вимоги пригнічення були низькими в обох досліджених дослідженнях, майбутні дослідження можуть скористатися поліпшенням у розробці завдань.
Інгібіторний контроль у осіб з поведінковою залежністю
Ми включили дослідження 3 ERP, що вивчають інгібіторний контроль у людей з поведінковою залежністю, 2 з яких вивчав надмірне використання Інтернету і 1 з яких вивчав надмірну ігрову діяльність. Дослідження ERP Чжоу і його колеги94 показали менш виражені амплітуди N2 і невисоку точність у порівнянні з випадковими користувачами Інтернету. Дослідження не оцінювало амплітуди P3. Донг і його колеги95 підтвердили менш виражені амплітуди N2 у чоловіків з надмірним використанням Інтернету, ніж у тих, хто користувався випадковим інтернетом, тоді як амплітуди P3 у людей з надмірним використанням Інтернету були підвищені. У останньому дослідженні не було виявлено відмінностей у поведінковій поведінці. Посилена активація на заключному етапі інгібуючого контролю могла б слугувати компенсацією для менш ефективних ранніх механізмів пригнічення надмірних користувачів Інтернету для отримання рівнів поведінкових показників, рівних тим, які мають випадкові користувачі Інтернету. Результати третього дослідження ERP96 підтвердити проблеми з інгібуючим контролем у осіб із поведінковою залежністю, оскільки виявилось, що надмірна кількість ігор у цьому дослідженні пов'язана з меншою точністю заборони. Висновки ERP, однак, суперечать результатам інших досліджень, демонструючи більші амплітуди N2 без вихідних процесів у надлишкових геймерів в тім’яному скупченні порівняно з контролем. Невідповідність у висновках N2 може бути результатом відмінностей у досліджуваній сукупності (змішана група надмірних користувачів Інтернету порівняно з групою лише із надмірною ігровою поведінкою) або різницею у складності завдань (> 91% точності відмови між групами в дослідженнях Донга та колеги95 і Чжоу і його колеги94 v. 53% у дослідженні Littel та його колег96).
У цей розділ ми включили дослідження fMRI 4, 2 з яких залучені особи з патологічними азартними ігор та 2 з яких беруть участь учасники з надмірною поведінкою їжі. Одне з досліджень fMRI індивідуумів з патологічним азартним ігор знизило активацію в dACC для успішних зупинок в задачі стоп-сигналу щодо контролів.62 Хоча SSRT не були порушені в патологічній групі азартних ігор, ця знахідка припускає гіпоактивацію в dACC, аналогічну тій, що зустрічається у осіб з наркотичною залежністю. Інше дослідження осіб з патологічними азартними іграми, які використовували завдання go / no-go з нейтральними, азартними, позитивними та негативними знімками, показали аналогічні показники точності для патологічних азартних і контрольних груп.97 Тим не менш, пацієнти з патологічними азартними іграми можуть використовувати стратегію компенсації для виконання поставленого завдання так само точно, як контрольні, оскільки час реакції переходу було довшим, а активація мозку, пов'язана з нейтральним інгібіторним контролем у двосторонній DLPFC і правому АКК, була вищою у патологічній азартній групі. контрольної групи. Контекст, пов'язаний з азартними іграшками, полегшує інгібування відповіді у осіб з патологічними азартними іграшками щодо контролю, про що свідчить більш висока точність під час впливу азартних ігор і зниження активності мозку в DLPFC і ACC у пацієнтів з патологічними азартними іграми.
Дві дослідження fMRI, що досліджують інгібіторний контроль, були проведені у людей з надмірною поведінкою їжі (тобто, пацієнти з ожирінням або переїдачі). Дослідження за участю пацієнтів з ожирінням98 використано завдання стоп-сигналу. У той час як аналогічні SSRTs були знайдені, пацієнти з ожирінням показали меншу активацію мозку, ніж контролі в основних частинах інгібуючої контрольної мережі (тобто правої SFG, лівої IFG, двосторонньої MFG, insula, IPL, cuneus, правих потиличних областей і лівої MTG). У дослідженні Lock і колег,99 подібні рівні точності були знайдені під час переходу / без переходу, в той час як учасники з поведінкою випивків мали більше активації мозку, пов'язаної з інгібіторним контролем, ніж контролі в областях головного мозку, критично залучених до інгібіторного контролю, таких як правий DLPFC, правий ACC, двосторонній прецентраль gyri, двосторонній гіпоталамус і праворуч MTG.
Підсумки
Потенційні знахідки, пов'язані з подіями, у надлишкових користувачів Інтернету показали зниження амплітуд N2 у дослідженнях 2, що свідчить про дефіцит у стадії виявлення конфлікту процесу інгібування. Навпаки, амплітуди N2 у людей з надмірною поведінкою в іграх були посилені в парієтальному кластері. Одне дослідження fMRI у осіб з патологічними азартними іграми показало гіпоактивацію, пов'язану з інгібуючим контролем у dACC, тоді як друге дослідження fMRI показало, що інгібуючий контроль і пов'язану активацію мозку можуть бути підсилені контекстом, пов'язаним з азартними іграми. Результати досліджень ФМРТ 2 у людей з надмірною поведінкою їжі, здається, частково суперечать один одному. Хоча жодне з досліджень не показало поведінкового дефіциту в інгібіторному контролі, дослідження 1 показало гіперактивацію у пацієнтів, тоді як інші показали гіпоактивацію в значних частинах інгібуючої контрольної мережі. Зрозуміло, що необхідні додаткові дослідження нейрозображень у популяціях з надмірною поведінкою, подібною до залежності.
Помилка обробки
Помилка обробки у осіб з нікотиновою залежністю
Дві дослідження ERP і 2 fMRI вивчали обробку помилок у осіб з нікотиновою залежністю. Франкен і колеги100 виявили, що виконання завдання по Фланкеру і амплітуди ERN для неправильних випробувань не було порушено у осіб з нікотиновою залежністю після 1 години відмови від куріння. Однак амплітуди Pe були нижчими у цих осіб, ніж у контролі. Ці висновки можуть вказувати на те, що виявлення первинної помилки у осіб з нікотиновою залежністю є незмінним, але більш свідома оцінка помилок може бути менш чіткою в цій групі. Luijten і його колеги101 використовували аналогічне завдання в дослідженні осіб з нікотиновою залежністю після 1 години абстиненції, але також включали куріння сигналів. Амплітуди як ERN, так і Pe були нижчими в тих, що мають нікотинову залежність, ніж контрольні. Крім того, курці демонструють менше сповільнення після помилок, ніж контролі. Результати цього дослідження та дослідження Франкена та його колег100 припускають, що початкове виявлення помилок може бути спеціально скомпрометоване у осіб з нікотиновою залежністю, коли доступні обмежені когнітивні ресурси для моніторингу помилок (наприклад, під час впливу на куріння). З іншого боку, більш свідома обробка помилок може бути, як правило, менш чіткою у осіб з нікотиновою залежністю.
Дослідження fMRI, в якому учасники виконували завдання стоп-сигналу, показало менше пов'язаної з помилкою активації у осіб з нікотиновою залежністю, ніж контролі в dACC у поєднанні з підвищеною активацією в передній області дорсомедіальної префронтальної кори (DMPFC).62 Використовуючи завдання go / no-go, Нестор і його колеги63 Встановлено, що неабстенуючі особи з нікотиновою залежністю, порівняно з контрольними, зробили більше помилок, що супроводжувалися зниженням активації мозку після помилок в правих SFG і лівій STG, тоді як в ACC або insula не було виявлено ніякої різниці. Це дослідження також включало групу колишніх курців, які були абстинентом протягом щонайменше 1 року і показали підвищену активність, пов'язану з помилками в АКК, лівій інсулі, двосторонньому SFG, правому MFG, лівому мозочку, лівому MTG, двосторонньому STG і двосторонньому парагиппокампальному звивини (PHG) відносно осіб з нікотиновою залежністю і контролем. Ці результати свідчать, що більш детальний нейронний моніторинг помилок може збільшити ймовірність припинення паління або що дефіцит у осіб з нікотиновою залежністю є оборотним.
Підсумки
Результати досліджень 2 ERP показують, що початкове виявлення помилок може бути менш ефективним у осіб з нікотиновою залежністю під час більш пізнавально складних ситуацій, тоді як більш свідома оцінка помилок може бути порушена в афективно нейтральних умовах. Гіпоактивація в ACC у відповідь на помилки була виявлена в 1 досліджень fmri 2 у осіб з нікотиновою залежністю. Подальші дослідження повинні роз'яснити, при яких умовах невральні дефіцити, пов'язані з обробкою помилок, присутні у цих осіб.
Помилка обробки у осіб з алкогольною залежністю
Два дослідження ERP та дослідження fMRI 1 досліджували обробку помилок у абстинентних пацієнтів з алкогольною залежністю. Паділла і колеги102 і Schellekens і колеги103 досліджували амплітуди ERN (але не Pe) при утриманні осіб з алкогольною залежністю, викликаними помилками на задачі Flanker. Група алкогольної залежності в дослідженні Паділла та його колеги102 виконали завдання так само точно, як контрольна група, але показали збільшені амплітуди ERN, що свідчить про посилений моніторинг помилок продуктивності. Однак це може бути не специфічним для помилок у цьому дослідженні, оскільки група залежностей від алкоголю також показала підвищені амплітуди для правильних випробувань. Інше дослідження ERP у осіб з алкогольною залежністю виявило збільшення амплітуд ERN спеціально для помилок у пацієнтів з алкогольною залежністю щодо контролів.103 Крім того, ці алкогольні залежні пацієнти показали підвищену частоту помилок для конгруентних досліджень. Цікаво, що коли особи з алкогольною залежністю і коморбідні тривожні розлади порівнювалися з тими, які не мали тривожних розладів, амплітуди ERN були більшими в підгрупі тривожності. Посилені амплітуди ERN у високозабезпечених осіб відповідають теоріям, які свідчать про те, що інтерналізація психопатології пов'язана з підвищеним моніторингом помилок продуктивності.104 Відповідно до результатів ERP, дослідження fMRI Лі і його колеги75 показали підвищену похибку активації мозку у осіб з алкогольною залежністю по відношенню до контролю в задачі стоп-сигналу в правому АКК, двосторонніх МФГ і двосторонніх СФГ, а також в регіонах поза мережею обробки помилок (тобто двосторонні МТГ, СПЛ, правий центральний кульок і правий верхній і середній потиличний звивини).
Підсумки
Виявляється, обробка помилок посилюється при утриманні осіб з алкогольною залежністю, оскільки амплітуди ERN і активація ACC, пов'язані з помилками, збільшені. В даний час жодне з досліджень ERP у осіб з алкогольною залежністю не оцінюється амплітудами Pe; отже, немає інформації щодо більш усвідомленої обробки помилок у цій групі.
Помилка обробки у осіб із залежністю від канабісу
Дослідження ERP та дослідження fMRI 1, що досліджують обробку помилок у осіб із залежністю від канабісу, не були визначені.81 У дослідженні fMRI, учасникам було запропоновано натиснути кнопку в задачі go / no-go, коли вони помітили, що вони зробили помилку, так що відомі та невідомі помилки можуть бути оцінені окремо. Для відомих помилок активація в регіонах, критичних для обробки помилок, була аналогічною в тих випадках, що не потребують лікування, у осіб з каннабісом і контролем, тоді як залежні від каннабісу особи виявляли більшу помилку, пов'язану з активацією мозку в двосторонніх і лівих путаменах, хвостаті і гіпокампі. Частка помилок у залежних від канабісу осіб та контролі була подібною; однак, люди, залежні від каннабісу, рідше знали про свої помилки. Крім того, каннабис-залежні особи, але не контролі, показали меншу активацію в правій АКК, двосторонні МФГ, правий путамін і IPL для невідомих помилок, ніж відомі помилки. Різниця в активності ACC, пов'язаної з помилками, для відомої та невідомої помилки позитивно пов'язана зі зниженням поінформованості про помилки.
Підсумки
Необхідні додаткові дослідження fMRI для підтвердження менш вираженої поінформованості про помилки у користувачів каннабісу. Крім того, дослідження ERP повинні оцінювати, чи може початкова автоматична стадія обробки помилок також бути скомпрометована і повинна повторювати менш чітку поінформованість про помилки у осіб з залежністю від канабісу, оцінюючи амплітуди Pe.
Помилка обробки у осіб з стимулюючою залежністю
Три дослідження ERP досліджували обробку помилок у осіб з кокаїновою залежністю.7,85,105 Не було виявлено жодних досліджень у популяціях з використанням інших стимуляторів. Учасники дослідження Франкен та колеги7 виконали завдання Flanker. Потенційні результати, пов'язані з подіями, показали, що як початкова автоматична обробка помилок, так і більш свідома обробка помилок менш виражена у осіб, що утримуються від кокаїнової залежності, ніж контрольні, оскільки амплітуди ERN і Pe були послаблені. Крім того, учасники кокаїнової залежності зробили більше помилок, ніж контрольні. Більш конкретно, вони зробили більше помилок після помилки в попередньому дослідженні, що говорить про те, що поведінкова адаптація була субоптимальною. Сохадзе та його колеги85 і Мархе та його колеги105 підтвердили підвищену частоту помилок і зниження амплітуд ERN у осіб з кокаїновою залежністю щодо контролів, що виконували, відповідно, комбіновану Flanker і go / no-go завдання в активних користувачів і класичне завдання Flanker у кокаїнозалежних пацієнтів у перші кілька днів детоксикації . Жодне з досліджень не досліджувало амплітуди Pe. Важливим є те, що знижені амплітуди ERN також показали, що вони є прогнозними для збільшення використання кокаїну на 3-місячному спостереженні.105
Два дослідження fMRI у осіб з кокаїновою залежністю досліджували активацію головного мозку, пов'язану з обробкою помилок з використанням go / no-go87 і завдання стоп-сигналу.89 Гіпоактивація, пов'язана з помилками, була виявлена у тих, хто активно використовував кокаїн, порівняно з контрольними в ACC, правому MFG, лівій інсулі і лівої IFG. Крім того, особи з кокаїновою залежністю вчинили більше помилок під час виконання завдання. Відповідно до висновків ERP, Luo і його колеги89 показали, що зниження активації dACC, пов'язаної з помилками, у осіб, що утримуються від кокаїну, пов'язано з частотою рецидивів 3 місяців пізніше як у чоловіків, так і у жінок, тоді як специфічні для статі ефекти були виявлені в таламусі та лівій інсулі.
Підсумки
Як дослідження ERP, так і fMRI показують меншу активацію мозку, пов'язану з помилками, у осіб з кокаїновою залежністю, ніж у контрольних, особливо в регіонах, критичних для оптимальної обробки помилок, таких як ACC, insula і IFG. Низькі амплітуди ERN і Pe у осіб з кокаїновою залежністю в порівнянні з контрольними припускають, що проблеми з обробкою помилок можуть виникнути як наслідком дефіциту в початковому виявленні помилок, так і від дефіцитів у більш свідомому оцінці помилок продуктивності. Знижені амплітуди ERN і активація DACC, пов'язані з помилками, були пов'язані з рецидивом після 3-місячного спостереження.
Помилка обробки у осіб з опіатною залежністю
Ми не виявили жодних досліджень ERP і тільки дослідження fMRI 1, які досліджували обробку помилок у осіб, які утримуються від опіатів.106 Було виявлено, що люди з опіатною залежністю зробили більше помилок у завданні go / no-go і що активація, пов'язана з помилками, в АКК була знижена порівняно з активацією в контролі. Крім того, відсутній зв'язок між активацією АКК та поведінковою працездатністю у осіб з опіатною залежністю, тоді як кореляція мозку та поведінки була присутня у контролі.
Підсумки
Нейронний дефіцит у пов'язаній з помилками активації мозку в АКК у осіб з опіатною залежністю був виявлений у дослідженні fMRI. Очевидно, що для підтвердження відмінностей у цих пацієнтів необхідні більше досліджень fMRI та ERP.
Помилка обробки у осіб з поведінковими залежностями
Ми ідентифікували тільки дослідження 1 ERP в області поведінкових залежностей, які показали підвищену частоту помилок для непрохідних випробувань у людей з надмірною поведінкою у порівнянні з контролем.96 Більш низькі амплітуди ERN і відсутність різниці в амплітудах Pe були виявлені у учасників з надмірними іграми для випробувань помилок, що свідчить про те, що первинна обробка помилок у надмірних геймерів може бути менш виражена, ніж у контролі, тоді як поінформованість про помилки не може бути пов'язана з підвищеною частотою помилок. Єдине дослідження fMRI, яке досліджувало обробку помилок в контексті поведінкових залежностей, показало, що активація мозку, пов'язана з помилками, в dACC на задачі стоп-сигналу була нижчою у осіб з патологічною поведінкою азартних ігор, ніж в контролі, тоді як виконання завдання було цілим.62 Цей висновок свідчить про менш виражене спостереження за помилками в патологічній азартній групі в найважливішому регіоні для обробки помилок.
Підсумки
Обидва дослідження, що досліджували обробку помилок, показали меншу обробку помилок у осіб з надмірною поведінкою, подібною до залежності, що нагадувало результати у осіб із залежністю від речовини. Додаткові дослідження fMRI та ERP необхідні для повторення цих висновків і розширення їх до інших груп, які показують поведінкові залежності.
Обговорення
Резюме результатів
Даний огляд містить огляд досліджень ERP та fMRI, які стосувалися інгібуючого контролю та обробки помилок у осіб з наркотичною залежністю та у осіб, які демонстрували запропоновані поведінкові залежності. ERP-дослідження інгібуючого контролю, як це було зроблено з використанням парадигм go / nogo та stop-signal, виявили дефіцит амплітуд N2 та P3 у осіб з залежністю. З досліджень, які оцінювали амплітуди N2 (n = 7), більшість (n = 5) показали більш низькі амплітуди N2 у осіб з залежністю, ніж контролі (наприклад, див. Додаток, Рис. S1, jpn.ca), що свідчить про те, що дефіцит інгібуючого контролю у осіб з залежністю може бути викликаний проблемами з ранніми когнітивними процесами, такими як виявлення конфлікту. Результати досліджень амплітуд P3 (n = 11) несумісні. Деякі дослідження показали відсутність відмінностей між особами з залежністю та контролем (n = 5), тоді як інші дослідження показали нижчий (n = 5) або вище (n = 1) Амплітуди P3 у осіб із залежністю. Тому не можна сформулювати чітких висновків щодо P3. Додатково до результатів менш виражених амплітуд N2, декілька досліджень fMRI (n = 13 з 16) виявили гипоактивацию, пов'язану з інгібуючим контролем у осіб з залежностями, головним чином в ACC, IFG і DLPFC, але також у нижньому і вищому парієтальних гири (Рис. 1). З цих висновків можна зробити висновок, що істотні частини мережі, що лежать в основі інгібуючого контролю, є дисфункціональними у осіб із залежністю. Відзначимо, що відмінності в активації головного мозку, пов'язані з інгібуючим контролем, також були виявлені поза інгібуючої контрольної нейронної мережі, що означає, що індивідууми з залежністю можуть використовувати різні стратегії для здійснення гальмівного контролю.
Гіпоактивація, пов'язана з помилками, у осіб з залежністю в ACC, найбільш критичній області для обробки помилок, була знайдена в більшості (n = 6 з 7) дослідження fMRI (Рис. 2), в той час як гіпоактивація, пов'язана з обробкою помилок, також повідомлялася в інших регіонах, таких як верхній і нижній фронтальний гири і інсула. Висновки ERP підтверджують та доповнюють висновки fMRI. Спостерігалися менші амплітуди ERN у осіб з залежністю від контролю (n = 5 з 8), тим самим підтверджуючи початковий дефіцит виявлення помилок у осіб з залежністю (див. Додаток, рис. S2, для прикладу ERN і Pe висновків). Враховуючи, що ACC є нейронним генератором ERN,8,48,49 Обидві результати як ERN, так і fMRI дозволяють припустити, що дисфункція ACC може бути біомаркером для дефіциту обробки помилок у осіб із залежністю. Важливо відзначити, що більш низькі амплітуди ERN та гіпоактивація в АКК були пов'язані з рецидивом у поздовжніх дослідженнях 2.89,105 Результати дослідження доповнюють висновки fMRI, надаючи інформацію про часові рамки дефіциту обробки помилок. Спостерігалися більш низькі амплітуди Pe у осіб з залежністю від речовини порівняно з контрольними (n = 3 з 4) і припускають, що, крім початкового виявлення помилок, більш усвідомлена обробка помилок може бути порушена. Це є особливо цікавим висновком, оскільки воно може бути пов'язане з порушенням розуміння поведінки, темою, яка останнім часом привертає більше уваги у сфері наркоманії.107
Два висновки в цьому огляді є винятком з обговорених висновків. По-перше, висновки fMRI у користувачів каннабісу демонструють гіпер- замість гіпоактивації щодо інгібуючого контролю в областях мозку, критично залучених до інгібіторного контролю, включаючи попередні SMA, DLPFC, insula і IPG. Гіперактивність, пов'язана з інгібіторним контролем у користувачів каннабісу, може бути інтерпретована як збільшення нейронних зусиль для досягнення контрольного рівня зразків поведінки (тобто, не було виявлено дефіциту поведінки у цих осіб). Іншим поясненням гіперактивації в цій популяції є порівняно молодий вік користувачів каннабісу в обох дослідженнях fMRI щодо інших досліджень у осіб з наркотичною залежністю.81,82 Крім того, учасники дослідження Таперт і його колеги82 утримався від використання каннабіса протягом 28 днів, що більше, ніж у більшості інших досліджень, що свідчить про те, що активація мозку може змінюватися як функція тривалості абстиненції.108
Висновки ERP та fMRI щодо обробки помилок у осіб з алкогольною залежністю являють собою другий виняток із загальноприйнятої гіпоактивації, пов'язаної з помилками, у осіб із залежністю. На відміну від інших популяцій із залежностями, ті, у кого залежить алкоголь, демонструють підвищену обробку помилок, що відображено в збільшених амплітудах ERN і збільшенні активації, пов'язаної з помилками, в АКК.75,102,103 Результати дослідження Шеллекенса та його колег103 забезпечити можливе пояснення посиленої обробки помилок у залежних від алкоголю осіб, оскільки амплітуди ERN були більшими у осіб з високою тривожністю, ніж у менш тривожних осіб. Це свідчить про те, що часто спостерігається коморбідна інтерналізація психопатології (тобто, пов'язаних з тривогою розладів) у осіб з алкогольною залежністю109,110 може бути відповідальним за посилену обробку помилок. Огляд ERN-досліджень підтверджує, що інтерналізація психопатології пов'язана з більшими амплітудами ERN, тоді як екстерналізуюча психопатологія пов'язана з менш вираженими амплітудами ERN.104
Другою метою нашого огляду було оцінити відмінності та схожість в інгібуючому контролі та обробці помилок між залежністю від речовини та іншою поведінкою. Подібні висновки для тих, хто спостерігався у осіб з наркотичною залежністю, були виявлені у людей з патологічними азартними іграми та надмірною їжею, іграми та використанням Інтернету. Наприклад, гіпоактивація в АКК як для інгібуючого контролю, так і для обробки помилок була виявлена у осіб з патологічною поведінкою азартних ігор,62 що нагадує найчастіше спостережуване виявлення у осіб з наркотичною залежністю. Проте, суперечливі висновки також були виявлені у осіб з надмірною поведінкою у іграх (наприклад, збільшеними амплітудами N2) і надмірною поведінкою їжі (тобто дослідження fMRI 1 в області інгібуючого контролю показало гіпоактивацію під час завдання інгібування, тоді як інша показала гіперактивацію) . На закінчення було виявлено деякі подібності між людьми з залежністю від субстанції та тими, що виявляють поведінку, що викликає звикання; однак, у цих популяціях залишається недостатньо нейровипромінювальних досліджень, і поточні висновки не є переконливими.
Інтегративна модель
Інтеграція результатів ERP та fMRI як для інгібіторного контролю, так і для обробки помилок призводить до спостереження, що більшість послідовних висновків у осіб із залежностями пов'язані з дисфункцією dACC. Як N2, так і ERN мають своє нервове походження в dACC,111 і дисфункція dACC була найбільш послідовним знаходженням fMRI як для інгібіторного контролю, так і для обробки помилок. Це свідчить про те, що загальна дисфункція dACC може сприяти дефіциту як інгібуючого контролю, так і обробки помилок. Впливова теорія, що стосується функції dACC, свідчить про те, що моніторинг конфліктів є основною функцією dACC,8,112 тим самим пояснюючи свою вирішальну роль у багатьох різних когнітивних функціях. Ця теорія підтверджується висновками про те, що активація, пов'язана з конфліктом, в dACC передує збільшеній активації в DLPFC на наступному випробуванні, показуючи, що dACC передує регулюванню активації в інших областях мозку, які реалізують когнітивний контроль.59 Ця функція моніторингу конфлікту dACC може бути критичною функцією як для інгібіторного контролю, так і для обробки помилок. Для інгібуючого контролю необхідно виявити конфлікт між тенденцією автоматичного реагування і довгостроковою метою, щоб пригнічувати поведінку. Обробка помилок і моніторинг конфліктів можуть бути навіть більш тісно пов'язані, ймовірно, у зворотному напрямку. Щоб мати можливість обробляти помилки під час поточної поведінки, моніторинг конфлікту має вирішальне значення для сигналізації про різницю між фактичною відповіддю та поданням правильного відповіді. З іншого боку, оптимальна обробка помилок продуктивності необхідна для навчання та моніторингу конфліктів у майбутній поведінці, тим самим ілюструючи можливий взаємний зв'язок між моніторингом конфлікту та обробкою помилок. Ця взаємна асоціація з моніторингом конфлікту (Рис. 3) припускає, що дефіцит обробки помилок може опосередковано впливати на інші функціональні області когнітивного контролю, включаючи інгібіторний контроль.113 У цілому ми пропонуємо, що порушення моніторингу конфлікту в dACC являє собою дефіцит ядра у осіб з залежністю, що лежить в основі спостережуваного дефіциту в обробці помилок та інгібуючому контролі (Рис. 3). Примітно, що ця ідея моніторингу конфлікту як загальний дефіцит функціонування dACC у осіб з залежністю може узагальнюватися в інших областях когнітивного контролю, включаючи обробку зворотного зв'язку, моніторинг уваги та виявлення відмінностей. Відповідно до цієї ідеї, деякі з цих функцій, такі як виявлення відхилень, виміряні в дивовижних парадигмах, раніше виявлялися порушеннями у осіб із залежністю,114 тоді як інші функції, такі як моніторинг уваги, є важливою частиною багатьох функцій когнітивного контролю, включаючи інгібіторний контроль. Враховуючи запропоновану роль МФК в парадигмах завдання go / no-go і stop-signal, спостережувані дефіцити IFG у осіб з залежністю під час виконання цих завдань можуть відображати зменшені можливості моніторингу уваги.19,20,115 На основі постулюваної моделі можна очікувати, що поліпшення функціонування dACC або через пряму нейромодуляцію, або через непряму поведінкову терапію призведе до посилення контролю над поведінкою звикання. Іншою гіпотезою, що ґрунтується на існуючій моделі, є те, що інтервенції, спрямовані на моніторинг конфліктів або обробку помилок, одночасно призведуть до поліпшення інгібуючого контролю, тоді як це не обов'язково буде працювати у зворотному напрямку.
Недоліки
Важливо відзначити, що невідповідності у висновках у межах та серед включених досліджень були очевидними. Наприклад, результати мозку та поведінки не завжди були послідовними, і люди з залежностями виявляли гіпер-, а не гіпо-активацію, пов'язану з інгібуючим контролем або обробкою помилок в деяких дослідженнях. Взагалі, інтерпретація гіпоактивації в умовах дослідження ERP і fMRI в клінічних популяціях щодо контролю залишається двозначною. Поведінкові висновки, такі як менш точна продуктивність завдання або різниця в часі реакції, є ключовими для інтерпретації гіпо- або гіперактивації. Незважаючи на спекулятивний характер, можливе пояснення гіпоактивації без дефіциту поведінки полягає в тому, що активація мозку може бути більш чутливим заходом для виявлення аномалій у осіб із залежністю.5,116 У цьому контексті було б цікаво дослідити асоціації між кількістю речовин або рівнем залежності та ступенем гіпоактивації. З іншого боку, гіперактивація в поєднанні з інтактною поведінковою продуктивністю часто трактується як посилення нейронних зусиль або використання альтернативних когнітивних стратегій для досягнення нормального рівня поведінкової продуктивності.117
Невідповідність результатів, ймовірно, пояснюється відмінностями в методології, такими як відбір пацієнтів, специфікації парадигм завдань, методи збору та аналізу даних. Хоча ми повідомляємо про декілька характеристик пацієнта в Таблиця 1обмеженням цього огляду є те, що ефекти цих характеристик на результати нейровизуалирования не можуть бути оцінені внаслідок великої мінливості та обмеженої кількості досліджень. Зокрема, було показано, що тривалість абстиненції змінює когнітивний контроль і пов'язану з ним функцію мозку.118 Тому, очевидно, що поздовжні дослідження потребують розкриття траєкторії розвитку когнітивних дефіцитів після тривалих періодів абстиненції ліків. Подальшим обмеженням є те, що в деяких дослідженнях було неясно, чи дослідники адекватно контролювали використання нікотину. Оскільки теперішній огляд чітко демонструє відмінності в інгібувальному контролі та обробці помилок і пов'язаній з ними активації мозку у курців проти некурящих, використання нікотину слід враховувати при вивченні інших популяцій із залежністю.
Іншим обмеженням цього огляду є невелика кількість досліджень, які включають деякі зловживання, що перешкоджає твердим висновкам у цих групах. Необхідні додаткові дослідження, особливо у осіб з опійною та каннабісною залежністю, а також у осіб, які виявляють надмірну поведінку, подібну до залежності. Крім того, ми рекомендуємо оцінювати амплітуди як ERN, так і Pe, N2 та P3 в одному дослідженні, щоб забезпечити оптимальну інформацію про часові рамки дефіциту когнітивного контролю.
Що стосується парадигм завдань, то сутність цього огляду полягає в тому, що ми відібрали лише ті парадигми завдань, які найбільш тісно відображають гальмуючий контроль і обробку помилок (тобто, перехід / no-go, стоп-сигнал і завдання Flanker), тим самим зменшуючи варіабельність в результатах, обумовлених різними когнітивними процесами, необхідними для виконання завдань. З іншого боку, вузький фокус можна вважати обмеженням, оскільки результати не можуть бути узагальнені до інших когнітивних областей або парадигм завдань. Наприклад, дослідження, що використовували завдання Струпа, були виключені, оскільки відомо, що завдання Струпа викликає когнітивні процеси, такі як вирішення конфліктів, вибір відповіді та увагу23,24 а також різні компоненти ERP у порівнянні з парадигмами go / no-go та stop-signal.119-121 Тим не менш, деякі результати дослідження ФМРТ та позитронної емісійної томографії з використанням класичного завдання кольору - слова «Струп» відповідають нинішнім висновкам.122-124 Навіть при суворому підборі парадигм завдань, все ще існує розбіжність у результатах у парадигмах go / no-go та stop-signal, що сприяє невідповідності результатів у дослідженнях. Відмінності в методах аналізу можуть додатково викликати невідповідності у результатах. Для досліджень fMRI, головний джерело дисперсії є аналіз цілого мозку проти регіонів, що представляють інтерес, і різні методи для корекції для множинних порівнянь, а також використання різних контрастних об'єктів для подальшого аналізу між суб'єктами (наприклад, зупинка правильного мінус go зупинити виправлення помилки зупинки. Методи проектування та аналізу завдань повинні стати набагато більш стандартизованими, щоб зменшити невідповідність результатів. Це також є обов'язковою умовою, якщо ці парадигми з часом будуть впроваджені в клінічну практику.
Наслідки лікування та напрямки подальших досліджень
Сучасні ефективні методи лікування наркозалежності включають фармакотерапію, когнітивну поведінкову терапію та управління непередбаченими ситуаціями.125-127 Тим не менш, показники рецидивів все ще залишаються високими, тому є достатньо можливостей для поліпшення. Деякі цілі лікування, засновані на результатах цього огляду, заслуговують на подальші дослідження. По-перше, було показано, що потужності гальмівного контролю та основні нейронні мережі можуть бути підготовлені для підвищення поведінкового контролю.128 Другою можливістю збільшення інгібіторного контролю є безпосереднє навчання гіпоактивних областей мозку, таких як ACC, IFG і DLPFC, з використанням нейромодуляторних методів.129-131 Конкретні ліки з метою посилення когнітивних функцій можуть бути іншим лікувальним втручанням для підвищення когнітивного функціонування.132 Необхідні додаткові дослідження цих клінічних застосувань, щоб дослідити, які з цих потенційних стратегій лікування можуть зрештою бути ефективними для зменшення поведінки, що викликає звикання.
Можливості когнітивного контролю також можна використовувати в клінічній практиці для спрямування стратегій лікування відповідно до індивідуальних потреб. Було показано, що дефіцит у когнітивному контролі пов'язаний зі зниженою здатністю розпізнавати проблеми із зловживанням речовинами, меншою мотивацією для вступу на лікування та відсіву лікування.133,134 Беркман і його колеги66 показали, що індивідуальні відмінності в активації в інгібуючої контрольній мережі пов'язані зі здатністю інгібувати тягу в повсякденному житті для запобігання куріння. Ці та інші недавні висновки135 підкреслюють необхідність контролювати можливості когнітивного контролю під час лікування і можуть бути використані для виявлення осіб з залежністю, які є більш уразливими до рецидиву.
Одним з найбільш важливих питань, що залишаються, є питання причинності. Ще невідомо, чи неврологічний дефіцит, пов'язаний з інгібуючим контролем і обробкою помилок у осіб із залежністю, схиляють їх до вживання речовин, чи є вони наслідком вживання речовин. Цікаво, що нещодавнє дослідження показало наявність ERN як можливого ендофенозного типу для наркоманії,136 амплітуди ERN були нижчими у дітей високого ризику, ніж у підлітків з нормальним ризиком.
Висновок
Цей огляд систематично оцінював висновки ERP та fMRI щодо інгібуючого контролю та обробки помилок у осіб з наркотичною залежністю та осіб, які виявляють надмірну поведінку, подібну до залежності. Комбінована оцінка ERP та fMRI пропонує нові ідеї та майбутні напрямки досліджень. В цілому, результати показують, що залежність пов'язана з дефіцитом нейронів, пов'язаним з інгібуючим контролем і обробкою помилок. Найбільш послідовними були низькі амплітуди N2, ERN і Pe та гіпоактивація в dACC, IFG і DLPFC у осіб з залежністю порівняно з контрольними. Ми пропонуємо інтегративну модель, яка передбачає, що дисфункція dACC в моніторингу конфліктів може бути основним дефіцитом нейронів, що лежить в основі поведінки, що викликає звикання. Нарешті, виявлено подібність між людьми з наркотичною залежністю та індивідуумами, які виявляють поведінку, подібну до залежності, але докази нейронного дефіциту в областях інгібуючого контролю та обробки помилок у останньому популяції є дефіцитними та непереконливими.
Подяки
Це дослідження було підтримано грантом Нідерландської організації наукових досліджень (NWO; VIDI номер 016.08.322). Фінансова організація не мала жодної ролі у підготовці рукопису чи рішення для публікації. Автори не мають конкуруючих інтересів.
Виноски
Конкуруючі інтереси: Ніхто не оголосив.
Автори: Всі автори розробили дослідження, придбали та проаналізували дані та схвалили остаточну версію для публікації. П. Luijten і MWJ Machielsen написали статтю, в якій переглянули DJ Велтман, Р. Хестер, Л. де Хаан і ІХА Франкен.
посилання
;