Нейрофармакологія. 2016 серп; 107: 122-30. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
Глечики KK1, Ді Себастьяно АР2, Coolen LM3.
абстрактний
Природні винагороди та психостимулятори спричиняють подібну нейронну пластичність у nucleus accumbens (NAc). Крім того, сексуальний досвід у самців щурів спричиняє посилення рухової активності та обумовлене перевагу місця (CPP), викликане d-амфетаміном (amph). Останнє залежить від періоду утримання від сексуальної винагороди. У цьому дослідженні була перевірена роль активації mGluR5 у NAc для вираження спаровування та перехресних сенсибілізуючих ефектів сексуального досвіду. По-перше, внутрішньо-NAc інфузії антагоністів mGluR5 MPEP (1 або 10 мкг / мкл) або MTEP (1 мкг / мкл) за 15 хв до спарювання протягом 4-х денних сеансів не мали впливу на сексуальну поведінку самців щурів. Згодом цих сексуально досвідчених чоловіків тестували на індуковану амфами рухову активність та CPP після тижневого утримання від сексуальної винагороди. Крім того, були включені чоловіки, що не їли статево, які отримували інфузії MPEP, MTEP або транспортні засоби до 4 щоденних сеансів обробки. Поперечна сенсибілізація руху або CPP не була запобіжена антагонізмом NAc mGluR5 під час придбання сексуального досвіду. Натомість сексуально наївні тварини, які отримували антагоністи NAc mGluR5 без спаровування, продемонстрували сенсибілізовану реакцію рухового руху, індуковану амфами, та посилений CPP нарівні з чоловіками, що мають статевий досвід. Нарешті, ми показали, що сексуальний досвід викликав тривалу регуляцію білка mGluR5 в NAc, залежно від утримання від сексуальної поведінки. Ці висновки вказують на те, що активація mGluR5 у NAc не є суттєвою для вираження спаровування, але індуковане зниженням білка mGluR5, спричинене досвідом, може сприяти перехресній сенсибілізації реакцій амфи на статевий досвід та утримання.
Ключові слова: Амфетамін; Поведінкова сенсибілізація; Умовні переваги місця; Глютамат; Нагорода; mGluR білок
PMID: 26946431
DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
ОБГОВОРЕННЯ
Показано, що наркотики зловживання та природні винагороди, включаючи сексуальну поведінку чоловічих щурів, не лише активізують перекриваються ділянки мозку (Balfour et al., 2004; Frohmader et al., 2010b), але також використовують аналогічні нейропластичні медіатори та механізми, що викликають основу нейропластичності зміни поведінки (Pitchers et al., 2010a, 2012, 2013, 2014, Beloate та ін., 2016). Введення психостимулятора викликає різке збільшення позаклітинного глутамату в NAc (Del Arco et al., 1999; Gray et al., 1999; Reid and Berger, 1996), тоді як повторний кокаїн викликає зниження рівня базового глутамату (Baker et співавт., 2003; Madayag et al., 2007; McFarland et al., 2003).
Агоністи глутамату або mGluR5 активують mGluR5 і запускають помітну та швидку десенсибілізацію mGluR5, що включає зменшення регуляції mGluR5 (Dhami і Ferguson, 2006; Gereau та Heinemann, 1998). Повторний кокаїн плюс тривалий період абстиненції (але не тільки після дня 1) викликає зменшення експресії mGluR5 у стриатумі, і, як наслідок, зменшення групи, опосередкованої mNluR 1, збільшує позаклітинний глутамат
Висловлено припущення, що понижений рівень глутамату є компенсаційною реакцією на повторне опромінення і що знижена активність mGluR5 зменшить ефекти вивільнення індукованого препаратами глутамату, які в іншому випадку можуть спричинити сенсибілізовані реакції, спричинені стимулом (Kalivas et al., 2009). Схоже, подібність серед сексуального досвіду та повторних психостимуляторів викликає потенційно компенсаторне, залежне від абстиненції зниження рівня mGluR5 в NAc. Більше того, це зниження рецепторів mGluR5 зі статевим досвідом корелює тимчасово з сенсибілізованими реакціями на психостимулятори та сексуальні подразники (Pitchers et al., 2010a, 2010b, 2012, 2013). Зокрема, вплив сексуального досвіду на сенсибілізацію амфі-CPP та на рівні mGluR5 залежать як від періоду абстиненції, так і зберігаються при тривалому утриманні (Pitchers et al., 2010a).
Навпаки, вплив сексуального досвіду на опорно-рухову чутливість не залежить від періоду утримання і спостерігається протягом доби після сексуального досвіду. Отже, зменшення білка mGluR5 може сприяти підтримці сенсибілізації опорно-рухового апарату, але навряд чи є початковим причинним фактором. Подальші дослідження необхідні для подальшого дослідження функціональної значущості регуляції експресії mGluR5 після сексуального досвіду щодо активності рецепторів та рівня глутамату.
Глютаматергічна проекція від mPFC до NAc та mGluR5 були залучені до відновлення та вимирання наркотиків Ghasemzadeh et al., 2009; Kalivas et al., 2005; Knackstedt та ін., 2014). Показано, що mGluR5 є критично важливим для реакцій на кокаїн через використання mGluR5 KO мишей. mGluR5 KO миші не самостійно вводять кокаїн, а також не демонструють будь-яких індукованих кокаїном змін у руховій активності (Chiamulera et al., 2001). Системне введення MPAP-антагоніста mGluR5 знижує самоприйняття кокаїну, морфіну та нікотину та подальше вживання наркотиків (Aoki et al., 2004; Chiamulera et al., 2001; Kumaresan et al., 2009; Popik і Wrobel, 2002; Tessari та ін., 2004). Більше того, стимулюючи mGluR5 в NAc, потенційоване відновлення, спричинене києю
На відміну від цього, MPEP не впливає на розвиток або експресію харчової CPP (Herzig et al., 2005). Тут ми не перевіряли антагонізм mGluR5 під час експресії сенсибілізованої амфізованої опорно-рухової активності або винагородження амфі. Поточне дослідження демонструє, що антагонізм mGluR5 під час сексуального досвіду не блокував впливу сексуального досвіду на реакцію амфі. Маніпулювання активністю рецепторів під час тестування реакцій амфі, а не під час розробки, краще паралельно більшості експериментів із зловживанням наркотиками та може виявити ефект у сексуально досвідчених тварин.
Підводячи підсумок, наші результати говорять про те, що антагонізм активності mGluR5 в NAc не порушує сексуальної поведінки, а також не блокує довготривалих наслідків сексуального досвіду та утримання від сенсибілізованих реакцій амфі. Однак введення антагоніста mGluR5 самостійно без сексуальної поведінки спричиняє сенсибілізовану амфо-опорно-рухову активність і підвищену умовну винагороду амфі, імітуючи наслідки сексуального досвіду. Нарешті, було показано, що сексуальний досвід з подальшим тривалим утриманням від винагороди за секс спричинив суттєве зниження рівня білка mGluR5 в NAc, що, в свою чергу, потенційно сприяє перехресному сенсибілізуючим ефектам сексуального досвіду та абстиненції.
;