КОМЕНТАРІ: Дослідження показує, що нейропластичні та поведінкові зміни в схемі винагороди можуть виникати в результаті сексуальної активності. До них відносяться зростання гілок нейронів і більш сильна реакція на лікарські засоби. Як завжди, природні підсилювачі та препарати мають подібний вплив на мозок.
Глечики KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM.
Біол Психіатрія. 2010 травня 1; 67 (9): 872-9. Epub 2009 Дек 16.
Кафедра анатомії та клітинної біології, школа медицини і стоматології Шуліха, Університет Західного Онтаріо, Лондон, Онтаріо, Канада.
РЕЗЮМЕ
передумови: Природні винагороди та наркотичні засоби сходяться на мезолімбічної системі, де наркотичні засоби викликають нейрональні зміни. Тут ми перевірили пластичність цієї системи після природного винагороди та подальшого впливу на відповідь на ліки.
Визначено вплив сексуального досвіду у щурів-самців на поведінкову сенсибілізацію та сприятливу перевагу місцевості, пов'язану з d-амфетаміном (AMPH) та просоченими дендрітами Гольджі та шипами клітин nucleus accumbens (NAc). Більше того, було перевірено вплив утримання від сексуальної поведінки у досвідчених чоловіків на ці параметри.
РЕЗУЛЬТАТИ: По-перше, повторна сексуальна поведінка індукувала сенсибілізований руховий відповідь до AMPH порівняно з сексуально наївними контрольними суб'єктами спостерігали 1, 7 і 28 днів після останнього сеансу спарювання. По-друге, статево досвідчені тварини сформували кондиційне місце для нижчих доз АМРГ, ніж статево наївні чоловіки, що свідчить про підвищену винагороду AMPH. Нарешті, аналіз Гольджі-Кокса продемонстрував збільшення кількості дендритів і шипів у ядрі NAc і оболонки з сексуальним досвідом. Останні дві зміни залежали від періоду утримання днів 7-10.
ВИСНОВКИ: Статевий досвід викликає функціональні та морфологічні зміни в мезолімбічній системі, подібні до повторного впливу психостимуляторів. Більше того, утримання від сексуальної поведінки після багаторазового спарювання має важливе значення для підвищення винагороди за ліки та дендритні арки нейронів NAc, що свідчить про те, що втрата сексуальної винагороди може також сприяти нейропластичності мезолімбічної системи. Ці результати свідчать про те, що деякі зміни в мезолімбічної системі є загальними для природної і наркотичної винагороди і можуть відігравати певну роль у загальному підкріпленні.
Copyright 2010 Товариство біологічної психіатрії. Опубліковано Elsevier Inc. Всі права захищені.
ВСТУП
Мезолімбічна дофамінова система (ДА), що складається з дофамінергічних нейронів в вентральній тегментальній ділянці (ВТА) з прогнозами до nucleus accumbens (NAc) і медіальної префронтальної кори (mPFC), відіграє вирішальну роль у мотиваційному та корисному аспектах поведінки, включаючи агресія (1), годування (2-7), питної (8), спаровування (9-11) і соціальні зв'язки (12-13). Наркотики зловживань сходяться на мезолімбічній системі DA (14-15). Більш того, повторне введення лікарських засобів може викликати нейрональні зміни в цих шляхах, що, у свою чергу, відіграє передбачувану роль у підвищенні сприйнятливості до рецидиву лікарських засобів або при переході від вживання наркотиків до наркоманії (16-18). Поведінкові ефекти rприйом медичного препарату включають сенсибілізований руховий відповідь на психостимулятори і опіати (19-21), підвищена умовна винагорода (22-24) Зі підвищення операційних відповідей для сигналів, пов'язаних з попереднім прийомом лікарського засобу (25). Крім того, повторне введення лікарського засобу призводить до тривалих змін у дендритній морфології та щільності хребта в мезолімбічної ланцюгат (16, 26-31)і індукує зміни експресії генів (32-35). Нарешті, повторне введення лікарського засобу змінює синаптичну силу при збуджуючих і гальмівних синапсах на нейронах дофаміну середнього мозку (36-41), і нейрони в NAc (42-44). В даний час незрозуміло, чи відбуваються подібні зміни в мезолімбічної системі при повторному впливі природних нагород. Визначення того, чи перекриваються такі зміни або є унікальними для наркотичних засобів, може призвести до кращого розуміння клітинних механізмів, що лежать в основі відмінностей між нормальним підсиленням винагороди та компульсивним пошуком певної винагороди.
Підтримуючи гіпотезу, що інші стимули, крім наркотиків, можуть викликати нейрональні зміни в мезолімбічній системі, є висновки, що стресові стимули стимулюють дофамінові системи (45-47), і викликати сенсибілізацію психомоторного стимулятора (21, 48-50) і рецидивів у моделях самоврядування (51-54). Проте, мало досліджень досліджували, чи можуть природні корисні поведінки також викликати функціональні зміни в системі ДА (6, 55-56). Таким чином, гіпотеза була перевірена, що сексуальний досвід чоловіків викликає зміну нейронів в мезолімбічній системі DA через аналіз ефектів сексуального досвіду на сенсобілізацію опорно-рухового апарату, умовне місце і морфологію дендритів нейронів NAc.. Крім того, ми припустили, що період утримання від сексуальної поведінки (сексуальна винагорода) є критично важливим для настання цих змін, на основі нещодавніх спостережень, що утримання від наркотиків відіграє ключову роль у розвитку нейронної пластичності, пов'язаної з повторним опроміненням лікарськими засобами (40, 57-59).
МЕТОДИ
Звірята
Дорослі щури Sprague Dawley (грами 210 – 250) були отримані від Harlan Laboratories (Indianapolis, IN, USA) або Charles River Laboratories (Senneville, QC, Canada) і розміщені в клітинах з оргскла з тунельними трубами. Самці розміщувалися в парах однієї статі протягом експериментів (експерименти 2 – 5), за винятком експерименту 1, в якому самці були одноразово розміщені на початку дослідження. Кімнату для регулювання температури, що регулюється температурою, підтримували на циклі світлового темряви 12 / 12 hr з доступною їжею і водою ad libitum окрім під час поведінкового тестування. Жінки Stimulus (210-220 грами) для сесій поведінки спарювання були двосторонньо овариэктомизированы і отримали підшкірний імплантат, що містить 5% естрадіол бензоат і 95% холестерину. Статеву сприйнятливість індукували введенням прогестерону 500μg в 0.1 мл кунжутної олії приблизно 4 годин перед тестуванням. Всі процедури були схвалені Комітетами з догляду за тваринами та Університетом Цинциннаті та Університету Західного Онтаріо, і відповідали інструкціям NIH та CCAC, які стосувалися хребетних тварин у дослідженні.
Медикаментозне лікування
D-амфетамін (AMPH) сульфат (Sigma, St. Louis, MO) розчиняли в стерильному 0.9% фізіологічному розчині (SAL). Тварини отримували дози АМРН у межах 0.5 – 5.0 мг / кг маси тіла, розраховані на основі вільного підстави, в обсязі 1mL / кг маси тіла. Контрольні тварини отримували SAL. Всі ін'єкції проводили підшкірно протягом першої половини світлової фази (2 – 6 годин після включення світла), безпосередньо перед розміщенням у поведінковий апарат.
Тестування локомоторної активності
Локомоторну активність вимірювали за допомогою спеціально розроблених камер локомоторної активності (ЛАК), змодельованих на камерах, розроблених Segal і Kuczenski (60). Локомоторну активність вимірювали, використовуючи матрицю фотонаборів 16 × 16 (San Diego Instruments, Сан-Дієго, Каліфорнія) і виражали як перехресні хвилини. Кожен раз, коли тварина входила в будь-яку з "активних зон" камери, було зафіксовано кросовер, зображений як затінені ділянки в Малюнок 1A (61).
Тестування сексуальної поведінки
У всіх експериментах щурів-самців, які були сексуально неактивними, випадковим чином розподіляли на групи, які або отримували сексуальний досвід, або залишалися наївними. Для досвіду всі тести спарювання проводилися протягом першої половини темної фази (3 – 8 годин після вимикання світла) під затемненим червоним світлом. Тварини, які залишилися сексуальними наївними, оброблялися і розміщувалися в одних і тих же кімнатах як чоловіки, що мають досвід сексу, і, таким чином, були схильні до подібних рівнів порушення, новизни навколишнього середовища і далеких жіночих запахів як досвідчених тварин. Для всіх експериментів, групи сексуально досвідчених чоловіків були підібрані для сексуального досвіду (на основі кількості еякуляцій і затримок до еякуляції та втручання під час останнього сеансу спарювання).
експеримент 1
Експерименти 1 і 2 використовували різні парадигми для перевірки ефектів переривчастого спарювання і навколишнього середовища. У експерименті 1, тварини в сексуально досвідчених групах отримували сеанси 5 з переривчастим шлюбкою, що розташовувалися на відстані 3 – 4 днів, під час яких вони спарювалися в домашніх клітинах з сприйнятливими жінками для серій копуляції 3 (включаючи еякуляцію) або 60 хвилин. Тварини, які виконали більше п'яти кумулятивних серій копуляції, вважалися досвідченими сексуально. Статеві наївні тварини не отримували жінок-партнерів. За тиждень після останнього сеансу спарювання статево досвідчені і наївні тварини були поділені на групи, які отримували AMPH (0.5 мг / кг) або SAL для загалом чотирьох груп (наївний амфетамін: NA, досвідчений амфетамін: EA, Naive Saline: NS; Досвідчений сольовий розчин: ES; n = 6 кожен).
експеримент 2
Цей експеримент відрізнявся від експерименту 1 трьома способами: 1. Тварини, сполучені з однією еякуляцією протягом послідовних днів; 2. Тварини, сполучені в тій же клітці, в якій вони отримували АМФХ (у ЛАК); 3. Локомоторну активність після АМФГ аналізували в три різні часи після сексуального досвіду. Досвідчені статеві особи отримували послідовні сеанси 7, що проводяться в LACs, і локомоторну активність фіксували протягом 15 хвилин між розміщенням у LAC і введенням жінки. Тварини, які не були сексуальними, були поміщені в ЛАК протягом семи послідовних сеансів без спарювання. На наступний день після завершення сеансу спарювання (день 8 експерименту), тварин поміщали в LACs безпосередньо після ін'єкції AMPH (0.5 мг / кг) або SAL (Naïve Amphetamine: NA; Досвідчений амфетамін: EA; Naïve Saline: NS; і Досвідчений сольовий розчин: ES; n = 8 – 9 кожна) і реєструвалася рухова активність. Тварини тестувалися в LACs знову через тиждень після заключного сеансу спарювання (день 14). Тварини, які отримували AMPH на день 8, отримували SAL на день 14, і тварини, які отримували SAL на день 8, отримували AMPH на день 14. Половина наївних і досвідчених тварин забивали на добу для екстракції РНК (дані не включені в цей звіт). Через місяць після остаточного сеансу спарювання (день 35), решта половини тварин (наївні, n = 8; досвідчені, n = 9) отримували АМРН і реєстрували локомоторну активність.
Аналіз даних
Локомоторна активність
Дані збирали у 3-хвилинні бункери протягом 90 хвилин після AMPH або SAL-ін'єкції. Результати показані як середнє значення ± SEM для кожної групи і проаналізовано за допомогою двостороннього ANOVA (експеримент 1, експеримент 2 днів 8 – 14: фактори: сексуальний досвід, лікування препаратом) або односторонній ANOVA (експеримент 2 день 35 і активність перед сеансами спарювання: фактор: сексуальний досвід). Post-hoc порівняння проводили за допомогою тестів ЛСД Фішера із значенням, встановленим при р-значенні <0.05.
Тестування умовного місця (CPP)
Апарат
СРР виконували в апараті з трьома відділеннями (Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA), яка складалася з двох більших зовнішніх камер (28 × 22 × 21cm), що відрізняються візуальними і тактильними сигналами, розділеними невеликою центральною камерою. відсік (13 × 12 × 21cm). Апарат оснащувався фотобалками для автоматизованого аналізу відстеження та вимірювання рухової активності.
Кондиціонування та тестування
Підготовка та тестування СРР проводилися протягом першої половини світлового періоду. Для визначення початкових переваг кожної тварини було проведено попереднє тестування. Не було виявлено суттєвих відмінностей між часом, проведеним в обох камерах. На наступний день щурів-самців або обмежували в AMPH-парній камері, або в SAL-парній камері протягом 30 хвилин. На наступний день щури отримали протилежне лікування у врівноваженому стані. В останній день було проведено посттест, який був процедурно ідентичний попередньому.
експеримент 3
Тварини у сексуально досвідчених групах отримували послідовні сеанси 5, що проводяться щоденні спаровування, в тест-клітинах. День 1 був призначений на перший день спарювання. Контрольні чоловіки залишалися неактивними статевим шляхом, але їх поміщали в чисту тестову клітку протягом години 1 щодня протягом 5 послідовних днів. Тварини були розділені на групи, які отримували різні дози AMPH (мг / кг; sc) (наївні: N0.5, N1.0, N2.5 або N5.0, n = 7 – 8, досвід: E0, E0.5, E1.0, E2.5 або E5.0, n = 6 –9 кожна). Pretest сталося на день 14, кондиціонування випробувань на дні 15 і 16, і posttest на день 17. Цей графік дозволив протягом 10 днів утриматись від сексуальної поведінки до кондиціонування.
експеримент 4
Статеві досвідчені чоловіки отримали сексуальний досвід через 5 послідовні дні спарювання, ідентичні експерименту 3. Ключовою відмінністю від експерименту 4 було те, що тестування CPP відбувалося, коли тварини отримували сексуальний досвід, таким чином, не було періоду утримання від сексуальної поведінки. Замість цього, випробування кондиціонування почалися після перших сеансів спарювання 3. Тварини були розділені на групи, які отримували різні дози AMPH (мг / кг; sc) (наївні: N0.5, N1.0, N2.5 або N5.0, n = 6 – 8, досвід: E0, E0.5, E1.0, E2.5 або E5.0, n = 7 –11 кожна).
Аналіз даних
Оцінки CPP розраховували для кожного імалу як час перебування (сек.) У спареній камері під час посттесту мінус попередній тест. Групові середні показники розраховували та порівнювали з групою, яка отримувала SAL (E0), використовуючи непарні t-тести. Для всіх експериментів значимість встановлювали за р-значення <0.05.
Експеримент Гольджі
експеримент 5
Чоловіків у сексуально досвідчених групах поміщали в тестову клітку з сприйнятливою жінкою і дозволяли спаровуватися до однієї еякуляції або 60 хвилин, залежно від того, що сталося перше, протягом 7 послідовних днів. Контрольні чоловіки залишалися наївними статевим шляхом, але були взяті з домашньої клітини і поміщені в чисту тестову клітку протягом 30 хвилин щодня протягом семи днів поспіль. Групи досвідчених або наївних тварин забивали або один день (N1; n = 5; N = 1) або 7 днів (N7, E7; n = 7 кожен) після останнього сеансу спарювання або впливу на тест-клітку. Статево досвідчені групи не відрізнялися досвідом.
Обробка тканин
Один день або один тиждень після останнього сеансу спарювання або опромінення в тест-клітці тваринам давали передозування пентобарбіталом натрію (ip) і перфузировали 500 мл сольового розчину. Мозок обробляли для фарбування Golgi-Cox, використовуючи метод, адаптований з Pugh і Rossi (62). Докладніше див Додаток 1.
Аналіз даних
Малюнки камери Lucida були виготовлені з нейронів 5 – 7 в каудальному ядрі NAc і оболонці оболонки кожної тварини. Відбирали клітини, для яких всі або більшість дендритних гілок були видимі і легко розрізнялися від сусідніх клітин. Дендритні гілки були визначені кількісно за допомогою відцентрового порядку (63) і розраховані середні величини на одну тварину. Дендритні шипи були кількісно визначені на 40 мкм довжині двох дендритів другого порядку на клітинку (клітини 4 – 7 на одну тварину). Групові засоби порівнювали за допомогою двостороннього ANOVA (фактори: статевий досвід і період абстиненції) і LSD-тести Фішера для Постфактум аналізу.
РЕЗУЛЬТАТИ
експеримент 1
Метою експерименту 1 було визначити, чи впливає сексуальний досвід на локомоторний відповідь на AMPH у самців щурів. Локомоторну активність протягом 90-хвилинного періоду вимірювали у статево досвідчених і наївних щурів після лікування 0.5 мг / кг AMPH або SAL. Результати експерименту 1 наведено в малюнок 1. Обидва статевого досвіду (F1,22= 15.88; p = 0.0006) і медикаментозне лікування (F1,22= 45.00; p <0.0001) мали значний вплив на опорно-рухову активність і спостерігали двосторонню взаємодію між статевим досвідом та лікуванням наркотиками (F1,1,22= 14.27; p = 0.0010). Зокрема, як наївні, так і досвідчені тварини продемонстрували значно підвищений локомоторний відповідь на AMPH порівняно з відповідним контролем SAL. Більш того, статево досвідчені щури проявляли підвищений локомоторний відповідь на AMPH порівняно з наївними тваринами. Статевозрілі і наївні щури не відрізнялися за своїми відповідями на SAL.
Аналіз реакцій опорно-рухового апарату на AMPH в менші інтервали часу 30 хв. І 3 хв. малюнок 1, панелі CF. Статеві досвідчені чоловіки демонстрували підвищений локомоторний відповідь на АМФГ порівняно з наївними щурами протягом 90-хвилинного тестового періоду. Більш того, щури, що мають досвід сексу, показали підвищений локомоторний відповідь на AMPH порівняно з їх контролем SAL протягом періоду тестування 90-хвилини, тоді як у неї були виявлені значно вищі локомоторні відповіді протягом останнього 30-хвилинного інтервалу (малюнок 1; p-значення наведені на малюнку).
експеримент 2
Мета експерименту 2 полягала в тому, щоб перевірити, чи статевий досвід призводить до рухової сенсибілізації у тварин, які спаровуються протягом послідовних днів, і в тому ж середовищі, в якому вони піддаються впливу AMPH. Вплив статевого парного середовища викликав підвищену локомоторну активність протягом 15 хвилин до кожного сеансу спарювання (Малюнок S1 у Додатку 1), що ілюструє вивчену асоціацію між сексуальною поведінкою та середовищем. Крім того, експеримент 2 досліджував тимчасову картину рухової сенсибілізації до AMPH у статево досвідчених самців щурів. Локомоторний відповідь на AMPH або SAL вимірювали один день (день 8), один тиждень (день 14) і один місяць (день 35) після останнього сеансу спарювання. Як і в експерименті 1, статево досвідчені щури проявляли більший локомоторний відповідь на AMPH порівняно з наївними тваринами. Більше того, цей ефект проявився на всіх трьох тестових днях. малюнок 2 ілюструє рухову активність протягом останніх 60 хвилин тестів, під час яких спостерігалися найбільш значні відмінності, а дані за перші 30 хвилини показані в Малюнок S2 (додаток 1). Наївні та досвідчені тварини не відрізнялися за своєю реакцією на SAL на будь-якому з днів тестування, і щури, які отримували AMPH, демонстрували підвищену локомоторну активність порівняно з їх контролем SAL (малюнок 2; p-значення наведені на малюнку).
експеримент 3
Експеримент 3 досліджував вплив сексуального досвіду на обумовлену AMPH нагороду. АРМР СРР випробовували в сексуально наївних і досвідчених чоловіків 10 днів після завершення сеансу спарювання. Статево досвідчені тварини демонструють підвищену умову AMPH. Зокрема, досвідчені чоловіки статевого життя сильно віддавали перевагу AMPH-парній камері з більш низькими дозами 0.5 і 1.0 мг / кг, але не з більш високими дозами 2.5 або 5.0 мг / кг. На відміну від цього, чоловіки, які не мали сексуального вжитку, схилялися тільки до AMPH-парній камері з більш високими дозами, 2.5 і 5.0 мг / кг, а не в нижчих дозах (Малюнок 3A; p-значення наведені на малюнку).
експеримент 4
Експеримент 3 продемонстрував, що статевий досвід, який слідував період утримання, призвів до підвищеної умовної нагороди AMPH. Експеримент 4 досліджував, чи вплив сексуального досвіду на обумовлену нагороду AMPH залежав від цього періоду утримання. Результати показали, що статево досвідчені тварини не показали підвищеної умовною нагородою значення AMPH. Статеві особи та наївні тварини демонстрували сильну перевагу перед AMPH-парною камерою з більш високими дозами 2.5 і 5.0 мг / кг. Проте ні статевозрілі, ні наївні чоловіки не показали підвищену оцінку СРР з нижчими дозами дози 0.5 і 1.0 мг / кг. Найменша доза 0.5 мг / кг навіть спричинила реакцію на неприйняття, але це досягло значення лише у досвідчених тварин для AMPH-парної камери (Малюнок 3B; p-значення наведені на малюнку).
експеримент 5
Метою експерименту 5 було вивчення морфологічних змін в мезолімбічної системі, зокрема, NAc, після сексуального досвіду. Морфологічні зміни спостерігалися один тиждень (Фігура 4H, J і L; p-значення наведені на малюнку), але не один день (Малюнок 4G, I і K), після останнього спарювання. Зокрема, в ядрі NAc і оболонці виявлено значне збільшення числа дендритів (що свідчать про збільшення дендритного розгалуження).Фігура 4H і J). Крім того, кількість дендритних шипи була значно збільшена як в оболонці, так і в центральних областях, один тиждень, але не один день, після статевого досвіду (Малюнок 4L).
ОБГОВОРЕННЯ
Це дослідження демонструє, що сексуальний досвід і постійна утримання від сексуальної поведінки викликають функціональні і морфологічні зміни в мезолімбічної системі щурів-самців. Функціональні зміни були очевидні у вигляді сенсибілізованого опорно-рухового відповіді і підвищеної кондиційної винагороди при АМФГ після сексуального досвіду.
Сенсибілізований локомоторний відповідь спостерігався вже в 1 день і підтримувався до 28 днів після останнього сеансу спарювання.. На відміну від цього, підвищена умовна нагорода AMPH була видна лише після періоду утримання від сексуальної поведінки. Морфологічні зміни як в основних, так і в оболонкових субрегіонах NAc спостерігалися 7 днів, але не 1 день, після останнього сеансу спарювання у досвідчених тварин. Разом ці дані свідчать про те, що сексуальний досвід викликає пластичність мезолімбічної системи і що період утримання від спарювання є критичним для розвитку деяких, але не всіх змін мезолімбічної системи.
Загальновідомо, що природні корисні поведінки та наркотичні засоби діють в межах тих самих нервових шляхів (64). Дійсно, було продемонстровано, що наркотичні засоби впливають на прояв корисної поведінки (65-67), включаючи сексуальну поведінку самців щурів (67-70). Зміни в сексуальній поведінці та мотивації, спричинені повторним введенням препарату, залежать від періоду відміни або абстиненції від лікарського засобу, а також від середовища, в якому препарат був представлений. Нинішнє дослідження показало, що вплив сексуальної поведінки змінює реакцію на наркотики. Було визначено, що статево досвідчені щури-самці сенсибілізовані до рухових ефектів АМФГ і що це явище є тривалим і незалежним від періоду абстиненції від спаровування. Більш того, сенсибілізований локомоторний відповідь не залежав від графіку спарювання або середовища спарювання і спостерігався після або послідовних або переривчастих сеансів спарювання, які відбувалися в тій самій або іншій середовищі, що і при опроміненні лікарськими засобами. Sдослідження, проведене у жіночих хом'ячків, показали, що сексуально досвідчені хом'ячки проявляють більш швидке початок індукованого AMPH локомоторного відповіді порівняно з контролем за сексуальністю71). Однак, гризуни проявляють сексуальні диморфні реакції на психостимулятори (72-73). Таким чином, нинішні дослідження розширюють отримані дані у жіночих хом'яків і демонструють у самців щурів швидкий початок і велику тривалість посилених локомоторних реакцій на психостимулятори після сексуальної поведінки.
З поточних досліджень незрозуміло, які елементи сексуальної поведінки сприяють сенсибілізації рухового апарату АМРГ і достатньо соціальних взаємодій. Тварини в експерименті 2, які не змогли досягти критеріїв статевого досвіду (відображали монтування та втручання, але не співпадали з еякуляціями 5 під час сеансів спарювання), не показали сенсибілізовану відповідь (Малюнок S3 у Додатку 1). Таким чином, було проведено додатковий експеримент, під час якого чоловіки піддавалися сприйнятливій жінці без фізичної взаємодії, або виявляли опори та інтромісії, жодна з яких не призводила до сенсибілізованих рухових реакцій на AMPH (Малюнок S4 у Додатку 1). Таким чином, соціальні взаємодії, здається, не сприяють впливу сексуального досвіду на сенсибілізацію АМРН, але скоріше копуляція, включаючи еякуляцію, є суттєвою для цієї форми пластичності.
На додаток до сенсибілізованої поведінкової реакції, сексуальний досвід підвищує умовну винагороду за AMPH, але лише після стримання від сексуальної винагороди.. Попередня робота з використанням СРР показала, що повторні впливи на психостимулятори або опіати збільшують індуковану лікарськими засобами корисну дію відповідно до медикаментозної сенсибілізації (22-24). Повторне введення протягом 5 днів або кокаїну (10 мг / кг), d-амфетаміну (0.5 мг / кг) або морфіну (5 мг / кг) підвищує чутливість корисного ефекту кокаїну при тестуванні 3 днів після припинення лікування. . Сенсибілізований ефект відображали, спостерігаючи умовні переваги з меншою кількістю випробувань кондиціонування (від 3 до 2) і з меншими дозами лікарського засобу, порівняно з попередньо обробленими SAL контрольними тваринами. Сенсибілізована кондиційна винагорода, викликана повторним кокаїном, була знайдена 7 днів, але не 14 днів, після остаточної попередньої обробки кокаїну (23). Аналогічне дослідження, що використовує дні 5 морфіну (5.0 мг / кг), демонструє збільшений умовний відповідь на морфін, коли кондиціонування розпочинає 3, 10 або 21 днів після попереднього лікування препаратом. Цей посилений відповідь відсутній 1 день після попереднього лікування морфіном (24). SРезультати дослідження свідчать, що період відміни препарату принаймні 3 днів необхідний для сенсибілізованої або перехресно-сенсибілізованої умовної винагороди як для психостимуляторів, так і для опіатівс. Sколишній досвід, як повторне введення ліків, може викликати подібні нейроадаптації в мезолімбічної системі, відповідальні за цю чутливість до реагування на наркотики, коли видалено винагороду. В даний час незрозуміло, чи пов'язане стримування винагороди зі стресом і, таким чином, діє як психологічний стрессор, що сприяє спостережуваним змінам.
Зрозуміло, що існує взаємодія між наслідками природної і наркотичної винагороди. Нагорода, перехресна сенсибілізація, свідчить про те, що тривалі наслідки як сексуальної поведінки, так і ліків опосередковуються звичайними клітинними або молекулярними механізмами. Таким чином, висунуто гіпотезу про те, що зміни, спричинені статевою поведінкою, регулюють зміцнюючі компоненти сексуальної поведінки і, таким чином, можуть бути критичними для позитивного посилення корисної поведінки в цілому. Hвнаслідок цього подальше утримання від сексуальної винагороди може викликати посилене прагнення до винагороди або вразливість до впливу речовин, що викликають звикання, подібні до впливу утримання та "інкубації наркоманії" (25, 33, 74). Загалом, сексуальна поведінка у чоловіків-гризунів не викликає компульсивного прагнення до сексу, показаного за допомогою кооперативних експериментів з нездійсненним асоціацією75), хоча вплив утримання не було перевірено.
Дендритна морфологія вивчена глибоко в областях навчання та пам'яті (76-77) і залежність (59, 78-79), і, як відомо, вплив на навколишнє середовище80) і гормональні фактори (81-82). Оскільки синаптичні входи переважають на дендритах або дендритних шипах, вони є найбільш імовірною ціллю нейропластики, викликаної досвідом. (26, 83). Було виявлено, що природні коливання або введення гормонів гонад викликають дендритні зміни протягом декількох годин (84-87). lso, обурення в системі, такий стрес (88) або хронічний кокаїн (79), викликають дендритні зміни, які можна виявити протягом 24 годин.
Тут зміни до дендритної морфології середніх колючих нейронів як у ядрі NAc, так і в оболонці не спостерігалися протягом 24 годин, і замість цього вимагався період абстиненції після сексуального досвіду. Структурні зміни, викликані сексуальним досвідом і подальшою абстиненцією, нагадують ті, що спостерігаються після повторного впливу психостимуляторів (16-17, 26, 30). Навпаки, виснаження DA в NAc призводить до зменшення кількості дендритів і складності в оболонці (18, 89). Отже, індуковані сексуальним досвідом зміни можуть залежати від ендогенного дії DA в NAc. Проте морфологічні зміни, викликані спаровуванням, були лише очевидними днями 7 після останнього сеансу спарювання і збігалися з підвищеною умовною нагородою AMPH у досвідчених тварин. Ці дані свідчать про те, що це збільшення дендритних розплодів і шипів не є необхідними для вираження короткочасної сенсибілізації рухового апарату до AMPH, yet можуть грати роль у підтримці та довгостроковому вираженні сенсибілізації. Попередні дослідження повторного введення лікарських засобів також відзначали розрив між тривалою сенсибілізацією і морфологічними змінами в NAc (89-94). Залишається незрозумілим, яка функціональна значимість морфологічних змін, але вона може грати роль у довгострокових змінах функції і експресії генів.
Таким чином, представлені тут дані показують, що сексуальна поведінка - природний стимулюючий стимул - може викликати тривалі нейроадаптації в мезолімбічної системі. Наші результати показують, що поведінкова пластичність, особливо сенсибілізована реакція опорно-рухового апарату, є негайним і довгостроковим результатом сексуального досвіду. Більше того, період абстиненції може дозволити нейроадаптації, критичні для спостережуваних морфологічних змін в NAc і подальшого підвищеного кондиціонованого вживання наркотиків. Ця поведінкова і нервова пластичність слідує за аналогічним, але не ідентичним профілем, який спостерігається у тварин, сенсибілізованих лікарськими засобами. Ці дані представляють особливий інтерес, оскільки ми показуємо, що утримання від природної винагороди викликає вразливий стан до вживання наркотиків. Розуміння того, як природна поведінка та наркотичні засоби активізують ці системи, що викликають нейроадаптації, може дати нам краще розуміння підкріплення та винагороди в цілому, а також забезпечити подальше розуміння механізмів наркоманії.
Подяки
Доктор Ріхтханд отримав грантове фінансування від NIH та Служби медичних досліджень у справах ветеранів. Доктор Ріхтханд повідомив, що працював консультантом у Forest Pharmaceuticals, Bristol-Meyers Squibb та Gerson Lehrman Group; на бюро спікерів Брістоль Мейер Сквібб і Корпорація Шерінг-Плуг; Презентації гранд-раундів: Sanford School of Medicine при Університеті Південної Дакоти та Scius, LLC; і отримав грантову підтримку від: Janssen Pharmaceutics Research Foundation і Astra Zeneca Pharmaceuticals (тільки досліджуваний препарат). Всі інші автори повідомляють про відсутність біомедичних фінансових інтересів або потенційних конфліктів інтересів, за винятком наступних грантів на підтримку цього дослідження: Національний інститут здоров'я (R01 DA014591), Канадські інститути досліджень здоров'я (RN 014705) і рада національних наук і інженерних досліджень Канади (NSERC) Грант Діскавері (341710) доктору Ліке Кулену та стипендію PGS-M від NSERC (360696) до Кайлу Гінчеру. Ми дякуємо пані Морін 1 Фітцджеральд за її допомогу у процесі обробки Гольджи та доктора Крістін Тенк за допомогу з додатковий експеримент 1.
Виноски
Заява видавця: Це PDF-файл неозброєного рукопису, який був прийнятий до публікації. Як послугу нашим клієнтам ми надаємо цю ранню версію рукопису. Рукопис буде підданий копіюванню, набору тексту та перегляду отриманого доказу до його опублікування в остаточній формі. Зверніть увагу, що під час виробничого процесу можуть бути виявлені помилки, які можуть вплинути на вміст, і всі правові застереження, які стосуються журналу, стосуються.
посилання
;