КОМЕНТАРИ: Delta FosB - одна з основних молекул наркоманії. Він підвищується або накопичується під час процесу звикання, посилюючи звикання до звикання та переробку мозку. Це зростає, чи є залежність хімічною чи поведінковою. Це дослідження показує, що воно накопичується під час сексуальної активності та споживання цукру. Дослідники також виявили, що сексуальна активність збільшує споживання цукру. Delta FosB може брати участь в одній залежності, посилюючи іншу. Питання полягає в тому, як вплив "надмірного споживання" порно впливає на Delta FosB? Оскільки дофамін запускає DeltaFosB, все залежить від вашого мозку.
Повне дослідження: Вплив ΔFosB на акумулятори ядра на поведінку, пов'язану з природною винагородою
J Невроски. 2008 8 жовтня; 28 (41): 10272–10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Діана Л. Уоллес, Ньокс Віанукс, Лоретта РіосНумкс, Тіффані Л. Карл-Флоренс, Шумана Чакраварти 1,2, Арвінд КумарХНУМКС, Даніель Л. Грэхмакс, Томас А. Грінсумкс, Енн Кірк1,2, Серджо Д. J. DiLeone1,2, Eric J. Nestler1,2 та Карлос А. Боланьос-Гусман1,2 +
+ Автор Нотатки
Поточна адреса Д. Л. Уоллеса: Інститут неврології Хелен Вілліс, Каліфорнійський університет, Берклі, Берклі, Каліфорнія 94720.
Поточна адреса Т.Л. Карл-Флоренс: Дослідницькі лабораторії Мері Кей, Даллас, Техас 75379.
Поточна адреса Д.Л.Грема: Merck Laboratories, Бостон, Массачусетс 02115.
Поточна адреса Т.А. Гріна: Університет Співдружності Вірджинії, Річмонд, штат Вірджинія, 23284.
Поточна адреса Е. Дж. Нестлера: кафедра неврології, Медична школа Маунт-Сінай, Нью-Йорк, Нью-Йорк, 10029.
абстрактний
Показано, що фактор транскрипції deltaFosB (ΔFosB), індукований в nucleus accumbens (NAc) хронічним опроміненням препаратами зловживання, опосередковує сенсибілізовані відповіді на ці препарати. Однак менше відомо про роль forFosB у регулюванні відповідей на природні нагороди. Тут ми продемонстрували, що дві потужні природні поведінки винагородження, питво сахарози та сексуальна поведінка, підвищують рівні ΔFosB в NAc. Потім ми використовуємо вірусно-опосередкований перенесення генів, щоб вивчити, як така індукція ΔFosB впливає на поведінкові реакції на ці природні нагороди. Ми продемонстрували, що гіперекспресія ΔFosB в NAc збільшує споживання сахарози і сприяє аспектам сексуальної поведінки. Крім того, ми показуємо, що тварини з попереднім статевим досвідом, які демонструють підвищені рівні ΔFosB, також показують збільшення споживання сахарози. Ця робота дозволяє припустити, що ΔFosB індукується не тільки в NAc наркотиками зловживання, але і природними корисними стимулами. Крім того, наші результати показують, що хронічне вплив на подразники, які індукують ΔFosB в NAc, може збільшити споживання інших природних нагород.
Вступ
ΔFosB, фактор транскрипції сімейства Fos, є усіченим продуктом fosB ген (Nakabeppu і Nathans, 1991). Він виражається на відносно низьких рівнях порівняно з іншими білками сімейства Fos у відповідь на гострі подразники, але накопичується до високих рівнів у мозку після хронічної стимуляції завдяки своїй унікальній стабільності (див. Nestler, 2008). Це накопичення відбувається в специфічному для регіону способі у відповідь на багато типів хронічної стимуляції, включаючи хронічне введення лікарських засобів, нападів, антидепресантів, антипсихотичних препаратів, нейрональних уражень і декількох типів стресу (для перегляду див. Cenci, 2002; Nestler, 2008).
Функціональні наслідки індукції ΔFosB найкраще зрозумілі для препаратів зловживання, які індукують білок найбільш помітно в nucleus accumbens (NAc), відповідь повідомляється практично для всіх типів наркотиків (див. McDaid et al., 2006; Мюллер і Унтервальд, 2005; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). NAc є частиною вентрального стриатума і є важливим нейронним субстратом для корисних дій зловживаних наркотиків. Відповідно, зростаючі дані свідчать про те, що індукція ΔFosB в цій області підвищує чутливість тварини до корисних ефектів від зловживань і може також підвищувати мотивацію для їх отримання. Таким чином, гіперекспресія ΔFosB в NAc призводить до того, що тварини розвивають місцеві уподобання до кокаїну або до морфіну, або самостійно призначають кокаїн, при менших дозах препарату, і підвищує натискання важеля на кокаїн у прогресивному парадигмі співвідношення (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).
На додаток до своєї ролі в опосередкуванні винагороди за наркотики, NAc був залучений до регулювання відповідей на природні нагороди, а нещодавній роботою запропоновано співвідношення між природними винагородами і ΔFosB. Показано, що добровільний запуск колеса збільшує рівні ΔFosB в NAc, а гіперекспресія ΔFosB в цій області мозку викликає стійке зростання бігу, який триває протягом декількох тижнів порівняно з контрольними тваринами, у яких протікають плато протягом двох тижнів (Werme et al., 2002). Крім того, дієта з високим вмістом жирів індукує ΔFosB в NAc (Teegarden і Bale, 2007), тоді як гіперекспресія ΔFosB в цій області збільшує інструментальну відповідь на винагороду за їжу (Olausson et al., 2006). Крім того, fosB ген залучений до материнської поведінки (Brown et al., 1996). Тим не менш, мало інформації є про зв'язок між ΔFosB і сексуальною поведінкою, одним з найсильніших природних винагород. Більш того, менш очевидним залишається можливе залучення ΔFosB до більш нав'язливих, навіть «звикаючих» моделей природної винагороди. Наприклад, кілька повідомлень продемонстрували подібний до наркоманії аспект у парадигмах прийому сахарози (Avena et al., 2008).
Щоб розширити наші знання про дію ΔFosB в природному поведінці винагород, ми досліджували індукцію ΔFosB в NAc в моделях питної та сексуальної поведінки сахарози. Ми також визначили, як надекспресія ΔFosB в NAc модифікує поведінкові реакції на ці природні нагороди, і якщо попереднє вплив на одну природну винагороду може підвищити інші природні корисні поведінки.
Матеріали та методи
Всі тваринні процедури були схвалені Комітетом інституційного догляду за тваринами та їх використання в Південно-західному медичному центрі UT.
Сексуальна поведінка
Статеві досвідчені чоловічі щури Sprague-Dawley (Charles River, Houston, TX) були створені, дозволяючи їм спарюватися з сприйнятливими жінками до еякуляції, приблизно 1 – 2 разів на тиждень протягом 8 – 10 тижнів для загальної кількості сеансів 14. Статеву поведінку оцінювали, як описано (Barrot et al., 2005). Контрольних самців генерували шляхом впливу на таку ж арену і постільні приналежності, за ту ж саму кількість часу, як досвідчені чоловіки. Самки ніколи не вводилися на арену з цими контрольними самцями. В окремому експерименті було сформовано додаткову експериментальну групу: чоловіки були введені до жіночої гормональної терапії, яка ще не потрапила в естру. Ці чоловіки намагалися піднятися і втрутитися, однак, оскільки жінки не були сприйнятливими, в цій групі сексуальна поведінка не була досягнута. Через вісімнадцять годин після останнього сеансу тварини перфузировали або обезголовлювалися, а мозку брали для обробки тканин. Для іншої групи тварин, приблизно 5 днів після 14th сеанс, сахарозу переваги тестували, як описано нижче. Подивитися Додаткові методи для уточнення деталей.
Споживання сахарози
У першому експерименті (Малюнок 1aщурам давали необмежений доступ до двох пляшок води протягом 2 днів, після чого за кожною пляшкою води і сахарози протягом 2 днів при кожному збільшенні концентрації сахарози (0.125 до 50%). Дотримувався період 6-днів двох пляшок води, а потім дві дні однієї пляшки води і пляшки цукрози 0.125%. У другому експерименті (Малюнок 1b – c, малюнок 2), щурам давали необмежений доступ до однієї пляшки кожної води і 10% сахарози протягом 10 днів. Контрольні тварини отримували тільки дві пляшки води. Тварин перфузировали або швидко декапитировали, а мізки збирали для обробки тканин.
Тест на вибір двох пляшок
Як було описано раніше, була проведена парадигма вибору з двома пляшками (Barrot et al., 2002). Перед операцією, щоб контролювати можливі індивідуальні відмінності, тварин попередньо перевіряли протягом першої ХНУМХ хв темної фази для процедури вибору двох пляшок між водою і 30% сахарози. Через три тижні після вірусно-опосередкованого переносу генів (див. Нижче) і перед будь-яким додатковим поведінковим тестуванням, тваринам, яким давали тільки воду, тестували процедуру вибору двох флаконів 1-min між водою і розчином сахарози 30%.
Статеві особи та контрольні тварини не мали процедури перед тестом перед сексуальною поведінкою. Через п'ять днів після 14-го сеансу сексуальної (або контрольної) поведінки тваринам давали тест на вибір між двома пляшками між водою і розчином сахарози 1% протягом першого 30 хв циклу темного світла. Для вимірювання рівнів ΔFosB після сексуальної поведінки та вивчення впливу сексуальної поведінки на переваги сахарози використовували окремі групи статево досвідчених та контрольних тварин.
Вестерн Блотінг
Розбиття NAc, отримане шляхом дисекції штампу, аналізували за допомогою Вестерн-блот, як описано раніше (Perrotti et al., 2004), використовуючи кроляче поліклональне анти-FosB антитіло (див Perrotti et al., 2004 для визначення характеристик антитіл) і моноклонального антитіла до глицеральдегид-3-фосфатдегідрогенази (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; дослідницька діагностика, Concord, MA, США), який служив в якості контрольного білка. Рівні білка ΔFosB нормалізувалися до GAPDH, порівняно з експериментальними та контрольними зразками. Подивитися Додаткові методи для уточнення деталей.
Імуногістохімія
Тварин перфузировали, а тканини мозку обробляли за допомогою опублікованих імуногістохімічних методів (Perrotti et al., 2005). З моменту останнього впливу на корисні стимули було проведено 18 – 24 год до аналізу, ми врахували всю FosB-подібну імунореактивність, виявлену антитілом pan-FosB (SC-48; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA), щоб відобразити ΔFosB (Perrotti et al., 2004, 2005). Подивитися Додаткові методи для уточнення деталей.
Перенесення вірусно-опосередкованого гена
Операцію проводили на самцях щурів Sprague-Dawley. Вектори адено-асоційованого вірусу (AAV) вводили двосторонньо, 1.5 мкл на одну сторону, в NAc, як описано раніше (Barrot et al., 2005). Правильне розміщення перевіряли після експериментів на крезил-фіолетових забарвлених ділянках 40 мкм. Вектори включали контроль, що експресує тільки зелений флуоресцентний білок (GFP) (AAV-GFP) або AAV, що експресує дикий тип ΔFosB і GFP (AAV-ΔFosB) (Zachariou et al., 2006). Виходячи з часу експресії трансгену в межах NAc, тварини були перевірені на поведінку 3 – 4 тижнів після ін'єкції AAV-векторів, коли експресія трансгену максимальна (Zachariou et al., 2006). Подивитися Додаткові методи для уточнення деталей.
Статистичний аналіз
Значимість вимірювали за допомогою двофакторних повторних вимірювань ANOVA, а також t-критеріїв Стьюдента, які виправляли там, де відзначали багаторазові порівняння. Дані виражаються як середні значення ± SEM. Статистичну значимість визначали як * p <0.05.
результати
Хронічний вплив на сахарозу викликає підвищений прийом сахарози і подібну до сенсибілізації поведінку
Ми реалізували парадигму вибору двох пляшок, в якій концентрація сахарози приблизно вдвічі збільшувалася кожні два дні після 2 днів двох пляшок води. Концентрацію сахарози починали з 0.125% і збільшували до 50%. Тварини не проявляли переваги сахарози до сахарози 0.25%, а потім випивали більше сахарози, ніж воду у всіх більш високих концентраціях. Починаючи з концентрації 0.25%, тварини пили збільшені обсяги сахарози до досягнення максимального обсягу сахарози на 5 і 10%. При 20% і вище вони почали зменшувати об'єм сахарози, щоб підтримувати стійкі рівні загального споживання сахарози (Малюнок 1a і вставку). Після цієї парадигми, тварини провели 6 днів тільки з двома пляшками води і потім були представлені з вибором 0.125% пляшки сахарози або води протягом двох днів. Тварини пили більше сахарози, ніж вода, при цій концентрації, і виявляли значне переважання сахарози порівняно з відсутністю переваги, що спостерігається при первинному впливі цієї концентрації сахарози на день 1.
Оскільки максимальний об'ємний прийом був досягнутий при концентрації 10%, наївним тваринам давали вибір між однією пляшкою води і однією пляшкою 10% сахарози протягом 10 днів і порівнювали з контрольною групою тільки з двома пляшками води. Сахарозові тварини побудовані на більш високих рівнях вживання сахарози в день 10 (Малюнок 1b). Вони також отримали значно більшу вагу після продовження експозиції сахарози порівняно з контрольними тваринами, причому різниця у вазі збільшувалася з часом (Малюнок 1c).
Питна сахароза збільшує рівні ΔFosB в NAc
Ми проаналізували цих тварин за парадигмою сахарози 10% для рівнів ΔFosB в NAc шляхом використання вестерн-блот (Малюнок 2a) і імуногістохімія (Малюнок 2b). Обидва способи виявили індукцію білка ΔFosB в цій області мозку в сахарозі, порівняно з контрольними тваринами. Оскільки вся послідовність білка ΔFosB міститься в межах повнорозмірної FosB, антитіла, що використовуються для виявлення FosB-подібної імунореактивності, розпізнають обидва білка (Perrotti et al., 2004, 2005). Однак вестерн-блоттінгом було виявлено, що тільки ΔFosB значно індукується сахарозою. Це вказує на те, що різниця в сигналі, що спостерігається при імуногістохімії, являє собою ΔFosB. Збільшення спостерігається в Малюнок 2b був виявлений в ядрі NAc і оболонці, але не в спинному стриатуме (не показано).
Статева поведінка збільшує рівні ΔFosB в NAc
Далі досліджено вплив хронічної сексуальної поведінки на індукцію ΔFosB в НСc. Статевим досвідченим щурам-чоловікам дозволяли необмежений доступ до сприйнятливої жінки до еякуляції для сеансів 14 протягом 8 – 10 періоду часу. Важливим є те, що контрольні тварини не були контрольними в домашніх умовах, а були сформовані за допомогою аналогічної обробки на випробувальних днях і під впливом арени на відкритому грунті та постільної білизни, в яких копуляція відбувалася протягом такого ж часу, але без впливу рецептивної жінки, контролюючи ефекти нюху та обробки. Використовуючи вестерн-блот, ми виявили, що статевий досвід значно підвищує рівні ΔFosB порівняно з контрольною групою (Малюнок 2a), без виявлених рівнів FosB. Відповідно до цих даних, імуногістохімія виявила збільшення фарбування ΔFosB як в ядрі, так і в оболонці NAc (Малюнок 2c), але не спинного стриатума (не показано).
Щоб гарантувати, що збільшення ΔFosB, що спостерігається у тварин, що мають статевий досвід, не було пов'язано з соціальною взаємодією або яким-небудь іншим незв'язаним стимулятором, ми генерували чоловіків, що не спаровувалися, які піддавалися лікуванню гормонами, але не допускали копуляції. Ці чоловіки не показували ніякої різниці в рівнях ΔFosB порівняно з окремим набором тварин-контролерів нюху-арена (Рис. 2a), що припускає, що індукція ΔFosB відбувається у відповідь на сексуальну поведінку, а не на соціальні чи нез'являються сигнали.
Надекспресія ΔFosB в NAc збільшує споживання сахарози
Використання вірусно-опосередкованої системи надекспресії, що дає можливість стабільної експресії ΔFosB протягом декількох тижнів (Zachariou et al., 2006) (Малюнок 3a), ми досліджували вплив більш високих рівнів ΔFosB, специфічно спрямованих на NAc, на поведінку пиття сахарози (Малюнок 3b). Ми вперше застрахувались, що не було відмінностей у вихідній поведінці сахарози до операції з попереднім тестом на вживання сахарози (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 мл; AAV-ΔFosB: 6.22 ± 0.621 мл, n = 15 / група, p> 0.80 ). Через три тижні після операції, коли експресія ΔFosB була стабільною протягом ~ 10 днів, тваринам проводили тест на сахарозу після операції. Група AAV-ΔFosB випивала значно більше сахарози, ніж контрольна група AAV-GFP (Малюнок 3b). Не було різниці в кількості споживання води між двома групами (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 мл; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 мл, n = 15 / група, p> 0.15), що свідчить про те, що ефект ΔFosB є специфічним для сахарози.
Надекспресія ΔFosB в NAc впливає на сексуальну поведінку
Далі ми досліджували, чи є надмірної експресією ΔFosB в NAc регулює сексуальну поведінку наївних і досвідчених тварин. Хоча ми не виявили жодних відмінностей в параметрах сексуальної поведінки між AAV-ΔFosB і -GFP, обробленими досвідченими тваринами (Див. Додаткова таблиця S1), надмірна експресія ΔFosB у наївних тварин значно зменшила кількість інтромісій, необхідних для досягнення еякуляції для першого досвіду сексуальної поведінки (Малюнок 3c). Також спостерігалася тенденція до зниження інтервалу після еякуляції для групи ΔFosB після першого сексуального досвіду. (Малюнок 3c). На відміну від цього, не спостерігалося ніяких відмінностей у латентності для монтування, втручання чи еякуляції в наївних або досвідчених тварин (Див. Додаткова таблиця S1). Аналогічно, не спостерігалося ніякої різниці для коефіцієнта інтромісії (кількість інтромісій / [кількість інтромісій + кількість монтувань]), хоча це може бути пов'язано з високою варіабельністю кількості монтувань у кожній групі.
Статевий досвід збільшує споживання сахарози
Оскільки ми виявили збільшення рівнів ΔFosB в NAc як після пиття сахарози і сексуального досвіду, так і внаслідок експресії ΔFosB впливає на поведінкові реакції на обидві нагороди, то було цікаво дослідити, чи впливало на попередні реакції на іншу нагороду.. До сексуального досвіду наївні тварини були випадковим чином розподілені на контрольні або статеві умови. Потім тварини піддавалися сексуальному досвіду або контрольним умовам, як описано раніше, протягом 8 – 10 тижнів. Через п'ять днів після останньої статевої сесії тварини піддавалися парадигмі вибору двох пляшок 30-мін між однією пляшкою води і однією з сахарози. Ми виявили, що сексуально досвідчені тварини пили значно більше сахарози, ніж контрольніs (Малюнок 3b). Ніякої різниці між статево досвідченими та контрольними тваринами не спостерігалося при прийомі води (контроль: 1.21 ± 0.142 ml; секс досвідчений: 1.16 ± 0.159 ml, n = 7 – 9, p = 0.79), що свідчить про те, що ефект специфічний для сахарози.
Обговорення
Це дослідження перекриває попередній розрив у літературі з висвітлення ролі ΔFosB в природному винагороді, що стосується статі та сахарози. Ми вперше поставили перед собою завдання визначити, чи накопичується ΔFosB в NAc, що є важливим регіоном винагородження мозку, після хронічного впливу природних нагород. Важливою особливістю цієї роботи було надання тваринам вибору в їхній поведінці, за аналогією з парадигмами самостійного застосування препарату. Це повинно було забезпечити, щоб будь-який вплив на рівні ΔFosB був пов'язаний з добровільним споживанням винагороди. Модель сахарози (малюнок 1) демонструє аспекти поведінки, подібної до залежності, порівняно з іншими моделями вживання цукрози: вибір між винагородою та контролем, перевернута крива U-подібного дозового відповіді, сенсибілізована відповідь після відміни та надмірне надходження. Tйого модель також викликає збільшення збільшення ваги, не спостерігається в інших моделях, таких як щоденна переривчаста модель цукру (Avena et al., 2008).
Наші дані вперше показують, що два ключових типи природних нагород, сахароза та стать, збільшують рівні ΔFosB в NAc. Ці збільшення спостерігалися за допомогою вестерн-блот та імуногістохімії; з використанням обох методів гарантує, що спостережуваний білковий продукт є дійсно ΔFosB, а не повнорозмірним FosB, іншим продуктом fosB ген. Селективна індукція ΔFosB сахарозою та статевим шляхом подібна до селективної індукції ΔFosB в NAc після хронічного введення практично всіх типів наркотичних засобів (див. Вступ). Варто зазначити, однак, спостереження, що ступінь індукції ΔFosB в NAc, що спостерігається тут у відповідь на природні винагороди, менший порівняно з тим, що спостерігається для винагороди за наркотики: випивання сахарози та сексуальна поведінка викликали збільшення рівня XFUMB у На відміну від багаторазової індукції, що спостерігається при багатьох наркотичних засобах (Perrotti et al., 2008).
Другою метою цього дослідження було вивчення функціональних наслідків індукції ΔFosB в NAc на природну поведінку, пов'язану з винагородою. Велика частина нашої попередньої роботи над впливом ΔFosB на винагороду препарату зробила застосування індукованих бістрансгенних мишей, де експресія ΔFosB націлена на NAc і дорзальний стриатум. Ці миші, що перенапружують ΔFosB, демонструють підвищену поведінкову реакцію на кокаїн і опіати, а також підвищену роботу колеса та інструментальні відповіді на їжу (див. Вступ). У цьому дослідженні ми використовували більш пізньо розвинуту систему передачі генів, опосередковану вірусом, для стабільної надлишкової експресії ΔFosB в цільових областях мозку щурів-самців (Zachariou et al., 2006). Тут ми виявили, що гіперекспресія ΔFosB збільшила споживання сахарози порівняно з контрольними тваринами, не маючи різниці у вживанні води між двома групами.
Ми також досліджували, як ΔFosB впливає на сексуальну поведінку. Ми продемонстрували, що гіперекспресія ΔFosB в NAc знижує кількість інтромісій, необхідних для еякуляції у тварин, які не були сексуальними. Це не відповідало іншим відмінностям в наївній сексуальній поведінці, включаючи зміни в затримках гору, втручання або еякуляції. Крім того, гіперекспресія ΔFosB не впливала на будь-який аспект сексуальної поведінки у досвідчених тварин. Здатність маніпуляції в NAc впливати на сексуальну поведінку не дивно, враховуючи зростаючі докази того, що цей регіон винагороджує мозок і регулює сексуальну поведінкуr (Balfour et al., 2004; Халл і Домінгес, 2007). ΔFosB-індуковане зниження кількості втручань може відображати посилення сексуальної поведінки, оскільки наївні тварини з надчутливою експресією ΔFosB в NAc ведуть себе більше як досвідчені тварини. Наприклад, у тестах повторного сексуального досвіду тваринам потрібно менше втручань для досягнення еякуляції (Лумлі і Халл, 1999). Крім того, тенденція до зниження пост-еякуляторного інтервалу (PEI) з перевираженням ΔFosB також відображає поведінку, що спостерігається у більш сексуально мотивованих, досвідчених чоловіків (Кіппін і ван дер Куй, 2003). TЦі результати свідчать про те, що ΔFosB гіперэкспресія у наївних тварин може полегшити сексуальну поведінку, роблячи наївні тварини схожими на більш досвідчених або сексуально мотивованих тварин. З іншого боку, ми не спостерігали значного ефекту надмірної експресії ΔFosB на статеву поведінку. Більш складні поведінкові дослідження сексуальної поведінки (наприклад, умовне місце переваги) можуть краще розрізняти можливі наслідки ΔFosB.
Нарешті, ми досліджували, як попереднє вплив на одну природну винагороду впливає на поведінкові реакції на іншу. Зокрема, ми визначили вплив попереднього статевого досвіду на прийом сахарози. Хоча як контрольні, так і статево досвідчені тварини демонстрували сильну перевагу сахарози, Статево досвідчені тварини пили значно більше сахарози, без зміни споживання води. Це цікавий висновок, в що він припускає, що попереднє вплив на одну винагороду може підвищити корисність іншого корисного стимулу, як і можна було б очікувати, якщо б була частково розділена молекулярна основа (наприклад, ΔFosB) чутливості до винагород. Подібно до цього дослідження, жіночі хом'яки, які раніше піддавалися сексуальній поведінці, виявили підвищену чутливість до поведінкових ефектів кокаїну (Бредлі і Мейсел, 2001). Ці висновки підтверджують поняття пластичності в рамках схеми винагороди мозку, оскільки сприймана вартість нинішніх винагород будується на попередніх впливах винагороди.
У підсумку, представлена тут робота надає докази того, що, крім наркотичних засобів, природні винагороди викликають рівні ΔFosB в NAc. Аналогічним чином, надекспресія ΔFosB в цій області мозку регулює поведінкові реакції тварини на природні нагороди, як це спостерігалося раніше для винагороди за ліки. Ці результати показують, що ΔFosB відіграє більш загальну роль у регулюванні механізмів винагороди, і може допомогти опосередкувати перехресну сенсибілізацію, що спостерігається у багатьох видах наркотиків і природних винагород. Крім того, наші результати підвищують ймовірність того, що ΔFosB індукція в NAc може опосередковувати не тільки ключові аспекти наркоманії, але й аспекти так званих природних залежностей, що включають примусове споживання природних винагород.
Додатковий матеріал
Додатковий матеріал
Таблиця S1
Подяки
Ця робота була підтримана грантами Національного інституту психічного здоров'я та Національного інституту зловживання наркотиками та Національного альянсу з досліджень в області шизофренії та депресії.
посилання
- Авена Н.М., Рада П, Хобель Б.Г. Докази залежності цукру: поведінкові та нейрохімічні ефекти переривчастого, надмірного споживання цукру. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Сексуальна поведінка та пов'язані з статтю екологічні сигнали активізують мезолімбічну систему у самців щурів. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
- Барро М, Олів'є Д.Д., Перротті Л.І., Ділеон Р.Я., Бертон О., Ейш А.Я., Імпеі С., Шторм Д.Р., Неве Р.Л., Інь Ю.К., Захаріо V, Нестлер Е.Я. Активність CREB в оболонці nucleus accumbens контролює формування поведінкових реакцій на емоційні подразники. Proc Natl Acad Sci США А. 2002;99: 11435-11440. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Barrot M, Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, Chambliss H, Yin JC, Nestler EJ. Регулювання тривоги та ініціювання сексуальної поведінки CREB в nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci США А. 2005;102: 8357-8362. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Bradley KC, Meisel RL. Індукція сексуальної поведінки c-Fos в ядрі accumbens і стимульованої амфетаміном рухова активність сенсибілізована попереднім статевим досвідом у жіночих сирійських хом'ячків. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
- Brown JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME. Дефект у вихованні у мишей, у яких відсутній безпосередній ранній ген fosB. Стільниковий 1996;86: 297-309. [PubMed]
- Ченчі М.А. Фактори транскрипції, що беруть участь у патогенезі індукованої L-DOPA дискінезії на щурячій моделі хвороби Паркінсона. Амінокислоти. 2002;23: 105-109. [PubMed]
- Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Стреатальная клітина, специфічна для сверхэкспрессии DeltaFosB, підвищує стимул для кокаїну. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
- Hull EM, Dominguez JM. Статева поведінка у чоловіків гризунів. Хорм Бехав. 2007;52: 45-55. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, молодший, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Чжан YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, DJ Surmeier, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Експресія фактора транскрипції deltaFosB в мозку контролює чутливість до кокаїну. Природа. 1999;401: 272-276. [PubMed]
- Кіппін Т.Є., Ван дер Куй Д. Екситотоксичні ураження ядра тігнального педункулопонтину погіршують копуляцію у наївних щурів-чоловіків і блокують корисні ефекти копуляції у досвідчених самців щурів. Eur J Neurosci. 2003;18: 2581-2591. [PubMed]
- Лумлі Л., Халл ЕМ. Вплив антагоніста D1 і сексуального досвіду на індуковану копуляцією Fos-подібну імунореактивність в медіальному преоптичному ядрі. Мозок Рес. 1999;829: 55-68. [PubMed]
- McDaid J, Graham MP, Napier TC. Індукована метамфетаміном сенсибілізація диференційно змінює pCREB і DeltaFosB на всьому протязі лімбічної схеми мозку ссавців. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
- Muller DL, Unterwald EM. Рецептори дофамінів D1 модулюють індукцію deltaFosB в стриатуме щура після періодичного введення морфіну. J фармакологічної та експериментальної терапії. 2005;314: 148-154. [PubMed]
- Nakabeppu Y, Nathans D. Природжена урізана форма FosB, що пригнічує транскрипційну активність Fos / Jun. Стільниковий 1991;64: 751-759. [PubMed]
- Nestler EJ. Транскрипційні механізми залежності: роль ΔFosB. Філ Транс Р Соц. 2008 в пресі.
- Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB в nucleus accumbens регулює посилену їжею інструментальну поведінку і мотивацію. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
- Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB накопичується в популяції ГАМКергітних клітин в задньому хвості вентрального тегментального ділянки після лікування психостимулятора. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
- Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Індукція deltaFosB в структурах мозку, пов'язаних з винагородою, після хронічного стресу. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
- Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Відмінні закономірності індукції DeltaFosB в мозку наркотичними засобами. Синапс. 2008;62: 358-369. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
- Teegarden SL, Bale TL. Вплив стресу на харчові переваги та споживання залежить від доступу та чутливості до стресу. Biol психіатрії. 2007;61: 1021-1029. [PubMed]
- Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. DeltaFosB регулює рух колеса. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
- Захаріу V, Боланос С.А., Селлі Д.Е., Теобальд Д., Кесіді М.П., Кельз М.Б., Шоу-Лучман Т, Бертон О, Сім-Селлі Л.Я., Ділеон Р.Я., Кумар А., Нестлер Е.Я. Істотну роль відіграє DeltaFosB в ядрі accumbens в дії морфіну. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
;
