DeltaFosB: Молекулярні ворота до мотиваційних процесів в межах ядерних акумуляторів? (2006)

Журнал неврології, 15 листопада 2006, 26(46): 11809-11810; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4135-06.2006

Ядром accumbens (NAc) вже давно розглядається як інтерфейс між лимбической і моторної системами (Mogenson et al., 1980) на підставі його конвергентних глутаматергічних входів з багатьох лімбічних коркових структур, таких як префронтальна кора, і його виходів до структур, що беруть участь у руховому контролі, наприклад, паллідум. NAc також отримує основну допамінергічну іннервацію з вентральної ділянки тігментальної області через мезолімбічний шлях, який тісно залучений до процесів, пов'язаних із винагородою, і наркоманії. В межах NAc, допамінергічні і глутаматергічні входи можуть взаємодіяти для керування цілеспрямованою інструментальною поведінкою (процеси відповіді / результату), обумовленої природними нагородами (їжа, вода, стать) або наркотичними засобами, і умовні подразники, пов'язані з ними.

Повторне опромінення лікарськими засобами викликає тривалі клітинні та молекулярні зміни в межах NAc, які, як вважають, сприяють тривалому нав'язливому поведінці, пов'язаному з наркоманією. Серед таких адаптацій, індукція транскрипційного фактора ΔFosB в межах динозамінних нейронів-позитивних середовищ динорфіну представляє великий інтерес. ΔFosB був першим тривалим транскрипційним регулятором, який виявив участь у пластичних процесах, пов'язаних з переходом до наркоманії. Дійсно, він модулює корисні та мотиваційні ефекти кокаїну і пов'язаний з толерантністю до впливу опіатів. Однак на сьогоднішній день мало відомо про роль ofFosB в модуляції поведінки, мотивованої природними нагородами.

У своїй статті недавно опубліковані в Росії Журнал неврології, Olausson et al. елегантно вирішують це питання, демонструючи, що гіперекспресія ΔFosB потенціює і збільшує, відповідно, як придбання інструментальної кондиціонування, так і мотивацію для отримання їжі.

Olausson et al. Спочатку проаналізували вплив повторних ін'єкцій, за умов, відомих для індукування ΔFosB, п'яти різних препаратів: кокаїну, нікотину, (+) - 3,4-метилендіоксиметамфетаміна (MDMA) і амфетаміну, на придбання важеля пресування харчових гранул у харчових продуктах. позбавлені щурів. За винятком МДМА, всі попередні обробки індукували поведінкову сенсибілізацію і збільшили як кількість активних пресів, що випускаються щурами під час інструментального кондиціонування [Олауссон та ін. (2006), їх Рис. 1 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F1)] і мотивацію для отримання їжі, що вимірюється підвищеною точкою розриву на графіку прогресивного співвідношення (PR) [Олауссон та ін. (2006), Рис. 2B (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F2)]. Таким чином, лікування, яке, як відомо, індукує ΔFosB в NAc, може збільшити інструментальний відповідь на їжу. Olausson et al. потім спробували продемонструвати причинно-наслідковий зв'язок між експресією NAc ΔFosB і спостережуваної підвищеною мотивацією до їжі. Для цього було використано дві моделі штучної індукції ΔFosB в NAc. Вони вперше вивчили трансгенних мишей NSE-TTA-TetOP-ΔFosB, які надмірно експресують білок тільки в динорфін-позитивних нейронах стритального комплексу, коли видаляється доксициклін (молекулярний перемикач, який пригнічує активність ТА промотора) (Рис. 1A). Ці миші экспрессировали ΔFosB не тільки в NAc, але і в дорзальному стриатуме, який більш залучений до вивчення звички (Yin et al., 2004) (тобто процеси автоматичного стимулювання-реагування, що характеризуються нечутливістю до девальвації винагород). Таким чином, автори індукували специфічну сверхэкспрессию ΔFosB в ядрі NAc з використанням вірусно-опосередкованого переносу генів у щурів. В обох експериментах штучне вираження ΔFosB імітувало потенціюючий ефект повторного впливу лікарських засобів як на придбання інструментального відповіді [Олауссон та ін. (2006)їх рис. 3 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F3) і 5 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F5)] та мотивація до їжі [Олауссон та ін. (2006)їх рис. 4A (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F4) і 7 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F7)] ()Рис. 1B). Однак це не змінювало мотивації для отримання їжі ad libitum припускають, що спостережуваний фенотип виявляється тільки тоді, коли тварина стикається з поведінковою проблемою, яка, як було показано, залежить від дофамінергічних нейронів, що проектуються на NAc (Salamone et al., 1994).

 

Переглянути більшу версію: 

• На цій сторінці
• У новому вікні

• Завантажте у вигляді слайда PowerPoint

Малюнок 1. 

Надлика експресія ΔFosB в nucleus accumbens збільшує інструментальний відповідь на харчування у мишей і щурів: нові уявлення про гіпотезу стробування дофаміну? A, Експериментальна модель. Контрольні тварини (зліва) були мишами біс-трансгенних NSE-TTA-TetOP-ΔFosB, які отримували доксициклін (Dox) або щурів, яким вводили LacZ-кДНК, що містить вірус герпесу. Обидва не висловлювали ΔFosB. Право, бісгенних мишей NSE-TTA-TetOP-ΔFosB, позбавлених доксицикліну, экспрессировали ΔFosB в стриатном комплексі, тоді як щурів вводили в ядро ​​NAc з ΔFosB-кДНК, що містить вірус герпесу, экспрессированний ΔFosB конкретно в цій структурі. B, Резюме результатів. При виклику інструментального кондиціонування (IC) (тобто, натискання важеля для отримання їжі) або під час PR, тварини, які перевиражали ΔFosB, демонстрували підвищений інструментальний відповідь порівняно з контрольними тваринами. BP, точка розриву. CТеоретична перспектива. За нормальних умов (ліворуч) поведінка тварини, що стоїть перед викликом для отримання винагороди, контролюється як непередбаченою ситуацією між її діями і результатом, так і мотиваційною цінністю винагороди. В межах NAc дофамін може контролювати функціональне вікно, через яке буде вибрано відповідну поведінкову відповідь на мотиваційні сигнали. Коли ΔFosB експресується (праворуч), це вікно буде розширено, і це сприятиме більш сильній поведінковій реакції на ті ж мотиваційні стимули.

Спостережувані ефекти не пояснювалися підвищеною неспецифічною активністю, тому що в усіх експериментах інструментальна реакція як щурів, так і мишей була спрямована тільки в бік активного маніпуланда. Більш того, малоймовірно, що посилене інструментальне реагування, що спостерігалося в обох експериментах, пояснювалося ΔFosB-індукованою засвоєнням звички, оскільки (1) бали, показані трансгенними мишами, які перенаправляли ΔFosB в PR, були чутливі до посиленої девальвації, і (2) Навіть коли у щурів надекспресія ΔFosB йшла на інструментальну підготовку, таким чином запобігаючи будь-яку взаємодію між штучним сверхэкспрессией і тренуванням, це підвищувало мотивацію до отримання їжі під час подальшого PR.

Ці результати чітко показують, що гіперекспресія ΔFosB в NAc посилює інструментальний відповідь і підвищує мотивацію до їжі (Рис. 1B). Таким чином, ΔFosB є загальним молекулярним перемикачем, який бере участь у модуляції мотиваційних аспектів цілеспрямованої поведінки. Зрозуміло, що ця демонстрація є ключовим елементом у розумінні процесів, пов'язаних із винагородою, що, отже, пропонує цікаві питання для додаткових досліджень.

Результати Olausson et al. ґрунтувалися на індукції ΔFosB в NAc або ін'єкціями лікарського засобу, що не містить контингенту, або штучним гіперекспресією, і розглядали лише цілеспрямовану поведінку щодо їжі. Наступним кроком буде, таким чином, вирішення ролі ΔFosB в контексті компульсивного пошуку наркотиків. Дійсно, коли розвивається залежність, компульсивна поведінка спрямована виключно на препарат, тоді як природні нагороди, як їжа, не враховуються. Отже, було б дуже важливо, після розвитку компульсивного пошуку наркотиків (Vanderschuren та Everitt, 2005), чи індукується ΔFosB в NAc або в більш дорсальній частині стриатуму, залучений до негнучкої поведінки, заснованої на звичках, і чи пов'язаний він з підвищеною або зниженою мотивацією до природних винагород. Друга гіпотеза, яка може бути врахована в майбутніх дослідженнях, спирається на демонстрацію того, що різні нейрональні субпопуляції NAc специфічно реагують на різні нагороди під час оперантного поведінки (Carelli et al., 2000). Оскільки малоймовірно, що безконтактні ін'єкції, які доставляються експериментаторами, або штучна гіперекспресія ΔFosB, можуть пояснити цю специфічну для нагороди нейрональну реакцію, експресію ΔFosB, специфічної для мережі, можна було б дослідити. Дійсно, якщо тривале самоврядування наркотиків пов'язане зі специфічною індукцією ΔFosB в підмережі NAc, що опосередковує мотиваційні відповіді на лікарські засоби, очікується посилена поведінкова реакція на ліки, і лише на наркотики, на шкоду природним винагородам, як їжа. Тому, виходячи з нинішніх, захоплюючих результатів, зараз важливо використовувати сучасні тварини моделі компульсивного пошуку наркотиків, засновані на хронічному самостійному введенні. Таким чином, ми можемо отримати додаткове розуміння ролі ΔFosB у розвитку компульсивного поведінки, що шукає наркотики, на шкоду пошуку природних винагород, які, як видається, відносно девальвуються у наркоманів (Діагностичне і статистичне керівництво по психічних розладів IVR).

На більш теоретичному рівні ці результати узгоджуються з гіпотезою функціонування дофаміну (Грейс, 2000). Можна припустити, що в межах NAc, ΔFosB може розширити функціональне вікно контролю за допомогою дофаміну цільового поведінкового виходу у відповідь на представлення основних стимулів (Рис. 1C). Таким чином, можна стверджувати, що навіть без вищої стимулюючої цінності один і той самий стимул може викликати більшу поведінкову реакцію, коли ΔFosB штучно надмірно експресується.

• Авторське право © 2006 Товариство неврології 0270-6474 / 06 / 2611809-02 $ 15.00 / 0