DeltaFosB: стійкий молекулярний перемикач для наркоманії (2001)

КОМЕНТАРИ: Оскільки пізніші дослідження виявлять, DeltaFosB є загальним молекулярним перемикачем як наркоманії, так і поведінкової залежності. Це фактор транскрипції, що означає, що він впливає на те, які гени вмикаються чи вимикаються. Як зазначалося в інших місцях, наркотичні речовини, що викликають залежність, викрадають лише нормальні механізми. Ось чому нерозумно припускати, що поведінкові залежності існувати не можуть.

ПОВНА ВИВЧЕННЯ

Proc Natl Acad Sci США A. 2001 вересня 25; 98 (20): 11042 – 11046.

doi: 10.1073 / pnas.191352698.

Ерік Дж. Нестлер *, Мішель Барро, і Девід В. Само

Відділ психіатрії та центру базової неврології, Техаський університет, Південно-західний медичний центр, 5323, бульвар Гаррі Хайнса, Даллас, TX 75390-9070

абстрактний

Довговічність деяких поведінкових аномалій, які характеризують наркоманію, припускає, що регуляція експресії нейронних генів може бути залучена в процес, за допомогою якого наркотичні засоби викликають стан залежності. IЗбільшення доказів свідчить про те, що фактор транскрипції ΔFosB являє собою один механізм, за допомогою якого препарати зловживання дають відносно стабільні зміни в мозку, які сприяють фенотипу залежності. ΔFosB, член сімейства Fos транскрипційних факторів, накопичується в межах підмножини нейронів nucleus accumbens і dorsal striatum (райони головного мозку, важливих для наркоманії) після багаторазового введення багатьох видів наркотичних засобів. Подібне накопичення ΔFosB відбувається після компульсивного бігу, що говорить про те, що ΔFosB може накопичуватися у відповідь на багато типів компульсивного поведінки.. Важливо, що ΔFosB зберігається в нейронах протягом відносно тривалих періодів часу через його надзвичайну стабільність. Отже, ΔFosB являє собою молекулярний механізм, який може ініціювати і потім підтримувати зміни в експресії генів, які зберігаються довго після припинення дії лікарського засобу.. Дослідження в індукованих трансгенних мишах, які експресують або ΔFosB, або домінуючий негативний інгібітор білка, надають прямі докази того, що ΔFosB викликає підвищену чутливість до поведінкових ефектів наркотичних засобів і, можливо, підвищеної поведінки пошуку наркотиків. Ця робота підтримує думку про те, що ΔFosB функціонує як тип постійного “молекулярного перемикача”, який поступово перетворює гострі відповіді на лікарські засоби у відносно стабільні адаптації, які сприяють довгостроковій нервовій та поведінковій пластичності, що лежить в основі залежності.

Дослідження наркоманії зосереджено на розумінні складних способів, за допомогою яких наркотики зловживання змінюють мозок, щоб викликати поведінкові аномалії, які характеризують залежність. Одним з найважливіших завдань у цій галузі є виявлення відносно стабільних індукованих наркотиками змін в мозку з урахуванням тих поведінкових аномалій, які особливо довго живуть. Наприклад, наркоман людини може піддаватися підвищеному ризику рецидиву навіть після багатьох років утримання.

Стабільність цих поведінкових аномалій призвела до припущення, що вони можуть бути опосередковані, принаймні частково, через зміни в експресії генів (1 – 3). Згідно з цим уявленням, повторне опромінення лікарським засобом зловживання неодноразово збурює передачу в певних синапсах мозку, які чутливі до препарату. Такі збурення в кінцевому підсумку сигналізують через внутрішньоклітинні каскади посланця до ядра, де вони спочатку ініціюють і потім підтримують зміни в експресії конкретних генів. Первинним механізмом, через який шляхи передачі сигналу впливають на експресію генів, є регуляція факторів транскрипції, білки, які зв'язуються з регуляторними областями генів і модифікують їх транскрипцію.

Однією з завдань дослідження наркоманії, таким чином, було виявлення факторів транскрипції, які змінюються в областях мозку, пов'язаних з наркоманією після хронічного введення наркотичних засобів. Кілька таких факторів транскрипції були виявлені протягом останнього десятиліття (1 – 6). У центрі уваги цього огляду є один конкретний фактор транскрипції, званий ΔFosB.

Індукція ΔFosB наркотиками

ΔFosB, кодований геном fosB, є членом сімейства Fos транскрипційних факторів, які також включають c-Fos, FosB, Fra1 і Fra2 (7). Ці білки сімейства Fos гетеродимеризуются з білками сімейства Jun (c-Jun, JunB або JunD), щоб утворити активні фактори транскрипції AP-1 (активатор-білок-1), які зв'язуються з сайтами AP-1 (консенсусна послідовність: TGAC / GTCA) промотори певних генів для регулювання їх транскрипції.

Ці білки сімейства Fos індукуються швидко і тимчасово в специфічних областях мозку після гострого введення багатьох лікарських засобів (рис. 1) (8 – 11). Видатними регіонами є nucleus accumbens і dorsal striatum, які є важливими медіаторами поведінкових реакцій на лікарські засоби, зокрема, їх корисним і опорно-активуючим ефектом (12, 13). Ці білки повертаються до базальних рівнів протягом декількох годин після введення препарату.

малюнок 1

Схема, що показує поступове накопичення ΔFosB проти швидкої і перехідної індукції інших білків сімейства Fos у відповідь на зловживання наркотиками. (A) autoradiogram ілюструє диференціальну індукцію цих різних білків гострою стимуляцією (1 – 2 hr після одноразового впливу препарату) проти хронічної стимуляції (1 день після повторного впливу на лікарський засіб). (B) Кілька хвиль Фос-подібних білків [складаються з ізоформ c-Fos (52 - 58-kDa), FosB (46 - до 50-kDa ізоформ), ΔFosB (ізоформ 33-kDa), і Fra1 або Fra2 ( 40 kDa)] індукуються в ядрах акумулюючих і дорзальних стриарних нейронах при гострому введенні лікарського засобу. Індуковані також біохімічно модифіковані ізоформи ΔFosB (35 – 37 kDa); вони також індукуються (хоча і на низькому рівні) після гострого введення лікарського засобу, але зберігаються в мозку протягом тривалого часу через їхню стабільність. (C) При повторному введенні лікарського засобу (наприклад, двічі на день) кожен гострий стимул індукує низький рівень стабільних ізоформ ΔFosB, що вказується на нижній набір перекриваються ліній, які вказують ΔFosB, індукований кожним гострим стимулом. У результаті відбувається поступове збільшення загального рівня ΔFosB при повторних подразниках під час курсу хронічного лікування, що вказується збільшенням ступінчастої лінії на графіку.

Дуже різні відповіді спостерігаються після хронічного введення наркотичних засобів (рис. 1). Біохімічно модифіковані ізоформи ΔFosB (молекулярна маса 35 – 37 kDa) накопичуються в тих же областях головного мозку після повторного опромінення лікарським засобом, тоді як всі інші члени сімейства Fos проявляють толерантність (тобто знижену індукцію порівняно з початковим опроміненням препаратом). Таке накопичення ΔFosB спостерігалося для кокаїну, морфіну, амфетаміну, спирту, нікотину та фенциклідину.e (11, 14 – 18). Є деякі докази того, що ця індукція селективна для динорфін / субстанція P-містить підгрупа середніх колючих нейронів, розташованих у цих областях головного мозку (15, 17), хоча потрібна більша робота для встановлення цього з певністю. Ізоформи ΔFosB з 35 до 37-kDa димеризуються переважно з JunD для утворення активного і тривалого комплексу AP-1 в цих областях мозку (19, 20). Ці ізоформи ΔFosB накопичуються при хронічному впливі на лікарські препарати через їх надзвичайно тривалі періоди напіврозпаду (21) і тому зберігаються у нейронах протягом принаймні декількох тижнів після припинення прийому ліків. Цікаво відзначити, що ці ізоформи ΔFosB є високостабільними продуктами безпосереднього раннього гена (fosB). Стабільність ізоформ ΔFosB забезпечує новий молекулярний механізм, за допомогою якого медикаментозні зміни в експресії генів можуть зберігатися, незважаючи на відносно тривалі періоди відміни лікарського засобу.

Хоча nucleus accumbens відіграє важливу роль у корисному впливі наркотичних засобів, вважається, що він функціонує нормально, регулюючи відповіді на природні підсилювачі, такі як їжа, напої, секс і соціальні взаємодії (12, 13). Як наслідок, існує значний інтерес до можливої ролі цієї області мозку в інших компульсивних поведінках (наприклад, патологічне переїдання, азартні ігри, фізичні вправи тощо). З цієї причини ми досліджували, чи регулюється ΔFosB у тваринній моделі компульсивного бігу. Дійсно, стабільні ізоформи ΔFosB з 35 до 37-kDa селективно індукуються в nucleus accumbens у щурів, які демонструють компульсивну поведінку під час руху. †

Біохімічна ідентичність стабільних ізоформ ΔFosB

Як згадувалося вище, ізоформи ΔFosB, які накопичуються після хронічного введення лікарського засобу або компульсивного бігу, показують молекулярну масу кну 35 – 37. Їх можна диференціювати від ізоформи 33-kDa ΔFosB, яка індукується швидко, але тимчасово після одноразового впливу лікарського засобу (фіг. 1) (14, 19, 22). Наявні дані свідчать про те, що ізоформа 33-kDa є нативною формою білка, яка змінюється з утворенням більш стабільних продуктів 35- до 37-kDa (19, 21). Однак природа біохімічної модифікації, яка перетворює нестабільну ізоформу 33-kDa в стабільні ізоформи 35- до 37-kDa, залишається неясною. Було припущено, що фосфорилювання може бути відповідальним (11). Наприклад, індукція ΔFosB послаблюється у мишей, які не мають DARPP-32, збагаченого стриатами білка (23, 24). Оскільки DARPP-32 регулює каталітичну активність білка фосфатази-1 і протеїнкінази A (25, 26), потреба в цьому білку для нормального накопичення стабільних ізоформ ΔFosB свідчить про можливу роль фосфорилювання в генерації цих стабільних продуктів.

Роль ΔFosB в поведінковій пластичності до наркотичних засобів

Погляд на роль ΔFosB в наркоманії відбувається в основному за рахунок дослідження трансгенних мишей, в яких ΔFosB можна індукувати селективно в межах nucleus accumbens та інших стриатильних областей дорослих тварин (27, 28). Важливо відзначити, що ці миші експресують ΔFosB селективно в динорфін / речовину, що містить P-середовищі колючих нейронів, де ліки, як вважають, індукують білок. Поведінковий фенотип ΔFosB-сверхэкспрессирующих мишей, який багато в чому нагадує тварин після хронічного впливу на лікарський засіб, узагальнений в Таблиці 1. Миші показують підвищену реакцію локомотора на кокаїн після гострого та хронічного введення (28). Вони також виявляють підвищену чутливість до корисних ефектів кокаїну та морфіну в тестах для кондиціонування (11, 28) і самостійно призначають більш низькі дози кокаїну, ніж ті, що не перевищують ΔFosB. сенсибілізація до кокаїну та нормального просторового навчання у водному лабіринті Морріса (28). Tці дані вказують на те, що ΔFosB підвищує чутливість тварини до кокаїну та, можливо, інших наркотиків і може представляти механізм щодо тривалої сенсибілізації до наркотиків.

Таблиця 1

Поведінкова пластичність, опосередкована ΔFosB в nucleus accumbens-dorsalстрайтум

Підвищена активація рухового апарату у відповідь на гостре та повторне введення кокаїну.

Підвищені відповідні реакції на кокаїн і морфін в аналізах кондиціонування.

Підвищення самостійного прийому низьких доз кокаїну.

Підвищена мотивація до кокаїну в прогресивних аналізах.

Підвищена анксиолитическая реакція на алкоголь.

Підвищена навантажувальна поведінка.

На основі даних у посиланнях. 28 та 29.^{† ‡ §}

Поведінкова пластичність, опосередкована ΔFosB в nucleus accumbens-dorsal striatum

IКрім того, є попередні докази того, що вплив ΔFosB може поширюватися далеко за межі регулювання чутливості до наркотиків як такої до більш складних поведінок, пов'язаних з процесом наркоманії. Миші, що експресують ΔFosB, працюють важче для самостійного введення кокаїну в прогресивних співвідношеннях самостійного застосування,вважаючи, що ΔFosB може сенсибілізувати тварин до стимулюючих мотиваційних властивостей кокаїну і тим самим призвести до схильності до рецидиву після відміни лікарського засобуl. ‡ ΔFosB-експресують миші також демонструють посилену анксиолитическую дію алкоголю, - фенотип, який був пов'язаний зі збільшенням споживання алкоголю у людей. Разом ці ранні висновки показують, що ΔFosB, на додаток до підвищення чутливості до наркотичних засобів, виробляє якісні зміни в поведінці, що сприяє поведінці, яка шукає наркотики. Таким чином, ΔFosB може функціонувати як стійкий “молекулярний перемикач”, який допомагає ініціювати і потім підтримувати вирішальні аспекти залежного стану. Важливим питанням при поточному дослідженні є те, чи накопичення ΔFosB під час впливу наркотиків сприяє поведінці наркотиків після тривалого періоду відміни, навіть після того, як рівні ΔFosB нормалізувалися (див. Нижче).

Для дорослих миші, які перевиражають ΔFosB селективно в ядрі accumbens і дорсальний стриатум, також демонструють більшу компульсивну роботу порівняно з контрольними літерами. † Ці спостереження піднімають цікаву можливість, що накопичення ΔFosB всередині цих нейронів виконує більш загальну роль у формуванні і підтримці спогадів про звичку і компульсивного поведінки, можливо, шляхом посилення ефективності нейронних ланцюгів, в яких функціонують ці нейрони.

ΔFosB накопичується в певних областях головного мозку за межами nucleus accumbens і дорсального стриатуму після хронічного впливу кокаїну. Видатний серед них регіонами є мигдалинна і медіальна префронтальна кора (15). Основною метою сучасних досліджень є розуміння внесків індукції ΔFosB в цих регіонах до фенотипу залежності.

У попередніх роботах на нокаутованих мишах fosB було виявлено, що у цих тварин не виникає сенсибілізації до рухового впливу кокаїну, що узгоджується з висновками мишей із надмірною експресією ΔFosB (22). Однак мутанти fosB продемонстрували підвищену чутливість до гострих ефектів кокаїну, що суперечить цим іншим висновкам. Інтерпретація знахідок з мутантами fosB, однак, ускладнюється тим фактом, що цим тваринам бракує не тільки ΔFosB, а й FosB у повному розмірі. Більше того, мутантам бракує як білків у всьому мозку, так і на ранніх стадіях розвитку. Дійсно, більш пізня робота підтверджує висновки мишей із надмірною експресією ΔFosB: індукована надмірна експресія усіченого мутанта c-Jun, який діє як домінуючий негативний антагоніст ΔFosB, селективно в ядерному нагромадженні та спинному смугастому тілі демонструє знижену чутливість до корисних ефектів кокаїну .¶ Ці висновки підкреслюють обережність, яку потрібно застосовувати при інтерпретації результатів мишей з конститутивними мутаціями, та ілюструють важливість мишей з індуцибельними та типовими клітинними мутаціями у дослідженнях пластичності мозку дорослого.

Цільові гени для ΔFosB

Оскільки ΔFosB є фактором транскрипції, імовірно, білок викликає поведінкову пластичність через зміни в експресії інших генів. ΔFosB генерується альтернативним сплайсингом гена fosB і відсутній частина ділянки С-кінцевого трансактивации, присутнього в повнорозмірному FosB. В результаті спочатку було запропоновано, що ΔFosB функціонує як репресор транскрипції (29). Однак робота в культурі клітин чітко продемонструвала, що ΔFosB може або викликати, або придушити Транскрипція, опосередкована AP-1, в залежності від конкретного використовуваного сайту AP-1 (21, 29 – 31). Повна довжина FosB надає ті ж ефекти, що і ΔFosB на певні промоторні фрагменти, але різні ефекти на інших. Необхідна подальша робота для розуміння механізмів, що лежать в основі цих різноманітних дій FFosB і FosB.

Наша група використовувала два підходи для ідентифікації генів-мішеней для ΔFosB. Одним з них є генний підхід-кандидат. Спочатку ми розглядали рецептори глутамату α-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазолпропіонової кислоти (AMPA) як передбачувані мішені, враховуючи важливу роль глутаматергічної передачі в ядрі accumbens. Дотепер проведена робота показала, що одна конкретна субодиниця рецептора глутамату AMPA, GluR2, може бути добросовісною мішенню для ΔFosB (рис. 2). Експресія GluR2, але не експресія інших субодиниць рецептора АМРА, збільшується в ядрі акумен (але не в дорзальному смугастому тілі) при надмірній експресії ΔFosB (28), а експресія домінантного негативного мутанта послаблює здатність кокаїну індукувати білок. Крім того, промотор гена GluR2 містить консенсусний сайт AP-1, який пов'язує ΔFosB (28). Надмірна експресія GluR2 в nucleus accumbens, використовуючи вірусно-опосередкований перенос генів, підвищує чутливість тварини до корисних ефектів кокаїну, імітуючи тим самим частину фенотипу, що спостерігається у мишей, що експресують ΔFosB (28). Індукція GluR2 може пояснювати знижену електрофізіологічну чутливість нейронів nucleus accumbens до агоністів рецепторів AMPA після хронічного введення кокаїну (32), оскільки рецептори AMPA, що містять GluR2, демонструють знижену загальну провідність та знижену проникність Ca2 +. Знижена чутливість цих нейронів до збудливих входів може посилити реакцію на зловживання наркотиками. Однак способи регулювання дофамінергічними та глутаматергічними сигналами в nucleus accumbens поведінки звикання залишаються невідомими; для цього знадобиться рівень розуміння нейронних ланцюгів, який поки що недоступний.

малюнок 2

Субодиниця рецептора глутамату AMPA, GluR2, є передбачуваною мішенню для ΔFosB. Показано, як опосередкована ΔFosB індукція GluR2 може змінити фізіологічну реакцію нейронів ядерного нагромадження та призвести до сенсибілізованої реакції на наркотики, що зловживають. Відповідно до цієї схеми, наркотики, що вживають наркотики, виробляють свої гострі підсилюючі ефекти шляхом інгібування нейронів nucleus accumbens. При багаторазовому впливі препарати індукують ΔFosB, який регулює численні гени-мішені, включаючи GluR2. Це збільшує частку рецепторів AMPA (AMPA-R) на нейронах ядерного нагромадження, що містять субодиницю GluR2, що спричинює зниження загального струму AMPA та зменшення струму Ca2 +. Це зниження збудливості може зробити нейрони більш чутливими до гострої гальмівної дії ліків і, отже, до посилюючих ефектів ліків..

Іншою передбачуваною мішенню для ΔFosB є ген, що кодує динорфін. Як було сказано раніше, динорфін експресується в підмножині ядерних комірних нейронів nucleus accumbens, які показують індукцію ΔFosB. Динорфін, здається, функціонує в міжклітинній петлі зворотного зв'язку: його вивільнення пригнічує дофамінергічні нейрони, які іннервують середні колючі нейрони, через κопіоїдні рецептори, що присутні на дофамінергічних нервових кінцях в ядрі accumbens, а також на клітинних органах і дендритах в вентральній області (Мал. 3) (33 – 35). Ця ідея узгоджується зі здатністю агоніста рецептора κ при введенні в одну з цих двох областей мозку, щоб зменшити війну препаратуd (35).

RПерша робота показала, що ΔFosB зменшує експресію динорфіну, який може сприяти посиленню механізмів винагороди, які спостерігаються при індукції ΔFosB. Цікаво, що інший регульований транскрипційним фактором CREB (елемент зв'язування білка cAMP) (2, 3) надає протилежний ефект: він індукує експресію динорфіну в nucleus accumbens і знижує корисні властивості кокаїну і морфіну (4). **

Bчерез те, що індукована препаратом активація CREB швидко розсіюється після введення препарату, така взаємна регуляція динорфіну CREB і ΔFosB могла б пояснити взаємні поведінкові зміни, які відбуваються під час ранньої і пізньої фаз виведення, з негативними емоційними симптомами і зниженою чутливістю препарату, що переважає на ранніх фазах зняття, а також підвищення інтенсивності мотиваційного впливу препаратів, що переважають на більш пізні моменти часу.

малюнок 3

Динорфін є передбачуваною мішенню для ΔFosB. Показаний вентральний тегментальний ділянку (VTA) дофамінового (DA) нейрона, іннервуючий клас nucleus accumbens (NAc) GABAergic проекційного нейрона, який експресує динорфін (DYN). Динорфін служить механізмом зворотного зв'язку в цій схемі: динорфін, що вивільняється з терміналів нейронів NAc, діє на κопіоїдні рецептори, розташовані на нервових кінцях і клітинних тілах DA нейронів, щоб пригнічувати їх функціонування. ΔFosB, інгібуючи експресію динорфіну, може знижувати регуляцію цієї петлі зворотного зв'язку і підвищувати корисні властивості наркотичних засобів. Не показаний взаємний вплив CREB на цю систему: CREB посилює експресію динорфіну і тим самим послаблює корисні властивості наркотичних засобів (4). GABA, γ-аміномасляна кислота; DR, дофаміновий рецептор; OR, опіоїдний рецептор.

Другий підхід, який використовується для ідентифікації генів-мішеней для ΔFosB, включає аналіз мікрочипів ДНК. Нездатна надмірна експресія ΔFosB збільшує або зменшує експресію численних генів у nucleus accumbens (36). Хоча зараз необхідна значна робота для перевірки кожного з цих генів як фізіологічних мішеней ΔFosB та розуміння їхнього внеску у фенотип наркоманії, однією важливою мішенню є Cdk5 (циклінозалежна кіназа-5). Таким чином, спочатку Cdk5 було визначено як ΔFosB-регульований за допомогою мікрочипів, а пізніше було показано, що він індукується в nucleus accumbens та дорсальному смугастому тілі після хронічного введення кокаїну (37). ΔFosB активує ген cdk5 через сайт AP-1, що знаходиться в промоторі гена (36). Разом ці дані підтримують схему, при якій кокаїн індукує експресію Cdk5 у цих областях мозку через ΔFosB. Індукція Cdk5, мабуть, частково змінює дофамінергічну передачу сигналів за рахунок посиленого фосфорилювання DARPP-32 (37), який перетворюється з інгібітора білкової фосфатази-1 в інгібітор протеїнкінази А при її фосфорилюванні Cdk5 (26).

Роль ΔFosB в посередництві “постійної” пластичності до наркотичних засобів

Хоча сигнал ΔFosB відносно тривалий, він не є постійним. ΔFosB поступово деградує і більше не може бути виявлений в мозку після місяця відміни препарату 1 – 2, навіть якщо деякі поведінкові аномалії зберігаються набагато довше. Таким чином, ΔFosB per se, здається, не здатний опосередкувати ці напівпостійні поведінкові аномалії. Труднощі в пошуку молекулярних адаптацій, що лежать в основі надзвичайно стабільних поведінкових змін, пов'язаних із залежністю, аналогічні викликам, що стоять перед полем навчання та пам'яті. Незважаючи на наявність елегантних клітинних і молекулярних моделей навчання і пам'яті, до теперішнього часу не вдалося виявити молекулярні та клітинні адаптації, які достатньо довгоживучі, щоб пояснити дуже стабільні поведінкові спогади. Дійсно, ΔFosB - це найдовша адаптація, про яку відомо, що зустрічається в мозку дорослого, не тільки у відповідь на зловживання наркотиками, але й на будь-яке інше збурення (яке не включає ураження). Для пояснення цієї невідповідності склалися дві пропозиції - як у сфері наркоманії, так і в галузі навчання та пам’яті.

Однією з можливостей є те, що більш швидкоплинні зміни в експресії генів, такі як ті, що опосередковуються через ΔFosB або інші фактори транскрипції (наприклад, CREB), може опосередковувати більш тривалі зміни в морфології нейронів і синаптичної структури. Наприклад, супроводжується збільшення щільності дендритних колючок (особливо збільшення двоголових шипиків) підвищена ефективність глутаматергічних синапсів у пірамідних нейронах гіпокампа під час тривалого потенціювання (38 – 40), і паралельно підвищеної поведінкової чутливості до кокаїну, опосередкованого на рівні середніх колючих нейронів nucleus accumbens (41). Не відомо, чи є такі структурні зміни достатньо довготривалими, щоб враховувати дуже стабільні зміни в поведінці, хоча останні зберігаються протягом принаймні 1 місяця відміни ліків. Недавні докази викликають можливість того, що ΔFosB і його індукція Cdk5 є одним з посередників індукованих препаратом змін синаптичної структури в nucleus accumbens (рис. 4). Таким чином, вливання інгібітора Cdk5 в nucleus accumbens запобігає здатність повторного впливу кокаїну збільшити щільність дендритних хребта в цьому регіоні. Це узгоджується з думкою, що Cdk5, що збагачується в мозку, регулює нервову структуру і зростання (див. Посилання 36 і 37). Можливо, хоча ні в якому разі не доведено, що такі зміни в морфології нейронів можуть перевищити сам сигнал ΔFosB.

малюнок 4

Регуляція дендритної структури наркотиками, що зловживають. Показано розширення дендритного дерева нейронів після хронічного впливу наркотиків, як це спостерігалося при кокаїні в ядрі акуменсу та префронтальній корі (41). Зони збільшення демонструють збільшення дендритних шипів, що, як постулюється, відбувається разом з активованими нервовими кінцеми. Це збільшення дендритної щільності хребта може бути опосередковано через ΔFosB і, як наслідок, індукцію Cdk5 (див. Текст). Такі зміни дендритної структури, подібні до тих, що спостерігаються в деяких моделях навчання (наприклад, довгострокове потенціювання), можуть опосередковувати довготривалі сенсибілізовані реакції на зловживання наркотиками або екологічні ознаки. [Відтворено з дозволу посилання 3 (Copyright 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].

Інша можливість полягає в тому, що перехідна індукція фактора транскрипції (наприклад, ΔFosB, CREB) призводить до більш постійних змін експресії генів за рахунок модифікації хроматовn. Вважають, що ці та багато інших транскрипційних факторів активують або пригнічують транскрипцію цільового гена, сприяючи ацетилюванню або деацетилированию, відповідно, гістонів в околі гена (42). Хоча таке ацетилювання і деацетилирование гістонів, мабуть, може відбуватися дуже швидко, можливо, що ΔFosB або CREB можуть виробляти більш тривалі адаптації в ферментативному апараті, який контролює ацетилювання гістонів. ΔFosB або CREB можуть також сприяти довговічним змінам в експресії генів, регулюючи інші модифікації хроматину (наприклад, метилювання ДНК або гістону), які були залучені до постійних змін в транскрипції генів, які відбуваються під час розвитку (див. Посилання 42 і 43) . Незважаючи на те, що ці можливості залишаються спекулятивними, вони можуть забезпечити механізм, за допомогою якого тимчасові адаптації до наркотичного засобу (або будь-якого іншого збурення) призводять до поживних поведінкових наслідків.

посилання

↵
1. Nestler EJ,
2. Надія BT,
3. Widnell KL

(1993) Нейрон 11: 995 – 1006.