КОМЕНТАРИ: Пояснює різницю між індукцією дельтафосбу та індекцією дельтафосбу, що сенсибілізує ядро
Biol психіатрії. 2012 січ 1; 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 вересень 29.
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr.
Source
Відділ психіатрії Гарвардського медичного училища, лікарня Маклін, 115 Mill Street, Бельмонт, Массачусетс, 02478, США.
абстрактний
фон
Підвищена експресія фактора транскрипції ΔFosB супроводжує повторне потрапляння до наркотиків зловживання, особливо у ділянках мозку, пов’язаних із винагородою та мотивацією (наприклад, coreus acumbens [NAc]). Стійкий вплив ΔFosB на гени-мішені може відігравати важливу роль у розвитку та вираженні поведінкових адаптацій, що характеризують звикання. Це дослідження вивчає, як ΔFosB впливає на чутливість системи відшкодування мозку на корисні та неприязні наркотики.
Методи
Ми використовували парадигму внутрішньочерепної самостимуляції (ICSS) для оцінки ефектів кокаїну у трансгенних мишей з індукованою надмірною експресією ΔFosB в смугастих областях (включаючи NAc та дорзальний стриатум). Мишей, імплантованих бічними гіпоталамічними стимулюючими електродами, навчали за допомогою процедури «частота частоти» для ICSS для визначення частоти, з якою стимуляція стає корисною (пороговою).
результати
Аналіз ефекту кокаїну на дозу та ефект показав, що миші, що експресують ΔFosB, виявляють підвищену чутливість до корисного (порогового) ефекту препарату, порівняно з контролем для посліду. Цікаво, що миші, що експресують ΔFosB, також були менш чутливі до продепресивних (підвищенню порогу) ефектів U50488, агоніст каппа-опіоїдів, відомий, що викликає дисфорію та стресоподібні ефекти у гризунів.
Висновки
Ці дані говорять про те, що індукція ΔFosB в смугастих регіонах має два важливі поведінкові наслідки - підвищену чутливість до винагороди за наркотики та зменшену чутливість до відрази - утворюючи складний фенотип, який демонструє ознаки вразливості до звикання, а також стійкість до стресу.
Ключові слова: коефіцієнт транскрипції, присутність ядра, винагорода за стимуляцію мозку, залежність, стійкість, стрес, модель, миша
ВСТУП
Вплив наркотиків зловживань спонукає до вираження fos фактори сімейної транскрипції в нейронах ядра ядра (NAc; 1), структура, причетна до наркоманії та іншої мотивованої поведінки (2-5). Хоча більшість білків сімейства Фос експресуються тимчасово після впливу лікарських препаратів, і цей ефект послаблюється при хронічному дозуванні, ΔFosB, варіант сплайсингу fosB ген, стійкий до деградації та накопичується при повторному впливі лікарського засобу (6, 7). Зараз є вагомі докази того, що стійке підвищення рівня експресії ΔFosB в межах динорфіну / речовини P-позитивних середніх колючих нейронів NAc є нейроадаптацією, що призводить до підвищеної чутливості до наркотиків зловживання та вразливості до розвитку поведінки, характерної для звикання (8, 9). Дійсно, кокаїн встановлює перевагу умовних місць у менших дозах у трансгенних мишей з індукованою, специфічною для клітин надмірною експресією ΔFosB у цих нейронах, ніж у контрольних мишей (10). Крім того, миші, що експресують ΔFosB, набувають внутрішньовенне введення кокаїну в менших дозах і витрачають більше зусиль (тобто демонструють більш високі «точки пробою») для вливання кокаїну в графіки прогресивного співвідношення зміцнення (11). Ці дані разом указують на те, що підвищений ΔFosB в NAc підвищує чутливість до корисних ефектів кокаїну.
Кілька форм хронічного стресу, включаючи повторний фізичний стримуючий стрес або соціальний поразковий стрес, також викликають ΔFosB в NAc та кількох інших регіонах мозку (12-14). Така індукція спостерігається приблизно однаково в динорфінових / речовинах P- та енкефаліно-експресуючих середніх колючих нейронах. Оскільки більш високий рівень ΔFosB в NAc також підвищує чутливість до природних винагород (15-17), ці дані можуть відображати компенсаторну відповідь, яка потенційно може компенсувати деякі негативні (дисфоричні) наслідки хронічного стресу. Ця можливість підтримується експериментами, в яких миші дикого типу, що зазнали хронічного соціального стресового ураження, демонструють сильну негативну кореляцію між рівнями ΔFosB в NAc та ступенем, в якому миші демонструють шкідливі поведінкові реакції на стрес. Ці дані доповнюються експериментами, в яких ті ж лінії мишей, що експресують ΔFosB, які демонструють підвищену реакцію на кокаїн, також виявляють меншу сприйнятливість до хронічного соціального стресового ураження (14). Таким чином, посилена експресія ΔFosB в NAc, як видається, викликає стійкість до стресу ("стійкість").
Існує накопичення доказів того, що системи мозкових каппа-опіоїдних рецепторів (КОР) відіграють важливу роль у мотиваційних аспектах стресу. Адміністрація агоністів КОР виробляє дисфорію у людини (18, 19) та широкий спектр депресивно-подібних ефектів у гризунів (20-24). Важливо, що агоністи KOR можуть імітувати певні аспекти стресу (25-28). Один з механізмів, за допомогою якого це може статися, - це взаємодія між фактором вивільнення кортикотропіну стресу (CRF) і динорфіном, ендогенним лігандом для KOR (29): неприємні наслідки стресу з'являються внаслідок стимульованого вивільненням динорфіну, спричиненого CRF, та подальшої стимуляції КОР (30, 31). На підтримку цього механізму антагоністи KOR блокують наслідки стресу (20, 25, 32-35). У сукупності ці висновки дозволяють припустити, що дослідження агоністів КОР можуть дати значне розуміння мозкових механізмів реакції на стрес у гризунів.
Дані дослідження були розроблені для більш детальної оцінки того, як підвищена експресія ΔFosB впливає на чутливість до корисних та відразових стимулів, використовуючи єдиний поведінковий аналіз, який є дуже чутливим до обох: парадигма внутрішньочерепної самостимуляції (ICSS). У цьому тесті миші самостійно застосовують електричну стимуляцію за допомогою електродів, імплантованих у бічний гіпоталамус. Наркотики, що зловживають, зменшують кількість стимуляції, яка підтримує реагування («пороги»), тоді як лікування, яке спричиняє гемодонію або дисфорію у людей (наприклад, відміна наркотиків, антипсихотичні засоби, антиманійні засоби, агоністи каппа-опіоїдних рецепторів [KOR], стрес) підвищити пороги ICSS, що вказує на те, що кількість стимуляції, на яку раніше було реагувати, більше не є результатом лікування (огляд див. 36). Таким чином, ICSS чутливий до маніпуляцій, які збільшують винагороду, зменшують винагороду або підвищують відраза. Використання єдиного поведінкового аналізу для оцінки чутливості до нагороджувальних та аверсивних стимулів особливо вигідно для трансгенних мишей, оскільки це дає можливість стандартизованого набору умов та параметрів тестування, зменшуючи мінливість між аналізами в вимогах відповіді та історію лікування, що може ускладнити інтерпретацію даних. Ми виявили, що миші з підвищеною експресією ΔFosB в динорфінових / речовинах Р-експресуючих середніх колючих нейронах NAc та дорсальному стриатумі мають підвищену чутливість до корисних ефектів кокаїну, що супроводжуються зниженою чутливістю до стресогенних (аверсивних) ефектів агоніста KOR U50488, створюючи фенотип, який показує ознаки підвищеної вразливості до залежності, але підвищеної стійкості до стресу.
МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ
Звірята
Всього було створено 23-індукованих, бітрангенних мишей, що експресують ΔFosB (лінія 11A), використовуючи систему експресії геном експресії, регульовану тетрацикліном (37). Самців-мишей, що переносять трансгени NSE-tTA і TetOP-ΔFosB, вирощували на воді, що містить доксициклін (DOX, 100 мкг / мл; Sigma, St. Louis MO). Експерименти розпочалися через вісім тижнів після вилучення мишей 13 з DOX, щоб дозволити стабільне збільшення 7-кратного збільшення експресії трансгенних ΔFosB-опосередкованих TetOp в динорфіно-позитивних нейронах стриатуму (ΔFosB-ON; див. 10, 37, 38). Одинадцять мишей залишалися на DOX протягом тривалості експериментів і складали контрольну групу (Control). Миші були посмішниками, які були перенесені на фон C57BL / 6 принаймні покоління 12, і їх розміщували індивідуально з ad libitum доступ до їжі та води на світлі 12 h (7: 00 AM до 7: 00 PM). Крім того, миші 9, що несуть трансген само NSE-tTA, використовувались як друга контрольна група; їх вирощували на DOX, потім видаляли з DOX протягом ~ 8 тижнів до подальшого експерименту (OFF-DOX). Процедури проводилися відповідно до Національних інститутів здоров'я 1996 (NIH) Посібник з догляду та використання лабораторних тварин і з схвалення Інституційного комітету з догляду за тваринами та їх використання в лікарні Маклін.
Імуногістохімія
Трансгенна гіперекспресія була підтверджена імуногістохімією для FosB (Рис. 1). Бітрангенних мишей жертвували та перфузували трансскардно з фізіологічним розчином, збалансованим фосфатом 0.1 М та параформальдегідом 4%. Потім мозок видаляли, постфіксували і кріозахищали, як описано раніше (14, 38). Тканину розрізали на корональній площині на ділянки 30 мм та ділянки, імунофарбовані, використовуючи антитіло FosB (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA). Фарбування діамінобензидином застосовували для візуалізації позитивних клітин FosB. Зображення були отримані за допомогою контрастного мікроскопа зображення Zeiss Imager 1 і цифровим чином зафіксовано за допомогою програмного забезпечення Axiovison (Carl Zeiss, США, Peabody, MA).
Репрезентативні мікрофотографії бітрангенних мишей, що демонструють переекспресію ΔFosB. Ядерне маркування для FosB нижче у контрольних мишей, що утримуються на доксицикліні (ліва панель), ніж у тих, яким не вводили доксициклін (справа). ac = передня коммісія; NAc ...
ICSS
Мишам (25 – 28 g) анестезували внутрішньочерепною (ІП) ін'єкцією суміші кетамін-ксилазіну (80-10 мг / кг; Sigma) та імплантували монополярними стимулюючими електродами, спрямованими стереотактично до медіального пучка переднього мозку (MFB; в мм; від брегми, AP: −1.9, ML: −0.8, DV: −4.8 нижче дура, згідно з атласом Паксіноса і Франкліна, 2nd ред., 2001). Після однотижневого періоду відновлення мишей навчали реагувати на стимуляцію мозку під час щоденних одногодинних сеансів (39). Струм стимуляції був налаштований на найменше значення, яке б підтримувало стабільну реакцію (відповіді 60 ± 6 / хв) протягом днів 3. Це значення вважалося "мінімальним струмом", і цей підхід застосовувався раніше для виявлення мутаційних відмінностей в базальній чутливості до корисних ефектів стимуляції (40). Після вимірювання мінімального струму для кожної миші він залишався постійним. Потім мишам було дозволено реагувати на одну з частот стимуляції 15, представлену у порядку зменшення (журнал 0.0510 одиниць кроків) протягом п’ятнадцяти випробувань 50 сек. Випробуванням передував другий простір 5, де було надано непередбачувану стимуляцію, а потім тайм-аут 5 сек, в якому реагування не посилено. Кожен набір випробувань 15 (або "пройти") був представлений і відповідав під час кожного записаного 50 сек. Протягом тижня тренувань 3 – 4 діапазон використовуваних частот був відрегульований таким чином, що миші реагували через найвищі частоти 6 – 7, стабільно над пропусками 6 (90 хв. Тренування). Найнижча частота, яка підтримувала відповідь (поріг ICSS, або "нульовий нуль"), була обчислена за допомогою аналізу найменших квадратів аналізу найкращого розміру (36, 41). Коли у тварин спостерігали стабільні середні пороги ICSS (± 10% протягом 5 днів поспіль), вимірювали вплив лікування препаратами на поріг ICSS.
Тестування на наркотики
Кокаїну HCl та (±) -trans-U50488 метансульфаноат (Sigma) розчиняли в фізіологічному розчині 0.9% та вводили ІР в об'ємі 10 мл / кг. Миші реагували через проходи 3 безпосередньо перед лікуванням препаратом, а порогові значення від другого та третього проходу усереднювались для отримання базових параметрів (порогової та максимальної швидкості реакції). Потім кожна миша отримала ін'єкцію лікарського засобу або носія і була випробувана на 15 хв відразу після ін'єкцій. Битрансгенним мишам отримували дози кокаїну (0.625 – 10 мг / кг) або U50488 (0.03 – 5.5 мг / кг) у порядку зростання. Миші OFF-DOX отримували тільки кокаїн. Кожне лікування препаратом проводило тест на транспортному засобі попереднього дня, щоб переконатися, що миша одужала попередні методи лікування та мінімізувала умовні ефекти ліків. Для кокаїну та кокаїну було встановлено двотижневий інтервал U50488 експерименти. Як зазначено вище, тварин, які не виявили стабільної базової лінії, було реагувати. Групові відмінності аналізували за допомогою t-тест (мінімальний поточний показник), ANOVA (вплив лікарських засобів на порогову та максимальну швидкість); значні ефекти аналізували далі, використовуючи Постфактум тести (тест Даннета). У кожному конкретному випадку порівняння проводилися на основі нульової гіпотези про те, що засоби в умовах лікування наркотиками не відрізнятимуться від середнього значення в стані, що лікується препаратом. Тому що, як відомо, кокаїн знижує поріг винагороди в ICSS (42), порівняння транспортних засобів проводилися на основі гіпотези про те, що кокаїн знизить поріг винагороди. І навпаки, тому, що було показано, що агоністи каппи підвищують поріг винагороди в ICSS (23), були зроблені порівняння щодо транспортних засобів на основі гіпотези, що U50488 аналогічно підвищить поріг винагороди. Розміщення електродів було підтверджено гістологією (Рис. 2).
Представницька мікрофотографія зображує стимулююче розміщення електродів для ICSS (стрілка). LHA = бічна гіпоталамічна область; fx = fornix. Шкала масштабу = 250 мкм.
РЕЗУЛЬТАТИ
Перевиразка ΔFosB і мінімальні поточні заходи
Всі миші швидко набули поведінки ICSS і реагували з високою швидкістю на стимуляцію MFB. Не було групових відмінностей у мінімальному пороговому значенні між мишами, що перенапружували ΔFosB у стриатумі, та NAc (ΔFosB-ON) та тими, що підтримуються на DOX (контроль; t(22)= 0.26, не значимо [ns]) (Рис. 3) Це вказує на те, що сама генетична маніпуляція не впливає на чутливість до корисного впливу латеральної гіпоталамічної стимуляції в базових умовах.
Невимовна екскреція ΔFosB не впливає на мінімальний струм, необхідний для підтримки ICSS. Scatterplot показує середній мінімальний струм (бар), необхідний для підтримки стійкої поведінки ICSS (відповіді 60 ± 6 / хв) у окремих мишей (заповнені кола) ...
ΔFosB перенапруження та ефекти кокаїну
Кокаїн знижував середні пороги ICSS у всіх груп мишей, викликаючи зсув ліворуч у частотах частот ICSS (4A, B). Миші ΔFosB-ON були більш чутливими до корисних ефектів кокаїну: повторна міра ANOVA шляхом 2 на середні пороги ICSS виявила основні ефекти дози кокаїну (F(5,65)= 11.20, P<0.01) та лікування DOX (F(1,13)= 6.23, P<0.05), але без дози × DOX взаємодії (F(5,65)= 0.87, нс). Попередньо заплановані контрасти (тести Даннета) з фізіологічним лікуванням в межах кожної групи показали, що миші ΔFosB-ON (n= 8) показало значне зниження порогу ІССС у дозах ≥1.25 мг / кг, тоді як для отримання значних ефектів у контрольних (ON-DOX) мишей була потрібна доза 10 мг / кг (Рис. 4C). Повторні заходи ANOVA у напрямку 2 на максимальних показниках відповіді виявили значний головний ефект дози кокаїну (F(5,65)= 3.89, P<0.05). Заздалегідь заплановані контрасти з обробкою сольовим розчином у кожній групі показали, що кокаїн призводить до збільшення швидкості ефекту при дозах ≥5 мг / кг у мишей ΔFosB-ON, без ефекту при будь-якій дозі у контрольних мишей (4D). Основного ефекту від лікування DOX не було (F(1,13)= 1.56, нс), і не було взаємодії дози × DOX (F(5,65)= 0.43, нс). Само лікування DOX не впливало на реагування на дозу тестування кокаїну (10 мг / кг), оскільки групи контролю та OFF-DOX не виявляли різниці у порогових рівнях винагороди (Рис. 4C, вставка; t(14)= 0.27, нс) або максимальна кількість відповідей (4D, вставка; t(14)= 0.34, нс).
Невимовна перенапруження ΔFosB підвищує чутливість до корисних ефектів кокаїну. (A, B) Функції частоти частоти для окремих представницьких мишей у кожній групі демонструють зрушення вліво в обох групах, які більше ΔFosB-ON ...
ΔFosB перенапруження та U50488 ефекти
Агоніст КОР U50488 підвищені середні пороги ICSS у контрольних мишей, спричиняючи зрушення праворуч у частотно-частотній функції цієї групи, тоді як миші ΔFosB-ON були нечутливі до препарату (5A, B). Повторне вимірювання ANOVA у напрямку 2 щодо середніх порогових значень ICSS продемонструвало основні ефекти від дози препарату (F(6,60)= 3.45, P<0.01), лікування DOX (F(1,10)= 18.73, P<0.01) та значну дозу × DOX взаємодії (F(6,60)= 2.95, P Post hoc тестування (тест Даннета) показало, що порівняно з фізіологічним засобом, U50488 (5.5 мг / кг) призвело до значного підвищення порогів ICSS у контрольних мишей (n= 4), але не мав ефекту у мишей ΔFosB-ON (Рис. 5C). Крім того, була значна різниця між групами в цій дозі. Повторне вимірювання ANOVA у напрямку 2 щодо максимальної швидкості відповіді не виявило основних ефектів дози (F(6,60)= Лікування 1.95, нс) або DOX (F(1,10)= 4.66, нс [P= 0.06]), і не було взаємодії дози × DOX (F(6,60)= 1.31, нс) (5D). Ці дані вказують на це U50488 не вплинув суттєво на реагування у випробуваних умовах.
Невимовна ΔFosB перенапруження блокує анедонічні ефекти U50488. (A, B) Функції частоти частоти для окремих представницьких мишей у кожній групі демонструють праворуч ...
ОБГОВОРЕННЯ
Ми показуємо, що миші з індукованою надмірністю ΔFosB в NAc та інших смугастих регіонах більш чутливі до корисних ефектів кокаїну і менш чутливі до продепресивних ефектів агоніста KOR U50488 порівняно зі звичайними мишами.
Ці дані узгоджуються з існуючою літературою щодо ролі ΔFosB у нагородженні та стресі за наркотики та поширюють їх кількома важливими способами. Попередня робота з впливом надмірної експресії ΔFosB на винагороду за вживане ліки та парадигми самовведення препарату (10, 11). Дані експериментів ICSS доповнюють цю роботу, надаючи «в реальному часі» індекс впливу лікарських засобів на чутливість схеми нагородження мозку. Дослідження мишей дикого типу показали, що фармакологічні маніпуляції можуть збільшуватися (наприклад, кокаїном) або зменшуватися (наприклад, U50488) корисний вплив стимуляції MFB (24); Таким чином, ICSS забезпечує метод кількісного визначення гедонічного стану, коли тварина знаходиться під впливом медикаментозного лікування. Оскільки наркотики, які, як відомо, є корисними або недоброзичливими у людини, дають протилежні (тобто нижчі та вищі пороги відповідно) виходу у ГКС гризунів, парадигма може більш надійно дисоціювати ці стани, ніж може самостійне введення наркотиків, де нижчі показники самовведення можуть вказують або на ситості, або на появу неприємних ефектів (36). Крім того, ICSS уникає потенційних заплутань, що лікування наркотиками може спричинити розвиток та вираження вивчених реакцій у класичних парадигмах кондиціонування, які часто використовуються для вивчення винагороди за наркотики (тобто, умовного ставлення).
Наші порогові дані ICSS чітко вказують на те, що індукція ΔFosB посилює корисні ефекти кокаїну, оскільки наркотик призводить до значного зниження порогових значень ICSS при менших дозах, ніж у контрольних послідах, у яких не було індуковано надмірної експресії. Той факт, що миші ΔFosB-ON також показали збільшення максимальних показників реакції на високі дози кокаїну, викликає можливість, що вплив перевираження ΔFosB на пороги ICSS є артефактом підвищеної опорно-рухової активності або можливостей реакції (43). Це малоймовірно з кількох причин. По-перше, наш метод аналізу для вимірювання тета-0 використовує лінію найменших квадратів, що найкраще підходить для оцінки частоти, з якою стимуляція стає корисною. Оскільки алгоритм регресії знижує екстремальні значення, він мінімально чутливий до змін, викликаних лікуванням, у можливостях реагування; навпаки, зміни лише можливостей реагування можуть спричинити артефактичні зрушення порогів при використанні M-50, міри, аналогічної ED-50 у фармакології (див. 36, 41, 44, 45). По-друге, збільшення максимальних показників відповіді вище базових значень виявляється лише при найвищих дозах кокаїну, вдвічі вищих, ніж у тих, у яких порогові показники ICSS для ΔFosB-ON значно нижчі, ніж у контрольних. Нарешті, якщо вплив ΔFosB на пороги ICSS був обумовлений неспецифічними активуючими ефектами мутації, очікується, що миші також виявляють більшу чутливість до самих ефектів стимуляції MFB, що проявляється як нижчий середній мінімальний струм для швидкості підтримки 60 ± 6 відповідей / хв, або за рахунок збільшення базової максимальної швидкості відповіді після обробки носієм. Ми не знайшли жодних доказів жодного з цих наслідків. Разом ці висновки дозволяють стверджувати, що перевищення експресії ΔFosB викликає підвищену чутливість як до корисних ефектів (при низьких до високих дозах), так і до стимулюючих (лише у великих дозах) ефектів кокаїну. Аналогічна картина ефектів раніше повідомлялася у мишей з мутацією, яка спричиняє маніяподібні ознаки (40).
Цікаво, що завищена експресія ΔFosB скасувала порогові, продепресивні ефекти U50488. Яоскільки лікування агоністом KOR може імітувати певні наслідки стресу (25-28), ця знахідка є передбачуваною ознакою стійкості; Дійсно, перевищення експресії ΔFosB було пов'язане з стійкістю до депресивно-наслідкових наслідків стресу хронічного соціального ураження на перевагу сахарози та соціальну взаємодію (14, 46).
Стрес підвищує експресію динорфіну (47, 48), а антагоністи KOR виробляють антидепресантні та антистресоподібні ефекти (20, 32, 47, 49). Більше того, аверсивний компонент активації гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової залози, що супроводжує стрес, опосередковується динорфіном, оскільки умовна відраза до сигналів, пов’язаних із стресом плавання або вивільненням кортикотрофіну, блокується антагоністами KOR або нокаутом гена динорфіну (30). Миші, використані в цих експериментах, демонструють селективну надвиразку ΔFosB у нейронах динорфіну стриатуму. Це в свою чергу знижує експресію динорфіну в цих нейронах (38), ефект, який можна передбачити для зниження базової функції мозкових систем КОР. Крім того, оскільки активація KOR послаблює вивільнення дофаміну (DA; 22, 50), передавач, який, як відомо, відіграє невід'ємну роль у підтримці ICSS (51-53), цей ефект може також частково пояснити, чому миші з великою експресією ΔFosB демонструють підвищену чутливість до винагороди за кокаїн. Той факт, що у цих мишей ослаблений тонус динорфіну разом з нечутливістю до продепресивному ефекту екзогенних агоністів KOR, створює можливість того, що мутація виробляє більш широкий набір нейроадаптанів, здатних компенсувати "анти-нагородні" системи в мозку (54).
Незалежно від того, спричинене хронічним впливом наркотиків зловживанням або стресом, індукція ΔFosB та динорфіну може розглядатися як протилежна нейроадаптація. Здається, що ΔFosB позитивно впливає на чутливість до різноманітних фармакологічних та природних винагород (10, 11, 15). Однак, здається, що система динорфіну-КОР викликає продепресивні стани, що включають елементи ангедонії, дисфорії та аверсії у людей та лабораторних тварин (19, 21, 35, 55).
В непатологічних умовах ці адаптації можуть компенсувати одна одну, що призводить до гомеостатичної відповіді, яка компенсує зовнішні впливи на гедонічний тон. У світлі доказів того, що збудливість серед NAc серед колючих нейронів змінюється обернено залежно від стану настрою (14, 56, 57), ΔFosB може чинити захисні ефекти проти стресових факторів, що викликають дисфорію, зменшуючи збудливість цих клітин за допомогою посиленої експресії GluR2 (10), що сприяє утворенню GluR2-вмісних, непроникних для кальцію рецепторів AMPA (розглянуто в 58).
На відміну від цього, аноністи динорфіну або KOR можуть послаблювати підвищений рівень DA, що супроводжує вплив наркотиків, що зловживають. (59). Наркоманія та депресія у людини часто супутні і спричинені життєвим стресом (60-62). На відміну від цього, фенотип мишей ΔFosB надмірно експресує - один із посилених пошуків наркотиків, але стійкість до депресивних наслідків стресу. Механізми, що лежать в основі цієї дисоціації, є незрозумілими, але це може бути пов'язано з обмеженою схемою перевираження ΔFosB, проявленої цими мишами. Підвищена смугаста ΔFosB і подальше зниження динорфіну є лише двома з численних нейроадаптацій, які супроводжують вплив лікарських препаратів та стрес (63, 64). Як такі, вони навряд чи повністю відтворять набір змін, які призводять до коморбідних симптомів звикання та депресії. Важливо також підкреслити, що ці дослідження стосуються лише ефекту ΔFosB, і що при нормальних обставинах вплив наркотиків зловживання та стресу спричиняє тимчасове збільшення експресії інших білків сімейства Fos, які не вивчені тут, включаючи повнорозмірний FosB (9).
Підводячи підсумок, ми використовували ICSS у трансгенних мишах, що перенапружували ΔFosB, щоб показати, що ця генетична маніпуляція посилює корисні ефекти кокаїну. Ми також виявили, що це надає стійкість до продепресивних ефектів активації KOR шляхом U50588. Оскільки система динорфіну-КОР є ключовим посередником афективних наслідків стресу, ці дані узгоджуються з гіпотезою, що ΔFosB підвищує чутливість до винагороди, одночасно знижуючи чутливість до стресорів. Таким чином, посилення експресії ΔFosB може за певних обставин сприяти стійкості.
ПОДЯКА
Це дослідження було підтримано Національним інститутом зловживання наркотиками та Національним інститутом психічного здоров'я (DA026250 до JWM, MH51399 і DA008227 до EJN та MH063266 до WAC).
Виноски
Заява видавця: Це PDF-файл неозброєного рукопису, який був прийнятий до публікації. Як послугу нашим клієнтам ми надаємо цю ранню версію рукопису. Рукопис буде підданий копіюванню, набору тексту та перегляду отриманого доказу до його опублікування в остаточній формі. Зверніть увагу, що під час виробничого процесу можуть бути виявлені помилки, які можуть вплинути на вміст, і всі правові застереження, які стосуються журналу, стосуються.
Розкриття / конфлікти інтересів
За останні 3 роки доктор Карлезон отримав компенсацію від HUYA Biosciences та Myneurolab.com. Він має декілька патентів та патентних заявок, які не пов'язані з роботою, описаною в цьому звіті. Немає жодних особистих фінансових фондів, які можуть сприйматися як конфлікт інтересів. Д-р Нестлер є консультантом у наукових лабораторіях PsychoGenics та Merck. Доктор Мушамп, д-р Робісон та пані Немет повідомляють про відсутність біомедичних фінансових проблем та можливих конфліктів інтересів.
Посилання
1. Надія Б, Кософський Б, Хайман С.Є., Нестлер Е.Ж. Регулювання негайної ранньої експресії гена та зв'язування AP-1 в ядрі щурів, що хронізується хронічним кокаїном. Proc Natl Acad Sci США A. 1992; 89: 5764 – 5768. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
2. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Від мотивації до дії: функціональний інтерфейс між лімбічною системою та руховою системою. Прог Невробіол. 1980; 14: 69 – 97. [PubMed]
3. Carlezon WA, молодший, Thomas MJ. Біологічні субстрати нагороди та відрази: ядро гіпотези про активність. Нейрофармакологія. 2009; 56 Suppl 1: 122 – 132. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
4. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH. Ядро припадає на комплекс функціонально відмінних нейронних ансамблів: інтеграція поведінкових, електрофізіологічних та анатомічних даних. ProgNeurobiol. 1994; 42: 719 – 761. [PubMed]
5. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Відхилення від звички: нервова основа вродженої поведінки в залежності від кокаїну. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 212 – 219. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
6. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y та ін. Індукція тривалого комплексу AP-1, що складається із змінених фос-білків білків у мозку хронічним кокаїном та іншими хронічними методами лікування. Нейрон. 1994; 13: 1235 – 1244. [PubMed]
7. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT та ін. Регулювання дельта FosB і FosB-подібних білків методом електроконвульсивного захоплення та лікування кокаїном. Mol Pharmacol. 1995; 48: 880 – 889. [PubMed]
8. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: молекулярний перемикач для тривалої адаптації в мозку. Молекулярні дослідження мозку. 2004; 132: 146 – 154. [PubMed]
9. Nestler EJ. Транскрипційні механізми звикання: роль ΔFosB. Філософські трансакції Королівського товариства Б: Біологічні науки. 2008; 363: 3245 – 3255. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM та ін. Експресія фактора транскрипції deltaFosB в мозку контролює чутливість до кокаїну. Природа. 1999; 401: 272 – 276. [PubMed]
11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Перенапруження DeltaFosB, характерне для типу стриатальних клітин, посилює стимул кокаїну. J Neurosci. 2003; 23: 2488 – 2493. [PubMed]
12. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Індукція deltaFosB у структурах мозку, пов’язаних із винагородою, після хронічного стресу. J Neurosci. 2004; 24: 10594 – 10602. [PubMed]
13. Нікуліна Е.М., Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr. Тривала зміна мезокортиколімбічних структур після багаторазового соціального уражувального стресу у щурів: час мРНК мю-опіоїдних рецепторів і імунореактивність FosB / DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2008: 27: 2272 – 2284. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
14. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN та ін. ΔFosB в ланцюгах нагород мозку опосередковує стійкість до стресу та антидепресантних реакцій. Нейрова наука. 2010; 13: 745 – 752. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
15. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A та ін. Вплив FosB на накопичення ядра на природну поведінку. Журнал нейронауки. 2008; 28: 10272 – 10277. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
16. Хеджування В.Л., Чакраварти S, Nestler EJ, Meisel RL. Перенапруження Delta FosB в ядрах посилює сексуальну винагороду у сирійських хом'яків. Гени Мозговий Бехав. 2009; 8: 442 – 449. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
17. Глечики KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN та ін. DeltaFosB в ядрі акумуляторів має вирішальне значення для посилення ефектів сексуальної винагороди. Гени Мозговий Бехав. 2010; 9: 831 – 840. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
18. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Психотомієз, опосередкований рецепторами каппа-опіату. Наука. 1986; 233: 774 – 776. [PubMed]
19. Ваденберг М.Л. Огляд властивостей спірадоліну: потужний та селективний агоніст каппа-опіоїдних рецепторів. CNS наркотиків, рев. 2003; 9: 187 – 198. [PubMed]
20. Mague SD. Ефекти, подібні до антидепресантів, антагоністів каппа-опіоїдних рецепторів у тесті на примусове плавання у щурів. Журнал фармакології та експериментальних терапевтичних засобів. 2003; 305: 323 – 330. [PubMed]
21. Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr Вплив лігандів каппа-опіоїдних рецепторів на внутрішньочерепну самостимуляцію у щурів. Психофармакологія (Берл) 2004; 172: 463 – 470. [PubMed]
22. Carlezon WA, Jr, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, et al. Депресивноподібний вплив агоніста каппа-опіоїдного рецептора сальвінорину А на поведінку та нейрохімію у щурів. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 316: 440 – 447. [PubMed]
23. Tomasiewicz H, Todtenkopf M, Chartoff E, Cohen B, Carlezonjr W. Каппа-Опіоїдний агоніст U69,593 блокує посилення кокаїну нагороди стимулювання мозку. Біологічна психіатрія. 2008; 64: 982 – 988. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
24. Діньєрі Ж.А., Немет CL, Парсегіан А, Карле Т, Гуревич В.В., Гуревич Е. та ін. Змінена чутливість до корисних та відразових препаратів у мишей з індукованим порушенням функції білка, що зв'язує елемент cAMP, в межах ядра. J Neurosci. 2009; 29: 1855 – 1859. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
25. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. Антагонізм опіоїдних рецепторів Kappa та порушення генів продинорфіну блокують реакції поведінки, спричинені стресом. J Neurosci. 2003; 23: 5674 – 5683. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
26. McLaughlin JP, Land BB, Li S, Pintar JE, Chavkin C. Попередня активація каппа-опіоїдних рецепторів U50,488 імітувала повторний примусовий плавальний стрес для посилення кондиціонування переваги місця для кокаїну. Нейропсихофармакологія. 2006; 31: 787 – 794. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
27. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. Реакції поведінки, спричинені соціальним поразкою, опосередковуються ендогенною опіоїдною системою каппи. Нейропсихофармакологія. 2006; 31: 1241 – 1248. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
28. Carey AN, Lyons AM, Shay CF, Dunton O, McLaughlin JP. Ендогенна активація опіоїдів каппа опосередковує спричинений стресом дефіцит у навчанні та пам’яті. J Neurosci. 2009; 29: 4293 – 4300. [PubMed]
29. Чавкін С, Джеймс І.Ф., Гольдштейн А. Динорфін - специфічний ендогенний ліганд каппіопіоїдного рецептора. Наука. 1982; 215: 413 – 415. [PubMed]
30. Земля BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Дисфоричний компонент стресу кодується активацією дипальфінової каппа-опіоїдної системи. J Neurosci. 2008; 28: 407 – 414. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
31. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB та ін. Селективна делеція p38α MAPK в серотонінергічних нейронах створює стійкість до стресу в моделях депресії та залежності. Нейрон. (В пресі) [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
32. Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr. Змінена чутливість до кокаїну та підвищена нерухомість у випробуванні примусового плавання, пов’язаному з підвищеною експресією білка, що зв'язує cAMP, в ядрах ядер. J Neurosci. 2001; 21: 7397 – 7403. [PubMed]
33. Бердслі PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Диференціальні ефекти нового антагоніста рецептора опіоїдних рецепторів JDTic на відновлення пошуку кокаїну, спричиненого стресовими ступнями проти кокаїну, та його антидепресантних ефектів у щурів. Психофармакологія (Берл) 2005; 183: 118 – 126. [PubMed]
34. Knoll AT, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA. Анксіолітичні ефекти антагоністів κ-опіоїдних рецепторів у моделях невченого та вивченого страху у щурів. Журнал фармакології та експериментальних терапевтичних засобів. 2007; 323: 838 – 845. [PubMed]
35. Knoll AT, Carlezon WA., Jr Dynorphin, стрес та депресія. Мозок Рез. 2010; 1314: 56 – 73. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
36. Carlezon WA, Chartoff EH. Внутрішньочерепне самостимуляція (ІКСС) у гризунів для вивчення нейробіології мотивації. Протоколи природи. 2007; 2: 2987 – 2995. [PubMed]
37. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE та ін. Трансгенні тварини з індукованою, цільовою експресією генів у мозку. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495 – 503. [PubMed]
38. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB та ін. Важлива роль ΔFosB в ядрі, що накопичується в дії морфіну. Нейрова наука. 2006; 9: 205 – 211. [PubMed]
39. Gilliss BCM, Pieper J, Carlezon W. Кокаїн та SKF-82958 потенціюють нагороду за стимуляцію мозку у мишей Swiss-Webster. Психофармакологія. 2002; 163: 238 – 248. [PubMed]
40. Roybal K, Theobold D, Graham A, DiNieri JA, Russo SJ, Krishnan V та ін. Маніалогічна поведінка, викликана зривом CLOCK. Proc Natl Acad Sci США A. 2007; 104: 6406 – 6411. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
41. Miliaressis E, Rompre PP, Durivage A. Психофізичний метод відображення поведінкових субстратів за допомогою рухомого електрода. Brain Res Bull. 1982; 8: 693 – 701. [PubMed]
42. Мудрий РА. Наркотики, що викликають звикання, і стимулювання мозку. Annu Rev Neurosci. 1996; 19: 319 – 340. [PubMed]
43. Лібман Дж. М. Дискримінація між винагородою та результативністю: критичний огляд методології внутрішньочерепного самостимуляції. Neurosci Biobehav Rev. 1983; 7: 45 – 72. [PubMed]
44. Miliaressis E, Rompre PP, Laviolette P, Philippe L, Coulombe D. Парадигма зсуву кривих у самостимуляції. Фізіол Бехав. 1986; 37: 85 – 91. [PubMed]
45. Ромпре ПП, Мудрий Р.А. Опіоїдно-нейролептична взаємодія при самостимуляції стовбура мозку. Мозок Рез. 1989; 477: 144 – 151. [PubMed]
46. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E та ін. Фактор реакції на сироватку сприяє стійкості до хронічного соціального стресу завдяки індукції DeltaFosB. J Neurosci. 2010; 30: 14585 – 14592. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
47. Шираяма Y, Ісіда Н, Івата М, Хазама Г.І., Кавахара Р, Думан Р.С. Стрес підвищує імунореактивність динорфіну в лімбічних областях мозку, а антагонізм динорфіну викликає антидепресантні ефекти. J Neurochem. 2004; 90: 1258 – 1268. [PubMed]
48. Chartoff EH, Papadopoulou M, MacDonald ML, Parsegian A, Potter D, Konradi C та ін. Дезипрамін зменшує експресію активованого стресом динорфіну та фосфорилювання CREB в тканині NAc. Mol Pharmacol. 2009; 75: 704 – 712. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
49. Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N та ін. Інгібування білка зв'язування елементами cAMP або динорфіну в ядрі ядра виробляє антидепресантний ефект. J Neurosci. 2002; 22: 10883 – 10890. [PubMed]
50. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Протилежні тонічно активні ендогенні опіоїдні системи модулюють мезолімбічний дофамінергічний шлях. Proc Natl Acad Sci США A. 1992; 89: 2046 – 2050. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
51. Ернандес Г, Шизгал П. Динамічні зміни тонусу дофаміну під час самостимуляції вентральної тегментальної зони у щурів. Поведінкові дослідження мозку. 2009; 198: 91 – 97. [PubMed]
52. Ви ZB, Chen YQ, Wise RA. Дофамін і глутамат вивільняються в ядрах ядер і в вентральній тегментальній області щура після бічного гіпоталамічного самостимуляції. Неврознавство. 2001; 107: 629 – 639. [PubMed]
53. Ернандес G, Хайнс Е, Раджабі Н, Стюарт Дж, Арванітогіаніаніс А, Шизгал П. Передбачувані та непередбачувані винагороди викликають подібні зміни в тонусі дофаміну. Поведінкова неврологія. 2007; 121: 887 – 895. [PubMed]
54. Koob GF, Le Moal M. Addiction та Brain Antireward System. Ану Рев Психол. 2008; 59: 29 – 53. [PubMed]
55. Walsh SL, штам EC, Abreu ME, Bigelow GE. Енадолін, селективний агоніст опіоїдного каппа: порівняння з буторфанолом та гідроморфоном у людини. Психофармакологія (Берл) 2001; 157: 151 – 162. [PubMed]
56. Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ та ін. CREB модулює збудливість ядра, що приєднує нейрони. Nat Neurosci. 2006; 9: 475 – 477. [PubMed]
57. Roitman MF, Wheeler RA, Tiesinga PH, Roitman JD, Carelli RM. Нейрологічні відповіді на природну винагороду генонічних та ядерних прихильників регулюються відмовою умовою. Дізнайтеся Мем. 2010; 17: 539 – 546. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
58. Derkach VA, Oh MC, Guire ES, Soderling TR. Регуляторні механізми рецепторів AMPA в синаптичній пластичності. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 101 – 113. [PubMed]
59. Шиппенберг Т.С., Сапата А, Чефер VI. Динорфін та патофізіологія наркоманії. Pharmacol Ther. 2007; 116: 306 – 321. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
60. Якобсен Л.К., Саутвік С.М., Костен ТР. Розлади вживання речовин у пацієнтів з посттравматичним стресовим розладом: огляд літератури. Am J Психіатрія. 2001; 158: 1184 – 1190. [PubMed]
61. Swendsen J, Conway KP, Degenhardt L, Glantz M, Jin R, Merikangas KR, et al. Психічні розлади як фактори ризику вживання наркотиків, зловживання та залежності: результати результатів 10 року, проведеного в рамках Національного опитування щодо захворюваності. Наркоманія. 2010; 105: 1117 – 1128. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
62. Лю РТ, Сплав Л.Б. Генерація стресу при депресії: систематичний огляд емпіричної літератури та рекомендації щодо подальшого вивчення. Clin Psychol Rev. 2010; 30: 582 – 593. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
63. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Нейронні механізми наркоманії: роль нагородженого навчання і пам'яті. Annu Rev Neurosci. 2006: 29: 565 – 598. [PubMed]
64. McEwen BS, Gianaros PJ. Пластичність мозку, спричинена стресом і алостазом. Annu Rev Med. 2011; 62: 431 – 445. [PubMed]
;