- ПОВНА ВИВЧЕННЯ
- Scicurious пояснення - За стійкість до стресу подякуйте DeltaFosB
Nat Neurosci. 2010 червень; 13(6): 745-752. Опубліковано онлайн 2010 травня 16. doi: 10.1038 / nn.2551
Вінсент Віалу,1 Альфред Дж. Робісон,1, * Квінсі С. Лаплант,1, * Херб Е. Ковінгтон, III,1 Девід М. Діц,1 Йосінорі Н. Оніші,1 Ezekiell Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Емілі Л. Уоттс,1 Діана Л. Уоллес,2, § Серхіо Д. Інігуез,3 Йоко Х. Оніші,1 Мішель А. Штайнер,4 Брендон Уоррен,3 Вайшнав Крішнан,2 Rachael L. Neve,5 Subroto Ghose,2 Олів'є Бертон,2, § Керол А. Таммінга,2 та Ерік Дж. Нестлер1
Інформація про автора ► Інформація про авторські права та ліцензії ►
Остаточна редагована версія цієї статті видавця доступна за адресою Nat Neurosci
Див. Інші статті у PMC cite опублікованої статті.
абстрактний
На відміну від великої літератури про вплив стресу на мозок, відносно мало відомо про молекулярні механізми стійкості, здатність деяких осіб уникнути шкідливих наслідків стресу. HМи показуємо, що фактор транскрипції ΔFosB опосередковує істотний механізм стійкості у мишей. Індукція ΔFosB в ядрі accumbens, ключовій області винагороди мозку, у відповідь на хронічний стрес соціального ураження є одночасно необхідною і достатньою для стійкості. Індукція ΔFosB також необхідна для здатності стандартного антидепресанта, флуоксетину, змінити поведінкову патологію, викликану соціальним ураженням. ΔFosB виробляє ці ефекти через індукцію субодиниці рецептора глутамату GluR2 АМРА, що знижує чутливість нейронів nucleus accumbens до глутамату та через інші синаптичні білки.. Разом ці дані встановлюють новий молекулярний шлях, що лежить в основі як стійкості, так і антидепресивної дії.
ВСТУП
Люди, які піддаються сильному стресу, демонструють різні реакції, деякі з них здатні подолати кризу, в той час як інші розвивають важку психопатологію, таку як депресія або посттравматичний стресовий розлад (ПТСР). Здатність справлятися зі стресовими ситуаціями, тобто стійкість, залежить від розвитку адекватних поведінкових і психологічних адаптацій до хронічного стресу1,2. Психологічні конструкції, які сприяють стійкості, включають в себе відданість, терпіння, оптимізм і самооцінку, а також здатність модулювати емоції і розвивати адаптивну соціальну поведінку. Ці риси впливають на систему винагороди мозку, яка, як видається, є критичною детермінантою для виникнення патологічних проти еластичних фенотипів3,4. Невробіологічні кореляти вразливості або стійкості до стресу виявляються у людей, але ступінь, до якої вони є причиною або наслідком сприйнятливості, залишається невідомим.5.
Серед нинішніх моделей депресії та ПТСР, що страждають від гризунів, хронічний соціальний стрес є етологічно допустимим підходом, який викликає довготривалі фізіологічні навантаження.6-8 і поведінкові9-11 зміни, включаючи соціальне уникнення, анедонію та симптоми, подібні до тривоги, включаючи активацію декількох нейронних ланцюгів та нейрохімічних систем12-15. Нормалізація соціального уникнення через хронічне, але не гостре, антидепресантне лікування робить його цінною моделлю для вивчення аспектів депресії та ПТСР у людей11,16. Значна частка (~ 30%) хронічно переможених мишей уникає більшості негативних поведінкових наслідків ураження10, що дозволяє експериментальні дослідження пружності. В той час, як індукція декількох білків в ядрі accumbens (NAc), що є ключовим регіоном винагороди мозку, виявилася важливою для експресії депресивно-подібної поведінки після поразки10,11,17,18Набагато менше відомо про молекулярну основу стійкості, опосередкованої цією областю мозку. Тут ми розглянули це питання, сфокусувавшись на ΔFosB, фактор транскрипції сімейства Fos, індукований в NAc препаратами зловживання, природними нагородами та кількома типами стресу.19-21.
РЕЗУЛЬТАТИ
ΔFosB в NAc сприяє стійкості до соціального уражуючого стресу
Чоловікам миші C57BL / 6J піддавали десяти днів поспіль соціальної поразки10,11, а потім розділені на сприйнятливі та стійкі популяції на основі міри соціального уникнення (Рис. 1a), що корелює з деякими іншими депресивно-подібними поведінками10. Ми виявили збільшення ΔFosB, виміряного за допомогою імуногістохімії, в NAc після хронічного соціального ураження (1b, c), з пружними мишами, які показують найбільшу індукцію ΔFosB як в ядрах, так і в оболонці NAc субрегіонів (1b, c). Більше того, ми спостерігали сильну (p <0.01) кореляцію між рівнями ΔFosB та соціальною взаємодією (r = 0.80, оболонка NAc; r = 0.85, серцевина NAc; r = 0.86, ціла NAc), що свідчить про те, що ступінь індукції ΔFosB в NAc може бути критичним фактором, який визначає, чи виявляє тварина чутливий та еластичний фенотип. Вестерн-блот-аналіз розсічень NAc, що містять ядра та субрегіони оболонки, підтвердив індукцію ΔFosB лише у пружних мишей (див. Додатковий рис. 1).
Індукція ΔFosB в NAc шляхом соціального ураження опосередковує стійкість
Для перевірки функціональних наслідків індукції ΔFosB ми використовували бістрансгенних мишей, які індукційно перевиражали ΔFosB специфічно у дорослому NAc і дорзальному стриатуму22. Ці миші показали знижену схильність до розвитку соціального уникнення після чотирьох-десяти днів соціальної поразки (Рис. 1d), тим самим припускаючи, що ΔFosB надає захисну дію проти соціального стресу. І навпаки, ми використовували бістрансгенних мишей, які індукційно перевиражали ΔcJun, транскрипційно неактивний усічений мутант cJun, який антагонізує активність ΔFosB23,24. На відміну від мишей, що перенапружують ΔFosB, миші, що перенапружують ΔcJun, є більш сприйнятливими до хронічного соціального ураження, ніж контрольні, які показують максимальну поведінку після 4 днів поразки (Рис. 1e). Миші ΔcJun також демонстрували підвищену нерухомість у тесті примусового плавання за один день, а також зниження переваги сахарози, причому обидва інтерпретувалися як підвищена депресивна поведінка (Додаткова фіг. 2a, b). Проте, експресія ΔFosB або ΔcJun не змінила декілька базових показників локомоторної активності або тривожної поведінки (Додаткова Рис. 2c – f). Разом ці результати свідчать про те, що знижена активність ΔFosB в NAc і дорзальний стриатум знижує позитивні, адаптивні реакції, виведені як «копінг7”, До хронічного стресу.
Зменшення ΔFosB в NAc сприяє сприйнятливості до стресу
Щоб отримати додаткове уявлення про поведінкові дії ΔFosB після хронічного стресу, ми використали тривалий період соціальної ізоляції у дорослому віці, який викликає депресивні аномалії у мишей25 і є основним фактором ризику для клінічної депресії. Ми спостерігали зниження рівнів ΔFosB у NAc соціально ізольованих мишей (2a, b). Ми також виявили, що ізоляція робить мишей різко вразливішими до соціальної поразки, і що ця індукована ізоляцією вразливість була повністю скасована шляхом вірусно перевиражання ΔFosB вибірково в NAc (Рис. 2c). І навпаки, блокада функції ΔFosB в NAc, через надмірну експресію вірусу ΔJunD у групових контрольних мишах сприяла схильності до соціальної поразки (Рис. 2c). ΔJunD, як і ΔcJun, являє собою N-кінцевий усічений мутант, який діє як домінантно-негативний антагоніст ΔFosB (Додатковий рис. 3)23. Ці результати прямо вказують на базальні рівні ΔFosB в NAc у вразливості до стресу.
Вплив соціальної ізоляції на ΔFosB і на схильність до соціальної поразки
Для вивчення клінічної значимості цих результатів рівні ΔFosB були виміряні в постмортальних зразках NAc людини, отриманих від депресивних пацієнтів, і широко узгоджених контролів. Ми виявили ~ 50% зниження рівня ΔFosB у депресивних пацієнтів (Рис. 2d), підтримуючи роль ΔFosB в депресії людини. Депресивні люди проаналізували включені особи або на антидепресанти, або на них у момент смерті (Додаткова таблиця 1), і ми не виявили кореляції між рівнями ΔFosB і антидепресантом. У світлі нашого спостереження, що лікування антидепресантами підвищує рівні ΔFosB у миші NAc (див. Нижче), ці висновки дозволяють припустити, що нездатність індукувати ΔFosB в NAc може бути важливою детермінантою відсутності антидепресантних реакцій у людей.
ΔFosB в NAc опосередковує антидепресивну дію
Хронічне лікування антидепресантами перетворює індуковане поразкою соціальне уникнення, яке спостерігається у сприйнятливих мишей11. Тому ми досліджували, чи може індукція ΔFosB в NAc бути механізмом не тільки для стійкості, але й для антидепресантної дії. Непереможні контрольні миші, які отримували флуоксетин протягом 20 днів, не виявили змін у соціальній поведінці, але виявили накопичення ΔFosB в оболонці NAc (3a, b) і ядро (Додатковий рис. 4). Лікування флуоксетину сприйнятливими мишами змінило їхнє соціальне уникнення (Рис. 3a), як повідомлялося раніше, і подальше підвищення рівня ΔFosB в NAc (3b, Додатковий рис. 4).
Індукція ΔFosB в NAc опосередковує антидепресивну дію флуоксетину
Для безпосереднього тестування залучення такої індукції ΔFosB в поведінкові ефекти флуоксетину ми вірусно експресуємо ΔJunD або GFP самостійно (як контроль) у NAc раніше мишей. Половина мишей в кожній групі потім обробляли протягом трьох додаткових тижнів флуоксетином або носієм. Як і очікувалося, лікування флуоксетином мишей, які перенапружують GFP в NAc, показало, що соціальне уникнення викликано хронічним соціальним ураженням. Навпаки, гіперекспресія ΔJunD блокувала цей терапевтичний ефект флуоксетину (Рис. 3c), підтверджуючи гіпотезу, що індукція ΔFosB в NAc необхідна для антидепресивної дії. Крім того, вірусно-опосередкована гіперекспресія ΔFosB у NAc щура дала значний антидепресант-подібний ефект, виміряний зменшенням часу нерухомості на день 2 випробування з примусовим плаванням (Додатковий рис. 5a). Подальший аналіз поведінки під час цього випробування показав, що ΔFosB-індуковане збільшення як плавання, так і сходження (Додаткова Рис. 5b – d), особливості, пов'язані зі змінами в серотонінергічних і норадренергічних механізмах26. Цікаво, що щури, які надмірно експресують ΔFosB в NAc, показали знижений час нерухомості в перший день тесту, а також інтерпретували як промотиваційний ефект (див. Інтернет-методи та Додатковий рис. 5e – h).
Регуляція рецептора АМРА в NAc опосередковує стійкість
ΔFosB регулює транскрипцію численних генів у NAc24,27. Одним з встановлених цільових генів є глютаматна субодиниця рецептора АМРА GluR2: миші, які перенапружують ΔFosB в NAc, мають підвищений рівень GluR2, без впливу на інші субодиниці глутаматного рецептора.22. Ця селективна регуляція GluR2 в NAc була пов'язана з посиленням наркотиків і природної винагороди22,28. Для вирішення питання про те, що модуляція GluR2 також сприяє впливу ΔFosB на пролігічність, ми вивчали експресію GluR2 в NAc після хронічної соціальної поразки. Сприйнятливі миші показали значне зниження рівнів GluR2 у цій області мозку порівняно з контрольними, тоді як життєздатні миші показали підвищення рівня GluR2 (Рис. 4a). Хоча механізм, що лежить в основі придушення експресії GluR2 у сприйнятливих мишах, залишається невідомим, індукція GluR2, що спостерігається в пружних мишах, як видається, відображає прямий вплив ΔFosB на ген GluR2, оскільки ми виявили збільшення зв'язування ΔFosB з промотором GluR2 шляхом використання імунопреципітація хроматину (ChIP) (4b), а кількісна ПЛР (qPCR) виявила стійку індукцію рівнів мРНК GluR2 в NAc пружних мишей (Рис. 4c), яка паралельна стійкій індукції ΔFosB. Цікаво, що після соціальної поразки GluR1 був протилежним чином регульований: ми спостерігали підвищену експресію у сприйнятливих мишей і зниження експресії у пружних мишей (Рис. 4a). Однак відповідні зміни не спостерігалися в експресії мРНК GluR1, що вказує на посттрансляційні механізми. Крім того, хронічне лікування флуоксетином безвоєнних мишей збільшувало рівні GluR2 у NAc (Рис. 4d), і аналіз людської тканини після хвороби NAc з депресивних пацієнтів показав зниження рівнів GluR2 порівняно з контролем (Рис. 4e). Не було виявлено змін у рівнях GluR1 (Рис. 4e).
Про-стійкість, антидепресант-подібний ефект GluR2 в NAc
Наявність GluR2 має глибокий вплив на рецептори АМРА: рецептори АМРА, які не мають GluR2, є Ca2+проникний і демонструє більшу провідність рецепторів і сильні внутрішньо випрямляючі струми, порівняно з рецепторами, що містять GluR229. Щоб доповнити наші біохімічні результати, ми виконали цілі клітинні затискачі запису середніх колючих нейронів у NAc непереможених мишей і після соціальної поразки як у пружних, так і в сприйнятливих тварин. Вольтамперні відносини АМРА-опосередкованих викликаних збудливих постсинаптичних струмів (EPSC) виявили значно більшу внутрішню ректифікацію у сприйнятливих мишей (Рис. 5a – c) порівняно з контролями, що відповідає підвищеному співвідношенню GluR1: GluR2, що спостерігається в цих умовах. Хоча ступінь ректифікації в клітинах, зареєстрованих у сприйнятливих мишей, мінлива, ми спостерігали дуже значну зміну ректифікації порівняно з контрольними і пружними групами. Послідовність цього висновку свідчить про те, що ступінь ректифікації всіх клітин від сприйнятливих мишей перевищувала середнє значення, що спостерігається для контрольних клітин. Крім того, ми виявили, що рівень виправлення опосередковано співвідносився з соціальним уникненням (Рис. 5d), припускаючи, що зміни у співвідношенні GluR1: GluR2 можуть частково викликати таку поведінку. Щоб підтвердити більшу поширеність рецепторів без GluR2 у сприйнятливих мишах, ми інкубували зрізи з контрольних і сприйнятливих мишей з 1-нафтилацетилсперимином (NASPM), селективним блокатором рецепторів АМРА без GluR2. Викликані ЕПСК у нейронах, зареєстрованих у сприйнятливих мишей (Рис. 5e – f) були значно знижені за допомогою NASPM, що свідчить про те, що АМРА-рецептори, які не мають GluR2, значно більшою мірою сприяють глутаматергічної передачі у сприйнятливих мишей, ніж контрольні. Слід зазначити, що ефект NASPM у сприйнятливих мишах був меншим, ніж передбачалося з урахуванням більшої зміни, що спостерігається в ректифікації. Однак це розходження не є безпрецедентним30 і може бути результатом посттрансляційних модифікацій або білково-білкових взаємодій, пов'язаних з GluR2 (див. Обговорення), або просто ступенем впливу NASPM. У стрес-індукованому збільшенні внутрішньої ректифікації, що спостерігається у сприйнятливих мишей, відсутній у пружних мишей (5a – d), що відповідає спостережуваному зниженню GluR1 і збільшенню GluR2 в цих умовах. Однак, ми не побачили зменшення внутрішньої ректифікації у пружних мишей порівняно з контрольними (див. Обговорення).
Композиція рецептора АМРА диференційно регулюється в сприйнятливих і пружних мишах
Антидепресант-подібні ефекти блокади рецепторів АМРА в NAc
Ці дані свідчать про те, що підвищена функція рецептора АМРА (збільшення GluR1: GluR2 співвідношення) у NAc сприйнятливих мишей сприяє соціальному уникненню, тоді як знижена функція AMPA (зниження співвідношення GluR1: GluR2) сприяє стійкості. Щоб перевірити цю гіпотезу, ми влили антагоніст рецептора АМРА NBQX безпосередньо в NAc переможених мишей безпосередньо перед тестом соціального уникнення. NBQX збільшив час соціальної взаємодії (Рис. 4f), демонструючи, що блокада швидкого збуджуючого внеску в НС виступає проти вираження цього згубного ефекту хронічного соціального стресу. NBQX не змінював загальної рухової активностіДодатковий рис. 6). Крім того, антидепресант-подібний ефект однієї інфузії NBQX на соціальне уникнення був тривалим, оскільки миші повторно пройшли тестування через тиждень і показали подальше посилення соціальної взаємодії.
Далі вірусно сверхэкспрессировали GluR2 селективно в NAc сприйнятливих мишей. Вираз GluR2 повністю скасував соціальне уникнення, викликане хронічною соціальною поразкою (4g), підтримуючи думку про те, що регулювання GluR2 в NAc є ключовим механізмом стійкості. Цікаво, що ефект від експресії GluR2 зберігався принаймні протягом 10 днів після операції (4g) при вірусно-опосередкованому експресії GluR2 повністю розсіюється. І навпаки, у пружних мишах, надекспресія нередагованої версії GluR2, GluR2Q, що нагадує GluR1 у функціональних дослідженнях, зробила мишей більш сприйнятливими до соціальної поразки (Рис. 4g), підтримуючи думку, що підвищена функція рецептора АМРА в NAc сприяє сприйнятливості.
SC1, інша мета ΔFosB, також є посередником стійкості
Щоб ідентифікувати додаткові гени-мішені ΔFosB, які сприяють стійкості, ми порівнювали набори даних масивів експресії генів, які були отримані з NAc біс-трансгенних мишей, які перевиражали ΔFosB і мишей 57 годин C6Bl / 48J після хронічного соціального ураження, яке проявляло стійкий проти сприйнятливого фенотипу10,24. Рис. 6a показує значне (> 75%) перекриття між генами, індукованими в NAc як ΔFosB, так і стійкістю. Серед цих генів (перелічених у Додаткова таблиця 2), ми вибрали для подальшого аналізу SC1, виходячи з величини його індукції як в пружності, так і при надекспресії ΔFosB. SC1, також відомий як Sparc (виділений білок, кислий, багатий цистеїном), подібний до 1 або hevin, є антиадгезійною молекулою матриці, яка високо експресується у дорослому мозку, де локалізується в постсинаптичній щільності і бере участь у синаптичних пластичність31. Щоб безпосередньо оцінити потенційну роль SC1 у стійкості, ми вірусно експресуємо SC1 в NAc сприйнятливих мишей. SC1 значно скасував соціальне уникнення, викликане хронічною соціальною поразкою (6b). Сверхекспресія SC1 також проявила антидепресантний ефект на день 2 тесту на примусове плавання щурів (Рис. 6c та Додаткова Рис. 7a – c), але не впливали на базальну рухову активність і поведінку, пов'язану з тривогою (Додаткова Рис. 7d – g). Крім того, ми виявили сильну тенденцію до зниження рівня SC1 у людській тканині після хвороби NAc з депресивних пацієнтів (Рис. 6d).
Про-стійкість, антидепресант-подібні ефекти SC1 в NAc
ОБГОВОРЕННЯ
Результати цього дослідження дають перші докази молекулярних адаптацій, що відбуваються в середніх колючих нейронах NAc, які лежать в основі пружних реакцій на хронічний стрес і які сприяють терапевтичному впливу хронічного лікування антидепресантами. Ми показуємо, що базальні рівні ΔFosB в NAc визначають первинну вразливість індивідуума до соціального уражуючого стресу, і що ступінь індукції ΔFosB у відповідь на хронічний стрес визначає сприйнятливі проти стійких відповідей на цей стрес. Далі ми показуємо, що успішне зміна поведінкових аномалій, індукованих у сприйнятливих тварин хронічним введенням флуоксетину, вимагає індукції ΔFosB в цій області мозку. Ці дані показують, що індукція ΔFosB в NAc є необхідним і достатнім механізмом стійкості і антидепресантних відповідей. Виявлення більш низьких рівнів ΔFosB в NAc депресивних людей підтримує актуальність цих спостережень у моделях мишей до клінічної депресії. ΔFosB регулює функцію NAc, індукуючи або пригнічуючи численні гени-мішені24,27. Ми ідентифікуємо два його гени-мішені, субодиницю рецепторів AMPA GluR2 і SC1, білок позаклітинного матриксу, і безпосередньо втягують їх у опосередкування стійкості до соціального стресового ураження.
Таку про-відновлювальну роль ΔFosB в контексті хронічного стресу цікаво з урахуванням великої кількості доказів участі BFosB у регулюванні відповідей на наркоманії та природні нагороди, такі як їжа, секс і фізичні вправи19. ΔFosB індукується в NAc за допомогою препаратів і природних винагород і збільшує корисні відповіді на ці подразники. Таким чином, він є посередником певних аспектів наркоманії. Наведені дані в моделях стресу забезпечують принципово нове розуміння ролі цього білка в регуляції складного емоційного поведінки. У нормальних умовах ΔFosB експресується на найвищих рівнях в NAc порівняно з усіма іншими областями мозку19. Ми припускаємо, що рівні ΔFosB в NAc відіграють важливу роль у встановленні рівня мотивації особистості та в орієнтуванні мотивованої поведінки на видатні корисні стимули. Усунення стимуляції навколишнього середовища під час тривалої ізоляції знижує базальні рівні ΔFosB у NAc миші, погіршуючи їхню мотивацію і збільшуючи їхню вразливість до хронічного соціального стресу, як ми показуємо тут. Спостережуване зниження рівнів ΔFosB у постмортальному NAc депресивних пацієнтів відповідає цій гіпотезі, і припускає, що роль ΔFosB у порушеній мотивації і нагороді спостерігається у багатьох людей з депресією. І навпаки, здатність індукувати ΔFosB в NAc у відповідь на хронічний стрес дозволяє людині підвищити мотивацію і природну винагороду, незважаючи на постійний стрес, гіпотезу, що відповідає сучасним уявленням про стійкість людини1,2. Далі ми припускаємо, що індукція ΔFosB в NAc хронічним впливом на наркотики, яка набагато більша за величину, що спостерігається при стресі або природних винагород19, призводить до патологічної ступеня підвищеної мотивації таким чином, що корумпує схему винагороди до більш сильного наркотичного стимулуi.
Очевидно, що особливості цієї гіпотези потребують подальшого дослідження. Індукцію ΔFosB в NAc хронічним стресом або флуоксетином можна було б очікувати, щоб збільшити винагороду препарату. Дійсно, коморбідність депресії та наркоманії добре зарекомендувала себе у людей, а перехресна сенсибілізація між лікарськими засобами зловживання та стресом була продемонстрована у гризунів32-34. З іншого боку, депресія і залежність є дуже складними, гетерогенними синдромами, і більшість людей з депресією не мають залежності і навпаки. Більш того, флуоксетин не чинить чіткого впливу на відповідь лікарського засобу у тварин, а також не є ефективним лікуванням наркоманії у наркоманів, які також не мають депресії. Відповідно до цієї складності ми виявили, що чутливі миші, які не є пружними мишами, в соціальній парадигмі поразки показують посилені реакції на наркотичні засоби10. Це дозволить припустити, що підвищена вразливість сприйнятливих мишей до наркотичних засобів опосередковується через багато інших адаптацій, індукованих в NAc і в інших місцях, як лише один приклад, BDNF, який індукується в сприйнятливих, не стійких мишах в NAc і посилює механізми винагороди за ліки.побачити 10.
Тлумачення, що ΔFosB сприяє аспектам наркоманії, одночасно сприяючи стійкості до стресу, не дивно, враховуючи складні відносини, що спостерігаються між роллю даного білка в NAc в моделях залежності і депресії. Деякі білки (наприклад, BDNF) сприяють реагуванню на зловживання наркотиками та стресу, в той час як багато інших білків надають протилежні ефекти за цих двох умов: наприклад, CREB в NAc виробляє фенотип про депресії, але при цьому затупляє відповіді на наркотичні засоби побачити 4,10.
Ці висновки підкреслюють необхідність подальших досліджень у визначенні молекулярних основ складного емоційного поведінки та важливості використання в таких дослідженнях якомога ширшого діапазону поведінкових тестів. Результати також показують, що, як і слід було очікувати, ΔFosB самостійно не може пояснити повні явища депресії та залежності, швидше, він є ключовим регулятором NAc-залежних механізмів винагороди і тим самим є важливим для опосередкування певних аспектів обох умов.
Тим не менш, основним застереженням цієї дискусії є різні типи клітин в NAc, в яких ΔFosB індукується в моделях стресу і наркоманії. Препарати зловживання та природні винагороди індукують ΔFosB насамперед у підкласі середніх колючих нейронів у NAc, які експресують D1 рецептори дофаміну19,22, в той час як стрес індукує ΔFosB приблизно однаково в межах D1 і D2 рецептор-містять середні колючі нейрони20. Ця диференційна індукція могла б мати драматичні функціональні наслідки, оскільки здатність ΔFosB до посилення винагороди була показана для D1 тільки класу нейронів19.
Ідентифікація GluR2 як цільового гена, залученого до опосредующего ефекту ΔFosB, проливає світло на ці міркування. Ми показуємо, що чутливість у мишей і депресія людини пов'язана зі збільшенням співвідношення GluR1: GluR2 у NAc, що свідчить про підвищену збудливість середнього колючого нейрона у відповідь на глутамат.
NAc отримує глутаматергічні входи з декількох областей мозку, зокрема, префронтальної кори, мигдалини та гіпокампу.35. Такий глутаматергічний вхід модулює валентність і виразність корисних і аверсивних стимулів і тим самим контролює мотивовану поведінку36-38. Останні дослідження узгоджуються з нашою гіпотезою, що підвищена збудливість NAc може сприяти уразливості стресу. Примусовий стрес для плавання збільшує синаптичну силу і функцію рецептора АМРА у NAc39, в той час як вливання глутамату в NAc знижує поведінку плавання в тесті примусового плавання, про-депресійний ефект40. Взагалі, збільшення випалу NAc кодує аверсивні стани в декількох моделях тварин41. Зміни в активності NAc спостерігалися у пацієнтів з великою депресією42 і в спецназі військовослужбовці попередньо відібрані і підготовлені до того, щоб бути стійкими перед обличчям важкої травми43. Аналогічно, глибока мозкова стимуляція субгенуальної кору шлункового мозку або NAc (основна мета субгенуальної кору шлункового мозку) - інтервенція, що зменшує збудливість стимульованої області головного мозку, полегшує симптоми депресії у пацієнтів з рефрактерним лікуванням3,44.
Подібно моделям стресу, підвищена глутаматергічна реакція в NAc також була залучена до наркоманії30,45-47. Це включає збільшення рецепторів АМРА без GluR2 у цій області мозку30,47, подібно до того, що ми повідомляємо тут про сприйнятливість до стресу. Разом ці спостереження піднімають цікаву можливість того, що посилена глутаматергічна передача в NAc сприяє вразливості як до наркоманії, так і до депресії. Протилежне зміна, тобто зменшене відношення GluR1: GluR2, показане тут в NAc пружних мишей, говорить про те, що знижена глутаматергічна функція може бути захисною проти шкідливих наслідків хронічного стресу. Це узгоджується з спостереженнями, що підвищення активності GluR2 або зниження активності GluR1 в NAc підвищує винагороду та мотивацію28,37,48. Здатність флуоксетину індукувати експресію GluR2 у NAc підвищує ймовірність того, що знижена глутаматна іннервація цієї області мозку також може сприяти антидепресантним відповідям. Дійсно, ми показуємо, що інгібування функції рецептора АМРА в NAc дає потужний і довговічний антидепресант-подібний відповідь.
Хоча зміни, які ми демонструємо в експресії рецепторів АМРА у NAc сприйнятливих мишей, узгоджуються з нашими електрофізіологічними спостереженнями, зміни, що спостерігаються в резиліансі, є більш складними. Ми не отримали електрофізіологічних даних щодо знижених рецепторів АМРА GluR2 в NAc пружних мишей порівняно з контрольними. Ми припускаємо, що ΔFosB-опосередкована індукція GluR2 в стійкості є лише однією з багатьох адаптацій, які відбуваються в NAc, які впливають на глутаматергічну передачу і що, хоча ця адаптація є достатньою для зворотної функції AMPA рецептора, що спостерігається в сприйнятливості, вона не викликає чистих змін у зворотному напрямку. Дійсно, наші дані виявляють комплексну регуляцію глутаматергічної передачі в NAc після хронічного соціального ураження стресом. Протилежні зміни експресії GluR1 в цій області мозку при сприйнятливості проти стійкості не спостерігаються на рівні мРНК, а також зниження рівня GluR2 у сприйнятливості, що спостерігається на рівні мРНК. Це узгоджується з посттрансляційними змінами, включаючи зміни в торгівлі рецепторами АМРА, які також відіграють важливу роль, як це спостерігалося в моделях зловживання наркотиками.30,47.
Комплексне регулювання глутаматергічної передачі в NAc при хронічному стресі підкреслюється нашим відкриттям SC1 як іншого цільового гена ΔFosB, який, подібно індукції GluR2, опосередковує еластичність. Відомо, що SC1 регулює синаптичну пластичність31. Внаслідок його антиадгезійних властивостей індукція SC1 в NAc може призвести до більш дозволеного середовища для структурних змін, які супроводжують пластичність при глутаматергічних синапсах, які виявляються вирішальними для стійкості. Наприклад, недавні дані свідчать, що видалення позаклітинного матриксу дозволяє проводити дифузію АМРА-рецепторів і тим самим сприяє синаптичній пластичності49.
Підсумовуючи, наші результати підтримують схему, згідно з якою ΔFosB в NAc опосередковує стійкість в умовах хронічного стресу частково шляхом індукції форми синаптичної пластичності, яка протидіє сильному негативному асоціативному навчанню, що відбувається у сприйнятливих мишей. Наприклад, було показано, що підвищення АФА-рецепторів, які не мають GluR2, в NAc, які ми бачимо у сприйнятливих мишей, посилюють реакції на асоційовані з кокаїном сигнали, які сприяють потягу та рецидиву в моделях наркоманії30,47. Навпаки, уповільнення глутаматергічного тонусу в пружних мишах, через посилення GluR2 і, можливо, індукції SC1, може зробити виразний стимул, такий як нова миша в соціальній парадигмі поразки, менш здатна активувати нейрони нейтра, і тим самим дозволити цілі -напрямлену поведінку продовжувати незважаючи на стрес. Наші генні масиви свідчать про ймовірне залучення багатьох додаткових цілей ΔFosB, які також сприяють стійкості. Домінуючу роль, яку відіграє ΔFosB і його цілі у здатності людини адаптуватися до хронічного стресу, стає принципово нові шляхи для розробки нових антидепресантних методів лікування.
МЕТОДИ
Методи та відповідні посилання доступні в онлайн-версії статті на http://www.nature.com/natureneuroscience/.
Додатковий матеріал
Suppl
Натисніть тут, щоб переглянути.(1024K, doc)
Натисніть тут, щоб переглянути.(136K, pdf)
Подяки
Ця робота була підтримана грантами Національного інституту психічного здоров'я та дослідницьким альянсом з AstraZeneca. Дякуємо Др. П. Маккіннон і Г. Рассел за щедрий дар кДНК SC1. Ми також дякуємо I. Maze, д-ра. Р. Оостінг, С. Гаутрон і Д. Віалу за корисні обговорення та коментарі до рукопису.
Виноски
Внески автора VV та EJN були відповідальні за загальний дизайн дослідження. QL і VV розробили, провели і проаналізували експерименти РНК і ChIP. AJ Robison розробляв, проводив і аналізував електрофізіологічні дослідження. HEC і VV розробили і провели фармакологічні експерименти NBQX. QL, DMD, ELW і VV виконували стереотаксичні операції. YNO клонувала кДНК SC1 у HSV-вектор. YHO виконав аналіз люциферази AP1. QL, DMD, DW і VV розробили і провели експерименти соціальної ізоляції. VV, ELW і AJ Rush провели соціальні тести на поразку і імуногістохімічне кількісне визначення. SI, QL, BW і VV виконували і аналізували операцію на щурах і випробування з примусовим плаванням. EM і RN забезпечували вірусні вектори для вірусного-трансгенезу. МАС, ВК та О. Б. навчили В.В. в соціальному поразку та біохімічному аналізі і забезпечили контроль якості даних про соціальну поразку. SG та CAT забезпечували людську тканину після смерті. В.В. та Е.Я.Н. писали статтю за допомогою інших авторів.
Інформація про автора Повторна публікація та дозвіл доступна за адресою www.nature.com/reprints.
Додатковий Додаткова інформація пов'язано з онлайн-версією статті на www.nature.com/natureneuroscience/.
посилання
1. McEwen BS. Фізіологія і нейробіологія стресу та адаптації: центральна роль мозку. Physiol Rev. 2007, 87: 873 – 904. [PubMed]
2. Федер А, Нестлер Ейдж, Чарні Д.С. Психобіологія і молекулярна генетика стійкості. Nat Rev Neurosci. 2009: 10: 446 – 457. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
3. Ressler KJ, Mayberg HS. Орієнтація на аномальні нейронні ланцюги при розладах настрою і тривоги: від лабораторії до клініки. Nat Neurosci. 2007: 10: 1116 – 1124. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
4. Крішнан V, Нестлер Е.Я. Молекулярна нейробіологія депресії. Природа. 2008: 455: 894 – 902. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
5. Yehuda R, Флорі JD, Southwick S, Charney DS. Розробка порядку денного для трансляційних досліджень стійкості та уразливості після впливу травми. Енн Нью-Йорк Acad Sci. 2006: 1071: 379 – 396. [PubMed]
6. Tornatzky W, Miczek KA. Довгострокове порушення вегетативних циркадних ритмів після короткого переривчастого соціального стресу. Physiol Behav. 1993: 53: 983 – 993. [PubMed]
7. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. Часова динаміка реакції стресу. Neurosci Biobehav Rev. 1997, 21: 775 – 782. [PubMed]
8. De Kloet ER. Гормони і напружений мозок. Енн Нью-Йорк Acad Sci. 2004: 1018: 1 – 15. [PubMed]
9. Rygula R, et al. Анедонія та мотиваційний дефіцит у щурів: вплив хронічного соціального стресу. Behav Brain Res. 2005: 162: 127 – 134. [PubMed]
10. Krishnan V, et al. Молекулярні адаптації, що лежать в основі сприйнятливості та стійкості до соціальної поразки в областях мотивації. Cell. 2007: 131: 391 – 404. [PubMed]
11. Berton O, et al. Суттєва роль BDNF в мезолімбічному допаміновому шляху при соціальному ураженні стресом. Наука. 2006: 311: 864 – 868. [PubMed]
12. Tidey JW, Miczek KA. Придбання самоконтролю кокаїну після соціального стресу: роль домініка. Психофармакологія (Берл) 1997, 130: 203 – 212. [PubMed]
13. Мартінес М., Кальво-Торрент А, Герберт Дж. Капіруючи реакцію мозку на соціальний стрес у гризунів з експресією c-fos: огляд. Стрес. 2002: 5: 3 – 13. [PubMed]
14. Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. Диференціальна експресія мРНК c-fos в нейроциклах чоловічих хом'яків, що зазнали гострого або хронічного ураження. J Neuroendocrinol. 1999: 11: 547 – 559. [PubMed]
15. Becker C, et al. Посилені коркові екстрацелюлярні рівні холецистокініноподібного матеріалу в моделі передбачення соціальної поразки у щурів. J Neurosci. 2001: 21: 262 – 269. [PubMed]
16. Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. Вплив флуоксетину на поведінковий дефіцит, викликаний хронічним соціальним стресом у щурів. Behav Brain Res. 2006: 174: 188 – 192. [PubMed]
17. Wilkinson MB, et al. Лікування і стійкість до іміпраміну виявляють аналогічну регуляцію хроматину в мишачих ядрах в моделях депресії. J Neurosci. 2009: 29: 7820 – 7832. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
18. Covington HE, 3rd, et al. Антидепресивні дії інгібіторів гистондеацетилази. J Neurosci. 2009: 22: 11451 – 11460. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
19. Nestler EJ. Огляд. Транскрипційні механізми наркоманії: роль DeltaFosB. Філос Транс Р Сок Лонд Б Біол. 2008: 363: 3245 – 3255. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
20. Perrotti LI, et al. Індукція deltaFosB в структурах мозку, пов'язаних з винагородою, після хронічного стресу. J Neurosci. 2004: 24: 10594 – 10602. [PubMed]
21. Нікуліна Е.М., Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr. Тривала зміна мезокортиколімбічних структур після багаторазового соціального уражувального стресу у щурів: час мРНК мю-опіоїдних рецепторів і імунореактивність FosB / DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2008: 27: 2272 – 2284. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
22. Kelz MB, et al. Експресія фактора транскрипції deltaFosB в мозку контролює чутливість до кокаїну. Природа. 1999: 401: 272 – 276. [PubMed]
23. Peakman MC, et al. Індуцибельна, специфічна для мозку область експресія домінантно-негативного мутанта c-Jun у трансгенних мишах знижує чутливість до кокаїну. Brain Res. 2003: 970: 73 – 86. [PubMed]
24. McClung CA, Nestler EJ. Регулювання експресії генів та винагороди кокаїну CREB та DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003: 6: 1208 – 1215. [PubMed]
25. Wallace DL, et al. Регуляція CREB збудливості nucleus accumbens опосередковує поведінкові дефіцити, викликані соціальною ізоляцією. Nat Neurosci. 2009: 12: 200 – 209. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
26. Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Активні способи поведінки у щурів з примусовим плаванням тесту диференційно продукуються серотонінергічними і норадренергічними антидепресантами. Психофармакологія (Берл) 1995, 121: 66 – 72. [PubMed]
27. Renthal W, et al. Геномний аналіз регулювання хроматину кокаїном виявляє роль сиртуїнів. Нейрон. 2009: 62: 335 – 348. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
28. Todtenkopf MS, et al. Нагороди головного мозку регулюються субодиницями рецептора АМРА в оболонці nucleus accumbens. J Neurosci. 2006: 26: 11665 – 11669. [PubMed]
29. Bredt DS, Nicoll RA. Трафік рецепторів АМРА у збудливих синапсах. Нейрон. 2003: 40: 361 – 379. [PubMed]
30. Conrad KL, et al. Формування акумульованих рецепторів АМРА GluR2 опосередковує інкубацію кокаїнової тяги. Природа. 2008: 454: 118 – 121. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
31. Живий S, Браун І.Р. Білок позаклітинного матриксу SC1 / hevin локалізується на збудливих синапсах після епілептичного статусу у моделі нападів літій-пілокарпіну. J Neurosci Res. 2008: 86: 2895 – 2905. [PubMed]
32. Nikulina EM, Covington HE, 3rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Довготривала поведінкова і нейрональна перехресна сенсибілізація до амфетаміна, викликана повторним коротким соціальним уражувальним стресом: Fos в вентральній тегментальной області і мигдалині. Неврологія. 2004: 123: 857 – 865. [PubMed]
33. Koob GF. Роль мозкових стресових систем в залежності. Нейрон. 2008: 59: 11 – 34. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
34. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Соціальний стрес збільшує придбання самоконтролю кокаїну у самців і жінок. Brain Res. 1995: 698: 46 – 52. [PubMed]
35. Sesack SR, Грейс А.А. Кортико-базальна винагорода Ganglia мережі: мікросхеми. Нейропсихофармакологія. 2010: 35: 27 – 47. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
36. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Некеровані мотивації в залежності: патологія в префронтально-accumbens глутамат передачі. Нейрон. 2005: 45: 647 – 650. [PubMed]
37. Рейнольдс С.М., Берридж КЦ. Глутаматні мотиваційні ансамблі у nucleus accumbens: градієнти страхування та годування рострокаудальних оболонок. Eur J Neurosci. 2003: 17: 2187 – 2200. [PubMed]
38. Грейс А.А., Флореско С.Б., Goto Y, Lodge DJ. Регулювання випалу дофамінергічних нейронів і контроль цілеспрямованої поведінки. Тенденції Neurosci. 2007: 30: 220 – 227. [PubMed]
39. Campioni M, Xu M, McGehee DS. Стрес-індуковані зміни в ядрах глутаматної синаптичної пластичності. J Neurophysiol. 2009 [PubMed]
40. Rada P, et al. Вивільнення глутамату в nucleus accumbens залучено до поведінкової депресії під час тесту на плавання PORSOLT. Неврологія. 2003: 119: 557 – 565. [PubMed]
41. Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Нейрони Nucleus accumbens споконвічно налаштовані на винахідливі та неприйнятні смакові подразники, кодують їхні провісники і пов'язані з виходом двигуна. Нейрон. 2005: 45: 587 – 597. [PubMed]
42. Tremblay LK, et al. Функціональні нейроанатомічні субстрати зміненої винагороди при великому депресивному розладі виявляються дофамінергічним зондом. Arch Gen Psychiatry. 2005: 62: 1228 – 1236. [PubMed]
43. Vythilingam M, et al. Схеми винагороди у стійкості до важкої травми: розслідування ФМРІ про пружних солдатів спеціальних сил. Psychiatry Res. 2009: 172: 75 – 77. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
44. Schlaepfer TE, et al. Глибока стимуляція мозку для винагородження схеми полегшує анедонію в рефрактерной великій депресії. Нейропсихофармакологія. 2008: 33: 368 – 377. [PubMed]
45. Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Повторний кокаїн змінює рівні субодиниці рецептора глутамата в ядрі accumbens і вентральній тегментальной області щурів, які розвивають поведінкову сенсибілізацію. J Neurochem. 1999: 72: 2397 – 2403. [PubMed]
46. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. АМРА-рецептори клітинної поверхні в ядрах щурів збільшуються під час виведення кокаїну, але засвоюються після виклику кокаїну у зв'язку з зміною активації мітоген-активованих протеїнкіназ. J Neurosci. 2007: 27: 10621 – 10635. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
47. Anderson SM, et al. CaMKII: біохімічний міст, що зв'язує акумуленти дофамінових і глутаматних систем у пошуках кокаїну. Nat Neurosci. 2008: 11: 344 – 353. [PubMed]
48. Taha SA, Fields HL. Інгібування нейронів nucleus accumbens кодує стробирующий сигнал для спрямованої на винагороду поведінки. J Neurosci. 2006: 26: 217 – 222. [PubMed]
49. Frischknecht R, et al. Позаклітинний матрикс головного мозку впливає на бічну рухливість рецептора АМРА та короткочасної синаптичної пластичності. Nat Neurosci. 2009: 12: 897 – 904. [PubMed]
50. Chen J, et al. Трансгенні тварини з індукованою, цільовою експресією гена в мозку. Mol Pharmacol. 1998: 54: 495 – 503. [PubMed]
;