Індукція DeltaFosB в орбітофронтальній корі потенціює сенсибілізацію рухового апарату, незважаючи на послаблення когнітивної дисфункції, викликаної кокаїном (2009).

КОМЕНТАРИ: Дослідження показує, що DelatFosB викликає кандидати обидва сенсибілізація та десенсибілізація (толерантність). 
 
Pharmacol Biochem Behav. 2009 вересня; 93 (3): 278-84. Epub 2008 Грудень 16.
 
Winstanley CA, Green TA, Theobald DE, Renthal W, LaPlant Q, DiLeone RJ, Chakravarty S, Nestler EJ.

Source

Відділ психіатрії, Техаський університет Південно-Західного медичного центру, бульвар 5323 Гаррі Хайнса, Даллас, Техас 75390-9070, США. [захищено електронною поштою]

абстрактний

Наслідки звикання наркотики змінюються при повторному застосуванні: багато людей стають толерантними до своїх приємних ефектів, але також чутливішими до негативних наслідків (наприклад, тривожність, параноїя та тяга до наркотиків). Розуміння механізмів, що лежать в основі такої толерантності та сенсибілізації, може дати цінні уявлення про основи залежності від наркотиків та наркоманія. Нещодавно ми показали, що хронічне введення кокаїну знижує здатність гострої ін'єкції кокаїну впливати на імпульсивність у щурів. Однак тварини стають більш імпульсивними під час виходу з кокаїну. Ми також показали, що хронічне введення кокаїну збільшує експресію фактора транскрипції DeltaFosB в корі орбітофронталу (OFC). Імітація цього індукованого наркотичним підвищенням рівня OFC DeltaFosB через вірусно опосередкований перенос генів імітує ці зміни в поведінці: надвираження DeltaFosB в OFC викликає толерантність до наслідків гострого кокаїнового виклику, але сенсибілізує щурів до когнітивних наслідків відміни. Тут ми повідомляємо нові дані, що демонструють, що збільшення DeltaFosB в OFC також сенсибілізує тварин до рухово-стимулюючих властивостей кокаїну. АНаліз тканини nucleus accumbens, взятий у щурів, що надмірно експресують DeltaFosB в OFC і хронічно оброблений фізіологічним розчином або кокаїном, не підтверджує гіпотезу про те, що збільшення OFC DeltaFosB посилює сенсибілізацію через nucleus accumbens. Ці дані свідчать про те, що як толерантність, так і сенсибілізація до багатьох ефектів кокаїну, хоча, здавалося б, протилежні процеси, можуть бути індуковані паралельно за допомогою одного і того ж біологічного механізму в одній області мозку, і що індуковані наркотиками зміни експресії генів у OFC відіграють важливу роль в багатьох аспектах наркоманія.

1. Введення

Tфеномени толерантності та сенсибілізації лежать в основі сучасних теорій про наркоманію. Розглядаючи критерії діагностичного та статистичного посібника (Американська психіатрична асоціація DSM IV) (1994) щодо розладу наркоманії, одним із ключових симптомів є те, що споживач наркотиків стає толерантним до приємних ефектів наркотику та потребує більшої кількості ліків, щоб досягти того самого "Високий". Однак толерантність не розвивається з однаковою швидкістю до всіх ефектів наркотиків, що призводить до смертельних передозувань, оскільки користувачі посилюють прийом наркотиків. Хронічні наркомани також стають сенсибілізованими, а не толерантними до інших аспектів досвіду наркотиків. Незважаючи на те, що задоволення, отримане від прийому наркотиків, постійно зменшується, бажання приймати наркотики збільшується, і наркомани часто чутливі до негативних наслідків наркотиків (наприклад, тривоги, параної), а також до сили київських наркотиків, щоб спричинити наркотики -вибагливість і -пошукаюча поведінка (Робінсон і Беррідж, 1993). Завдяки розумінню біологічних механізмів, що лежать в основі сенсибілізації та толерантності до наркотиків, можна сподіватися, що знайдуться шляхи зворотного або пригнічення процесу залежності.

В результаті явище локомоторної сенсибілізації інтенсивно досліджувалося, особливо у лабораторних гризунів (див. (Pierce і Kalivas, 1997) для перегляду). Психостимулюючі препарати на зразок кокаїну та амфетаміну підвищують опорно-рухову активність. Після повторного введення ця реакція стає сенсибілізованою і тварина стає гостро гіперактивнішою після гострого прийому наркотиків. Зараз добре встановлено, що локомоторна сенсибілізація crце суттєво залежить від змін дофамінергічної та глутаматергічної сигналізації всередині ядра accumbens (NAc) (див. (Kalivas і Stewart, 1991; Карлер та ін., 1994; Вовк, 1998). Також було виявлено безліч молекулярних білків сигналізації, які можуть сприяти експресії цієї сенсибілізованої рухової реакції. Одним з таких білків є фактор транскрипції ΔFosB, який збільшується в NAc та дорсальному стриатумі після хронічного, але не гострого введення численних наркотичних засобів (Nestler, 2008). Iпідвищення рівня NAc ΔFosB збільшує опору чутливості до кокаїну, збільшує перевагу умовного місця до наркотиків, а також полегшує самоприйом кокаїну (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999). Тому може здатися, що індукція ΔFosB в NAc полегшує розвиток стану залежного.

Все більше визнається, що повторне потрапляння до наркотичних речовин викликає когнітивні функції вищого порядку, такі як прийняття рішень та контроль імпульсів, і що це має вирішальний вплив на рецидив шукачів наркотиків (Bechara, 2005; Гараван і Гестер, 2007; Дженч і Тейлор, 1999). Дефіцит контролю над імпульсами спостерігався у недавно стриманих наркоманів від кокаїну, а також у споживачів інших наркотиків (наприклад (Гансон та ін., 2008; Lejuez et al., 2005; Moeller et al., 2005; Verdejo-Garcia et al., 2007). Висловлюється гіпотеза, що ця імпульсивність випливає з гіпоактивності в орбітофронтальній корі (OFC), що спостерігається в таких популяціях (Kalivas і Volkow, 2005; Роджерс та ін., 1999; Schoenbaum et al., 2006; Volkow і Fowler, 2000). Нещодавно ми спостерігали, що повторне введення кокаїну збільшує рівень ΔFosB в межах OFC, і що імітуючи цю індукцію шляхом вливання адено-асоційованого вірусу (AAV), призначеного для надмірної експресії ΔFosB в OFC (вірусно-опосередкований перенос гена), схоже, активує місцевий інгібітор схеми (Winstanley et al., 2007). Таким чином, високий рівень OFC ΔFosB теоретично може сприяти змін, спричинених наркотиками, в контролі імпульсів.

Нещодавно ми завершили серію досліджень, щоб перевірити цю гіпотезу та визначити наслідки гострого та хронічного введення кокаїну за двома заходами імпульсивності у щурів: рівнем передчасного (імпульсивного) реагування на завдання серійної реакції за п’ятьма варіантами ( 5CSRT) та вибір невеликого негайного над більшим затримкою винагороди у завданні зі знижкою із затримкою (Winstanley et al., 2007). Ми спостерігали, що гострий кокаїн посилював імпульсивну реакцію на 5CSRT, але знижував імпульсивний вибір невеликої негайної винагороди у парадигмі затримки дисконтування, імітуючи ефекти амфетаміну. Така модель поведінки - посилення імпульсивної дії, а також зменшення імпульсивного вибору - трактується як посилення стимулюючої мотивації до винагороди (Uslaner і Робінсон, 2006). Однак після повторного введення кокаїну щури більше не демонстрували таких виражених змін імпульсивності, як ніби вони стали толерантними до цих когнітивних ефектів препарату. Це суворо на відміну від сенсибілізованої локомоторної реакції на кокаїн, що спостерігається після хронічного введення, обговореного вище. Крім того, надмірне вираження ΔFosB в OFC імітувало наслідки хронічного лікування кокаїном: вплив цих гострих кокаїну на виконання як 5CSRT, так і завдань, що знижують затримку, у цих тварин було ослаблено, ніби вони вже виробили толерантність до наркотиків 'ефекти.

Однак, хоча підвищення ΔFosB в OFC заважало гострому кокаїну посилювати імпульсивність, ця сама маніпуляція фактично збільшувала імпульсивність під час виведення від режиму самоконтролю кокаїну з довгим доступом (Winstanley et al., 2008). Тому когнітивні показники цих тварин були менш постраждалими, коли кокаїн знаходився на борту, але вони були більш вразливі до дефіциту контролю імпульсу під час виведення. Однією ж маніпуляцією - підвищенням ΔFosB в OFC - може бути підвищення толерантності або чутливості до аспектів впливу кокаїну. Тут ми повідомляємо нові додаткові дані, що показують, що тварини, які виявили притуплену реакцію на гострий виклик на кокаїн у тестах на імпульсивність після надмірної експресії ΔFosB в OFC, також були сенсибілізовані до дії кокаїну на рухові стимулятори. Таким чином, толерантність та сенсибілізація до різних аспектів впливу кокаїну спостерігалися у тих же суб'єктів. Враховуючи яскраво виражену роль NAc в опосередкованій сенсибілізації опорно-рухового апарату та відсутність даних, що впливають на OFC в руховій регуляції, ми припустили, що підвищення ΔFosB в OFC може посилити моторну реакцію на кокаїн завдяки зміні функції в цій смугастій області. Тому ми провели окремий експеримент, використовуючи ПЛР у режимі реального часу, щоб дослідити, чи збільшується ΔFosB в OFC змінює експресію гена в NAc таким чином, що свідчить про посилення сенсибілізації опорно-рухового апарату.

Перейти до:

2. Методи

Усі експерименти були проведені в чіткій відповідності до Керівництва NIH по догляду та використанню лабораторних тварин і були затверджені Інституційним комітетом по догляду та використанню тварин при ЮТ Південно-Західний.

2.1. Суб'єкти

Самці щурів Лонг-Еванс (початкова вага: 275 – 300 г; Чарльз-Рівер, Кінгстон, Річчі) були розміщені парами під циклом зворотного світла (вогні від 21.00 – 09.00) у приміщенні колонії, що контролюється кліматом. Тварини в поведінковому експерименті (n= 84) були обмеженими на харчування 85% від їх ваги на вільному вигодовуванні та підтримувалися на 14 г щурячої чаури в день. Вода була доступна ad libitum. Тест на поведінку проходив між 09.00 та 19.00 п’ять днів на тиждень. Тварини, які використовувались для генерування тканини мозку для експериментів qPCR, мали вільний доступ до їжі та води (n= 16). Ці тварини мали вільний доступ як до їжі, так і до води.

2.2. Хірургія

Щури отримували внутрішньо OFC ін'єкції або AAV-GFP, AAV-ΔFosB, або AAV-ΔJunD, використовуючи стандартні стереотаксичні методи, як описано (Winstanley et al., 2007). Щурам знеболювали кетамін (Ketaset, 100 мг / кг внутрішньом’язової (ім) ін'єкції) та ксилазин (10 мг / кг ім; обидва препарати від Генрі Шейна, Мелвілл, Нью-Йорк). AAV вливали в OFC за допомогою калібрувального інжектора з нержавіючої сталі 31 (Small Parts, Флорида, США), прикріпленого до мікроінфузійного насоса Гамільтона поліетиленовою трубкою (Instech Solomon, Пенсильванія, США). Вірусні вектори вливали зі швидкістю 0.1 мкл / хв відповідно до таких координат, узятих із стереотаксичного атласу (Паксинос і Уотсон, 1998): сайт 1 AP + 4.0, L ± 0.8, DV −3.4, 0.4 мкл: сайт 2 AP + 3.7, L ± 2.0, DV −3.6, 0.6 мкл: сайт 3 AP ± 3.2, L ± 2.6, DV −4.4 0.6 мкл (див. (Hommel et al., 2003) подробиці підготовки AAV). Координату AP (передньозадній) було взято з брегми, L (бічна) координата від середньої лінії та DV (дорзовентральна) координата від dura. Тваринам було дозволено один тиждень відновлюватись після операції до початку будь-якого поведінкового тестування (експеримент 1) або прийому ліків (експеримент 2).

2.3. Експериментальний дизайн

Дані сенсибілізації опорно-рухового апарату були отримані від тварин, які пройшли ряд поведінкових тестів для вимірювання когнітивних наслідків хронічного впливу наркотиків, і ці дані були опубліковані раніше (Winstanley et al., 2007). Коротше кажучи, щурів навчали виконувати завдання 5CSRT або дисконтування затримки. Потім вони були розділені на три групи, відповідні за базовою ефективністю. Адено-асоційований вірус (AAV2) надвираження ΔFosB (Zachariou et al., 2006) вводили вибірково в ОФК однієї групи, використовуючи стандартні стереотаксичні хірургічні методи (див. нижче), тим самим імітуючи індукцію цього білка при хронічному введенні кокаїну. Друга група отримала внутрішньо OFC-інфузії AAV-ΔJunD. Для контрольної групи використовували AAV-GFP (зелений флуоресцентний білок). Після того, як було встановлено стабільну післяопераційну базову лінію, ефекти гострого кокаїну (0, 5, 10, 20 мг / кг ip) визначалися за завданням. Щоб оцінити, чи змінює хронічне вживання кокаїну когнітивні наслідки гострого впливу кокаїну, тварини потім узгоджувались як у межах, так і між їхніми хірургічними групами, на два рівні групи. Одну групу хронічно обробляли фізіологічним розчином, іншу кокаїном (2 × 15 мг / кг) протягом 21 днів. Через два тижні після припинення хронічного лікування наркотиками гострі проблеми з кокаїном повторювались за завданням. Через тиждень була оцінена рухома реакція на кокаїн.

2.4. Локомоторна відповідь на кокаїн

Локомоторну активність оцінювали в окремих клітках (25 см × 45 см × 21 см) за допомогою системи фотопроменевої активності (PAS: San Diego Instruments, San Diego, CA). Активність у кожній клітці вимірювали за допомогою світлодіодних променів 7, що перетинали ширину клітки, на відстані 6 см та 3 см від дна клітки. Дані були зібрані протягом 5 хв. За допомогою програмного забезпечення PAS (версія 2, San Diego Instruments, San Diego, CA). Після ХНУМХ хв, тваринам вводили кокаїн (30 мг / кг ip) і локомоторну активність контролювали протягом наступних 15 хв.

2.5. Кількісне визначення мРНК

Щури отримували внутрішньо OFC ін'єкції AAV-GFP або AAV-ΔFosB, а потім 21 двічі на день ін'єкції фізіологічного розчину або кокаїну, точно так, як описано для поведінкових експериментів. Тварин використовували 24 год після останнього введення фізіологічного розчину або кокаїну. Щурів вбили шляхом обезголовлення. Мізки швидко витягувались та отримували двосторонні калібрувальні вимірювачі 1 мм товщиною NAc та негайно заморожували та зберігали при -12 ° C до виділення РНК. Пункти з OFC також були видалені для аналізу за допомогою мікроматриці ДНК, яка підтвердила успішний вірусно-опосередкований перенос генів у цей регіон (див. (Winstanley et al., 2007) для більш детальних результатів). РНК екстрагували з зразків NAc, використовуючи реагент РНК Stat-60 (Teltest, Houston, TX) згідно інструкцій виробника. Забруднюючу ДНК видаляли при лікуванні ДНКазою (без ДНК, каталог № 1906, Ambion, Austin TX). Очищену РНК рециркулювали в кДНК (Суперскрипт першого ланцюга синтезу, Каталог № 12371-019; Invitrogen). Стенограми для генів, що цікавлять, були кількісно оцінені, використовуючи qPCR у реальному часі (SYBR Green; Прикладні біосистеми, Фостер Сіті, Каліфорнія) на термоциклері Stratagene (La Jolla, Каліфорнія) Mx5000p 96-well thermocycler. Всі праймери були власно синтезовані Опероном (Хантсвілль, А. Л.; див Таблиця 1 для послідовностей) та підтверджено для лінійності та специфічності перед експериментами. Всі дані ПЛР були нормалізовані до рівнів гліцеральдегід-3-фосфатдегідрогенази (GAPDH), які не були змінені кокаїновою обробкою, згідно з наступною формулою: ΔCt =Ct(ген, що цікавить) - Ct (GAPDH). Відрегульовані рівні експресії як для щурів AAV-ΔFosB, так і для AAV-GFP, які отримували кокаїн, та щурів AAV-ΔFosB, які отримували хронічний фізіологічний розчин, потім були розраховані щодо контрольних груп (група AAV-GFP з хронічним фізіологічним розчином) таким чином: ΔΔCt = ΔCt - ΔCt (контрольна група). Відповідно до рекомендованої практики на місцях (Livak і Schmittgen, 2001), рівні вираження відносно елементів контролю потім розраховували, використовуючи наступне вираження: 2−ΔΔCt.

Таблиця 1  

Таблиця 1

Послідовність праймерів, що використовуються для кількісного визначення рівнів кДНК за допомогою ПЛР у реальному часі.

2.6. Наркотики

Кокаїн HCl (Sigma, Сент-Луїс, Міссурі) був розчинений у 0.9% фізіологічному розчині в об'ємі 1 мл / кг і вводився через ip-ін'єкцію. Дози розраховували як сіль.

2.7. Аналіз даних

Всі дані були проаналізовані за допомогою програмного забезпечення SPSS (SPSS, Chicago, IL). Дані опорно-рухового апарату піддавались багатофакторному ANOVA при хірургічному втручанні (два рівні: GFP vs ΔFosB або ΔJunD) та хронічному лікуванні (два рівні, хронічний фізіологічний розчин і хронічний кокаїн) як між факторами суб'єктів, так і часовим відрізком як фактором суб'єктів. Дані експериментів ПЛР у реальному часі були проаналізовані універсальною ANOVA з хірургічним втручанням (два рівні: GFP vs ΔFosB) та хронічним лікуванням (два рівні, хронічний фізіологічний розчин та хронічний кокаїн) як фіксовані фактори. Основні ефекти супроводжувались незалежними зразками t-тести, де це доречно.

Перейти до:

3. Результати

експеримент 1

Хронічне введення кокаїну викликає сенсибілізацію до гіперлокомоторних ефектів гострого кокаїну, що імітується ΔFosB

Як і слід було очікувати, сильна сенсибілізація опорно-рухового апарату спостерігалася у контрольних тварин після хронічного впливу кокаїну, при цьому тварини, хронічно оброблені кокаїном, виявляли підвищену гіперактивність у відповідь на гострий виклик кокаїну (Рис. 1A, хронічне лікування: F1,34 = 4.325, p<0.045). Тварини, що надмірно експресують ΔJunD, домінуючий негативний мутант JunD, який діє як антагоніст ΔFosB (Zachariou et al., 2006), в OFC не відрізнялися від контрольних тварин (Рис. 1C, GFP vs ΔJunD, група: F1, 56 = 1.509, NS). Однак тварини, що експресують ΔFosB в OFC, які отримували повторні ін'єкції фізіологічного розчину, виявилися “попередньо сенсибілізованими”: вони виявили посилену опору локомотора на гострий кокаїн, який не відрізнявся від сенсибілізованої реакції своїх колег, які отримували хронічний кокаїн (1B, GFP проти операції ΔFosB × хронічне лікування: F1, 56 = 3.926, p<0.052; Тільки ΔFosB: хронічне лікування: F1,22 = 0.664, NS). ΔFosB тварини були злегка гіперактивні протягом перших хв 15 після розміщення в локомоторних коробках (GFP vs ΔFosB, операція: F1,56 = 4.229, p <0.04), але рівні рухової активності були порівнянні з контролем за 15 хв до введення кокаїну (операція: F1, 56 = 0.138, NS).

Рис. 1  

Рис. 1

Локомоторна сенсибілізація до кокаїну. Гострий кокаїн призвів до більшого збільшення опорно-рухової активності у контрольних тварин, які хронічно отримували кокаїн проти фізіологічного розчину (панель A). У тварин надмірно експресують ΔFosB (панель B), ті отримували повторний фізіологічний розчин (докладніше…)

Зважаючи на те, що при введенні кокаїну під час 5CSRT ті ж тварини виявляли відносно посилену здатність утримуватися від передчасних рухових реакцій, ця гіперактивність виявляється специфічною для амбулаторного руху, тобто типу руху, який, як правило, реєструється в дослідженнях сенсибілізації локомотора. Хоча посилена активність у відповідь на стимулюючі препарати може відображати анксіогенний профіль, внутрішньо-OFC-експресія ΔFosB не збільшує занепокоєння, виміряну за допомогою підвищеного плюс лабіринт або тестування на відкритому полі (дані не показані). Тварини також були привласнені до ін'єкцій ІП, і введення фізіологічного розчину не змінювало їх когнітивних показників (Winstanley et al., 2007), тому цей руховий ефект не можна віднести до загальної реакції на ін'єкцію ІР. Підсумовуючи ці висновки, ці дані свідчать про те, що індукція ΔFosB в OFC є достатньою (але не потрібною) для сенсибілізованого опорно-рухового апарату, що реагує на кокаїн, навіть якщо ΔFosB в тому ж регіоні викликає толерантність до впливу кокаїну на мотивацію та імпульсивність (Winstanley et al., 2007).

експеримент 2

Хронічне введення кокаїну модулює експресію генів у NAc

Якщо певна молекула NAc сприяла попередньо сенсибілізованій відповіді, виявленій у групі, обробленій фізіологічним розчином AAV-ΔFosB, тоді ми очікували б побачити подібний біохімічний відповідь у цих тварин порівняно з тваринами як AAV-GFP, так і Групи AAV-ΔFosB, хронічно оброблені кокаїном. Крім того, тварини групи AAV-GFP, оброблені фізіологічним розчином, не повинні проявляти такої реакції, оскільки ці тварини не чутливі до кокаїну. Ця закономірність результатів відображатиметься на значній взаємодії з хірургічним втручанням ×, підтримуваною значними незалежними зразками t-тест порівняння серед груп, оброблених фізіологічним розчином AAV-GFP та AAV-ΔFosB, плюс групи, що обробляють кокаїн AAV-ΔFosB та AAV-GFP. Основні наслідки лікування або хірургічного втручання підтвердили б, що хронічний кокаїн або надмірна експресія ΔFosB в OFC могли б модулювати цільову молекулу в NAc, однак це спостереження є недостатнім для пояснення сенсибілізованої локомоторної відповіді, що спостерігається у групі, що лікується AAV-ΔFosB, що лікується фізіологічним розчином . Тканина однієї тварини, яка отримувала внутрішньо OFC-інфузії AAV-GFP та повторні ін'єкції кокаїну, не могла бути проаналізована через незвично низький вихід РНК. У цьому експерименті ми зосередилися на кількох генах, які були причетні до опорно-рухової сенсибілізації до кокаїну (див. Обговорення).

3.1. ΔFosB / FosB

Рівні мРНК FosB в NAc не були змінені ні хронічним медикаментозним лікуванням (Рис. 2A, наркотики: F1,14 = 1.179, нс) або експресія ΔFosB в OFC (операція: F1, 14 = 0.235, нс). Однак рівень ΔFosB був значно вищим у тварин, які хронічно отримували кокаїн відповідно до попередніх звітів (Chen et al., 1997); 2B, наркотики: F1,14 = 7.140, p<0.022). Цікаво, що кількість мРНК ΔFosB у NAc тварин, оброблених фізіологічним розчином, була нижчою у тих, у яких цей фактор транскрипції був надмірно виражений в OFC (препарат: F1,14 = 9.362, p<0.011). Однак відсутність взаємодії ліків × хірургія вказує на те, що лікування хронічним кокаїном мало однаковий ефект як у групах, які отримували AAV-GFP, так і в AAV-ΔFosB, пропорційно підвищуючи рівні ΔFosB до аналогічної міри (препарат × операція: F1, 14 = 0.302, ns).

Рис. 2  

Рис. 2

Зміни мРНК у NAc тварин надмірно експресують або GFP, або ΔFosB в OFC, і їх хронічно обробляють або сольовим розчином, або кокаїном. Дані вказують на лінійні кратні зміни в виразі як частку контрольних значень. Показані дані є (докладніше…)

3.2. Дуга / CREB / PSD95

Не було доказів підвищеної експресії Arc (пов'язаного з активністю цитоскелету білка) 24 h після останнього впливу лікарського засобу, а також підвищення ΔFosB в зміні рівня OFC мРНК дуги в NAc (ΔFosB) (Рис. 2C, наркотики: F1.14 = 1.416, нс; операція: F1,14 = 1.304, нс). Аналогічно, ніяких змін не спостерігалось у експресії CREB (білка, що зв'язує cAMP-елемент) (2D, наркотики: F1,14 = 0.004, нс; операція: F1,14 = 0.053, нс). Однак хронічне введення кокаїну значно підвищило рівень мРНК для PSD95 (білка постсинаптичної щільності 95 kD) (2E, наркотики: F1,14 = 11.275, p <0.006), але це збільшення було подібним як в групах AAV-GFP, так і в AAV-ΔFosB (операція: F1, 14 = 0.680, нс; препарат × операція: F1,14 = 0.094, ns).

3.3. D2/ GABAB/ GluR1 / GluR2

Рівні мРНК для дофаміну D2 рецептори посилюються після хронічного введення кокаїну (2F, наркотики: F1,14 = 7.994, p<0.016), але на це збільшення не вплинула надмірна експресія ΔFosB в OFC (операція: F1, 14 = 0.524, нс; препарат × операція: F1,14 = 0.291, нс). рівні мРНК GABAB рецептор показав подібний профіль, при цьому рівень збільшувався на невелику, але значну кількість після повторного впливу кокаїну незалежно від маніпуляцій вірусом (Рис. 2G, наркотики: F1,14 = 5.644, p <0.037; хірургія: F1, 14 = 0.000, нс; препарат × операція: F1,14 = 0.463, нс). Однак на рівні субодиниць рецепторів глутаматів AMPA GluR1 та GluR2 жодними маніпуляціями не впливали, хоча спостерігалася незначна тенденція до збільшення GluR2 після хронічного лікування кокаїном (2H, GluR1: препарат: F1,14 = 0.285, нс; операція: F1, 14 = 0.323, нс; препарат × операція: F1,14 = 0.224, нс; 2I, GluR2: препарат: F1,14 = 3.399, p <0.092; хірургія: F1, 14 = 0.981, нс; препарат × операція: F1,14 = 0.449, ns).

Підсумовуючи це, хоча хронічна обробка кокаїном змінила рівні мРНК для ряду генів, протестованих на NAc, ми не спостерігали відповідного збільшення експресії цих генів у щурів, оброблених сольовим розчином, надмірної експресії ΔFosB в OFC. Ці висновки дозволяють припустити, що саме ці гени не беруть участі у підвищеній локомоторній реакції, що спостерігається у цій групі.

Перейти до:

4 Обговорення

Тут ми показуємо, що надмірна експресія ΔFosB у щурів, що чутливі до OFC, до дії кокаїну, що стимулюють опорно-руховий механізм, імітуючи дії хронічного введення кокаїну. Раніше ми показали, що на продуктивність цих самих тварин на парадигмах 5CSRT та затримці із знижкою менше впливає гострий кокаїн, і що подібний ефект, подібний до толерантності, спостерігається після повторного впливу кокаїну. Таким чином, сенсибілізація та толерантність до різних дій кокаїну можуть спостерігатися у одних тварин, причому обидві адаптації опосередковуються через одну і ту ж молекулу ΔFosB, що діє в одній і тій же області мозку. Той факт, що обидва явища можуть бути одночасно викликані імітуванням однієї з дій кокаїну на одному локодокортикальному локусі, вказує на важливість кіркових областей у наслідках хронічного вживання наркотиків. Крім того, ці дані говорять про те, що толерантність та сенсибілізація відображають два, здавалося б, контрастні, але тісно пов'язані між собою аспекти реакції на наркотичні засоби.

Зважаючи на те, що підвищена експресія ΔFosB в NAc критично пов'язана з розвитком локомоторної сенсибілізації, однією правдоподібною гіпотезою було б те, що надмірна експресія ΔFosB в OFC попередньо сенсибілізує тварин до кокаїну за рахунок підвищення рівня ΔFosB в NAc. Однак був виявлений зворотний результат: рівні ΔFosB в NAc були значно нижчими у тварин над експресією ΔFosB в OFC. Наслідки зменшення поведінки NAc ΔFosB в поведінці важко інтерпретувати, оскільки інгібування дії ΔFosB через надмірну експресію ΔJunD в цьому регіоні зменшує багато ефектів кокаїну у мишей (Пікман та ін., 2003). Існують певні паралелі між цими спостереженнями та тими, які зроблені стосовно дофамінової системи. Наприклад, часткове виснаження дофаміну в NAc може призвести до гіперактивності, як і безпосереднє застосування агоністів дофаміну в цій області (Bachtell et al., 2005; Costall та ін., 1984; Parkinson et al., 2002; Winstanley та ін., 2005b). Аналогічно, той факт, що підвищення рівня коркового рівня ΔFosB може знижувати експресію підкіркової тканини, нагадує добре встановлене висновок, що збільшення префронтальної дофамінергічної передачі часто супроводжується зворотним зниженням рівня смугастого дофаміну (Deutch et al., 1990; Мітчелл і Граттон, 1992). Як такий механізм зворотного зв’язку може працювати для внутрішньоклітинних сигнальних молекул, наразі незрозуміло, але може відображати зміни в загальній активності певних нейронних мереж, викликані зміною транскрипції генів. Наприклад, підвищення ΔFosB в OFC призводить до регуляції місцевої інгібіторної активності, про що свідчить підвищення рівнів GABAA рецептор, mGluR5 рецептор і речовина P, як виявлено мікроаналітичним аналізом (Winstanley et al., 2007). Ця зміна активності OFC може потім вплинути на активність в інших областях мозку, що, в свою чергу, може призвести до локальної зміни експресії ΔFosB. Чи відображають рівні ΔFosB відносні зміни активності дофаміну - це питання, яке вимагає подальшого дослідження.

Усі тварини показали значне підвищення рівня мРНК ΔFosB в NAc після хронічного лікування кокаїном, відповідно до попередніх повідомлень про підвищення рівня білка (Chen et al., 1997; Hope et al., 1992; Nye et al., 1995). Однак в недавньому звіті було встановлено, що рівні ΔFosB мРНК більше не були значно підвищеними 24 год після хронічного лікування амфетаміном, хоча значне збільшення спостерігалося за 3 год після остаточного введення (Alibhai та ін., 2007). Ця невідповідність може бути пов'язана з різницею вживаного психостимулюючого препарату (кокаїну проти амфетаміну), але, враховуючи коротший період напіввиведення кокаїну, було б розумно очікувати, що його вплив на експресію генів нормалізується швидше, ніж вплив амфетаміну, а не навпаки. Більш правдоподібною причиною цих різних результатів є те, що тваринам у поточному дослідженні вводили помірну дозу препарату двічі на день протягом 21 днів порівняно з однократною ін'єкцією високої дози протягом 7 днів (Alibhai та ін., 2007). Більш розширений режим лікування міг призвести до більш виражених змін, що спостерігаються тут.

Хоча зміни в експресії генів, які спостерігаються в NAc після хронічного кокаїну, загалом узгоджуються з раніше повідомленими висновками, величина ефектів менша в поточному дослідженні. Однією з можливих причин цього є те, що тварини жертвували лише 24 год після останньої ін'єкції кокаїну, тоді як у більшості досліджень використовували тканини, отримані за два тижні з моменту останнього впливу наркотиків. Дослідження, що досліджують часовий хід чутливості опорно-рухового апарату, показують, що в цей пізній момент часу спостерігаються більш виражені зміни як у поведінці, так і в експресії гена / білка. Хоча ми повідомляємо про незначне збільшення мРНК для дофаміну D2 рецептора NAc, загальна думка полягає в тому, що рівні експресії D2 або D1 рецептор не змінюється назавжди після розвитку локомоторної сенсибілізації, хоча і збільшується, і зменшується при D2 кількість рецепторів повідомлялася незабаром після закінчення сенсибілізуючого режиму (див. (Pierce і Kalivas, 1997) для обговорення). Наше спостереження, що GluR1 та GluR2 мРНК не змінилися після хронічного лікування кокаїном у цей ранній момент часу, аналогічно відповідно до попереднього звіту (Fitzgerald et al., 1996), хоча збільшення мРНК GluR1 було виявлено в пізніші моменти часу після припинення лікування хронічного психостимулятора (Churchill et al., 1999).

Однак ми спостерігали невелике збільшення мРНК PSD95 у NAc тварин, які хронічно отримували кокаїн. PSD95 - це молекула лісу, яка є одним з основних білків в межах постсинаптичної щільності збуджуючих синапсів. Він закріплює декілька рецепторів глутамату та асоційованих сигнальних білків у синапсі, а збільшення експресії PSD95 відображає підвищену синаптичну активність та посилення введення та стабілізації рецепторів глутамату в синапсах (van Zundert та ін., 2004). Раніше запропонована роль PSD95 у розвитку опорно-рухової сенсибілізації (Yao et al., 2004).

Збільшення експресії дуги також пов'язане зі збільшенням синаптичної активності. Однак при цьому спостерігається збільшення експресії дуги в NAc 50 хв після введення амфетаміну (Klebaur та ін., 2002), наші дані вказують на те, що хронічне введення кокаїну не знижує регулювання дуги в NAc більш постійно, хоча спостерігається збільшення Arc 24 h після хронічного дозування антидепресантів (Ларсен та ін., 2007) і амфетамін (Ujike та ін., 2002). Збільшення фосфорилювання CREB також спостерігається в NAc після гострого введення кокаїну та амфетаміну (Кано та ін., 1995; Konradi та ін., 1994; Self та ін., 1998), але, мабуть, не дивно, що після хронічного введення кокаїну не спостерігалось збільшення мРНК CREB. Вважається, що сигнал на шляху до CREB є більш важливим у початкових фазах прийому наркотиків, оскільки фактори транскрипції, такі як ΔFosB, переважають у міру прогресування залежності (McClung і Nestler, 2003). Хоча CREB був причетний до корисних ефектів кокаїну (Carlezon et al., 1998) не було повідомлено, що посилення експресії CREB впливає на локомоторну сенсибілізацію, хоча вірусно опосередковане збільшення ендогенного домінантного негативного антагоніста CREB, індукованого білка раннього репресору cAMP або ICER, підвищує гіперактивність, спричинену гострою ін'єкцією амфетаміну (Green et al., 2006).

Підсумовуючи це, хоча більшість змін, спричинених наркотиками, які ми спостерігали, співпадають з прогнозами з літератури, ми не знайшли жодних змін в експресії генів в межах NAc, які могли б пояснити сенсибілізовану реакцію опорно-рухового руху на кокаїн, що спостерігається у тварин, що не піддаються наркотикам з внутрішньо-OFC AAV-ΔFosB. Це підвищує можливість того, що підвищення ΔFosB в OFC може не впливати на моторну сенсибілізацію через NAc, хоча багато інших генів, не вивчених тут, могли бути залучені. Численні дані свідчать про те, що модуляція медіальної префронтальної кори (mPFC) може змінити смугасту активність і тим самим сприяти сенсибілізації поведінки до психостимуляторів (Steketee, 2003; Стікі і Уолш, 2005), хоча менше відомо про роль більш вентральних префронтальних областей, таких як OFC. NAc отримує деякі прогнози від OFC (Berendse et al., 1992). Однак, більш недавнє та детальне дослідження виявило дуже мало прямих прогнозів OFC-NAc: рідке маркування найбільш бічної частини оболонки NAc спостерігалося після введення антероградного відстежувача в бічні та вентралатеральні зони OFC та найбільш вентрального OFC область надсилає мінімальні прогнози до ядра NAc (Schilman та ін., 2008). Центральний хвостатий путман отримує набагато щільнішу іннервацію. Зважаючи на це анатомічні дані, більшість тканин NAc, проаналізованих у наших реакціях ПЛР, не були б безпосередньо іннервовані OFC, зменшуючи шанси на успішне виявлення будь-яких змін в експресії генів.

OFC дуже сильно проектується в регіони, які самі сильно пов'язані з NAc, такими як mPFC, базолатеральна мигдалина (BLA), хвостатий хвост і субталамічне ядро ​​(STN). Чи могли зміни в OFC опосередковано модулювати функціонування NAc через його вплив у цих областях - питання відкрите. Було показано, що активність у БЛК змінюється після ураження OFC, і це суттєво сприяє дефіциту в навчанні розвороту, спричиненому пошкодженням OFC (Stalnaker та ін., 2007), але про будь-які наслідки в таких сферах, як NAc ще не повідомляється. Може бути більш продуктивним зосередити увагу на інших областях, більш сильно пов'язаних з OFC, і які також сильно пов'язані з управлінням двигуном. STN є особливо перспективною ціллю, оскільки не тільки ураження STN та OFC виробляють подібний вплив на імпульсивність та павловське навчання (Баунез і Роббінс, 1997; Chudasama et al., 2003; Uslaner і Робінсон, 2006; Winstanley та ін., 2005a), але викликана психостимулятором сенсибілізація опорно-рухового апарату пов'язана зі збільшенням експресії c-Fos в цій області (Uslaner et al., 2003). Майбутні експерименти, покликані дослідити, як викликані наркотиками зміни в експресії генів в межах OFC впливають на функціонування нижчих ділянок, таких як STN, гарантовано. OFC також направляє незначну проекцію до вентральної тегментальної області (Гейслер та ін., 2007), регіон, який, як відомо, критично залучений до розвитку опорно-рухової сенсибілізації. Можливо, що надмірна експресія ΔFosB в OFC може впливати на локомоторну чутливість цим шляхом.

Точний характер зв'язку між індукованими наркотиками змінами когнітивної функції та опорно-руховою сенсибілізацією наразі неясний, і ми поки що зосереджувались на ОФК. З огляду на ці результати, можливо, що зміни в експресії генів, пов'язані з розвитком локомоторної сенсибілізації в інших регіонах мозку, можуть навпаки мати певний вплив на когнітивну відповідь на кокаїн. Експерименти, які досліджують взаємозв'язок між корковою та підкірковою зонами після прийому наркотичних речовин, можуть пролити нове світло на те, як генерується та підтримується стан залежного, та інтерактивні ролі, які відіграють сенсибілізація та толерантність у цьому процесі.

Перейти до:

посилання

  • Алібхай І.Н., Зелена Т.А., Поташкін Ю.А., Нестлер Е.Ю. Регуляція експресії мРНК fosB та DeltafosB: дослідження in vivo та in vitro. Мозок Рес. 2007;1143: 22-33. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Американська психіатрична асоціація. Діагностичний та статистичний посібник IV ″. Вашингтон: Американська психіатрична асоціація; 1994.
  • Bachtell Р.К., Whisler K, Karanian D, Self DW. Вплив внутрішньоядерних оболонок на введення агоністів і антагоністів допаміну на кокаїнову та кокаїнову поведінку у щурів. Психофармакологія (Берл) 2005;183: 41-53. [PubMed]
  • Baunez C, Роббінс TW. Двосторонні ураження субталамічного ядра викликають багаторазовий дефіцит уважного завдання у щурів. Eur J Neurosci. 1997;9: 2086-99. [PubMed]
  • Бечара А. Прийняття рішень, імпульсний контроль і втрата сили волі протистояти наркотикам: нейрокогнітивна перспектива. Nat Neurosci. 2005;8: 1458-63. [PubMed]
  • Berendse HW, Galis-de Graaf Y, Groenewegen HJ. Топографічна організація та взаємозв'язок з вентральними смугастими відділеннями префронтальних кортикостріальних проекцій у щура. J Comp Neurol. 1992;316: 314-47. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr та ін. Регулювання винагороди за кокаїн CREB. Наука. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
  • Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Хронічні Фос-антигени: стабільні варіанти deltaFosB, індуковані в мозку хронічними методами лікування. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]
  • Чудасама Y та ін. Дисоційовані аспекти виконання завдань серійної реакції вибору 5 після ураження переднього спинного тингулата, інфралімбічної та орбітофронтальної кори у щура: диференціальний вплив на селективність, імпульсивність та компульсивність. Behav Brain Res. 2003;146: 105-19. [PubMed]
  • Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Повторний кокаїн змінює рівні субодиниці рецептора глутамату в ядрі accumbens і вентральній тегментальной області щурів, які розвивають поведінкову сенсибілізацію. J Neurochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Стреатальная клітина, специфічна для сверхэкспрессии DeltaFosB, підвищує стимул для кокаїну. J Neurosci. 2003;23: 2488-93. [PubMed]
  • Косталл Б, Доміні А.М., Нейлор Дж. Дж. Локомоторна гіперактивність, викликана вливанням дофаміну в ядро ​​мозку щурів: специфічність дії. Психофармакологія (Берл) 1984;82: 174-180. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH. Префронтальне виснаження дофамінового кору підвищує чутливість мезолімбічних дофамінових нейронів до стресу. Мозок Рес. 1990;521: 311-5. [PubMed]
  • Fitzgerald LW, Ortiz J, Hamedani AG, Nestler EJ. Препарати зловживання і стресу збільшують експресію глутаматних рецепторів сульфітів GluR1 і NMDAR1 у вентральній сегментації щурів: загальні адаптації серед перехресних сенсибілізуючих агентів. J Neurosci. 1996;16: 274-82. [PubMed]
  • Гараван Н, Гестер Р. Роль когнітивного контролю в залежності від кокаїну. Нейропсихол Рев. 2007;17: 337-45. [PubMed]
  • Geisler S, Derst C, Vehicle RW, Zahm DS. Глютаматергічні афектори вентральної тегментальної області у щура. J Neurosci. 2007;27: 5730-43. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Зелений ТА та ін. Індукція експресії ICER в ядрах, пов'язаних зі стресом або амфетаміном, збільшує поведінкові реакції на емоційні подразники. J Neurosci. 2006;26: 8235-42. [PubMed]
  • Hanson KL, Luciana M, Sullwold K. Дефіцит прийняття рішень і підвищена імпульсивність серед MDMA та інших споживачів наркотиків. Залежні від алкоголю препарати. 2008
  • Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Локальний генний нокдаун в мозку з використанням вірусно-опосередкованої інтерференції РНК. Nat Med. 2003;9: 1539-44. [PubMed]
  • Надія Б, Кософський Б., Хайман С.Е., Нестлер Е.Я. Регулювання безпосередньої ранньої експресії генів і зв'язування AP-1 в ядрі щура щурячого хронічного кокаїну. Proc Natl Acad Sci США А. 1992;89: 5764-8. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Jentsch JD, Тейлор JR. Імпульсивність, що виникає внаслідок фронтостріальної дисфункції при зловживанні наркотиками: наслідки для контролю поведінки за допомогою стимулів, пов'язаних з винагородою. Психофармакологія. 1999;146: 373-90. [PubMed]
  • Kalivas PW, Stewart J. Передача дофаміну в ініціації та експресії індукованої медикаментами і стресом сенсибілізації рухової активності. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-44. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Нейронні основи наркоманії: патологія мотивації і вибору. Am J Psychiatry. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
  • Kano T, Suzuki Y, Shibuya M, Kiuchi K, Hagiwara M. Фосфорилювання CREB, викликане кокаїном, та експресія c-Fos придушуються у модельних мишей Паркінсонізму. NeuroReport. 1995;6: 2197-200. [PubMed]
  • Karler R, Calder LD, Bedingfield JB. Поведінкова сенсибілізація кокаїну та збуджуючі амінокислоти. Психофармакологія (Берл) 1994;115: 305-10. [PubMed]
  • Kelz MB та ін. Експресія фактора транскрипції deltaFosB в мозку контролює чутливість до кокаїну. Природа. 1999;401: 272-6. [PubMed]
  • Klebaur JE, та ін. Здатність амфетаміну викликати експресію мРНК дуги (Arg 3.1) у хвостаті, ядрах і неокортексі модулюється екологічним контекстом. Мозок Рес. 2002;930: 30-6. [PubMed]
  • Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman SE. Амфетамін регулює експресію гена у стриатумі щурів за допомогою фактора транскрипції CREB. J Neurosci. 1994;14: 5623-34. [PubMed]
  • Larsen MH, Rosenbrock H, Sams-Dodd F, Mikkelsen JD. Експресія нейтротрофічного фактора головного мозку, регульована активністю мРНК білка цитоскелету та посилення нейрогенезу гіпокампа дорослих у щурів після субхронічного та хронічного лікування тестофензином потрійного інгібітора повторного поглинання моноаміну. Eur J Pharmacol. 2007;555: 115-21. [PubMed]
  • Lejuez CW, Борновалова М.А., Дочки SB, Curtin JJ. Відмінності в імпульсивності та сексуальній ризиковій поведінці серед споживачів тріщин / кокаїну та споживачів героїну. Залежні від алкоголю препарати. 2005;77: 169-75. [PubMed]
  • Лівак К.Дж., Шмітген Т.Д. Методи. Вип. 25. Сан-Дієго, Каліфорнія: 2001. Аналіз відносних даних експресії генів за допомогою кількісної ПЛР у реальному часі та методу 2 (-Delta Delta C (T)); стор. 402 – 8.
  • McClung CA, Nestler EJ. Регулювання експресії генів та винагороди за кокаїн за допомогою CREB та deltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-15. [PubMed]
  • Мітчелл Дж. Б., Граттон А. Часткове виснаження дофаміну префронтальної кори призводить до посиленого вивільнення мезолімбічного дофаміну, викликаного багаторазовим впливом природних підсилюючих подразників. J Neurosci. 1992;12: 3609-18. [PubMed]
  • Moeller FG та ін. Зниження цілісності білої речовини мозолі переднього мозку пов'язане з підвищеною імпульсивністю та зниженою дискримінаційністю у суб'єктів, що залежать від кокаїну: дифузійне тензорне зображення. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 610-7. [PubMed]
  • Nestler EJ. Транскрипційні механізми наркоманії: роль дельтаФосБ. Philos Trans R Soc London, B Biol Sci. 2008;363: 3245-55. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Фармакологічні дослідження регуляції хронічної індукції антигену, пов'язаної з FOS, кокаїном в стриатуме і nucleus accumbens. J фармакологічної та експериментальної терапії. 1995;275: 1671-80. [PubMed]
  • Паркінсон JA та ін. Зниження допаміну в ядерному стані погіршує як придбання, так і ефективність поведінки апетитного павловського підходу: наслідки для функції дофаміну мезоаккуменів. Behav Brain Res. 2002;137: 149-63. [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. Мозок щура в стереотаксичних координатах. Сідней: Академічна преса; 1998.
  • Peakman MC та ін. Індукційна, специфічна для регіону мозку експресія домінантного негативного мутанта c-Jun у трансгенних мишей знижує чутливість до кокаїну. Мозок Рес. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Схемотехнічна модель вираження поведінкової сенсибілізації до амфетаміноподібних психостимуляторів. Brain Res Brain Res Rev. 1997;25: 192-216. [PubMed]
  • Робінсон Т.Е., Берридж КЦ. Нейронні основи потягу наркотиків: стимулююча-сенсибілізаційна теорія наркоманії. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]
  • Роджерс Р.Д., та ін. Дисоційований дефіцит у пізнанні хронічних зловмисників амфетаміну, зловживаючих опіатом, пацієнтів з вогнищевим ураженням префронтальної кори та нормальних добровольців, що виснажують триптофан: Докази моноамінергічних механізмів. Neuropsychopharmacology. 1999;20: 322-39. [PubMed]
  • Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf Y, Joel D, Groenewegen HJ. Орбітальна кора у щурів топографічно виступає в центральні частини комплексу хвоста-путамена. Neurosci Lett. 2008;432: 40-5. [PubMed]
  • Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Орбітофронтальна кора, прийняття рішень та наркоманія. Тенденції неврозу. 2006;29: 116-24. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Self DW та ін. Залучення cAMP-залежної протеїнкінази в ядрі приєднується до самостійного введення кокаїну та рецидиву кокаїнової поведінки. J Neurosci. 1998;18: 1848-59. [PubMed]
  • Сталнакер Т.А., Франц Т.М., Сінгх Т., Шенбаум Г. Базолатеральні поразки мигдалини знищують орбітофронтально-залежні порушення реверсу. Neuron. 2007;54: 51-8. [PubMed]
  • Steketee JD. Нейромедіаційні системи медіального префронтального c006Frtex: потенційна роль у сенсибілізації до психостимуляторів. Brain Res Brain Res Rev. 2003;41: 203-28. [PubMed]
  • Steketee JD, Walsh TJ. Повторні ін'єкції сульпіриду в медіальну префронтальну кору викликають сенсибілізацію до кокаїну у щурів. Психофармакологія (Берл) 2005;179: 753-60. [PubMed]
  • Ujike H, Такакі M, Kodama M, Kuroda S. Експресія гена, пов'язана з синаптогенезом, невритогенезом та кіназою MAP при сенсибілізації поведінки до психостимуляторів. Ann NY Acad Sci. 2002;965: 55-67. [PubMed]
  • Uslaner JM, Crombag HS, Ferguson SM, Robinson TE. Індукована кокаїном психомоторна активність пов'язана з його здатністю індукувати експресію c-fos мРНК у підталамічному ядрі: ефекти дози та повторне лікування. Eur J Neurosci. 2003;17: 2180-6. [PubMed]
  • Uslaner JM, Robinson TE. Суталамічні ураження ядра посилюють імпульсивну дію і зменшують імпульсивний вибір - посередництво шляхом посиленої стимулюючої мотивації? Eur J Neurosci. 2006;24: 2345-54. [PubMed]
  • van Zundert B, Yoshii A, Constantine-Paton M. Компартменталізація рецепторів та торгівля синапсами глутамату: пропозиція розвитку. Тенденції неврозу. 2004;27: 428-37. [PubMed]
  • Verdejo-Garcia AJ, Perales JC, Perez-Garcia M. Когнітивна імпульсивність у злочинців кокаїну та героїну. Addict Behav. 2007;32: 950-66. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS. Наркоманія, захворювання примусу і приводу: залучення орбітофронтальної кори. Цереб. 2000;10: 318-25. [PubMed]
  • Winstanley CA, та ін. Підвищена імпульсивність під час виходу з кокаїну при самостійному введенні: роль DeltaFosB в корі орбітофронталу. Цереб. 2008 червень 6; Електронна публікація до друку.
  • Winstanley CA, Baunez C, Theobald DE, Robbins TW. Ураження субталамічного ядра зменшують імпульсивний вибір, але погіршують автоматичне формування у щурів: важливість базальних ганглій для павловського кондиціонування та контролю імпульсів. Eur J Neurosci. 2005a;21: 3107-16. [PubMed]
  • Winstanley CA, Theobald DE, Dalley JW, Robbins TW. Взаємодія між серотоніном та дофаміном у контролі над імпульсивним вибором у щурів: Терапевтичні наслідки для порушень контролю імпульсів. Neuropsychopharmacology. 2005b;30: 669-82. [PubMed]
  • Winstanley CA, та ін. Індукція DeltaFosB в орбітофронтальній корі опосередковує толерантність до когнітивної когнітивної дисфункції. J Neurosci. 2007;27: 10497-507. [PubMed]
  • Вовк МЕ. Роль збуджуючих амінокислот у поведінковій сенсибілізації до психомоторних стимуляторів. Prog Neurobiol. 1998;54: 679-720. [PubMed]
  • Яо ВД та ін. Ідентифікація PSD-95 як регулятора синаптичної та поведінкової пластичності, опосередкованої дофаміном. Neuron. 2004;41: 625-38. [PubMed]
  • Захаріу V та ін. Важлива роль DeltaFosB в ядрі, що накопичується в дії морфіну. Nat Neurosci. 2006;9: 205-11. [PubMed]