Функціональна роль N-кінцевого домену ΔFosB у відповідь на стрес та наркотичні засоби (2014)

Неврологія. 2014 жовтень 10. pii: S0306-4522(14)00856-2. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002.

Оніші Ю.Н.1, Оніші YH1, Vialou V2, Mouzon E2, LaPlant Q2, Ніші А3, Nestler EJ4.

абстрактний

Попередня робота передбачала, що фактор транскрипції ΔFosB, який діє в ядрах ядер, опосередковує корисну дію зловживання наркотиками, такими як кокаїн, а також у опосередкуванні стійкості до хронічного соціального стресу. Однак трансгенні та вірусні моделі передачі генів, які використовуються для встановлення цих фенотипів ΔFosB, крім ΔFosB, виражають альтернативний продукт трансляції ΔFosB мРНК, що називається Δ2ΔFosB, якому не вистачає N-кінцевого 78 aa, присутнього в ΔFosB. Щоб вивчити можливий внесок Δ2ΔFosB в ці фенотипи ліків та стресів, ми підготували вірусний вектор, який надмірно виражає точкову мутантну форму ΔFosB мРНК, яка не може зазнати альтернативного перекладу, а також вектор, який надмірно виражає Δ2ΔFosB. Наші результати показують, що мутантна форма ΔFosB при надмірному вираженні в ядрі приєднується, відтворює посилення нагороди та стійкості, що спостерігаються на наших попередніх моделях, при цьому не спостерігається ефектів для Δ2ΔFosB. Надмірна експресія FosB на повну довжину, інший основний продукт гена FosB, також не має ефекту. Ці висновки підтверджують унікальну роль ΔFosB в ядрах для контролю над реакціями на наркотики зловживання та стресу.

ВСТУП

ΔFosB кодується символом FosB ген і поділяє гомологію з іншими факторами транскрипції сімейства Fos, до яких належать c-Fos, FosB, Fra1 і Fra2. Усі протеїни сімейства Фос індукуються швидко та швидко в конкретних регіонах мозку після гострого введення багатьох лікарських засобів, що зловживають [див ]. Ці реакції найбільш помітні в ядерних ядрах (NAc) та дорсальному стриатумі, які є важливими медіаторами нагороджувальних та опорно-рухових дій ліків. Однак всі ці білки сімейства Fos є дуже нестабільними і повертаються до базового рівня протягом години після прийому ліків. Навпаки, ΔFosB, завдяки своїй незвичній стійкості in vitro та in vivo (; Карле та ін., 2006; ), накопичується унікально в одних і тих же регіонах мозку після повторного впливу наркотиків (; ; ). Останні дослідження показали, що хронічне опромінення певними формами стресу також індукує накопичення ΔFosB в NAc, і така індукція відбувається переважно у тварин, які відносно стійкі до згубного впливу стресу (тобто стійких тварин) (; , ).

Ми продемонстрували, що надмірна експресія ΔFosB в NAc, або індукованими бітрансгенними мишами, або місцевим вірусно-опосередкованим переносом генів, підвищує чутливість тварини до корисних і локомоторно-активуючих ефектів кокаїну та інших зловживань (; ; ; ; Робісон та ін., 2013). Така індукція також підвищує споживання та мотивацію природних винагород (; ; ; ; ; Пітчерс та ін., 2009; ), збільшує винагороду за стимуляцію мозку в парадигмах внутрішньочерепної самостимуляції () і робить тварин більш стійкими до декількох форм хронічного стресу (, ). Аналогічно, миші, які конститутивно не мають експресії FosB на повну довжину, але виявляють підвищену експресію ΔFosB, проявляють знижену чутливість до стресу (). Разом ці результати підтверджують думку, що ΔFosB, діючи в NAc, підвищує стан нагороди, настрій та мотивацію тварини.

Однак головне застереження цих досліджень полягає в тому, що інший продукт цього FosB ген, названий Δ2ΔFosB, також експресується у всіх цих генетичних мутантних мишах та вірусних векторних системах, залишаючи відкритим можливий внесок Δ2ΔFosB у спостережувані фенотипи поведінки. Δ2ΔFosB перекладається з альтернативного стартового кодона, розташованого в межах ΔFosB стенограма мРНК (). Цей альтернативний переклад призводить до утворення Δ2ΔFosB, якому не вистачає 78 N-кінцевого aa ΔFosB. У цьому дослідженні ми досліджували роль Δ2ΔFosB у моделях зловживання наркотиками та стресом, перенапружуючи його, або ΔFosB або FosB, з векторами AAV (адено-асоційований вірус); ми використовували мутантну форму ΔFosB мРНК, яка не може зазнати цього альтернативного механізму трансляції. Наші результати підтверджують, що дії на винагороду та стійкі дії, виявлені в попередніх дослідженнях, насправді опосередковуються через ΔFosB, а не двома іншими продуктовими продуктами FosB ген, повнорозмірний FosB або Δ2ΔFosB.

МЕТОДИ

Звірята

Перед експериментами, миші-самці C9BL / 11J (57-6-тиждень) (лабораторія Джексона, Бар-Харбор, штат Міссісі, США) групували по п'ять за кліткою в приміщенні колонії, встановленому при постійній температурі (23 ° C) на світлий / темний цикл 12 год (увімкнено в 7 AM) з доступом до їжі та води. У деяких експериментах були використані бітрангенні миші, в яких переекспресія ΔFosB знаходиться під контролем системи регуляції генів тетрацикліну, як описано (). Мишей використовували на доксицикліні (для підтримки експресії генів) або на доксицикліні, що забезпечує експресію ΔFosB. Усі протоколи були затверджені Інституційним комітетом з догляду за тваринами та їх використанням (IACUC) на горі Синай.

AAV вектори

Ми використовували серотип AAV2 для упаковки AAV-векторів, що експресують повнорозмірні FosB, ΔFosB або Δ2ΔFosB під безпосереднім промотором раннього цитомегаловірусу (CMV) людини з флуоресцентним білком Венери, кодованим після інтервенційного IRES2 (внутрішній сайт повторного введення рибосоми 2). Конструкція AAV-ΔFosB виражала мутантну форму ΔFosB мРНК, де кодон, що представляє Met79, був мутований до Leu, щоб знищити альтернативний початковий сайт трансляції, який генерує Δ2ΔFosB.

Перенесений вірусом передача генів

Мишей розміщували в стереотаксичних інструментах для невеликих тварин під кетаміном (100 мг / кг) та ксилазином (10 мг / кг), а їх черепні поверхні піддавалися впливу. Тридцять три голки шприца були двосторонне опущені в NAc для вливання 0.5 мкл вектора AAV під кутом 10 ° (передній / задній + 1.6; медіальний / бічний + 1.5; спинний / вентральний - 4.4 мм). Інфузії відбувалися зі швидкістю 0.1 мкл / хв. Тваринам, які отримували ін'єкції AAV, було дозволено відновити принаймні 24 год після операції. Для підтвердження експресії мишей анестезували та внутрішньокардіально перфузували 4% параформальдегід / PBS (сольовий фосфат). Мізки кріозахищені сахарозою 30%, а потім заморожували і зберігали при температурі −80 ° C до використання. Корональні зрізи (40 мкм) вирізали на кріостаті і обробляли для сканування конфокальною мікроскопією.

Поведінкове тестування

Мишей вивчали за допомогою декількох стандартних методів поведінки згідно з опублікованими протоколами:

Хронічний (10 днів) соціальний поразка стресу було виконано точно так, як описано (; ). Коротко кажучи, одну експериментальну мишу та одного агресора CD1 зібрали протягом 5 хв у домашній клітці миші CD1. Потім вони були відокремлені пластиковим роздільником, який був перфорований, щоб забезпечити сенсорний контакт для нагадування про день. Щоранку протягом 10 днів експериментальну мишу переміщували в клітку іншого миша-агресора. Непереможені контрольні миші зазнали подібної експозиції, але з іншими мишами C57BL / 6J. Тести на соціальна взаємодія виконували, як описано раніше (; ). Якщо коротко, тестову мишу помістили на нову арену, яка містила невелику клітку з одного боку. Рух (наприклад, пройдена відстань, витрачений час поблизу цієї маленької клітки) спочатку контролювався протягом 150 сек, коли маленька клітка порожня, а потім додаткова секунда 150 з мишкою CD1 у цій клітці. Інформація про рух була отримана за допомогою програмного забезпечення EthoVision 5.0 (Noldus).

Ми використовували стандартний, неупереджений Умовні переваги місця (CPP) процедура (; Робісон та ін., 2013). Коротко кажучи, тварин протестували на 20 хв у фотокамері, контрольованій трикамерною коробкою, з вільним доступом до екологічно відмінних бічних камер. Потім мишей розділили на контрольні та експериментальні групи з еквівалентними балами попереднього тесту. Після експериментальної маніпуляції миші пройшли чотири тренувальні заняття 30 (чергування спарювання кокаїну та солі). У день випробування миші мали 20 хв необмеженого доступу до всіх камер, і показник CPP обчислювали шляхом віднімання часу, проведеного в парі з кокаїном, мінус часу, проведеного в соляній камері. Індуковану кокаїном локомоторну активність вимірювали через перерви фотопроменя в коробці CPP протягом 30 хв після кожної тестової ін'єкції.

Підвищений плюс лабіринт випробування проводилися за допомогою чорного оргскла, оснащеного білими нижніми поверхнями для забезпечення контрасту (). Мишей поміщали в центр плюсового лабіринту і дозволяли вільно досліджувати лабіринт протягом 5 хв при червоному світлі. Положення кожної миші з часом у відкритій та закритій зброї контролювалося за допомогою обладнання для відеоспостереження (Ethovision) та камери, встановленої на стелі.

Загальна, амбулаторна опорно-рухова активність під час нічної фази оцінювали в домашніх клітках за допомогою сітки з фотоелементами (Med Associates Inc., St. Albans, VT, США), яка підраховувала кількість амбулаторних перерв фото променя за час 12 год ().

Вестерн-блот

Зразки NAc піддавали вестерн-блоттінгу, як описано (, ). Розморожені дисекції NAc гомогенізували в буфері, що містить інгібітор фосфатази I та II (сигма, Сент-Луїс, штат Міссурі, США) та інгібіторах протеаз (Рош, Базель, Швейцарія), використовуючи ультразвуковий процесор (Cole Parmer, Vemon Hills, IL) , США). Концентрації білка визначали за допомогою аналізу білка постійного струму (Bio-Rad, Геркулес, Каліфорнія, США), а 100 – 10 мкг білка завантажували на градієнт 30% або 12.5% –4% градієнт Tris-HCl-пліакриламідні гелі для фракціонування електрофорезу (Біо -Рад). Після перенесення білків у нітроцелюлозні фільтри фільтри інкубували з антитілом проти FosB, яке розпізнає всі FosB генних продуктів, потім із вторинними антитілами та остаточно кількісно оцінювали за допомогою системи Одіссея (Li-Cor) згідно з протоколами виробника.

Статистика

Були використані ANOVA та t-тести студента, виправлені для багаторазового порівняння, з значимістю, встановленою на рівні р <0.05.

РЕЗУЛЬТАТИ

Як показано в Малюнок 1A, FosB ген кодує мРНК для повнорозмірного FosB і для ΔFosB. ΔFosB мРНК генерується від альтернативної події сплайсингу в Exon 4 з FosB первинний стенограф; це призводить до утворення кодона передчасного зупинки і до укороченого білка ΔFosB, якому не вистачає C-кінцевого 101 aa, присутнього у FosB. FosB і ΔFosB мРНК поділяють той самий стартовий кодон ATG, який розташований у напрямку до кінця 3 Exon 1. Це було відомо з початкового клонування FosB продукти, які мають дві мРНК, також ділять альтернативні сайти початку трансляції в Exon 2, що називаються ATG Δ1, Δ2 і Δ3. Попередня робота показала, що з ΔА утворюється незначний білковий продуктFosB мРНК, але ні FosB мРНК через Δ2 ATG; цей білок називається Δ2ΔFosB і не має 78 aa N-кінцевої області ΔFosB (). На противагу цьому, ATG Δ1 і Δ3, здається, мовчать, оскільки не існує доказів їх використання в перекладі FosB або ΔFosB стенограми.

малюнок 1 

Рівні вираження FosB генні продукти

Малюнок 1B ілюструє індукцію FosB генних продуктів у NAc після курсу багаторазового введення кокаїну, з тваринами досліджували 2 год після останньої дози кокаїну. У цей момент часу і білки ΔFosB, і FosB демонструють значну індукцію кокаїну, без послідовної індукції Δ2ΔFosB. Зауважимо, що індукція як ΔFosB, так і FosB відрізняється від картини, що спостерігається на 24 год або більше після останньої дози препарату, коли індукується лише ΔFosB завдяки унікальній стабільності білка ΔFosB (; ; ). Однак, на відміну від недостатньої індукції Δ2ΔFosB при повторному введенні кокаїну, бітрансгенна система миші, яку ми використовували для перенапруження ΔFosB і тим самим для вивчення її поведінкових наслідків (; ; ) призводить до значного, хоча і нижчого рівня, надвираження Δ2ΔFosB на додаток до ΔFosB (Малюнок 1C). Аналогічний рівень індукції Δ2ΔFosB спостерігається з нашими вірусними векторами, які переекспресують дикий тип ΔFosB (наприклад, див малюнок 2). Ці спостереження створюють можливість того, що деякі заявлені дії ΔFosB, про які повідомлялося раніше, можуть бути частково опосередковані через Δ2ΔFosB.

малюнок 2

Вибіркове вираження FosB генні продукти з AAV-векторами в клітинах Neuro2A

Щоб розрізнити диференціальні ролі ΔFosB проти Δ2ΔFosB, ми створили вектор AAV, який надмірно виражає Δ2ΔFosB, а також новий вектор, який надмірно виражає мутантну форму ΔFosB мРНК (mΔFosB мРНК), яка не може бути предметом альтернативного перекладу для створення Δ2ΔFosB. Обидва вектори також виражають Венеру як маркер експресії. Ми порівнювали ефекти цих двох векторів з іншими, які виражають FosB плюс Венеру або Венеру лише як контроль. Здатність цих нових AAV-векторів вибірково пересилювати свої кодовані трансгени зображена на малюнок 2.

Далі, щоб перевірити ефект кожного FosB генний продукт, діючи в NAc. щодо складної поведінки ми вводили кожен з цих ААВ в цю область мозку двосторонньо окремих груп мишей і, 3 тижнів пізніше, коли експресія трансгенів максимальна (Малюнок 3A), виконував батарею тестів. Ми спочатку оцінили здатність FosB генні продукти впливати на фенотип стійкості до стійкості, про який повідомлялося раніше для ΔFosB в парадигмі соціального ураження (, ), Як показано в Малюнок 3A, контрольні миші, що експресують Венеру, відображали очікуване зменшення поведінки в соціальній взаємодії, добре встановлений маркер поведінки (; ). Надекспресія mΔFosB повністю змінила цей фенотип, на відміну від Δ2ΔFosB і FosB, які не мали ефекту.

малюнок 3 

Вплив FosB генні продукти NAA щодо поведінкових реакцій на кокаїн або соціальний стрес

Перевірити відносний внесок кожного FosB Генного продукту для корисних ефектів кокаїну, ми переекспресували себе Δ2ΔFosB, mΔFosB або FosB двосторонньо в NAc та вивчали тварин у парадигмі переваг умовного місця. Як показано в Малюнок 3B, двостороннє перевищення експресії mΔFosB в NAc збільшує ефект кондиціонування порогової дози кокаїну, що не надало значної переваги місцевим контрольним тваринам, що експресують Венеру. На відміну від цього, перенапруження Δ2ΔFosB або FosB не впливало на кондиціонування місця кокаїну. Оскільки ми використовували порогову дозу кокаїну, яка не викликала значної переваги у контрольних тварин, ми не можемо виключити ймовірність того, що FosB або Δ2ΔFosB можуть зменшити корисні ефекти кокаїну.

Нарешті, для оцінки базової поведінки ми вивчали опорно-рухову активність у домашній клітці тварин, а також тривожну поведінку у підвищеному плюсі ​​лабіринту. Перенапруження FosB, mΔFosB, ні Δ2ΔFosB в NAc впливало на опорно-рухову активність, хоча FosB і Δ2ΔFosB - але не mΔFosB - викликали невелике, але значне зниження тривожної поведінки у підвищеному плюс лабіринті (Малюнок 3D, E). Ці дані говорять про це FosB експресія генів не помітно змінює поведінку в нормальних умовах.

ОБГОВОРЕННЯ

Результати цього дослідження підтверджують, що фенотип, про який повідомлялося раніше для ΔFosB, дійсно опосередковується через ΔFosB, а не через Δ2ΔFosB, альтернативно перекладений продукт ΔFosB мРНК, якій не вистачає N-кінця ΔFosB. Хоча наші раніше використовувані інструменти для перенапруження ΔFosB також призводять до генерування низьких рівнів Δ2ΔFosB, ми тут показуємо, що перенапруження в NAc мутованої форми ΔFosB мРНК, яка не може генерувати Δ2ΔFosB через мутацію альтернативного стартового кодону, рекапітулює збільшення як винагороди за кокаїн, так і стійкості до соціального стресу поразки, про який повідомлялося раніше для ΔFosB (; ). Більше того, самоекспресія Δ2ΔFosB сама по собі не впливає ні на кокаїн, ні на стрес. Також ми вперше показали, що надмірна експресія FosB на повну довжину в NAc також не впливає на поведінкові реакції на кокаїн або стрес.

Хоча ці результати не виключають можливості, що Δ2ΔFosB, як незначний білковий продукт FosB ген, який може чинити функціональні ефекти в інших регіонах мозку або в периферичних тканинах, однак наші результати, тим не менше, підтверджують унікальний внесок ΔFosB, що діє в ланцюзі нагородження NAc, у сприянні нагородженню кокаїном та стійкості до стресу.

мелірування

  • ΔFosB мРНК породжує ΔFosB і другорядний, альтернативно перекладений Δ2ΔFosB.
  • Надмірна експресія ΔFosB лише підтверджує його фенотип про-нагороди та стійкості.
  • Навпаки, Δ2ΔFosB не впливає на винагороду за кокаїн або вразливість від стресу.
  • Повна довжина FosB, закодована FosB мРНК, також не впливає на винагороду чи стійкість.

Подяки

Цю роботу підтримали гранти Національного інституту психічного здоров’я та Національного інституту зловживання наркотиками, а також фонду Ісібасі та Японського товариства сприяння науці (номери JSPS KAKENHI: 24591735).

Виноски

Заява видавця: Це PDF-файл неозброєного рукопису, який був прийнятий до публікації. Як послугу нашим клієнтам ми надаємо цю ранню версію рукопису. Рукопис буде підданий копіюванню, набору тексту та перегляду отриманого доказу до його опублікування в остаточній формі. Зверніть увагу, що під час виробничого процесу можуть бути виявлені помилки, які можуть вплинути на вміст, і всі правові застереження, які стосуються журналу, стосуються.

посилання

  1. Були ЛЕ, Хедж VL, Vialou V, Nestler EJ, Meisel RL. Експресія Delta JunD в ядрі acunens запобігає сексуальній винагороді у сирійських хом'яків. Гени Мозговий Бехав. 2013; 12: 666 – 672. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  2. Berton O, McClung CA, DiLeone RJ, Krishnan V, Russo S, Graham D, Цанкова Н.М., Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Важлива роль BDNF у мезолімбічному дофаміновому шляху при стресі соціального ураження. Наука. 2006; 311: 864 – 868. [PubMed]
  3. Карл Т.Л., Оніші Й.Н., Оніші Й.Х., Алібхай І.Н., Вілкінсон М.Б., Кумар А, Нестлер Е.Ж. Відсутність збереженого С-кінцевого дегронного домену сприяє унікальній стабільності ΔFosB. Eur J Neurosci. 2007; 25: 3009 – 3019. [PubMed]
  4. Chen JS, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Хронічні фос-антигени: стабільні варіанти дельтаФосБ, індуковані в мозку хронічними методами лікування. J Neurosci. 1997; 17: 4933 – 4941. [PubMed]
  5. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. ΔFosB підсилює стимули до кокаїну. J Neurosci. 2003; 23: 2488 – 2493. [PubMed]
  6. Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB по-різному модулює функцію прямих і непрямих шляхів у ядрах. Proc Natl Acad Sci США. 2013; 110: 1923 – 1927. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  7. Хеджування В.Л., Чакраварти S, Nestler EJ, Meisel RL. Перенапруження ΔFosB в ядрах посилює сексуальну винагороду у сирійських хом'яків. Гени Мозговий Бехав. 2009; 8: 442 – 449. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  8. Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. Миші-мутанти FosB: Втрата хронічної індукції кокаїну білками, пов’язаними з Fos, та підвищена чутливість до психомоторних та корисних ефектів кокаїну. Proc Natl Acad Sci США. 1997; 94: 10397 – 10402. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  9. Надія BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Індукція тривалого комплексу AP-1, що складається з змінених Fos-подібних білків у мозку хронічним кокаїном та іншими хронічними методами лікування. Нейрон. 1994: 13: 1235 – 1244. [PubMed]
  10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch R, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Експресія фактора транскрипції ΔFosB в мозку контролює чутливість до кокаїну. Природа. 1999; 401: 272 – 276. [PubMed]
  11. Monteggia LM, Luikart B, Barrot M, Theobald D, Malkovska I, Nef S, Parada LF, Nestler EJ. Умовні нокаути BDNF показують гендерні відмінності в поведінці, пов'язаній з депресією. Психіатрія біолів. 2007; 61: 187 – 197. [PubMed]
  12. Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr ΔFosB підсилює корисні ефекти кокаїну, зменшуючи при цьому продепресивну дію каппа-опіоїдного агоніста U50488. Психіатрія біолів. 2012; 71: 44 – 50. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  13. Nestler EJ. Транскрипційні механізми залежності: роль deltaFosB. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008; 363: 3245 – 3255. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  14. Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M, Nomaru H, Yamazaki K, Tominaga Y, Sakumi K, Nestler EJ, Nakabeppu Y. FosB має важливе значення для підвищення стресостійкості та запобігає сенсибілізації опорно-рухового апарату FosB. Психіатрія біолів. 2011; 70: 487 – 495. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  15. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery P, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Індукція ΔFosB в областях мозку, пов'язаних з винагородою, після хронічного стресу. J Neurosci. 2004; 24: 10594 – 10602. [PubMed]
  16. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Виразні закономірності індукції ΔFosB в мозку наркотичними засобами. Синапс. 2008; 62: 358 – 369. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  17. Глечики KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. ΔFosB в ядрі притаманних важливо для посилення ефектів сексуальної винагороди. Гени Мозговий Бехав. 2010; 9: 831 – 840. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  18. Глечики KK, Vialou V, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. Сексуальний досвід збільшує винагороду амфетаміном і ядро ​​збільшує спіногенез завдяки активності рецепторів дофаміну D1 та індукції дельтаFosB. J Neurosci. 2013; 33: 3434 – 3442. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  19. Roybal K, Theobold D, DiNieri JA, Graham A, Russo S, Krishnan V, Chakravarty S, Peevey J, Erlelein N, Birnbaum S, Vitaterna MH, Orsulak P, Takahashi JS, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr, McClung, CA Маніалогічна поведінка, викликана зривом CLOCK. Proc Natl Acad Sci США. 2007; 104: 6406 – 6411. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  20. Teegarden SL, Bale TL. Зниження дієтичних переваг призводить до збільшення емоційності та ризику рецидиву харчових продуктів. Біол Психіатрія. 2007: 61: 1021 – 1029. [PubMed]
  21. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Регулювання стійкості ΔFosB шляхом фосфорилювання. J Neurosci. 2006; 26: 5131 – 5142. [PubMed]
  22. Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Фосфорилювання ΔFosB опосередковує його стабільність in vivo. Неврознавство. 2009; 158: 369 – 372. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  23. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, III, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, III, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, Nestler EJ. ΔFosB в ланцюгах нагород мозку опосередковує стійкість до стресу та антидепресантних реакцій. Природа Neurosci. 2010a; 13: 745 – 752. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  24. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Nestler EJ. Фактор реакції на сироватку сприяє стійкості до хронічного соціального стресу через індукцію ΔFosB. J Neurosci. 2010b; 30: 14585 – 14592. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  25. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham D, Green TA, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolaños CA. Вплив ΔFosB в ядрі накопичується на природну поведінку, пов'язану з винагородою. J Neurosci. 2008; 28: 10272 – 10277. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  26. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB регулює роботу колеса. J Neurosci. 2002; 22: 8133 – 8138. [PubMed]
  27. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, DiLeone RJ, Kumar A, Nestler EJ. ΔFosB: Найважливіша роль ΔFosB в ядрі, що утворюється в дії морфіну. Природа Neurosci. 2006; 9: 205 – 211. [PubMed]