Фактор стійкості до зниження депресії, захищає мишей від стресу
Орієнтація на регулятор генів у схемі Brain Reward Circuit очима як лікування
Вчені виявили механізм, який допомагає пояснити стійкість до стресу, вразливість до депресії і як антидепресанти працюють. Нові знахідки, у схемі винагороди мишачих і людських мізків, підштовхнули високотехнологічний апарат для сполук, які підвищують дію ключового генного регулятора, який називається deltaFosB.
Молекулярний головний вимикач живлення - так званий фактор транскрипції - всередині нейронів, deltaFosB вмикає і вимикає кілька генів, запускаючи вироблення білків, які виконують діяльність клітини.
«Ми виявили, що спрацьовування deltaFosB у концентраторі схеми винагороди є як необхідним, так і достатнім для стійкості; це захищає мишей від розвитку синдрому, подібного до депресії, після хронічного соціального стресу », - пояснив доктор медичних наук Ерік Нестлер із Медичної школи Маунт-Сінай, який очолював дослідницьку групу, яку фінансував Національний інститут психічного здоров’я Національного інституту здоров’я (NIMH).
«Антидепресанти можуть змінити цей синдром соціальної абстиненції шляхом посилення deltaFosB. Більше того, deltaFosB помітно виснажується в мозку людей, які страждали на депресію. Таким чином, індукція цього білка є позитивною адаптацією, яка допомагає нам справлятися зі стресом, тому ми сподіваємось знайти способи його фармакологічного налаштування », - додав Нестлер, який також керує поточним проектом скринінгу сполук.
Nestler і його колеги повідомляють про знахідки, які надихнули полювання онлайн 16, 2010 в журналі Nature Neuroscience.
"Цей пошук малих молекул (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192), що посилює дії deltaFosB дає перспективу для розробки нового класу лікування, що підвищує стійкість до депресії (http://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml) », - сказав директор НІМХ Томас Р. Інсел. «Проект, що фінансується згідно з Актом США про відновлення та реінвестування 2009 року (http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml), це приголомшливий приклад того, як за результатами експериментів на гризунах можна швидко відстежувати і переводити їх у потенційні клінічні програми ".
DeltaFosB є більш активним у центрі винагороди, який називається nucleus accumbens (див. Схему нижче), ніж у будь-якій іншій частині мозку. Хронічне вживання наркотиків або навіть природні винагороди (http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?DB=local&v2=1&ti=1,1&Search_Arg=101507191&Search_Code=0359&CNT=20&SID=1), як надлишок їжі, секс чи фізичні вправи - можуть поступово викликати підвищення рівня цього фактора транскрипції у центрі винагороди. Нестлер та його колеги показали, що це збільшення deltaFosB може в кінцевому підсумку призвести до тривалих змін у клітинах, які посилюють корисну реакцію на такі подразники, викрадаючи схему винагороди людини - залежність.
Нове дослідження у мишей і людських постмортальних мозку підтверджує, що однакова схема винагороди аналогічно корумпована (хоча і в меншій мірі, ніж при застосуванні наркотиків) в депресії через вплив стресу на дельтаФосБ.
У пацієнтів з депресією часто не вистачає мотивації і здатності відчувати нагороду або задоволення - і депресія і наркоманія часто йдуть разом. Дійсно, миші, схильні до депресивного синдрому, демонструють посилені реакції на наркотичні засоби, виявили дослідники.
Але подібність закінчується. Хоча, в той час як uptick в deltaFosB сприяє наркоманії, дослідники визначили, що він також захищає від депресії викликає стрес. Виявляється, що стрес викликає фактор транскрипції в різному поєднанні типів клітин nucleus accumbens - працюючи за допомогою різних типів рецепторів - ніж ліки і природні винагороди, ймовірно, враховуючи протилежні ефекти.
Дослідники досліджували роботу дельта-ФосБ в мишачої моделі депресії (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml). Так як у пацієнтів з депресією характерно відмовитися від соціальних контактів, миші, що піддаються агресії різними домінуючими мишами щодня протягом 10 днів, часто стають соціально переможеними; вони енергійно уникають інших мишей, навіть через кілька тижнів.
Серед ключових висновків в головному центрі мозку:
- Кількість дельта-FOSB, індукованого стресом, визначало сприйнятливість або стійкість до розвитку депресивно-подібної поведінки. Це протидіяло сильній тенденції до вивчення асоціації або узагальнення аверсивного досвіду для всіх мишей.
- Індукція deltaFosB була необхідна для антидепресанту флуоксетину (Prozac), щоб змінити стрес-індукований синдром, подібний до депресії.
- Тривала ізоляція від екологічних стимулів знижувала рівень deltaFosB, збільшуючи вразливість до депресивно-подібної поведінки.
- Серед численних генів-мішеней, регульованих дельта-FosB, ген, який робить білок, який називається рецептором AMPA, є критичним для стійкості - або захисту мишей від депресивного синдрому. Рецептор АМРА являє собою білок нейронів, який підвищує активність клітини, коли він зв'язується з глутаматом хімічного месенджера.
- Підвищена активність нейронів, викликана підвищеною чутливістю рецепторів АМРА до глутамату, підвищила сприйнятливість до індукованої стресом депресивно-подібної поведінки.
- Індукція deltaFosB заспокоїла нейрони та захистила від депресії, пригнічуючи чутливість рецепторів AMPA до глутамату.
- Післясмертна тканина головного мозку депресивних пацієнтів містила лише приблизно половину кількості дельта-FosB, як у контрольних, що свідчить про те, що погана реакція на антидепресантне лікування може бути простежується, частково, до слабкої індукції транскрипційного фактора.
Зменшення deltaFosB в центрі винагороди, ймовірно, допомагає врахувати порушення мотивації та винагороди, що спостерігається в депресії, сказав Нестлер. Підвищення, здається, дає змогу людині домагатися цільової поведінки, незважаючи на стрес.
Високотехнологічний скринінг (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml) для молекул, які підвищують DeltaFosB, за підтримки гранту відновлення закону, може призвести до розробки препаратів, які допоможуть людям впоратися з хронічним стресом. Молекули також потенційно можуть бути використані як контрольні сигналізатори у візуалізації головного мозку для діаграм зниженого прогресу лікування пацієнтів, відображаючи зміни в deltaFosB, сказав Нестлер.
Місія НІМХ полягає в тому, щоб перетворити розуміння і лікування психічних захворювань через основні і клінічні дослідження, проклавши шлях для запобігання, відновлення і лікування. Для отримання додаткової інформації відвідайте Www.nimh.nih.gov.
Про Національний інститут здоров'я (NIH): Національне агентство медичних досліджень NIH включає в себе інститути та центри 27 та є складовою Департаменту охорони здоров'я та соціальних послуг США. NIH є первинним федеральним агентством, яке проводить та підтримує основні, клінічні та трансляційні медичні дослідження, а також досліджує причини, лікування та лікування як для звичайних, так і для рідкісних захворювань. Для отримання додаткової інформації про NIH та її програмах відвідайте http://www.nih.gov.
NIH ... Перетворення відкриття в здоров'я ®
Заходи, описані в цьому випуску, фінансуються через Американський закон про відновлення та реінвестування (ARRA). Щоб відстежити хід діяльності HHS, що фінансується через ARRA, відвідайте www.hhs.gov/recovery. Щоб відстежити всі федеральні кошти, надані через ARRA, відвідайте www.recovery.gov.
Посилання:
DeltaFosB в схемах винагороди мозку опосередковує стійкість до стресових і антидепресантних реакцій. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington III HE, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouson E, Rush III AJ, Watts EL, Wallace DL, Iniguez SD, Ohnishi YH, Штайнер М.А. Ghose S, Beron O, Tamminga CA, Nestler EJ. NatNeurosci. Epub 2010 травня 16.
;