Префронтальна кортикальна схема для поведінки, пов'язаної з депресією та тривожністю, опосередкована холецистокініном: роль ΔFosB (2014)

Вінсент Віалу,^1,6,7,8 Розмарі С. Багот,¹ Майкл Е. Кейхілл,¹ Деверу Фергюсон,¹ Альфред Дж. Робісон,² Девід М. Діц,³ Барбара Фаллон,² Мішель Мазей-Робісон,² Стейсі М. Ку,¹ Ейлін Гарріган,¹ Кетрін А. Вінстанлі,⁴ Тедж Джоші,¹ Цзянь Фен,¹ Олів'є Бертон,⁵ та Ерік Дж. Нестлер¹

Інформація про автора ► Примітки до статті ► Інформація про авторські права та ліцензії ►

Ця стаття була цитується інші статті в PMC.

Зниження нейронної активності медіальної префронтальної кори (mPFC) асоціюється з поведінкою, спричиненою соціальною поразкою, депресією та тривожною поведінкою у мишей. Однак молекулярні механізми, що лежать в основі зниженої активності mPFC, та його роль продепресанту залишаються невідомими. Тут ми показуємо, що індукція фактора транскрипції ΔFosB в mPFC, зокрема в прелімбічній (PrL) області, опосередковує сприйнятливість до стресу. Індукція ΔFosB у PrL відбулася вибірково у сприйнятливих мишей після хронічного соціального стресового ураження та надмірної експресії ΔFosB в цьому регіоні, але не в сусідній інфралімбічній (IL) зоні, підвищеної сприйнятливості до стресу. ΔFosB виробляє ці ефекти частково за рахунок індукції рецептора холецистокініну (CCK) -B: блокада CCKB в mPFC викликає пружний фенотип, тоді як введення CCK в mPFC імітує анксіогенні та депресантні ефекти соціального стресу. Ми раніше виявили, що оптогенетична стимуляція нейронів mPFC у сприйнятливих мишей обертає декілька поведінкових порушень, виявлених після хронічного соціального стресового ураження. Тому ми висунули гіпотезу, що оптогенетична стимуляція кортикальних проекцій дозволить врятувати патологічні наслідки CCK у mPFC. Після вливання CCK в mPFC ми оптогенетично стимулювали mPFC-проекції до базолатеральної мигдалини або ядерного простору, двох підкіркових структур, що беруть участь у регуляції настрою. Стимуляція проекцій кортикоамігдали блокувала анксіогенну дію СКК, хоча ніяких ефектів на інші симптоми соціального ураження не спостерігалося. І навпаки, прогнози стимуляції кортикоакумуляторів скасували спричинене ЦКК соціальне уникнення та дефіцит переваги сахарози, але не анкіогенно-подібні ефекти. Разом ці результати свідчать про те, що дефіцит поведінки, спричинений соціальним стресом, частково опосередковується молекулярними адаптаціями в mPFC за участю ΔFosB та CCK за допомогою кортикальних проекцій на чітку субкортикальну цільs.

Масштабне відображення індукції ΔFosB за допомогою хронічного соціального стресового ураження

Ми вперше дослідили індукцію ΔFosB за допомогою імуногістохімії у контрольних, чутливих та еластичних мишей після перебігу хронічного (10 d) соціального поразки стресу з акцентом на ділянки переднього мозку та середнього мозку, що раніше були пов’язані із реакціями на стрес. Тварин аналізували 24 год після останнього епізоду ураження. Хронічний соціальний стрес викликає ΔFosB у численних областях мозку з чіткими малюнками, які спостерігаються між стійкими та чутливими мишами. Як показано в Таблиця 1 та малюнок 1A, IL, BLA, зубчасті звивини гіпокампу, дорзальний стриатум та NAc ядро ​​показали переважну активацію у пружних мишей; такі результати в NAc узгоджуються з опублікованими висновками (Vialou et al., 2010). Вражаючий контраст, чутливі миші виявляли більшу індукцію PrL, бічної перегородки та ядра лежачого полотна. Кілька областей мозку показали порівнянну індукцію ΔFosB у сприйнятливих та стійких мишей; До них відносяться орбітофронтальна кора (OFC, інша область PFC), оболонка NAc, спинна рафія та періакуедукальний сірий (PAG).

Для ідентифікації нейронного підтипу, що демонструє індукцію ΔFosB в кортикальних областях, миші GAD2-tdTomato піддавалися хронічному соціальному стресовому ураженню. Імунореактивність ΔFosB у сприйнятливих мишей виявити не було в GABAergic нейронах (Рис. 1B), що підтверджує попередні результати специфічної індукції ΔFosB в коркових пірамідальних нейронах після інших форм хронічного стресу (Perrotti et al., 2004). У непереможених контрольних мишей, вихідний рівень ΔFosB в регіонах мозку був подібний до рівня, який повідомлявся в попередніх дослідженнях (Perrotti et al., 2004, 2008) із значно вищими базальними рівнями в NAc та дорсальному стриатумі порівняно з будь-яким іншим регіоном, за винятком лише зубчастої звивини, яка виявила рівні, порівнянні з рівнем у смугастих регіонах (Таблиця 1).

ΔFosB в mPFC сприяє сприйнятливості до стресу

Для подальшого контролю за цими висновками ми зосередилися на PrL, оскільки раніше ми показали, що оптогенетична активація цього регіону справляє антидепресантні ефекти в парадигмі соціального ураження (Covington et al., 2010). Щоб перевірити функціональні наслідки індукції ΔFosB в цій області мозку, ми вірусно переекспресували ΔFosB у PrL контрольних мишей. (Рис. 1C) і піддав їх субмаксимальному перебігу стресу соціального ураження, який не викликає соціального уникнення у нормальних тварин. Миші, що експресують ΔFosB у PrL, були більш схильні до соціальної поразки, ніж контрольні миші, які вводили GFP, тим, що вони демонстрували поведінку соціального уникання після субмаксимальної соціальної поразки (взаємодія, F_(2,38) = 2.847, p > 0.05, основний ефект вірусу, F_(2,38) = 6.013, p <0.05; Бонферроні після тесту t = 2.447, p <0.05) (Рис. 1D). Ці миші також показали підвищену нерухомість у тесті з вимушеним плаванням у день 1 (F_(2,31) = 6.448, p <0.05; Бонферроні після тесту t = 3.518, p <0.05) (Рис. 1E), ефект, протилежний тому, який виробляють антидепресанти. На відміну від цього, перевищення експресії ΔFosB у PrL не змінило декількох базових показників тривожної поведінки, переваги сахарози, соціальної взаємодії чи опорно-рухової активності (Рис. 1F – J). Разом ці результати підтверджують гіпотезу, що селективна індукція ΔFosB в PrL сприйнятливих мишей сприяє вразливості до стресу та його шкідливих наслідків. На відміну від цього, перевиконання ΔFosB в іншій області mPFC, IL, не впливало на базову емоційну поведінку чи реакцію на соціальний стрес від поразки (Рис. 1D – J), враховуючи, що надмірне вираження ΔFosB в медіальній OFC має тенденцію до підвищення стійкості до хронічної соціальної поразки, хоча цей ефект не досяг статистичного значення (взаємодія, F_(1,31) = 1.741, p > 0.05, основний ефект часу взаємодії, F_(1,31) = 14.170, p <0.05; Бонферроні після тесту t = 3.860, p <0.05 у групі GFP; t = 1.960, p <0.05 у групі ΔFosB; ефект вірусу, t = 2.447, p <0.05) (Рис. 1K).

ΔFosB сприяє індукції CCKB в mPFC

Велика кількість доказів підтверджує думку про те, що CCK, рясний нейропептид у мозку, відіграє важливу роль у нейробіологічних механізмах стресу та тривоги (Rotzinger і Vaccarino, 2003). Зокрема, вивільнення CCK у mPFC під час соціального стресу у щурів пов'язане з поведінкою, пов'язаною з тривожністю (Бекер та ін., 2001). Хоча участь ХКК у депресії людини залишається незрозумілою, останні дані свідчать про її роль у поведінці, спричиненій депресією, спричиненою соціальною поразкою у щурів (Бекер та ін., 2008). Таким чином, ми висунули гіпотезу, що зміни рівня CCK або його рецептора CCKB (також відомого як CCK2) у mPFC можуть сприяти різниці між сприйнятливими та стійкими мишами. На 48 год після остаточного епізоду поразки рівень мРНК CCKB знижувався лише у mPFC пружних мишей (F_(2,18) = 8.084, p <0.01; Пост-тест Бонферроні, t = 3.104, p <0.05 проти контролю; t = 5.113, p <0.01 проти сприйнятливого) (Рис. 2A). Не спостерігалося різниці в рівнях мРНК CCK у чутливих або стійких мишей (дані не показані). Ми спостерігали збільшення ΔFosB рівні мРНК лише у сприйнятливих мишей, що відповідають даних про білок, про які повідомлялося вище (F_(2,18) = 5.246, p <0.01; Бонферроні після тесту t = 3.336, p <0.05 проти сприйнятливого; t тест t₍₁₂₎ = 2.138, p <0.05 проти контролю) (Рис. 2B). Тому що ΔFosB регулює транскрипцію численних генів (McClung і Nestler, 2003; Winstanley et al., 2007), ми розглядали можливість, що вона може регулювати експресію CCKB мРНК. Щоб вирішити це питання, ми вперше завищено виразили ΔFosB в PrL і виявили, що ця маніпуляція підвищує рівень мРНК CCKB в цьому регіоні (t₍₁₂₎ = 2.012, p <0.05 проти GFP) (Рис. 2C). Цікаво, що ми також виявили зменшення c-Fos рівні мРНК після перевиконання ΔFosB (t₍₁₁₎ = 3.382, p <0.01) (Рис. 2C). TРезультати геза також надають висновок, що індукція ΔFosB в PrL сприйнятливих мишей є активним механізмом сприйнятливості, запобігаючи пригнічення CCKB, поміченого у стійких мишей.

Для подальшого посилення цих спостережень ми перенапружили ΔJunD, партнера, що зв'язує ΔFosB, якому не вистачає домену трансактивації і, таким чином, виступає домінуючим негативним антагоністом, і визначили його вплив на викликану стресом експресію CCKB. Ми підтвердили, що хронічний соціальний стрес-поразка збільшив рівень білка CCKB у PrL чутливих мишей (t тест t₍₁₂₎ = 2.289, p <0.05 проти контролю) (Рис. 2D,E). Більше того, така індукція була повністю заблокована перенапруженням ΔJunD в цій області (F_(2,20) = 6.306, p <0.01, пост-тест Бонферроні t = 3.615_, p <0.01) (Рис. 2D,E), що підтримує гіпотезу про те, що ΔFosB опосередковує експресію CCKB, викликану стресом. Крім того, блокада активності ΔFosB в PrL, завдяки локальній експресії ΔJunD, також сприяла стійкості до перемоги стресу (t тест t₍₁₆₎ = 2.114, p = 0.05 та контроль) (Рис. 2F). Механізм, що лежить в основі зниження рівня CCKB у пружних мишей, залишається з'ясувати.

Роль CCKB в стійкості та сприйнятливості до стресу

Для прямого тестування ролі регуляції CCKB в PrL в опосередкуванні сприйнятливості та стійкості ми вливали селективний антагоніст рецепторів CCKB CI-988 (10 ng) безпосередньо в цю область мозку сприйнятливих мишей. CI-988 ефективно протиставляє рецептори CCKB в природних умовах оскільки він проявляє наномолярну спорідненість і високу селективність для підтипу рецептора CCKB (Noble et al., 1999). Блокада діяльності CCKB сильно посилила соціальну взаємодію (Рис. 2G) (взаємодія, F_(1,20) = 7.795, p <0.05; ліки F_(1,20) = 5.38, p <0.05, пост-тест Бонферроні t = 3.615_, p <0.01). Інфузія CI-988 також зменшила дефіцит переваги сахарози, який спостерігався у сприйнятливих мишей (t₍₈₎ = 2.681, p <0.05) (Рис. 2H). Обидва поведінкові результати свідчать про те, що блокада дії CCK у PrL виявляє потужні антидепресантні ефекти. Цікаво, що при внутрішньочеревному застосуванні CI-988 виявився неефективним для зміни соціального уникання (дані не показані).

Щоб перевірити зворотне, що активація CCKB в PrL може сприяти соціальному уникненню та зниженню переваги сахарози, спричиненій хронічним соціальним стресом ураження, ми дослідили ефект місцевої інфузії CCK-8 (10 нг), переважаючої форми CCK у мозку , про поведінку, пов'язану з депресією та тривогою. Доза препарату була обрана на основі попередніх результатів у літературі (De Witte et al., 1987; Rotzinger і Vaccarino, 2003; Zanoveli та ін., 2004). Миші були піддані субмаксимальному соціальному стресу поразки 24 h перед тестом на поведінку (Рис. 3A). CCK-8, влитий 30 хв перед тестуванням, був достатнім, щоб викликати соціальне уникнення в тесті соціальної взаємодії, а також зменшення часу, проведеного на розпростертих руках, у підвищеному плюсі ​​лабіринту (SI: BLA, взаємодія, F_(1,22) = 0.79, p > 0.05; основний ефект препарату, F_(1,22) = 11.75, p <0.05; Бонферроні після тесту t = 2.957_, p <0.05; NAc: взаємодія, F_(1,26) = 6.688, p <0.05, пост-тест Бонферроні t = 2.816_, p <0.05; EPM: BLA, взаємодія, F_(1,22) = 8.0, p <0.01; Бонферроні після тесту t = 2.509_, p <0.05 лікарський ефект; t = 2.528, p <0.05 ефект вірусу; NAc, t тест t₍₁₇₎ = 1.961; p <0.05 лікарський ефект у групі eYFP) (Рис. 3B – E, зліва). Не спостерігалося відмінностей у перевазі сахарози (Рис. 3F,G, зліва). Нарешті, інфузія CCK-8 не впливала на поведінку (соціальна взаємодія та підвищений плюс лабіринт) наївних непереможених мишей у цих аналізах (дані не показані). ТРезультати геза демонструють, що ΔFosB-опосередковане підвищення активності CCKB у PrL сприйнятливих мишей, порівняно з пружними мишами, сприяє деякому дефіциту поведінки, спричиненому стресом, проявляється цими тваринами.

Блокада сприйнятливості до стресу ССК до стресу шляхом активації кортикальних проекцій до BLA проти NAc

Зниження нейронної активності mPFC корелює з депресивною поведінкою у мишей, з оптогенетичною стимуляцією mPFC нейронів сприйнятливих мишей, що викликають антидепресантоподібні ефекти (Covington et al., 2010). Таким чином, ми висунули гіпотезу, що CCK може діяти в PrL, пригнічуючи активність нейронів і тим самим викликаючи поведінку, що нагадує депресію. Відповідно до цієї гіпотези, ми спостерігали зменшення c-Fos рівні мРНК в PrL у відповідь на вливання CCK в цю область мозку (t₍₁₃₎ = 2.235, p <0.05) (Рис. 3H).

Далі ми гіпотезували, що оптогенетична стимуляція mPFC чинить антидепресантну дію, протиставляючи вплив CCK на активність нейронів. Перевіряючи цю гіпотезу, ми досліджували підкіркові структури, що опосередковують анксіогенні та продепресійні ефекти CCK. Пірамідні нейрони проекту mPFC значною мірою впливають на NAc та BLA, дві лімбічні структури, пов'язані з поведінковими реакціями на стрес. Показано, що змінена активність обох регіонів мозку відіграє важливу роль у вираженні тривожно-депресійної поведінки (Vialou et al., 2010; Tye та ін., 2011). Отже, ми перевірили, чи стимулювання глутаматергічних проекцій від PrL до NAc або BLA протидіє шкідливим ефектам мікроінфузії CCK у PrL (Рис. 3A). Ми вводили AAV-CaMKII-ChR2-EYFP або AAV-CaMKII-EYFP в якості контролю в PrL. Відомо, що промотор CaMKII націлює експресію вірусу на глутаматергічні пірамідальні нейрони в коркових областях. Тоді ми дозволили транспортувати трансгени до нервових терміналів цих пірамідних нейронів у NAc та BLA (достатньо часу (6 тижнів)) (Рис. 3I). Миші отримали субмаксимальну соціальну поразку; 24 год пізніше ми вливали CCK-8 в PrL, і, після цього 30 хв., Вимірювали соціальну взаємодію під час оптогенетичної стимуляції глутаматергічних терміналів в NAc або BLA. Одразу після тесту на соціальну взаємодію мишей оцінювали в підвищеному плюс лабіринті для оцінки поведінки, пов’язаної з тривожністю, а потім щодо переваги сахарози для оцінки гемодонії.

Оптогенетична стимуляція PrL глутаматергічних прогнозів NAc повністю змінила соціальне уникнення, викликане внутрішньо-PrL CCK-8 (взаємодія, F_(1,26) = 6.688, p <0.05, відсутність лікарського ефекту в групі ChR2) (Рис. 3C). Навпаки, така стимуляція PrL до NAc не впливала на тривожну поведінку, виміряну в підвищеному плюсі ​​лабіринту (Рис. 3E); проте така стимуляція збільшує перевагу сахарози порівняно з нестимульованими мишами (взаємодія, F_(1,20) = 5.77, p <0.05; Бонферроні після тесту t = 2.998_, p <0.05 стимулюючий ефект у тварин, які отримували CCK-8) (Рис. 3G).

Зовсім інша поведінкова картина спостерігалася при оптогенетичній стимуляції PrL-глутаматергічних проекцій на BLA. Така стимуляція не заважала соціальному уникненню, викликаному внутрішньо-PrL CCK-8 вливанням (взаємодія, F_(1,22) = 0.79, p > 0.05; основний ефект препарату, F_(1,22) = 11.75, p <0.05; відсутність ефекту в стимульованій групі, t тест t₍₁₂₎ = 2.054, p <0.05) (Рис. 3B). Однак стимуляція BLA-аферентів мала анксіолітичний ефект, що вказується на збільшення часу, проведеного у відкритих обіймах підвищеного плюс лабіринту (взаємодія, F_(1,22) = 8.0, p <0.01; Бонферроні після тесту t = 2.528, p <0.05 вірусного ефекту в групах, які отримували CCK-8) (Рис. 3D). Стимуляція глутаматергічних проекцій до БЛК не мала суттєвого впливу на перевагу сахарози (взаємодія, F_(1,22) = 2.08, p > 0.05) (Рис. 3F).

ΔFosB: відображення лімбічної напруженої мережі та роль у mPFC

Імуногістохімія ΔFosB ідентифікує нейрони, уражені хронічним стресом, з одноклітинною роздільною здатністю і застосовується для відображення регульованої стресом нейронної схеми (Perrotti et al., 2004; Nikulina et al., 2008; Леманн і Геркенхем, 2011). Ми використовували цю методологію, щоб показати, що хронічний соціальний стрес-поразка індукує ΔFosB в декількох областях мозку з чіткими моделями між стійкими та сприйнятливими групами, в деяких регіонах проявляється індукція лише у пружних мишей, в інших - лише у сприйнятливих мишей, а інші в обох умовах (Таблиця 1). Попередня робота показала, що індукція ΔFosB в NAc або вентральному PAG сприяє стійкості до хронічного стресу та сприяє антидепресантним реакціям (Berton et al., 2007; Vialou et al., 2010).

Індукція ΔFosB в PrL сприйнятливих мишей у поєднанні з попередніми висновками про те, що оптогенетична стимуляція цього регіону чинить антидепресантні ефекти (Covington et al., 2010), спонукало нас до вивчення впливу ΔFosB в цій кортикальній області. На відміну від висновків щодо NAc та вентральної PAG, ми виявили, що ΔFosB у PrL сприяє сприйнятливості до хронічного соціального стресового ураження та створює ефект, що нагадує продепресію, в тесті примусового плавання, не впливаючи на тривожну поведінку чи перевагу сахарози. На відміну від PrL, ми не виявили ефекту надмірної експресії ΔFosB у сусідній ІЛ. Нещодавно проведене дослідження виявило підвищений рівень ΔFosB в ІЛ у пружних мишей і залучало цей субрегіон до стійкості до соціального стресу (Леманн і Геркенхем, 2011). Таким чином, потрібні подальші дослідження для вирішення різної ролі для цих двох субрегіонів mPFC, які показали, що справляють протилежні ефекти в інших поведінкових областях (Сьєрра-Меркадо та ін., 2011; Burgos-Robles et al., 2013; Річард і Беррідж, 2013). Раніше ми повідомляли, що депресивні люди демонструють нижчий рівень ΔFosB в NAc, обстеженому післясмертно (Vialou et al., 2010), wв даний час більш високі рівні ΔFosB були показані в дорсолатеральних PFC (область Бродмана 46) депресивних людей (Teyssier та ін., 2011). В останньому дослідженні інші коркові ділянки не досліджувались. У будь-якому випадку ці дані разом підтримують специфічні для регіону аномалії експресії ΔFosB при депресії людини, де фактор транскрипції надає дуже різний вплив на вразливість до стресу. У майбутніх дослідженнях було б цікаво вивчити вплив ΔFosB у численних інших регіонах мозку, де він індукується (Таблиця 1) про реакції на стрес.

Одним з механізмів, за допомогою якого індукція ΔFosB у PrL може сприяти поведінці, що нагадує депресію, - це пригнічення активності PrL. Показано, що ΔFosB пригнічує реакції на глутамат AMPA, та c-Fos експресія, у NAc середніх колючих нейронах (Renthal et al., 2008; Vialou et al., 2010; Grueter et al., 2013). Так само ми виявили зменшення c-Fos експресія після перевиконання ΔFosB в PrL. Таким чином, індукція ΔFosB в PrL може бути відповідальною за зниження активності нейронів, помічене в цьому регіоні після хронічного соціального стресового ураження. Очікується, що такий знижений тонус PrL над його підкірковими цілями, такими як BLA та NAc, сприятиме вираженню страху та неможливості погасити емоційні реакції на стрес (Fales та ін., 2008, 2009). Більше того, пошкодження mPFC викликають сенсибілізовані стресові реакції та дефіцит страху зникнення (Холсон, 1986; Silva et al., 1986; Diorio та ін., 1993; Мілад і Кирк, 2002), припускаючи, що спричинене стресом порушення mPFC, опосередковане частково через індукцію ΔFosB, може сприяти депресії та іншим пов'язаним зі стресом розладам (Choi et al., 2012).

Роль CCK у вразливості від стресу

Ми надаємо докази того, що рецептор CCKB є мішенню ΔFosB, таким чином, що індукція ΔFosB в PrL сприйнятливих мишей є лише одним із механізмів, завдяки якому ΔFosB здійснює подібні до цього продепресивні ефекти в цій області. Хоча специфічні дії CCK в mPFC-схемі залишаються незрозумілими, у гризунів CCK локалізується в межах GABAergic інтернейронів (Somogyi та ін., 1984). Вважається, що пригнічують активність пірамідальних нейронів кору за рахунок посилення місцевого вивільнення GABA та дії безпосередньо на рецептори CCKB, експресовані пірамідними нейронами (Якш та ін., 1987; Benoliel та ін., 1992; Перес-де-ла-Мора та ін., 1993; Gallopin та ін., 2006). Таким чином, нейромедіація CCKergic може сприяти зниженню активності PrL, зазначеної вище.

CCK є анксіогенним засобом, при системному застосуванні агоністів CCKB, що викликає панічні атаки у здорових добровольців. Пацієнти, схильні до панічних атак, стають гіперчутливими після впливу ССК (де Монтіньї, 1989; Bradwejn та ін., 1991). Кілька досліджень підтвердили анксіогенну дію CCK на гризунів (Rotzinger і Vaccarino, 2003). Вивільнення CCK в mPFC під час ураження у щурів пов'язане з поведінкою, пов'язаною з тривогою (Бекер та ін., 2001); Підрегіони PrL та IL не були диференційовані в цьому дослідженні. Нещодавно системна хронічна блокада CCKB з CI-988 виявляла антидепресантоподібний ефект у щурів (Бекер та ін., 2008). CI-988 нормалізував час нерухомості в тесті на вимушене плавання. Це також запобігало гіперактивність гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової залози, зменшувало об’єм гіпокампи та проліферацію клітин, а також зменшувало перевагу сахарози, як правило, спричинене соціальною поразкою. Тут ми підтверджуємо ці результати, демонструючи антидепресантний ефект CI-988, влитого в PrL чутливих мишей, хоча одна системна ін'єкція не імітувала цей ефект.

На додаток до гострих дій CCK у PrL, ми виявили зниження рівня мРНК CCKB у пружних мишей, що може бути молекулярною адаптацією, що лежить в основі стійкості. Дійсно, зміни в тоні CCKergic, зокрема рівні CCKB, є важливим механізмом вираження тривоги. Трансгенні миші, що перенапружують CCKB у передньому мозку, демонструють посилення реакцій тривоги та страху (Chen et al., 2006). Наші знахідки щодо змінених рівнів CCKB між стійкими та сприйнятливими мишами можуть сприяти фенотиповим відмінностям у тривожності та депресивній поведінці. Тут ми демонструємо PrL як важливий анатомічний субстрат для анксіогенних та продепресивних ефектів CCK в контексті соціального стресу. Тим не менше, кілька інших областей мозку беруть участь у поведінкових діях CCK, включаючи BLA, гіпокамп, NAc та PAG (De Witte et al., 1987; Белчева та ін., 1994; Дворян і Рокі, 1999; Zanoveli та ін., 2004; Rezayat та ін., 2005). Також ми виявили підвищення рівня білка CCKB, але не рівня мРНК, в mPFC у сприйнятливих тварин. Ці дані підкреслюють, що, хоча рівні мРНК часто співвідносяться з рівнем білка, це не обов'язково так (Gygi та ін., 1999).

Наші оптогенетичні експерименти демонструють, що підвищення активності глутаматергічних проекцій від PrL до NAc або до BLA антагонізує ефекти CCK у PrL. Потрібні подальші дослідження, щоб встановити, що цей ефект оптогенетичної стимуляції опосередковується тими ж нейронами PrL, які контролюються CCK. Цікаво, що наші дані виявляють чітку роль цих двох мікросхем в опосередкуванні різних областей аномалій поведінки. Проекція кортико-NAc контролює ангедонію та винагороду; той факт, що він регулює соціальне уникнення, підтверджує, що цей симптом є більшою мірою відображенням зниження мотивації та винагороди за соціальну поведінку, а не підвищеної соціальної тривожності. Цей висновок узгоджується з нездатністю бензодіазепінів виправити цю аномалію (Berton et al., 2006), а також з недавньою демонстрацією того, що стимуляція NAc mPFC збільшує винагороду та мотивацію за зловживання наркотиками (Бріт та ін., 2012). На противагу цьому, проекція кортико-BLA контролює симптоми, пов'язані з тривогою, що відповідає великій літературі у гризунів та людини (див. Вище).

Насамкінець Результати цього дослідження виявляють закономірність лімбічних областей мозку, пов'язаних з чутливими та стійкими тваринами, та демонструють зміни в PrL, що сприяють сприйнятливості. Ці зміни включають індукцію ΔFosB та індукцію рецептора CCKB. На противагу цьому, блокада дії ССК у PrL сприяє антидепресантному та анксіолітичному ефектам. Ми також встановлюємо підкіркові цілі цих нейронів кортикальних пірамід, які опосередковують ці дії, з ланцюгом кортико-NAc, необхідним для поведінки, пов’язаним з депресією, та схемою кортико-BLA, необхідною для поведінки, пов'язаної з тривожністю. Оскільки клінічні дослідження антагоністів CCKB у пацієнтів із депресією у 1990 не дають перспективних результатів, то в даний час результати дослідження дозволяють переглянути значення перегляду терапевтичного потенціалу таких препаратів у підгрупах пацієнтів, які зазнають високого рівня стресу.

Цю роботу підтримали Національний інститут психічного здоров’я (EJN) та Фонд досліджень мозку та поведінки Національний альянс з досліджень шизофренії та депресії Премія молодого дослідника В.В.

Автори заявляють про відсутність конкуруючих фінансових інтересів.

• Акірав І, Марун М. Роль медіальної префронтальної кори - мигдалини в стресовому впливі на згасання страху. Нейронний пластик. 2007; 2007: 30873. doi: 10.1155 / 2007 / 30873. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
• Барбас Н, Блатт Дж. Топографічно специфічні гіпокампальні проекції орієнтуються на функціонально окремі префронтальні ділянки у мавпи резус. Гіпокамп. 1995; 5: 511 – 533. doi: 10.1002 / hipo.450050604. [PubMed] [Крест Реф]
• Becker C, Thièbot MH, Touitou Y, Hamon M, Cesselin F, Benoliel JJ. Підвищений кірковий позаклітинний рівень холецистокініноподібного матеріалу в моделі передбачення соціальної поразки у щура. J Neurosci. 2001; 21: 262 – 269. [PubMed]
• Becker C, Zeau B, Rivat C, Blugeot A, Hamon M, Benoliel JJ. Неодноразові соціальні поразки, спричинені депресією, як поведінка та біологічні зміни у щурів: залучення холецистокініну. Психіатрія мол. 2008; 13: 1079 – 1092. doi: 10.1038 / sj.mp.4002097. [PubMed] [Крест Реф]
• Бельчева І, Бельчева С, Петков В.В. Асиметрія поведінкових реакцій на холецистокінін, мікроін'єкційний у ядро ​​щурів та мигдалину. Нейрофармакологія. 1994; 33: 995 – 1002. doi: 10.1016 / 0028-3908 (94) 90158-9. [PubMed] [Крест Реф]
• Бенолієль Дж. Дж., Бургуйн S, Моубернь А, Пол М, Легранд Ж.К., Хамон М, Чесселін Ф. ГАМК, діючи як на рецептори ГАМК, так і на ГАМКП, інгібує вивільнення холецистокініноподібного матеріалу зі спинного мозку щурів in vitro. Мозок Рез. 1992; 590: 255 – 262. doi: 10.1016 / 0006-8993 (92) 91103-L. [PubMed] [Крест Реф]
• Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Цанкова Н.М., Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Важлива роль BDNF у мезолімбічному дофаміновому шляху при стресі соціального ураження. Наука. 2006; 311: 864 – 868. doi: 10.1126 / наука.1120972. [PubMed] [Крест Реф]
• Berton O, Covington HE, 3rd, Ebner K, Цанкова Н.М., Carle TL, Ulery P, Bhonsle A, Barrot M, Krishnan V, Singewald GM, Singewald N, Birnbaum S, Neve RL, Nestler EJ. Індукція δFosB в периакведуктальному сірому стресом сприяє активній справі реагування. Нейрон. 2007; 55: 289 – 300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033. [PubMed] [Крест Реф]
• Bewernick BH, Hurlemann R, Matusch A, Kayser S, Grubert C, Hadrysiewicz B, Axmacher N, Lemke M, Cooper-Mahkorn D, Cohen MX, Brockmann H, Lenartz D, Sturm V, Schlaepfer TE. Ядерце стимулює глибоку стимуляцію мозку, знижує рейтинг депресії та тривоги при стійкій до лікування депресії. Психіатрія біолів. 2010; 67: 110 – 116. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.09.013. [PubMed] [Крест Реф]
• Bradwejn J, Koszycki D, Shriqui C. Підвищена чутливість до холецистокініну тетрапептиду при панічному розладі: клінічні та поведінкові результати. Психіатрія ген. 1991; 48: 603 – 610. doi: 10.1001 / archpsyc.1991.01810310021005. [PubMed] [Крест Реф]
• Bremner JD. Чи шкодить мозок стрес? Психіатрія біолів. 1999; 45: 797 – 805. doi: 10.1016 / S0006-3223 (99) 00009-8. [PubMed] [Крест Реф]
• Bremner JD. Травматичний стрес: вплив на мозок. Діалоги Clin Neurosci. 2006; 8: 445 – 461. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Bremner JD. Нейровізуалізація при посттравматичному стресовому розладі та інших пов'язаних зі стресом розладах. Нейровізуальна клініка North Am. 2007; 17: 523 – 538. doi: 10.1016 / j.nic.2007.07.003. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
• Бріт JP, Benaliouad F, McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. Синаптичний та поведінковий профіль декількох глутаматергічних входів у ядро ​​ядер. Нейрон. 2012; 76: 790 – 803. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.040. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
• Бургос-Роблесс А, Браво-Рівера Н, Примха GJ. Прелімбічні та інфралімбічні нейрони сигналізують про різні аспекти апетитної інструментальної поведінки. PLoS One. 2013; 8: e57575. doi: 10.1371 / journal.pone.0057575. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
• Чень Q, Nakajima A, Meacham C, Tang YP. Підвищений холецистокінінергічний тон є важливим молекулярно-нейронним механізмом для вираження тривоги у миші. Proc Natl Acad Sci США A. 2006; 103: 3881 – 3886. doi: 10.1073 / pnas.0505407103. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
• Choi DC, Gourley SL, Ressler KJ. Прелімбічна сигналізація BDNF і TrkB регулює консолідацію як апетитного, так і неприязного емоційного навчання. Транслівна психіатрія. 2012; 2: e205. doi: 10.1038 / tp.2012.128. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
• Christoffel DJ, Golden SA, Dumitriu D, Robison AJ, Janssen WG, Ahn HF, Krishnan V, Reyes CM, Han MH, Ables JL, Eisch AJ, Dietz DM, Ferguson D, Neve RL, Greengard P, Kim Y, Morrison JH , Russo SJ. Кіназа IκB регулює синаптичну та поведенчну пластичність, спричинену соціальним поразкою. J Neurosci. 2011; 31: 314 – 321. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4763-10.2011. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
• Covington HE, 3rd, Kikusui T, Goodhue J, Nikulina EM, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Короткий соціальний стрес від поразки: тривалий вплив на прийом кокаїну під час випивання та експресії мРНК zif268 в мигдалині та передній корі. Нейропсихофармакологія. 2005; 30: 310 – 321. doi: 10.1038 / sj.npp.1300587. [PubMed] [Крест Реф]
• Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I, Vialou V, Hyman JM, Zaman S, LaPlant Q, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Neve RL, Deisseroth K, Nestler EJ. Антидепресивний ефект оптогенетичної стимуляції медіальної префронтальної кори. J Neurosci. 2010; 30: 16082 – 16090. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
• Covington HE, 3rd, Maze I, Sun H, Bomze HM, DeMaio KD, W E E, Dietz DM, Lobo MK, Ghose S, Mouzon E, Neve RL, Tamminga CA, Nestler EJ. Роль репресивного метилювання гістону у вразливості до кокаїну стресу. Нейрон. 2011; 71: 656 – 670. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.06.007. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
• de Montigny C. Тетрапептид холецистокініну викликає панікоподібні напади у здорових добровольців: попередні результати. Психіатрія ген. 1989; 46: 511 – 517. doi: 10.1001 / archpsyc.1989.01810060031006. [PubMed] [Крест Реф]
• De Witte P, Heidbreder C, Roques B, Vanderhaeghen JJ. Протилежний вплив октапептиду холецистокініну (CCK-8) і тетрапептиду (CCK-4) після введення в каудальну частину ядра припадає або в його ростральну частину та шлуночки мозку. Neurochem Int. 1987; 10: 473 – 479. doi: 10.1016 / 0197-0186 (87) 90074-X. [PubMed] [Крест Реф]
• Diorio D, Viau V, Meaney MJ. Роль медіальної префронтальної кори (цингулатової звивини) у регуляції гіпоталамо-гіпофізарно-надниркових реакцій на стрес. J Neurosci. 1993; 13: 3839 – 3847. [PubMed]
• Древець туалет. Нейровізуалізація та невропатологічні дослідження депресії: наслідки для когнітивно-емоційних особливостей розладів настрою. Curr Opin Neurobiol. 2001; 11: 240 – 249. doi: 10.1016 / S0959-4388 (00) 00203-8. [PubMed] [Крест Реф]
• Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, Mathews J, Sheline YI. Змінена обробка емоційних перешкод в афективній та когнітивно-контрольній схемі мозку при великій депресії. Психіатрія біолів. 2008; 63: 377 – 384. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
• Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Mathews J, Snyder AZ, Sheline YI. Лікування антидепресантами нормалізує гіпоактивність в дорсолатеральній префронтальній корі під час переробки емоційних перешкод при великій депресії. J Впливають на розлад. 2009; 112: 206 – 211. doi: 10.1016 / j.jad.2008.04.027. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
• Федер A, Nestler EJ, Charney DS. Психобіологія та молекулярна генетика стійкості. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 446 – 457. doi: 10.1038 / nrn2649. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
• Галлопін Т, Джеффрой Н, Россіє Дж, Ламболес Б. Коркові джерела ХНН, НКБ та ККК та їх вплив на пірамідальні клітини неокортексу. Кортекс Цереба. 2006; 16: 1440 – 1452. doi: 10.1093 / cercor / bhj081. [PubMed] [Крест Реф]
• Grubert C, Hurlemann R, Bewernick BH, Kayser S, Hadrysiewicz B, Axmacher N, Sturm V, Schlaepfer TE. Нейропсихологічна безпека ядра сприймає глибоку стимуляцію мозку при головній депресії: наслідки стимуляції 12-місяця. World J Biol Psychiatry. 2011; 12: 516 – 527. doi: 10.3109 / 15622975.2011.583940. [PubMed] [Крест Реф]
• Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB по-різному модулює функцію прямих і непрямих шляхів у ядрах. Proc Natl Acad Sci США A. 2013; 110: 1923 – 1928. doi: 10.1073 / pnas.1221742110. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
• Gygi SP, Rochon Y, Franza BR, Aebersold R. Кореляція між величиною білка та мРНК у дріжджах. Mol Cell Biol. 1999; 19: 1720 – 1730. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Heidbreder CA, Groenewegen HJ. Медіальна префронтальна кора у щура: свідчення дорзо-вентрального розрізнення на основі функціональних та анатомічних характеристик. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27: 555 – 579. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003. [PubMed] [Крест Реф]
• Holson RR. Мезіальне префронтальне ураження кірки та боязкість у щурів: I. Реактивність на аверсивні подразники. Фізіол Бехав. 1986; 37: 221 – 230. doi: 10.1016 / 0031-9384 (86) 90224-6. [PubMed] [Крест Реф]
• Keedwell PA, Andrew C, Williams SC, Brammer MJ, Phillips ML. Нейронні кореляти ангедонії при великих депресивних розладах. Психіатрія біолів. 2005; 58: 843 – 853. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.05.019. [PubMed] [Крест Реф]
• Kennedy SH, Giacobbe P. Резистентність до лікування депресії: досягнення соматичної терапії. Психіатрія Енн Клін. 2007; 19: 279 – 287. doi: 10.1080 / 10401230701675222. [PubMed] [Крест Реф]
• Kennedy SH, Evans KR, Krüger S, Mayberg HS, Meyer JH, McCann S, Arifuzzman AI, Houle S, Vaccarino FJ. Зміни регіонального метаболізму глюкози в головному мозку, виміряні за допомогою позитронно-емісійної томографії після лікування пароксетину при головній депресії. Am J Психіатрія. 2001; 158: 899 – 905. doi: 10.1176 / appi.ajp.158.6.899. [PubMed] [Крест Реф]
• Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, Laplant Q, Graham A, Lutter M, Lagace DC, Ghose S, Reister R, Tannous P, Green TA, Neve RL, Chakravarty S, Kumar A , Eisch AJ, Self DW, Lee FS та ін. Молекулярні адаптації, що лежать в основі сприйнятливості та стійкості до соціальної поразки у регіонах винагородження мозку. Осередок. 2007; 131: 391 – 404. doi: 10.1016 / j.cell.2007.09.018. [PubMed] [Крест Реф]
• Крішнан V, Nestler EJ. Молекулярна нейробіологія депресії. Природа. 2008; 455: 894 – 902. doi: 10.1038 / природа07455. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
• Lehmann ML, Herkenham M. Збагачення навколишнього середовища надає стійкості до стресу до соціальної поразки через нейроанатомічний шлях, що залежить від кори кори. J Neurosci. 2011; 31: 6159 – 6173. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0577-11.2011. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
• Leistedt SJ, Linkowski P. Мозок, мережі, депресія тощо. Eur Neuropsychopharmacol. 2013; 23: 55 – 62. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2012.10.011. [PubMed] [Крест Реф]
• Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, McNeely HE, Seminowicz D, Hamani C, Schwalb JM, Kennedy SH. Глибока стимуляція мозку для стійкої до лікування депресії. Нейрон. 2005; 45: 651 – 660. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.014. [PubMed] [Крест Реф]
• Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mechanic M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Суттєва роль гістон-метилтрансферази G9a в пластичності, викликаної кокаїном. Наука. 2010; 327: 213 – 216. doi: 10.1126 / наука.1179438. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
• McClung CA, Nestler EJ. Регулювання експресії генів та винагороди за кокаїн CREB та DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208 – 1215. doi: 10.1038 / nn1143. [PubMed] [Крест Реф]
• Мілад MR, Quirk GJ. Нейрони медіальної префронтальної кори сигналізують пам’ять для вимирання страху. Природа. 2002; 420: 70 – 74. doi: 10.1038 / природа01138. [PubMed] [Крест Реф]
• Nahas Z, Anderson BS, Borckardt J, Arana AB, George MS, Reeves ST, Tacacs I. Двостороння епідуральна префронтальна кортикальна стимуляція для стійкої до лікування депресії. Психіатрія біолів. 2010; 67: 101 – 109. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.08.021. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
• Нікуліна Е.М., Аррільяга-Романі I, Міцек К.А., Хаммер Р.П., тривалі зміни в мезокортиколімбічних структурах після повторного соціального стресового ураження у щурів: часовий перебіг мРНК мупіопіоїдного рецептора та імунореактивність FosB / DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272 – 2284. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06176.x. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
• Благородний F, Roques BP. CCK-B рецептор: хімія, молекулярна біологія, біохімія та фармакологія. Прог Невробіол. 1999; 58: 349 – 379. doi: 10.1016 / S0301-0082 (98) 00090-2. [PubMed] [Крест Реф]
• Noble F, Wank SA, Crawley JN, Bradwejn J, Seroogy KB, Hamon M, Roques BP. Міжнародний союз фармакології: XXI. Будова, розподіл та функції рецепторів холецистокініну. Pharmacol Rev. 1999; 51: 745 – 781. [PubMed]
• Перес-де-ла-Мора М, Ернандес-Гомес А.М., Мендес-Франко Дж., Фукс К. Холецистокінін-8 збільшує K (+) - викликається [³H] вивільнення гамма-аміномасляної кислоти скибочками з різних областей мозку. Eur J Pharmacol. 1993; 250: 423 – 430. doi: 10.1016 / 0014-2999 (93) 90029-H. [PubMed] [Крест Реф]
• Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Індукція δFosB у структурах мозку, пов’язаних із нагородами, після хронічного стресу. J Neurosci. 2004; 24: 10594 – 10602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004. [PubMed] [Крест Реф]
• Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Виразні закономірності індукції DeltaFosB в мозку наркотичними засобами. Синапс. 2008; 62: 358 – 369. doi: 10.1002 / syn.20500. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
• Radley JJ, Rocher AB, Miller M, Janssen WG, Liston C, Hof PR, McEwen BS, Morrison JH. Повторний стрес викликає дендритні втрати хребта в медіальній префронтальній корі щурів. Кортекс Цереба. 2006; 16: 313 – 320. doi: 10.1093 / cercor / bhi104. [PubMed] [Крест Реф]
• Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. Delta FosB опосередковує епігенетичну десенсибілізацію гена c-fos після хронічного впливу амфетаміну. J Neurosci. 2008; 28: 7344 – 7349. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1043-08.2008. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
• Rezayat M, Roohbakhsh A, Zarrindast MR, Massoudi R, Djahanguiri B. Cholecystokinin та GABA взаємодія в дорсальному гіпокампі щурів у підвищеному тесті на тривожність плюс-лабіринт. Фізіол Бехав. 2005; 84: 775 – 782. doi: 10.1016 / j.physbeh.2005.03.002. [PubMed] [Крест Реф]
• Річард Дж. М., Берридж КК. Префронтальна кора модулює бажання і страх, породжені ядром, що спонукає порушення глутамата. Психіатрія біолів. 2013; 73: 360 – 370. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.08.009. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
• Rotzinger S, Vaccarino FJ. Підтипи холецистокінінових рецепторів: роль у модуляції поведінки, пов'язаної із тривожністю та винагородою, на тваринних моделях. J Психіатрія Невросці. 2003; 28: 171 – 181. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, Kosel M, Brodesser D, Axmacher N, Joe AY, Kreft M, Lenartz D, Sturm V. Глибока стимуляція мозку на винагороду схеми зменшує гемонію при рефрактерній депресії. Нейропсихофармакологія. 2008; 33: 368 – 377. doi: 10.1038 / sj.npp.1301408. [PubMed] [Крест Реф]
• Сьєрра-Меркадо D, Паділья-Коріано N, Квірк GJ. Нерозбірливі ролі прелімбічної та інфралімбічної кортиків, вентрального гіпокампу та базолатеральної мигдалини у вираженні та згасанні умовного страху. Нейропсихофармакологія. 2011; 36: 529 – 538. doi: 10.1038 / npp.2010.184. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
• Silva MG, Boyle MA, Finger S, Numan B, Bouzrara AA, Almli CR. Поведінкові ефекти великих та малих уражень медіальної лобової кори щурів. Exp Brain Res. 1986; 65: 176 – 181. [PubMed]
• Somogyi P, Hodgson AJ, Smith AD, Nunzi MG, Gorio A, W JY. Різні популяції нейронів GABAergic у зоровій корі та гіпокампі кота містять соматостатино- або холецистокінін-імунореактивний матеріал. J Neurosci. 1984; 4: 2590 – 2603. [PubMed]
• Surget A, Tanti A, Leonardo ED, Laugeray A, Rainer Q, Touma C, Palme R, Griebel G, Ibarguen-Vargas Y, Hen R, Belzung C. Антидепресанти набирають нові нейрони для поліпшення регуляції реакції на стрес. Психіатрія мол. 2011; 16: 1177 – 1188. doi: 10.1038 / mp.2011.48. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
• Taniguchi H, He M, Wu P, Kim S, Paik R, Sugino K, Kvitsiani D, Fu Y, Lu J, Lin Y, Miyoshi G, Shima Y, Fishell G, Nelson SB, Huang ZJ. Ресурс ліній драйверів Cre для генетичного таргетингу нейронів GABAergic у корі головного мозку. Нейрон. 2011; 71: 995 – 1013. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.07.026. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
• Teyssier JR, Ragot S, Chauvet-Gélinier JC, Trojak B, Bonin B. Активація схеми експресії гена, залежної від DeltaFOSB, у дорсолатеральній префронтальній корі пацієнтів з великим депресивним розладом. J Впливають на розлад. 2011; 133: 174 – 178. doi: 10.1016 / j.jad.2011.04.021. [PubMed] [Крест Реф]
• Цанкова Н.М., Бертон О, Ренталь В, Кумар А, Неве Р.Л., Нестлер Е.Ж. Стійка регуляція хроматину гіпокампа в мишачій моделі депресії та антидепресантної дії. Nat Neurosci. 2006; 9: 519 – 525. doi: 10.1038 / nn1659. [PubMed] [Крест Реф]
• Tye KM, Prakash R, Kim SY, Fenno LE, Grosenick L, Zarabi H, Thompson KR, Gradinaru V, Ramakrishnan C, Deisseroth K. Amygdala схем, що опосередковують оборотний і двосторонній контроль тривоги. Природа. 2011; 471: 358 – 362. doi: 10.1038 / природа09820. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
• Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, 3rd, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, 3rd, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren BL, Krishnan V, Bolaños CA, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA та ін. DeltaFosB в ланцюгах нагород мозку опосередковує стійкість до стресу та антидепресантних реакцій. Nat Neurosci. 2010; 13: 745 – 752. doi: 10.1038 / nn.2551. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
• Vogt BA, Finch DM, Olson CR. Функціональна гетерогенність кори цингуляту: передня виконавча та задня оцінні області. Кортекс Цереба. 1992; 2: 435 – 443. doi: 10.1093 / cercor / 2.6.435-a. [PubMed] [Крест Реф]
• Wilkinson MB, Xiao G, Kumar A, LaPlant Q, Renthal W, Sikder D, Kodadek TJ, Nestler EJ. Лікування і стійкість до іміпраміну демонструє аналогічну регуляцію хроматину в ядрах миші, що розвиваються в моделях депресії. J Neurosci. 2009; 29: 7820 – 7832. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0932-09.2009. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
• Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. Індукція DeltaFosB в орбітофронтальній корі опосередковує толерантність до когнітивної когнітивної дисфункції. J Neurosci. 2007; 27: 10497 – 10507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007. [PubMed] [Крест Реф]
• Якш TL, Furui T, Kanawati IS, Go VL. Вивільнення холецистокініну з кори головного мозку щурів in vivo: роль системи GABA та рецепторів глутамату. Мозок Рез. 1987; 406: 207 – 214. doi: 10.1016 / 0006-8993 (87) 90784-0. [PubMed] [Крест Реф]
• Zanoveli JM, Netto CF, Guimarães FS, Zangrossi H., Jr Системні та внутрішньо-дорсальні періакведуктальні сірі ін’єкції холецистокініну сульфатованого октапептиду з сульфатом холецистокініну (CCK-8s) викликають панікоподібну реакцію у щурів, підданих підвищеному Т-лабіринту. Пептиди. 2004; 25: 1935 – 1941. doi: 10.1016 / j.peptides.2004.06.016. [PubMed] [Крест Реф]