Стрес-індукована сенсібілізація до амфетаміну у дорослих, але не у підлітків, пов'язана з підвищеною експресією DeltaFosB в акумуляторах ядра (2016)

абстрактний

Хоча клінічні та доклінічні дані свідчать про те, що підлітковий період є періодом ризику розвитку наркоманії, основні нейронні механізми в основному невідомі. Стрес у підлітковому віці має величезний вплив на наркоманію. Однак про механізми, пов'язані з взаємодією між стресом, підлітковим віком і наркоманією, мало відомо. Дослідження вказують на FFosB як можливу мішень для цього явища. У даному дослідженні щури підлітків і дорослих (постнатальний день 28 і 60, відповідно) були обмежені протягом 2 год один раз на день протягом 7 днів. Через три дні після останнього впливу стресу тварин інфікували фізіологічним розчином або амфетаміном (1.0 мг / кг ip) і реєстрували рух індукованого амфетаміном. Відразу ж після поведінкових тестів щурів обезголовлювали і ядро ​​accumbens розсікали для вимірювання рівнів білка ΔFosB. Ми виявили, що повторний стримуючий стрес збільшив індуковану амфетаміном локомоцію як у дорослих, так і у підлітків щурів. Крім того, у дорослих щурів стресова індукована локомоторна сенсибілізація була пов'язана з підвищеною експресією ΔFosB в nucleus accumbens. Наші дані дозволяють припустити, що ΔFosB може бути залучений до деяких змін нейрональної пластичності, пов'язаних зі стресом, індукованим перехресною сенсибілізацією з амфетаміном у дорослих щурів.

Ключові слова: амфетамін, поведінкова сенсибілізація, стрес, ΔFosB, підлітковий вік

Вступ

Зловживання наркотиками часто починається в підлітковому віці, який є періодом онтогенезу, в якому індивідууми проявляють певну ризиковану поведінку, яка може призвести до небезпечного рішення, пов'язаного з негативними наслідками, такими як вживання речовин (Cavazos-Rehg et al., ). У щурів підлітковий період визначався як період від постнатального дня (P) 28 до P42 (копье і гальмо, ). У цей період щури проявляють типові для підлітків нейроперіодичні характеристики (Teicher et al., ; Laviola et al., ; Спис, ).

Кілька клінічних досліджень свідчать про те, що підлітковий період є більш уразливим періодом для розвитку наркоманії (Spear, ,; Izenwasser та французький, ). Ця більша вразливість до наркоманії може пояснюватися різними наслідками прийому ліків між підлітками та дорослими (Collins and Izenwasser, ). Наприклад, опорно-стимулюючі властивості амфетаміну та кокаїну нижчі у підлітків порівняно з дорослими (Laviola et al., ; Tirelli et al., ). Крім того, підлітки щодо дорослого населення виявляють більший прийом кокаїну, прискорюють прийом кокаїну та призначають більш високі дози амфетаміну (Shahbazi et al., ; Wong et al., ). Хоча свідчення показують, що підлітковий період є періодом ризику для розвитку наркоманії, нервові механізми недостатньо відомі.

Дослідження показали, що підлітковий період є чутливим періодом, який може загострити схильність до розвитку фізичних і поведінкових розладів, спричинених стресом (Bremne і Vermetten, ; Heim і Nemeroff, ; Cymerblit-Sabba et al., ). Дослідження на моделях тварин показали, що підлітки особливо вразливі до негативних наслідків стресу. Наприклад, підліткові гризуни більш чутливі до втрати ваги, викликаної стресом, зниження споживання їжі та поведінки, подібної до тривожних, ніж у дорослих аналогів (Stone and Quartermain, ; Doremus-Fitzwater et al., ; Cruz et al., ). Cymerblit-Sabba et al. () показали, що підлітки щурів з P28 – 54 демонструють більшу вразливість до стресу, ніж коли щури піддавалися стресу в інші періоди життя.

Добре відомо, що стресові життєві явища в підлітковому віці є важливим фактором розвитку наркоманії (Laviola et al., ; Tirelli et al., ; Cruz et al., ). У щурів повторні епізоди стресу можуть збільшувати рухову активність у відповідь на гострий препарат (Covington і Miczek, ; Марін і Планета, ; Cruz et al., ); це явище називається поведінкової крос-сенсибілізацією (Covington і Miczek, ; Miczek et al., ; Яп і Міцзек, ) і вважається, що він відображає нейрональну адаптацію в мезокортиколімбічної системі, пов'язану з розвитком наркоманії (Robinson et al., ; Робінсон і Беррідж, ; Вандершурен і Пірс, ). У дорослих щурів добре відомо, що стресові переживання у зрілому віці викликають поведінкову сенсибілізацію до наркотичного засобу (Miczek et al., ; Yap et al., ) і що посилене руховий стимулюючий ефект кокаїну може зберігатися протягом декількох тижнів в результаті нейроадаптації в мезокортиколімбічному допаміновому шляху (Vanderschuren і Kalivas, ; Hope et al., ).

Гостра або повторна перехресна сенсибілізація, викликана стресом, асоціюється з пластичністю в мезокортиколімбічної системі (Miczek et al., ; Яп і Міцзек, ; Yap et al., ). Молекулярна і клітинна пластичність мозку вимагає змін в експресії генів (Nestler et al., ). Експресію генів контролюють за допомогою ряду ДНК-зв'язуючих білків, відомих як фактори транскрипції (Chen et al., , , ). Деякі фактори транскрипції були залучені до цієї регуляції, такі як ΔFosB, сплайс-варіант fosb ген, який зазвичай є стійким білком, який накопичується при хронічному впливі препарату і стресу (McClung et al., ). ΔFosB представляється особливо важливим засобом для довгострокових модифікацій в нервовій системі, що беруть участь у поведінці, що викликає звикання (Damez-Werno et al., ; Pitchers et al., ). Дійсно, було продемонстровано, що Δ-FosB опосередковує тривалі адаптації головного мозку, що лежать в основі поведінки з пристрастю (McClung et al., ). Було виявлено, що Δ-FosB може бути відповідальним за збільшення щільності хребта і дендритної розведення після хронічного введення кокаїну (Kolb et al., ; Lee et al., Крім того, Δ-FosB є одним з механізмів, відповідальних за сенсибілізовані реакції на психостимулятор (McClung і Nestler, ).

Підліткові гризуни виявляють особливості мезолімбічної функції та їх профілів сенсибілізації до психостимуляторних препаратів (Laviola et al., ; Tirelli et al., ). Наприклад, в мезолімбічної системі підлітків щурів (Tirelli et al., Повідомляється про надмірну експресію рецептора дофаміну і більшу зберігання дофаміну в синапсах). ). Онтогенетичні зміни мезолімбічної системи, що лежать в основі сенсибілізації, можуть призвести до різних рівнів уразливості до наркоманії. Хоча молекулярні механізми, пов'язані з перехресною сенсибілізацією між стресом і лікарським засобом, були охарактеризовані у дорослих тварин, наслідки впливу стресу під час підліткового віку на складні ефекти препарату менш відомі.

Для цього ми оцінили рівень ΔFosB, на акумбенів дорослих і підлітків щурів, спричиняючи перехресну сенсибілізацію опорно-рухового апарату між повторним стримуючим стресом і амфетаміном.

Матеріали та методи

Тематика

Самців щурів Wistar отримували з селекційного центру тварин у Державному університеті Сан-Паулу — UNESP у постнатальний день (P) 21. Групи тварин 3 – 4 розміщувалися в пластикових клітинах 32 (ширина) × 40 (довжина) × 16 (висота) см в приміщенні, що підтримувався при 23 ± 2 ° C. Щурам утримували цикл 12: 12 h світло / темрява (світло в 07: 00 am) і дозволяли вільний доступ до їжі і води. Кожну тварину використовували тільки в одній експериментальній процедурі. Всі експерименти проводили під час світлової фази між 8: 00 am і 5: 00 pm Кожна експериментальна група складалася з щурів 9 – 10.

Експериментальний протокол був затверджений Етичним комітетом для використання суб'єктів людини або тварин Школи фармацевтичної науки - UNESP (CEP-12 / 2008), і експерименти були проведені відповідно до етичних принципів Бразильського коледжу експериментів тварин ( COBEA), на основі Керівництва NIH для догляду та використання лабораторних тварин.

Наркотик

d, l-амфетамін (Sigma, St. Louis, MO, USA), розчинений у сольовому розчині (0.9% NaCl).

Процедура повторного стресу

Тварин виділяли на дві групи: (1) без стресу; або (2) повторний стримуючий стрес. Тварин у групі повторних обмежувальних напружень утримували в пластикових циліндрах [20.0 см (довжина) × 5.5 см (внутрішній діаметр) для дорослих щурів; 17.0 cm (довжина) × 4.5 cm (внутрішній діаметр) для щурів-підлітків] 2 h на добу протягом 7 днів, починаючи з 10: 00 am

Вплив стресу почався на P28 для підлітків або дорослих щурів P60. Контрольна (не стресова) група складалася з тварин одного віку, що залишилися непорушеними, за винятком очищення клітин.

Стрес-індукований перехресний сенсибілізація до амфетаміну

Поведінкові випробування проводилися в комерційно доступних (Columbus Instruments, Columbus, OH, USA) камерах моніторингу активності, що складаються з кліток з оргскла 44 (ширина) × 44 (довжина) × 16 (висота). Камери включали пари фотоелементних пучків 10, які використовувалися для вимірювання горизонтальної рухової активності. Послідовне переривання двох променів реєструвалося як один локомотив.

Через три дні після останнього впливу стресу підлітків або дорослих щурів транспортували з тваринного об'єкта до експериментального приміщення, де їх індивідуально поміщали в камеру моніторингу активності і залишали на 20 хв для звикання. Після цього періоду щури з контрольних або стресових груп отримували ін'єкції амфетаміну (1.0 мг / кг) або фізіологічного розчину (NaCl 0.9%) з ін'єкцією і повертали в камеру моніторингу активності ще на 40 хв (N = Тварин 9 – 10 у групі). Локомоторну активність реєстрували під час цих 40 хв після ін'єкцій.

Підлітків і дорослих щурів тестували, відповідно, на P37 і P69.

Колекція мізків

Відразу ж після поведінкового аналізу тварин переносили в сусідню кімнату, обезголовлювали і їх мізки швидко видаляли (близько 60 – 90 s) і заморожували в ізопентані на сухому льоду. Після цієї процедури мізки зберігалися при -80 ° C до розсічення accumbens.

Вестерн-блот-аналіз ΔFosB-експресії

Заморожені мізки серійно нарізали на 50 мкм у корональній площині до тих пір, поки зацікавлені ділянки мозку в кріостаті (Leica CM 1850, Nussloch, Німеччина) не зберігалися при -20 ° C. Тканинні пуансони (тупа голка 14-калібру для дорослих і датчик 16 для підлітків) були отримані з nucleus accumbens (ілюстрація (Малюнок2A) 2A) за допомогою координат: приблизно від + 2, 1 мм до + 1, 1 мм для accumbens щодо Bregma (Paxinos і Watson, ). Тканини обробляли ультразвуком в 1% додецилсульфату натрію (SDS). Концентрації білків зразків визначали, використовуючи метод Lowry (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA). Концентрації білкових зразків вирівнювали шляхом розведення з допомогою 1% SDS. Зразки 30 мкг білка потім піддавали електрофорезу SDS-поліакриламідного гелю протягом 3 год при 200 V. Білки переносили електрофоретично в мембрану полівініліденфториду (PVDF) для трансферної мембрани Hybond LFP (GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK) на 0.3 A для 3.5 h. Потім мембрани PVDF блокували 5% нежирним сухим молоком і 0.1% Tween 20 в трис-буфері (T-TBS, рН 7.5) протягом 1 год при кімнатній температурі і потім інкубували протягом ночі при 4 ° C у свіжому блокувальному буфері (2% без жиру сухий молоко і 0.1% Tween 20 в трис-буфері [T-TBS, рН 7.5]), що містить первинні антитіла. Рівні ΔFosB оцінювали з використанням антитіл проти FosB (1: 1000; Cat # sc-48 Santa Cruz Biotechnology, Санта-Крус, Каліфорнія, США). Після інкубації з первинними антитілами, блоти промивали і інкубували протягом 1 год з анти-кролячими вторинними антитілами, міченими флуорофором Cy5 (анти-кролика / 1: 3000; GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK). Флуоресценцію оцінювали з використанням флуоресцентного сканера TyphoonTrio® (GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK), і смуги кількісно визначали за допомогою відповідного програмного забезпечення (Image QuantTM TL). Середнє значення ненаголошеної фізіологічної групи вважали 100%, а дані з інших груп виражали у відсотках від цієї контрольної групи.

малюнок 1  

Перехресна сенсибілізація між стресом і амфетаміном у дорослих і підлітків щурів. *p <0.05 порівняно з КОНТРОЛЬНО-САЛІННИМ та СТРЕС-САЛІННИМ; #p <0.05 порівняно з КОНТРОЛ-АМФЕТАМІНОМ.
малюнок 2  

(A) Схематичний розріз мозку щурів, адаптований зі стереотаксичного атласу Паксинос і Уотсона (), що показують розташування ударів в nucleus accumbens (Nac). (B) Репрезентативні вестерн-смуги контрольно-сольового розчину (CONT-SAL), стрес-фізіологічний розчин ...

Антитіло, що використовується для виявлення FosB, також зв'язується з ΔFosB. Тим не менш, ми зібрали мізки 40 хв після амфетаміну. Цей період недостатньо для отримання значного перекладу білка FosB. Беручи до уваги той факт, що FosB (42 kDa) важче його ізоформи ΔFosB (35 ~ 37 kDa) (Kovács, ; Nestler et al., ). Ми вимірювали тільки білки з кДа 37 молекулярної маси.

Рівне завантаження білка підтверджували шляхом видалення блотів і повторного зондування їх моноклональним антитілом бета-актину (контроль навантаження) (1: 500; Sigma-Aldrich) з подальшою інкубацією з відповідними вторинними антитілами (Cy5 - анти-кролика / 1). : 3000) і візуалізацію, як описано вище. Інтенсивність білкової смуги ΔFosB була поділена на інтенсивність внутрішнього контролю навантаження (бета-актин) для цього зразка. Співвідношення ΔFosB до контролю навантаження потім використовували для порівняння чисельності ΔFosB в різних зразках (Фіг (Figure2B2B).

Статистичний аналіз

Всі дані виражені як середнє ± SEM. Були проведені випробування на однорідність дисперсії з поведінковими та молекулярними даними. Levene не виявив статистично значущих відмінностей для поведінкових або молекулярних даних, що свідчить про однорідність дисперсії. Таким чином, локомоторну активність, рівні ΔFosB після ін'єкцій сольовим розчином або амфетаміном аналізували за допомогою ANOVA 2 × 2 [стрес (повторне обмеження або нестрес) × лікування препаратом (AMPH або SAL)]. При значному (p <0.05) спостерігався основний ефект, для якого використовували тест Ньюмана-Кельса Постфактум порівняння.

результати

Стрес-індукований перехресний сенсибілізація до амфетаміну

У цьому експерименті ми оцінювали, чи вплив повторюваного стресу може збільшити локомоторний відповідь на ін'єкцію з амфетаміном.

Ми виявили, що у дорослих щурів відмінності в амфетаміновому локомоції вважаються як стресом (F(1,29) = 7.77; p <0.01) та лікування (F(1,29) = 57.28; p <0.001) фактори. Також виявлено взаємодію між факторами (F(1,29) = 4.08; p <0.05; Малюнок Малюнок1) .1). Подальший аналіз (тест Ньюмана-Кеулса) показав, що при застосуванні амфетаміну збільшилася рухова активність як у контрольних, так і у підкреслених тварин у порівнянні з контрольними і підданими впливу фізіологічного розчину тваринами. Крім того, щури, які неодноразово піддавалися стримувальному стресу, показали значно вищу індуковану амфетаміном рухову активність у порівнянні з контрольною групою амфетаміну (p <0.05, Малюнок Малюнок11).

У підлітків щурів ми виявили відмінності в обох стресах (F(1,25) = 11.58; p <0.01) та лікування (F(1,25) = 16.34; p <0.001) фактори. Однак взаємодії між факторами не виявлено (F(1,25) = 3.67; p = 0.067; Малюнок Малюнок1) .1). Подальший аналіз (тест Ньюмана-Кеулса) на фактор лікування показав, що амфетамін збільшує локомоторну активність у напружених, але не контрольних тварин у порівнянні з тваринами, що вводять фізіологічний розчин. Крім того, щури, які неодноразово піддавалися стримувальному стресу, показали значно вищу індуковану амфетаміном рухову активність у порівнянні з контрольною групою амфетаміну. (p <0.01, Малюнок Малюнок11).

Вестерн-блот-аналіз ΔFosB-вираз

Ми провели цей експеримент, щоб визначити, чи може поведінкова перехресна сенсибілізація, викликана повторним стримуючим стресом і амфетаміном, бути пов'язана зі зміною експресії ΔFosB на ядрі accumbens щурів у різні періоди розвитку.

У дорослих щурів ми спостерігали значні відмінності в стресовому факторі (F(1,18) = 6.46; p <0.05) та взаємодії між стресом та факторами лікування (F(1,18) = 5.26; p <0.05). Подальший аналіз (тест Ньюмана-Кельса) показав, що амфетамін підвищував рівень ΔFosB у стресових тварин порівняно з усіма іншими групами (p <0.05, Малюнок Малюнок2C2C).

Для підлітків щурів наші результати не показували жодних відмінностей між групами (рис (Figure2C2C).

Обговорення

Ми оцінювали рівень ΔFosB, на акумбенів дорослих і підлітків щурів після хронічної індукованої стресом локомоторної крос-сенсибілізації амфетаміном. Основними даними експериментів були: (a) дорослі і підлітки щурів проявляли збільшення локомоторної активності після виклику амфетаміну, індукованого в результаті повторного стресу; (b) багаторазове підвищене напруження підвищує рівні ΔFosB тільки на ядрі accumbens дорослих щурів.

Наші дані показали, що індукована стресом перехресна сенсибілізація до амфетаміну у дорослих і підлітків щурів. Ці результати узгоджуються з іншими дослідженнями, які показують, що багаторазовий досвід стресу призводить до перехресної сенсибілізації до психостимуляторів у обох дорослих (Díaz-Otañez et al., ; Kelz et al., ; Colby et al., ; Miczek et al., ; Яп і Міцзек, ) і підлітків-гризунів (Laviola et al., ). Дійсно, ми вже продемонстрували, що підлітки і дорослі щури, які неодноразово піддавалися хронічному стримуванню, показали значне збільшення локомоторної активності після виклику дози амфетаміну 3 днів після останнього сеансу стресу порівняно з їх відповідними контролями сольового розчину (Cruz et al., ). Хоча багато досліджень показали перехресну сенсибілізацію у дорослих і підлітків щурів, які зазнали психостимуляції, основні механізми ще недостатньо відомі.

Ми спостерігали, що індукована стресом сенсибілізація до амфетаміну була пов'язана з підвищеною експресією рівнів ΔFosB у nucleus accumbens у дорослих, але не у підлітків. Наш висновок розширює попередні дані з літератури, що демонструють підвищення експресії ΔFosB у відповідь на психостимулятори після впливу повторного стресу у дорослих щурів (Perrotti et al., ). Наші результати можуть свідчити про те, що підвищення рівня ΔFosB може підвищити чутливість до амфетаміну у дорослих щурів. Дійсно, було продемонстровано, що гіперекспресія ΔFosB в межах nucleus accumbens підвищує чутливість до корисного ефекту кокаїну (Perrotti et al., ; Vialou et al., ). Однак наш висновок передбачає лише об'єднання. Необхідно провести функціональні дослідження для оцінки причинно-наслідкового впливу ΔFosB при індукованій стресом руховій сенсибілізації до амфетаміну.

Докази свідчать, що ΔFosB є важливим фактором транскрипції, який може впливати на процес наркоманії і може опосередковувати сенсибілізовані реакції на вплив наркотиків або стресу (Нестлер, ). Дослідження показали тривалу індукцію ΔFosB в межах nucleus accumbens у відповідь на хронічне введення психостимулятора або різних форм стресу (Hope et al., ; Nestler et al., ; Perrotti et al., ; Nestler, ). Важливість ΔFosB у розвитку компульсивного застосування препаратів може бути обумовлена ​​його здатністю збільшувати експресію білків, які беруть участь у активації системи винагороди та мотивації (для перегляду див. McClung et al., ). Наприклад, ΔFosB, схоже, збільшує експресію глутаматергічних рецепторів в акумбензі, що корелює зі збільшенням корисних ефектів психостимуляторів (Vialou et al., ; Ohnishi et al., ).

Наші дані підлітків підтверджують деякі дослідження, які продемонстрували, що стримуючий стрес або застосування амфетаміну викликали поведінкову сенсибілізацію до амфетаміну, не впливаючи на експресію ΔFosB в nucleus accumbens (Conversi et al., ). Таким же чином, Conversi et al. () спостерігали, що хоча амфетамін індукував локомоторну сенсибілізацію у мишей C57BL / 6J і DBA / 2J, ΔFosB збільшувався в ядрі accumbens C57BL / 6J, але не у сенсибілізованих DBA / 2J мишей. У сукупності ці дослідження показують, що накопичення ΔFosB в nucleus accumbens не є суттєвим для експресії локомоторної сенсибілізації. Таким чином, збільшення експресії цього білка, як встановлено в деяких дослідженнях, може бути лише кореляційним спостереженням.

Нижчі рівні дофаміну в синаптичних і знижених дофамінергічних тонах, які спостерігаються у підлітків гризунів, можливо, можуть виправдати зміни ΔFosB в ядрі accumbens після тривалого стресового впливу у підлітків щурів, оскільки активація дофамінергічних рецепторів була істотною в збільшення накопичення ΔFosB в nucleus accumbens після повторного введення психостимулятора (Laviola et al., ; Tirelli et al., ).

На закінчення, багаторазовий стримуючий стрес підвищив амфетаміновий рух у дорослих і підлітків щурів. Крім того, стрес і амфетамін, здається, змінюють транскрипцію ΔFosB в залежності від віку.

Внески автора

Експерименти були заплановані PECO, PCB, RML, FCC і CSP, виконані PECO, PCB, RML, FCC, MTM, а рукопис написана FCC, PECO, PCB, RML і CSP.

Заява про конфлікт інтересів

Автори заявляють, що дослідження проводилося за відсутності будь-яких комерційних або фінансових відносин, які могли б бути витлумачені як потенційний конфлікт інтересів.

Подяки

Автори високо оцінюють відмінну технічну допомогу Елізабета З. П. Лепера, Франциско Рокателі та Росана Ф. П. Сільва. Ця робота була підтримана Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP-2007 / 08087-7).

посилання

  • Bremne JD, Vermetten E. (2001). Стрес і розвиток: поведінкові та біологічні наслідки. Dev. Психопатол. 13, 473 – 489. 10.1017 / s0954579401003042 [PubMed] [Крест Реф]
  • Cavazos-Rehg PA, Krauss MJ, Шпіцнагель Е.Л., Schootman M., Cottler LB, Bierut LJ (2011). Кількість статевих партнерів та асоціацій з ініціацією та інтенсивністю використання речовин. СНІД Бехав. 15, 869 – 874. 10.1007 / s10461-010-9669-0 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Chen J., Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y., Nestler EJ (1997). антигенів: стабільні варіанти ΔFosB, індуковані в мозку хронічними методами лікування. J. Neurosci. 17, 4933 – 4941. [PubMed]
  • Chen J., Nye HE, Kelz MB, Hiroi N., Nakabeppu Y., Hope BT, et al. . (1995). Регулювання дельта-FosB і FosB-подібних білків шляхом електросудомного вилучення і лікування кокаїном. Mol. Pharmacol. 48, 880 – 889. [PubMed]
  • Chen J., Zhang Y., Kelz MB, Steffen C., Ang ES, Zeng L., et al. . (2000). Індукція циклін-залежної кінази 5 в гіпокампі хронічними електроконвульсивними нападами: роль A FosB. J. Neurosci. 20, 8965 – 8971. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ, Self DW (2003). Стриат-експресія типу ΔFosB, специфічна для типу стратальних клітин, підвищує стимул для кокаїну. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493. [PubMed]
  • Collins SL, Izenwasser S. (2002). Кокаїн диференційовано змінює поведінку і нейрохімію у періадолесцентов проти дорослих щурів. Dev. Brain Res. 138, 27 – 34. 10.1016 / s0165-3806 (02) 00471-6PubMed] [Крест Реф]
  • Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Colelli V., Cabib S. (2008). Накопичення DeltaFosB у вентро-медіальному хвостаті лежить в основі індукції, а не експресії поведінкової сенсибілізації як повторним амфетаміном, так і стресом. Євро. J. Neurosci. 27, 191 – 201. 10.1111 / j.1460-9568.2007.06003.x [PubMed] [Крест Реф]
  • Conversi D., Orsini C., Colelli V., Cruciani F., Cabib S. (2011). Зв'язок між стритальним накопиченням FosB / ΔFosB і тривалою психомоторною сенсибілізацією до амфетаміну у мишей залежить від генетичного фону. Behav. Brain Res. 217, 155 – 164. 10.1016 / j.bbr.2010.10.016 [PubMed] [Крест Реф]
  • Covington HE, III, Miczek KA (2001). Повторні соціально-поразкові стреси, кокаїн або морфін. Вплив на поведінкову сенсибілізацію та внутрішньовенне вживання кокаїну в «прийомах». Психофармакологія (Берл) 158, 388 – 398. 10.1007 / s002130100858 [PubMed] [Крест Реф]
  • Крус ФК, Леано РМ, Марин МТ, Планета CS (2010). Стрес-індуковане відновлення амфетамін-обумовлене місце переваги і зміни тирозин гідроксилази в nucleus accumbens у підлітків щурів. Pharmacol. Biochem. Behav. 96, 160 – 165. 10.1016 / j.pbb.2010.05.001 [PubMed] [Крест Реф]
  • Крус ФК, Марін МТ, Леано РМ, Планета CS (2012). Стрес-викликана перехресна сенсибілізація до амфетаміну пов'язана зі змінами в дофамінергічній системі. J. Neural Transm. (Відень) 119, 415 – 424. 10.1007 / s00702-011-0720-8 [PubMed] [Крест Реф]
  • Крус ФК, Квадрос І.М., Хогенелст К., Планета КС, Міцц КА (2011). Соціальний поразковий стрес у щурів: ескалація кокаїну і «швидкісного» запої самоврядування, але не героїну. Психофармакологія (Берл) 215, 165 – 175. 10.1007 / s00213-010-2139-6 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Cymerblit-Sabba A., Zubedat S., Aga-Mizrachi S., Biady G., Nakhash B., Ganel SR, et al. . (2015). Картування траєкторії розвитку стресових ефектів: опушення як вікно ризику. Психоневроендокринологія 52, 168 – 175. 10.1016 / j.psyneuen.2014.11.012 [PubMed] [Крест Реф]
  • Damez-Werno D., LaPlant Q., Sun H., Scobie KN, Dietz DM, Walker IM, et al. . (2012). Досвід препарату епігенетіческіе індуцибельність генів Fosb в ядрах щурів щурів. J. Neurosci. 32, 10267 – 10272. 10.1523 / jneurosci.1290-12.2012 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Діас-Отанез CS, Capriles NR, Cancela LM (1997). D1 і D2 дофамінові і опіатні рецептори беруть участь у сенсибілізації, викликаної стримуванням стресу, до психостимуляторного ефекту амфетаміну. Pharmacol. Бочем. Behav. 58, 9 – 14. 10.1016 / s0091-3057 (96) 00344-9PubMed] [Крест Реф]
  • Доремус-Фіцуотер Т.Л., Варлінська Е.І., Спис Л.П. (2009). Соціальна і несоціальна тривожність у підлітків і дорослих щурів після повторного стримування. Physiol. Behav. 97, 484 – 494. 10.1016 / j.physbeh.2009.03.025 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Heim C., Nemeroff CB (2001). Роль дитячої травми в нейробіології порушень настрою і тривоги: доклінічні та клінічні дослідження. Biol. Психіатрія 49, 1023 – 1039. 10.1016 / s0006-3223 (01) 01157-xPubMed] [Крест Реф]
  • Надія BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., et al. . (1994). Індукція тривалого комплексу AP-1, що складається з змінених Fos-подібних білків у мозку хронічним кокаїном та іншими хронічними методами лікування. Нейрон 13, 1235 – 1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2PubMed] [Крест Реф]
  • Hope BT, Simmons DE, Mitchell TB, Kreuter JD, Mattson BJ (2006). Кокаїн-індукована рухова активність і вираз Fos в nucleus accumbens сенсибілізовані протягом 6 місяців після повторного введення кокаїну за межі домашньої клітини. Євро. J. Neurosci. 24, 867 – 875. 10.1111 / j.1460-9568.2006.04969.x [PubMed] [Крест Реф]
  • Izenwasser S., французька D. (2002). Толерантність і сенсибілізація до рухового активації кокаїну опосередковуються за допомогою незалежних механізмів. Pharmacol. Biochem. Behav. 73, 877 – 882. 10.1016 / s0091-3057 (02) 00942-5PubMed] [Крест Реф]
  • Kelz MB, Chen J., Carlezon WA, Jr., Whisler K., Gilden L., Beckmann AM, et al. . (1999). Експресія транскрипційного фактора ΔFosB в мозку контролює чутливість до кокаїну. Природа 401, 272 – 276. 10.1038 / 45790 [PubMed] [Крест Реф]
  • Колб Б., Горний Г., Лі Я., Самаха А.Н., Робінсон Т.Е. (2003). Амфетамін або кокаїн обмежує здатність пізнього досвіду сприяти структурній пластичності неокортексу і ядра accumbens. Proc. Natl. Акад. Sci. США 100, 10523 – 10528. 10.1073 / pnas.1834271100 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Kovács KJ (1998). c-Fos як фактор транскрипції: напружений (повторний) перегляд з функціональної карти. Neurochem. Int. 33, 287 – 297. 10.1016 / s0197-0186 (98) 00023-0PubMed] [Крест Реф]
  • Laviola G., Adriani W., Morley-Fletcher S., Terranova ML (2002). Своєрідна реакція підлітків мишей на гострий і хронічний стрес і на амфетамін: свідчення статевих відмінностей. Behav. Brain Res. 130, 117 – 125. 10.1016 / S0166-4328 (01) 00420-XPubMed] [Крест Реф]
  • Laviola G., Adriani W., Terranova ML, Gerra G. (1999). Психобіологічні фактори ризику уразливості до психостимуляторів у підлітків і моделях тварин. Neurosci. Biobehav. 23, 993 – 1010. 10.1016 / s0149-7634 (99) 00032-9PubMed] [Крест Реф]
  • Laviola G., Macrì S., Morley-Fletcher S., Adriani W. (2003). Ризик-поведінка у підлітків мишей: психобіологічні детермінанти і ранній епігенетичний вплив. Neurosci. Biobehav. 27, 19 – 31. 10.1016 / S0149-7634 (03) 00006-XPubMed] [Крест Реф]
  • Lee KW, Kim Y., Kim AM, Helmin K., Nairn AC, Greengard P. (2006). Формування дендритного хребта, індукованого кокаїном у дофамінових рецепторах D1 та D2, що містять середні колючі нейрони в nucleus accumbens. Proc. Natl. Акад. Sci. США 103, 3399 – 3404. 10.1073 / pnas.0511244103 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Марин МТ, Планета CS (2004). Відділення матерів впливає на кокаїн-індуковану локомоцію і реакцію на новизну у підлітків, але не у дорослих щурів. Brain Res. 1013, 83 – 90. 10.1016 / j.brainres.2004.04.003 [PubMed] [Крест Реф]
  • McClung CA, Nestler EJ (2003). Регуляція експресії генів та винагороди кокаїну CREB та ΔFosB. Nat. Neurosci. 6, 1208 – 1215. 10.1038 / nn1143 [PubMed] [Крест Реф]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V., Berton O., Nestler EJ (2004). ΔFosB: молекулярний перемикач для тривалої адаптації в мозку. Brain Res. Mol. Brain Res. 132, 146 – 154. 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014 [PubMed] [Крест Реф]
  • Miczek KA, Yap JJ, Covington HE, III (2008). Соціальний стрес, терапія та зловживання наркотиками: доклінічні моделі ескалації та депресії. Pharmacol. Ther. 120, 102 – 128. 10.1016 / j.pharmthera.2008.07.006 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Nestler EJ (2008). Транскрипційні механізми залежності: роль ΔFosB. Філос. Транс. R. Soc. Лонд. B Biol. Sci. 363, 3245 – 3255. 10.1098 / rstb.2008.0067 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Nestler EJ (2015). ΔFosB: транскрипційний регулятор стресових і антидепресантних відповідей. Євро. J. Pharmacol. 753, 66 – 72. 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Nestler EJ, Barrot M., Self DW (2001). DeltaFosB: стійкий молекулярний перемикач для наркоманії. Proc. Natl. Акад. Sci. США 98, 11042 – 11046. 10.1073 / pnas.191352698 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). DeltaFosB: молекулярний медіатор довгострокової нервової та поведінкової пластичності. Brain Res. 835, 10 – 17. 10.1016 / s0006-8993 (98) 01191-3PubMed] [Крест Реф]
  • Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M., Nomaru H., Yamazaki K., Tominaga Y., et al. . (2011). FosB має важливе значення для посилення толерантності до стресу і антагонізує локомоторну сенсибілізацію ΔFosB. Biol. Психіатрія 70, 487 – 495. 10.1016 / j.biopsych.2011.04.021 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Paxinos G., Watson C. (2006). Передній мозок щура в стереотаксичних координатах. 5th Edn. Сан-Дієго, Каліфорнія: Академічна преса.
  • Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS та ін. . (2004). Індукція ΔFosB в структурах мозку, пов'язаних з нагородою, після хронічного стресу. J. Neurosci. 24, 10594 – 10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Крест Реф]
  • Глечики KK, Vialou V., Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM (2013). Натуральні і лікарські винагороди діють на загальні механізми нейронної пластичності з ΔFosB як ключовим медіатором. J. Neurosci. 33, 3434 – 3442. 10.1523 / JNEUROSCI.4881-12.2013 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Робінсон Т.Е., Ангус А.Л., Беккер Ю.Б. (1985). Сенсибілізація до стресу: стійкий вплив попереднього стресу на обертальну поведінку, викликану амфетаміном. Life Sci. 37, 1039 – 1042. 10.1016 / 0024-3205 (85) 90594-6PubMed] [Крест Реф]
  • Робінсон Т.Е., Berridge KC (2008). Мотиваційна сенсибілізаційна теорія наркоманії: деякі актуальні питання. Філос. Транс. R. Soc. Лонд. B Biol. Sci. 363, 3137 – 3146. 10.1098 / rstb.2008.0093 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Шахбазі М., Моффетт А.М., Вільямс Б.Ф., Франц КЖ (2008). Самостійне застосування амфетаміну залежне від віку та статі у щурів. Психофармакологія (Берл) 196, 71 – 81. 10.1007 / s00213-007-0933-6 [PubMed] [Крест Реф]
  • Спис LP (2000a). Моделювання розвитку підлітків і вживання алкоголю у тварин. Алкоголь. Res. Здоров'я. 24, 115 – 123. [PubMed]
  • Спис LP (2000b). Підлітковий мозок і вікові поведінкові прояви. Neurosci. Biobehav. 24, 417 – 463. 10.1016 / s0149-7634 (00) 00014-2PubMed] [Крест Реф]
  • Спис LP, Brake SC (1983). Періадолесценція: вікова поведінка і психофармакологічна чутливість у щурів. Dev. Психобіол. 16, 83 – 109. 10.1002 / dev.420160203 [PubMed] [Крест Реф]
  • Камінь Е.А., Quartermain D. (1997). Більші поведінкові ефекти стресу у незрілих порівняно зі зрілими мишами чоловіків. Physiol. Behav. 63, 143 – 145. 10.1016 / s0031-9384 (97) 00366-1PubMed] [Крест Реф]
  • Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC, Jr. (1995). Докази обрізки дофамінових рецепторів між підлітковим віком і дорослим у стриатуме, але не ядра accumbens. Brain Res. Dev. Brain Res. 89, 167 – 172. 10.1016 / 0165-3806 (95) 00109-q [PubMed] [Крест Реф]
  • Tirelli E., Laviola G., Adriani W. (2003). Онтогенез поведінкової сенсибілізації та умовне місце переваги, індукованих психостимуляторами у лабораторних гризунів. Neurosci. Biobehav. 27, 163 – 178. 10.1016 / s0149-7634 (03) 00018-6PubMed] [Крест Реф]
  • Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Зміни дофамінергічної та глутаматергічної передачі в індукції та експресії поведінкової сенсибілізації: критичний огляд доклінічних досліджень. Психофармакологія (Берл) 151, 99 – 120. 10.1007 / s002130000493 [PubMed] [Крест Реф]
  • Vanderschuren LJ, Pierce RC (2010). Процеси сенсибілізації в наркоманії. Curr. Угору. Behav. Neurosci. 3, 179 – 195. 10.1007 / 7854_2009_21 [PubMed] [Крест Реф]
  • Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon Е. et al. . (2010). Сироватковий фактор реакції сприяє стійкості до хронічного соціального стресу через індукцію ΔFosB. J. Neurosci. 30, 14585 – 14592. 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Wong WC, Ford KA, Pagels NE, McCutcheon JE, Marinelli M. (2013). Підлітки більш вразливі до кокаїнової залежності: поведінкові та електрофізіологічні дані. J. Neurosci. 33, 4913 – 4922. 10.1523 / JNEUROSCI.1371-12.2013 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Yap JJ, Chartoff EH, Holly EN, Potter DN, Carlezon WA, Jr., Miczek KA (2015). Соціальна поразка індукованої стресом сенсибілізація і ескалація самоконтролю кокаїну: роль сигналізації ERK у вентральній зоні щурів. Психофармакологія (Берл) 232, 1555 – 1569. 10.1007 / s00213-014-3796-7 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Yap JJ, Miczek KA (2008). Стресові та гризунові моделі наркоманії: роль VTA-accumbens-PFC-амігдалового контуру. Препарат Дисков. Сьогодні Dis. Моделі 5, 259 – 270. 10.1016 / j.ddmod.2009.03.010 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]