Клінічна значимість нейропластики в кортикостриатних мережах під час оперантного навчання (2013)

Рукопис автора Невросі Біобехав Преподобного; доступний у PMC 2014 Листопад 1.

Опубліковано в остаточному форматі:

PMCID: PMC3830626

NIHMSID: NIHMS464960

Остаточна редагована версія цієї статті видавця доступна за адресою Neurosci Biobehav Rev

Перейти до:

абстрактний

Дофамін і глутамат виконують найважливіші функції в нейропластичності, навчанні, пам'яті та залежності. Сучасні теорії стверджують, що ці дві широко поширені нейромедіаторні системи відіграють інтегративну роль у мотиваційній та асоціативній обробці інформації. Комбінована сигналізація цих систем, зокрема через дофамінові (DA) D1 та глутаматні (Glu) N-метил-D-аспартатні рецептори (NMDAR), запускає критичні каскади внутрішньоклітинної сигналізації, що призводять до змін структури хроматину, експресії генів, синаптичної пластичності, і в кінцевому рахунку поведінку. Препарати, що викликають звикання, також індукують тривалу нейроадаптацію на молекулярному та геномному рівнях, викликаючи структурні зміни, що змінюють базову зв’язок. Дійсно, дані про те, що зловживання наркотиками залучають каскади нейронів, опосередковані D1 та NMDA, поділяються при звичайному навчанні нагородам, є одним із найважливіших поглядів сучасних досліджень з питань нейробіології залежності. Такі індуковані наркотиками нейроадаптації, ймовірно, сприяють ненормальній обробці інформації та поведінці, що призводить до поганого прийняття рішень, втрати контролю та компульсивності, що характеризують звикання. Такі особливості також характерні для багатьох інших нервово-психічних розладів. Проблеми з поведінкою, що розглядаються як труднощі, пов'язані з навчанням та поведінкою операнта, представляють переконливі виклики та унікальні можливості їх лікування, які потребують подальшого вивчення. У цьому огляді висвітлюється інтегративна робота Енн Е. Келлі та його колег, демонструється критична роль не тільки для NMDAR, D1-рецепторів (D1R) та пов'язаних з ними каскадів сигналізації, а й для інших рецепторів Glu та синтезу білків у навчанні операнту протягом кортико-смугаста-лімбічна мережа. Останні роботи поширили вплив апетитного навчання на епігенетичні процеси. Краще розуміння цих процесів, ймовірно, допоможе виявити терапевтичні засоби для залучення процесів, пов'язаних з нейронною пластичністю, та сприяти функціональній поведінковій адаптації.

Навчання оператором - одна з найелементарніших форм поведінкової адаптації (Rescorla, 1994). Завдяки взаємодії з навколишнім середовищем тварина здатна дізнатися про наслідки своїх дій і тим самим модифікувати поточне середовище за допомогою нових форм поведінки для створення більш сприятливих умов (Скіннер, 1953). Внаслідок цього зміна поведінки є драматичною та довготривалою. Деякі вчені стверджують, що навчання оперантів є основою «знань» (Шнайтер, 1987), може лежати в основі "творчості" (Pryor та ін., 1969), є основою прийняття рішень та сприяє непереборному характеру наркоманії. Оскільки поведінка організму змінюється непередбачуваними реакціями та наслідками, активізуються фізіологічні механізми, які забезпечують, щоб ці зміни стали майже постійними; вони «закарбовані», як висловив Торндайк (Торндайк, 1911). Навіть Скіннер наголосив, що надзвичайні ситуації у відповідь-результат змінюють нас: "Чоловіки діють на світ і змінюють його, і змінилися у свою чергу наслідками їх дії. "(Скіннер, 1957, с. 1).

У світлі повсюдної поведінки оперантних поведінкових відносин у нашому психологічному житті нейробіології оперантного навчання (тобто первинному придбанню оперантної реакції) приділяється напрочуд мало уваги порівняно з іншими основними процесами навчання, такими як просторове навчання (наприклад, Морріс Водний лабіринт) або павловський страх. Проте вважається, що оперантні стосунки працюють майже у кожну мить нашого життя та у багатьох відомих нервово-психічних захворюваннях: зловживання наркотиками, аутизм та інші важкі проблемні способи поведінки. У цьому огляді ми висвітлюємо останні два десятиліття дослідницької кар'єри Енн Келлі, коли вона глибше розуміла нейробіологію оперантного навчання з надією, що молекулярні, клітинні та геномні складові оперантного навчання, створені в розподілених мережах, інформувати про кращі варіанти лікування.

Дорогі проблеми поведінки та здоров'я та поведінка оператора

Зловживання наркотиками є однією з найбільш згубних, непокірних і дорогих проблем поведінки та здоров'я в США, і справді, у світі. Зловживання наркотиками тільки в цій країні коштує приблизно 484 мільярдів доларів щорічно у зв'язку зі здоров’ям, нещасними випадками, втраченою роботою та страховими внесками (Політика, 2001). Також підраховано, що 540,000 щороку помирає від хвороб, пов’язаних з наркотиками. Ці оцінки не включають негрошові чи непрямі психосоціальні витрати, що сплачуються батьками1, подружжя, братів і сестер, друзів та загалом нашої громади. Цілком ймовірно, що кожен громадянин цієї нації певним чином зазнав негативного впливу на наркоманію та наркоманію (наприклад, як жертва злочинної поведінки, автомобільної аварії чи через дії члена сім'ї). Наркоманію все частіше розглядають з точки зору фундаментальних змін у пізнанні та поведінці, з акцентом на пов'язаність нав'язливого характеру залежності з патологічними змінами в мережах кодування рішень та емоцій (Everitt et al., 2001). Таким чином, краще розуміння оперативних систем навчання може покращити наше розуміння нервової причинності залежності.

За даними Центрів контролю захворювань (CDC), 1 у дітей 88 було визначено як аутизм (Управління, 2012). Розлади аутистичного спектра (РАС) вражають людей різного походження та соціально-економічного рівня. ASD можуть виявитися глибоко виснажливими і, ймовірно, вимагатимуть довічного догляду за великі кошти для громади (> 3,000,000 XNUMX XNUMX доларів на особу) (Ganz, 2007). Зовсім недавно застосований аналіз поведінки (ABA) та деякі похідні (наприклад, Denver Start Model), які підкреслюють динамічну та гнучку академічну, соціальну та комунікативну поведінку, продемонстрували, що можливі неймовірні здобутки при ранній, інтенсивній терапії (Сальви та Граупнер, 2005, Dawson et al., 2010, Warren et al., 2011). Ці моделі були настільки успішними, що багато дітей з діагнозом АСД пізніше називаються «невідрізними» від своїх однолітків. Деякі підрахунки, що 40-50% дітей, у яких діагностовано аутизм, є повністю відновлюваними (McEachin та ін., 1993). Крім того, переважний успіх терапії АБА в лікуванні аутизму призвів до загальної думки про те, що вона є синонімом терапії аутизму (Ділленбург і Кінан, 2009), на незадоволення практикуючих, якщо назвати декілька, організаційного управління поведінкою (ОБМ), клінічного аналізу поведінки та навчання тварин; професії, які використовують аналіз поведінки, застосований до ситуацій НЕ пов’язаний з аутизмом. Тут цікавий той факт, що більшість принципів ABA засновані на сучасній оперантовій теорії та експериментальному аналізі поведінки: оцінці можливих установлювальних операцій, виявленні наслідкових функцій невідповідної поведінки, підсиленні належної поведінки, покаранні небажаної поведінки та оцінці цих відносин у більший соціально-економічний контекст (наприклад, поведінкова економіка). У своєму первинному творі про ABA Баер, Вольф та Ріслі (1968) викладають чіткий взаємозв'язок між теорією операнта та виміром «концептуальної системи» ABA, хоча повний огляд цього документу виходить за межі цього поточного огляду. Таким чином, оскільки етіологія АСД значною мірою розглядається як нейрогенетична, і зважаючи на помітну роль, яку відіграє поведінка операнта в навчанні та терапії щодо АСД, краще розуміння нейробіології поведінки операнта може допомогти нашим міркуванням щодо ASD.

Термін "жорстка проблемна поведінка" охоплює широке коло питань - від знущань у школі до надзвичайних поранень. Важкі проблеми поведінки можуть проявлятися типово розвиваються дітьми, але вони є більш поширеними у дітей з вадами розвитку та / або інтелекту. Суворі проблемні форми поведінки створюють істотні соціальні та освітні перешкоди для людей через їх інтенсивність та, здавалося б, непередбачуваність. Лікування може включати відсторонення від школи, розміщення у спеціальних умовах, залучення до системи кримінального правосуддя, ув'язнення чи інституціоналізацію. Замість того, щоб розглядати ці закономірності як «дезадаптивну» або «невідповідну», психологи та педагоги зараз розглядають багато з цих проблем як поведінку. Іншими словами, якщо розглядати їх як операторську поведінку, посилюючі випадки, що сприяють цим серйозним проблемам поведінки, можна визначити, оцінити та змінити. Однак, через небезпечний характер цих проблем та втручання ймовірних нейрофізіологічних проблем, багато людей спірально переходять у складні або нездатні життєві умови чи обставини із недоліком лікування. Можливість виникнення цих серйозних проблем у поєднанні взаємодій генетики та середовища лише зараз серйозно розглядається. Краще розуміння нейробіології поведінки операнта покращило б альтернативи лікування.

Механізми нейронної пластичності при тривалих змінах поведінки

Зараз добре прийнято, що тривалі модифікації поведінки через оперативні випадки є результатом значних змін у мозку: зміцнення синаптичних зв’язків, перенастроювання нейронних ансамблів, синтез нових білків, збільшення регуляції експресії генів та епігенетичні модифікації . Довгострокове потенціювання (LTP) послужило однією з найчастіше допитуваних систем, пов'язаних з пластикою, і дані сильно впливають на активацію NMDAR як ключову ініціювальну подію. Тобто, високочастотні схеми синаптичної стимуляції активують NMDAR, що призводить до припливу Са2+, в свою чергу, активує кілька механізмів сигналізації, кілька з яких сходяться на ERK (позаклітинна рецепторна сигналізація кінази). Вважається, що ERK регулює різноманітні фактори транскрипції, що координують формування та стабілізацію довготривалої пам'яті (Левенсон та ін., 2004). Існує суттєві дані, що підтверджують роль NMDAR-Ca2+- каскадERK у тривалих змінах поведінки та формуванні пам’яті в кондиціонуванні страху та навчанні Morris Water Maze (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Шафе та ін., 2000); останній звіт вказує на цей каскад і в умовах кондиціонування, але і в безхребетних (Ribeiro et al., 2005). Індукована NMDAR нейронна пластичність через регулятори транскрипції через шлях ERK, отже, забезпечує нейронне уявлення про кондиціонування та елегантну модель для вивчення тривалих змін поведінки.

У прямому розширенні цієї моделі Келлі та його колеги (Kelley et al., 1997) вперше дослідив роль активації NMDAR у навчанні операнту в межах ядерних ядер, сайт, який гіпотезував, що відіграє головну роль у комплексній інтеграції сенсорної, нагородної та рухової інформації. Після звикання до стандартних камер для кондиціонування та навчання журналів, ін'єкції антагоніста NMDAR (+/-) - 2-аміно-5-фосфонопентанової кислоти (AP-5) були внесені безпосередньо в ядро ​​ядерного ядра (NAc) харчового обмеження щури безпосередньо перед першими чотирма тривалими сеансами кондиціонування, що тривають 15. За допомогою важеля, який зараз вставлений у камеру, преси підсилювали гранулами сахарози2. Протягом перших тренувань 4 щури, оброблені AP-5, зробили дуже мало натискань на важіль, на відміну від щурів, оброблених транспортними засобами. Всі щури не залишалися без лікування протягом наступних сеансів 5, і обидві групи швидко досягли асимптотичного рівня натискання на важіль. Важливо, що мікроін'єкція AP-5 в NAc до початку 10th сеанс не мав помітних ефектів. Окремі експерименти не виявили впливу AP-5 на спонтанне, беззастережне харчування та моторну поведінку у щурів, які лікувались однаково (наприклад, операції, депривації тощо). Тому, порівняно з фізіологічними вливаннями, вливання AP-5 / блокада NMDAR в NAC погіршувало початкове навчання оператора, але не впливало на подальшу ефективність, а також блокада NMDAR не впливала на мотивацію сахарози або спонтанну рухову поведінку. Таким чином, ці дані виглядають узгодженими із загальним консенсусом, що активація NMDAR має вирішальне значення для навчання завдяки його ролі в нейронній пластичності.

Ці дослідження, проведені в лабораторії Енн Келлі, є першими, що демонструють роль рецепторів NMDA в оперантному навчанні в ключовому вузлі кортико-лімбічно-смугової мережі. Ернандес та ін (Hernandez et al., 2005) безпосередньо тиражував цей ефект, і, зокрема, продемонстрував обмежену у часі контекстуальну роль для активації NMDAR в навчанні оператора для введення AP-5 після сеансу не впливав на навчання. Іншими словами, активація NMDAR під час впливу камерних та оперативних дій була необхідною для того, щоб навчитися виникати, але не потрібно після сеансу. Цей висновок контрастує з ефектами наркотиків після сеансу на інші поведінкові препарати, такі як кондиціонування страхуCastellano et al., 1993). Kelley та ін. (Kelley et al., 1997) також показали, що вливання AP-5 в оболонку ядерних ядер (NAS) мала дуже малий вплив на навчання оперантів, що дозволяє припустити, що кондиціонування оперантів спричиняє пластичні зміни в дискретній мережі, а не всюдисущу нейронну дію NMDAR. Більш точна характеристика цієї мережі може принести користь незліченним нервово-психічним умовам, які пов'язані з навчанням або пов'язаними з пластичністю недоліками, допомагаючи нейробіологам виявити дискретні ядра, що є критичними для поведінки, одночасно визначивши специфічне посередництво рецепторів зазначеної поведінки.

Щоб розширити ці результати, Baldwin et al. (2000) встановив, що вливання AP-5 в базолатеральну мигдалину (BLA) та медіальну префронтальну кору (mPFC) також погіршило навчання оперантів, але AP-5 не вплинув на навчання оперантів при вливанні в дорсальний (dSUB) або вентральний ( vSUB) підкум. Крім того, ці ефекти знову були обмежені початковою фазою кондиціонування, оскільки блокада NMDAR не впливала на подальшу продуктивність оператора, спонтанну рухову поведінку або спонтанне годування. McKee та ін. (McKee et al., 2010) розширив роль активації NMDAR у навчанні операнту до дорсального медіального стриатуму (DMS) та корі передньої черепиці (ACC), але не знайшов жодної ролі для орбіто-лобової кори (OFC) у навчанні оператора. Контрольні дослідження не виявили доказів мотиваційного або рухового дефіциту. Andrzejewski та ін. (Andrzejewski et al., 2004) також досліджували роль NMDAR в центральному ядрі мигдалини (CeA) та 2 інших стритальних субнуклеурів. Хоча дефіцит у навчанні спостерігався після вливання AP-5 в CeA і задній бічний стриатум (PLS), але не дорзо бічний стриатум (DLS), також були глибокі ефекти на спонтанну рухову і поведінкову поведінку при вливанні AP-5 в CeA та PLS. Ці результати говорять про те, що навчання оперантів залежить від активації NMDAR в розподіленій мережі, кожен, можливо, сприяє різним сенсорним, мотиваційним, руховим та навчальним процесам. Безумовно, майбутні дослідження потрібні для оцінки меж мережі «оперант».

Разом ці початкові дослідження вказують на те, що NAC, BLA, mPFC, DMS та ACC є критичними областями в кортико-лімбічній смугастій мережі, що контролює навчання оперантів, які не потрібні для подальшого виконання. Хоча подальша робота може прояснити цю мережу та, можливо, більш конкретні ролі кожного регіону, така мережа, як видається, лежить в основі вивчення адиктивної чи дезадаптивного поведінки, яка може бути більш строго регламентована після встановлення.

Дофамін участь у переробці винагороди та пластичності

Обробка на основі армування значною мірою залежить від мезокортиколімбічних систем DA, що включає нейрони DA в вентральній тегментальній зоні (VTA) та їх проекції на ядерну зону (NAc), мигдалину, передню кору (PFC) та інші області головного мозку, але точну природу роль ДА в обробці винагороди все ще є суперечкою. Одна з ранніх теорій припускає, що DA опосередковує задоволення від винагороди, оскільки багато природних та лікарських винагород активують мезокортиколімбічні системи, а їх блокада погіршує ефективність поведінки більшості підсилювачів (Мудрий і Бозарт, 1985). Друга гіпотеза стверджує, що мезокортиколімбічні нейрони ДА навчаються та прогнозують доставку винагороди, оскільки вони стріляють на апетитно обумовлені стимули, але не на безумовні подразники (або на самі винагороди) (Шульц, 1998, 2002). Третя дуже впливова гіпотеза стверджує, що мезокортиколімбічні системи ДА кодують стимулюючі властивості, віднесені до нейронних уявлень подразників і винагород. Дійсно, DA не опосередковує гедонічний вплив солодких нагород, але необхідний для поведінки, спрямованої на ті самі нагороди (Berridge і Robinson, 1998). По-четверте, дехто стверджує, що мезокортиколімбічні системи DA підтримують функції, пов'язані з зусиллями, що впливають на посилену поведінку через те, що виснаження DA має незначний вплив на реагування оператора, коли його підсилюють за "простим" графіком (наприклад, FR-5), але мають драматичний вплив на більш трудомісткі графіки (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2001). Тим не менше, хоча роль DA у поведінці оперантів є однозначною, точний характер та деталі його ролі, ймовірно, залишаються функцією використовуваного препарату та теоретичної орієнтації експериментатора.

Ми перевірили роль DA в навчанні оператора за допомогою D1R діяльності у багатьох тих самих структурах, зазначених вище. Болдуін та ін. (Baldwin et al., 2002b) показали, що блокада D1R в навчанні оперантів із погіршенням ПФК, але не впливає на продуктивність. Блокада D1R в BLA і CeA також погіршила навчання оперантів (Andrzejewski et al., 2005), залежно від дози. Однак роль D1R в інших структурах було важко відмежовуватись від інших ефектів наркотиків, опосередкованих D1R. Наприклад, Ернандес та ін (Hernandez et al., 2005) продемонстрував глибокий вплив на поведінку оператора після блокування D1R перед сеансом в NAc; однак, носовий вказівник у лоток з їжею (що часто вважається павловською апетитно обумовленою реакцією) також був істотно зменшений. Andrzejewski та ін (Andrzejewski et al., 2006) виявив, що блокада D1R в vSUB, але не dSUB, погіршує навчання оперантів, але знову виявлено мотиваційний дефіцит. Незважаючи на те, що, ймовірно, активація DA D1R є вирішальним для спрямування пластичності, пов'язаної з навчанням оператора, точна роль залишається дещо невловимою. Однак нові свідчення змусили нас постулювати критичну інтерактивну роль NMDAR та D1R у навчанні операторів.

Внутрішньоклітинна конвергенція активації NMDAR та DA D1R: детектори збігу

З цих доказів ми почали теоретизувати, що NMDAR спільно з DA D1R, і, зокрема, збіг обставин, що надходять, відіграють вирішальну роль у формуванні синаптичних конфігурацій та, ймовірно, переважаючих нейронних ансамблів, які лежать в основі навчання оператора (Джей та ін., 2004). NDMAR і DA D1R взаємодіють динамічно. Наприклад, LTP-залежний LTP в смугастих зрізах блокується D1, але не антагоністами D2 (Weiss et al., 2000). В природних умовах Докази взаємодії NMDA-D1 в явищах, пов'язаних з пластичністю, свідчать про те, що LTP відбувається в декількох схемах і структурах. Наприклад, ЛТП у синапсах гіппокампа-префронтальної кори залежить від спільної активації рецепторів NMDA та D1, а також внутрішньоклітинних каскадів із участю PKA (Джей та ін., 2004). Як у стриатумі, так і у префронтальній корі активація D1 потенціює реакції, опосередковані NMDA-рецепторами (Cepeda та ін., 1993, Seamans та ін., 2001, Ванг та О'Доннелл, 2001). Потенціал гіпокампальної спринцювальної активності шипшини нейронів вимагає спільної дії як D1, так і NMDA-рецепторів, в той час як аналогічний синергізм спостерігається і для шляху міндально-акаундів (Floresco та ін., 2001b, a). Молекулярні дослідження доповнюють ці дані, показуючи залежність рецепторів NMDA від фосфорилювання CXB, опосередкованого D1 (зв'язуючий білок елемента відповіді cAMP) (Das та ін., 1997, Карлезон і Конраді, 2004), фактор транскрипції, який вважається еволюційно збереженим модулятором процесів пам'яті та ключовим білком у клітинних шляхах, уражених наркотичними засобами (Silva et al., 1998, Nestler, 2001). Сильна підтримка утвердження випадкової активації виходить із демонстрації тривалого підвищення синаптичної сили, коли кортикостриатичне збудження та дофамінергічна активація тимчасово координуються (Wickens та ін., 1996). Інші дані говорять про те, що сигнали глутамату та дофаміну через активацію NMDA та D1 зближуються та індукують активацію ERK у гіпокампі та стриатумі, тим самим переконфігуруючи мережі, які беруть участь у навчанні та вживанні наркотиків (Valjent et al., 2005, Кафзан та ін., 2006). Таким чином, з огляду на вимоги, необхідні для навчання, інтригує думка, що узгоджений прихід дофамінергічних та глутаматергічних сигналів та його нейромолекулярні наслідки служать детектором збігу, який ініціює транскрипційні зміни, що призводять до тривалих синаптичних змін. Важливо відзначити, що саме ці каскади пропонують модифікувати в процесі звикання (Hyman і Malenka, 2001).

У прямому випробуванні цієї гіпотези Балдуін та ін. (Baldwin et al., 2002b) виявили дози AP-5 і R (+) - 7-хлор-8-гідрокси-3-метил-1-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1H-3-бензазепін гідрохлорид (SCH-23390) (антагоніст D1R) PFC, який не мав помітного впливу на навчання оперантів. Однак, поєднуючись та влившись у ПФК непридатних щурів, навчання операнту було значно погіршене, що свідчить про сильну синергію між двома рецепторами. Тобто пластичність, пов’язана з поведінкою оператора, можлива при невеликій кількості блокади NMDAR або D1R, але не обох. Незважаючи на те, що ми спостерігали деякі залежні від дози ефекти, ми замислювалися про те, чи навчання оперантів - це явище «все або нічого», як поняття навчання (Ослер і Траутман, 1961). З нашого досвіду виявилося, що наші щури спочатку проводили свій час у камері, досліджуючи, колючи носом, нюхаючи, доглядаючи, вирощуючи тощо, в той час як лише періодично натискаючи на важіль. Після декількох сеансів контрольні щури «дістали її» і переходили набагато частіше до натискання на важелі, а також рідше, досліджувати, нюхати, доглядати тощо (наприклад, відповіді, на які не було запрограмованих наслідків), так само, як і Стаддон і Сіммелхаг продемонстрували у своєму експериментальному експерименті над забобонною поведінкою (Staddon і Simmelhag, 1971). Отже, початкове навчання оператарів може залучати "переломну точку" або порігподібний процес, на відміну від більш поступового та плавно мінливого. малюнок 1 показано кумулятивні реакції двох щурів з канюлями, орієнтованими на NAc. Один вливали в транспортний засіб до перших п’яти сеансів, а другий - AP-5. Подібність функцій вражає і, здається, відповідає нашому уявленню: спостерігається дуже поступове і повільне зростання реагування, перехід, порівняно швидко, до високої та стійкої швидкості реагування. Зауважте, що оброблений AP-5 щур затримується в цьому переході, що дозволяє припустити, що ця "переломна точка" затримана блокадою NMDAR.

малюнок 1 

Кумулятивний важіль натискає протягом сеансів. Поведінка двох репрезентативних щурів, однієї з лікарських засобів та однієї з лікуванням AP-5, після вливання в ядро ​​ядерного ядра (NAc) перед першими тривалими сеансами 5, 15. Настої припинилися після ...

Хоча ці дані про поведінку та інші спостереження можуть представляти переконливий аргумент щодо цієї гіпотези про "підказку", це було б дуже важливо, якби нейробіологія дотримувалася відповідності, оскільки це означало б "критичний період" для навчання оперантів і запропонувало б цілі для втручання в залежна від часу мода. Принаймні, видається, що навчання оперантів є сильно контекстуалізованим щодо часових, екологічних та нейрофізіологічних відносин.

Внутрішньоклітинна модель сигналізації оперантного навчання

Внутрішньоклітинні молекулярні складові навчання (загалом, не обов'язково оперантне навчання), як було зазначено раніше, викликали великий інтерес. Наші власні висновки щодо ролі активації NMDAR були детально проінформовані цими висновками щодо ЛПЗ. Однак внутрішньоклітинні каскади сигналізації, відповідальні за LTP, тепер добре висвітлені. Чи ті самі каскади відповідають за перенастроювання синаптичних шляхів під час навчання оперантів? Болдуін та ін (Baldwin et al., 2002a) інгібується активність протеїнкінази, найважливіших компонентів внутрішньоклітинної сигналізації, необхідної для LTP, в NAc щурів до сеансів навчання оперантів із з'єднанням 1- (5-ізохінолінсульфоніл) -2-метилпіперазин дигідрохлорид (H-7). В окремій групі щурів активність залежної від cAMP протеїнкінази (PKA) інгібувалась препаратом Rp-аденозин 3 ', 5' -циклічним монофосфотіоатом триетліаміном (Rp-cAMPS) безпосередньо перед сеансами навчання оператора. В обох випадках навчання було порушено, що дозволяє припустити, що сигналізація протеїнкінази, як правило, і активність PKA, необхідні для навчання оперантів. Таким чином, було виявлено кілька ключових внутрішньоклітинних компонентів нейронної пластичності, пов'язаних з оперантом.

Активність PKA, PKC та інших протеїнкіназ конвергується внутрішньоклітинно, згідно з декількома відомими моделями, в ERK (Valjent et al., 2005, Кафзан та ін., 2006). Фосфорильований ERK (pERK) транслокується до ядра нейронів, де він модулює активність CREB, широко поширений як еволюційно збережений медіатор тривалої нейронної пластичності. Дивно, але ми не знайшли незначної ролі для ERK у навчанні операторам. По-перше, U0126 (інгібітор pERK), введений в NAc перед сеансами навчання оперантів, не давав помітного ефекту (малюнок 2, панель А). Ми використовували однакові парадигми та препарати, як і попередні повідомлення, однак, враховуючи наш недолік досвіду з цим препаратом, можливо, цей негативний ефект був наслідком невідомої технічної проблеми. По-друге, ми дослідили фосфорилювання ERK після вивчення операнта, використовуючи стандартні вестерн-блот та комерційно доступні антитіла. Дві групи щурів 6 були запущені: стандарт 1) стандартного навчання оперантів (FR-1 / VR-2) та 2) керований контроль (отримав однакову кількість підсилювачів, але для їх виготовлення не потрібно було натискати на важіль). Мозок був зібраний протягом п'яти хвилин після 5th сеанс та оброблений Вестерн-блот. Не було відмічено різниць у ERK, pERK або співвідношенні pERK / ERK в жодній із досліджуваних областей 12, включаючи NAc (малюнок 2, панель В). Був незначний, але статистично значущий ефект на pERK в vSUB та PFC, що становить приблизно збільшення на 20% по відношенню до закручених елементів управління. Хоча ефект був статистично значущим, він був дуже скромним і цілком можливо помилкою типу 1 з огляду на кількість проведених нами порівнянь. По-третє, ми намагалися візуалізувати і, сподіваємось, напівкількісно оцінити pERK у всьому мозку після навчання оперантів, використовуючи стандартні імуногістохімічні методи на вільно плаваючих відділах мозку. До цих щурів ставилися однаково до вестерн-блот-експериментів, однак після збору мозку були розрізані цілі мізки і були використані антитіла до pERK для локалізації pERK.

малюнок 2 

Роль ERK у навчанні операнту. На панелі A показано, що U0126, влитий у NAc перед навчальними заняттями, не має ефекту в порівнянні з елементами управління, заповненими автомобілем. На панелі B показано, що ні щури, які навчаються операнта, не збільшується фосфорилювання ERK-1, ані ERK-2 ...

Ще раз, хоча в PFC та vSUB було помітно забарвлення PERK, в NAc було дуже мало (малюнок 2, панель C). Ці дані тісно узгоджуються з результатами Вестерна і передбачають обмежену роль ERK у навчанні операторам, на відміну від безлічі досліджень, що демонструють вирішальну роль цієї кінази в інших формах навчання (Левенсон та ін., 2004, Chwang та ін., 2006, Кафзан та ін., 2006). Однак збіг NMDAR / D1R, що збігається, може набирати незалежні від ERK маршрути сигналізації до ядра.

Роль CREB у нервовій пластичності

Модуляція pCREB pERK є критично важливою під час навчання, оскільки CREB є фактором транскрипції, що збільшує або приглушує експресію певних генів. Вважається, що ці гени є регуляторами синтезу певних білків, які утворюють будівельні блоки рецепторів, мембран та інших структур, що мають вирішальне значення для нейронної пластичності. Справді, ми продемонстрували, що синтез білка в NAc є критичним під час оперантного навчання (Hernandez et al., 2002). Використовуючи інгібітор синтезу білка, анізоміцин, ми показали, що негайні введення після сеансу в NAc блокують подальше вивчення оперантів, що впливає на фактори транскрипції та De Novo синтез білка. Цікаво, що вливання 2 або 4 годин після сеансу не мали ефекту; анізоміцин також не мав ефекту під час тесту на продуктивність або тесту на годування. Ще раз виявляється, що ми розкрили ключові особливості жорстко керованої, тимчасово та контекстуально навчальної системи, що включає безліч структур, рецепторів, механізмів сигналізації та тепер синтезу білків.

Виявлення залежності синтезу білка від навчання оперантів було, мабуть, одним із найважливіших у нашій лабораторії, проте воно постало велике відкрите питання щодо специфіки синтезу цього білка. Тому ми провели кілька експериментів, щоб визначити, які гени можуть бути синтезовані / урегульовані під час навчання оперантів. Використовуючи стандартні на місці Методи гібридизації з щурами, які ставилися так само, як ті, які використовувались у західних дослідженнях pERK, ми виявили, що безпосередні ранні гени (IEG) Homer1a та egr1 (zif-268) були регульованими, порівняно з контрольними щурами, відразу після 3rd оперативне навчання в рамках дискретних кортико-лімбічно-смугастих вузлів. Експресія гена була підвищена в широкій корі та стриатумі, а в деяких випадках і в гіпокампі, але дивно, що не в вентральній смузі (тобто, NAc). На відміну від «групи раннього навчання», друга група щурів переживала навчальні сеанси 23. І все-таки Homer1a та egr1 Експресія зараз зменшилася порівняно з групою раннього навчання майже у всіх досліджених ядрах, що дозволяє припустити, що ці гени беруть участь у функціях, пов'язаних з пластичністю, під час раннього опромінення, але не пізніше, до дії оперативних дій. Єдиним винятком став вентролатеральний стриатум (VLS), який, генетично кажучи, залишається "на лінії" навіть під час тривалої дії оператора. Незважаючи на те, що багато вчених називають тривалу підготовку операторів як "формування звички", ці реакції залишаються пристосованими та гнучкими (врахуйте "тимчасовий" ефект посилення чи зменшення, яке можна побачити, коли оперативні випадки оператора будуть ліквідовані чи погашені): цікаво міркувати, що VLS може зберігати цю функцію моніторингу.

Інші рецептори глутамату також допомагають пластичності, пов'язаній з навчанням операнту

Homer1a вважається, що регулює та регулює групу метаботрофних рецепторів глутамату 1 (mGluR1 та mGluR5). mGluR5 посилює активність NMDAR, змінюючи їх проникність для Ca2+ (Pisani та ін., 2001), підвищуючи цікаву можливість того, що один механізм пластичності, викликаної NMDAR, може сильно залежати від активності mGluR5. Нещодавно ми безпосередньо перевірили роль активності mGluR5 у навчанні операнту, блокуючи їх активність препаратом 3 - ((2-Метил-4-тіазоліл) етиніл) піридин (MTEP). Наші попередні результати говорять про те, що блокада активності mGluR5 у DMS погіршує навчання оперантів, хоча подальші експерименти з цього висновку тривають.

Активація рецепторів AMPA та вивчення операторних досліджень також вивчені в нашій лабораторії. Ернандес та ін. (2002) продемонструвала обмежену в часі роль для активації AMPAR в NAc під час навчання оперантів. Ефект, однак, зберігався протягом багатьох сеансів і, можливо, був наслідком деякої пониженої регуляції або тривалої інтерналізації рецепторів глутамату. Хоча ця суперечка потребує додаткової емпіричної підтримки, ми вважаємо, що це дуже дивно, що передсесійна блокада AMPAR спричинить такий довгостроковий ефект щодо блокади після сесії, що не призвело до змін у навчанні операторів.

Епігенетичні зміни під час навчання оперантів

Крім активації факторів транскрипції, активність NMDAR і D1R також індукує модифікації, такі як ацетилювання гістону, до хроматину, білка, який організовує і конденсує геномну ДНК. Ці модифікації забезпечують вербування сигналів, що беруть участь у транскрипції / глушінні генів та впливають на доступ до ДНК транскрипційними апаратами. Активація NMDAR та пов'язані з нею каскади внутрішньоклітинної сигналізації, включаючи ацетилювання гістону 3 (H3), керують тривалими змінами поведінки, кондиціонуванням страху Павловія та інструментальним навчанням Morris Water Maze (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Шафе та ін., 2000). Нещодавно ми почали досліджувати, чи модифікує навчання оперант хроматин. Дійсно, експресія ацетилювання Histone H3 збільшувалася в певних структурах під час виконання поведінки оператора, порівняно з контролем подачі сахарози. У цьому експерименті щурів, що натискають важіль за графіком RI-30 ”, жертвували 30 хвилин після сеансу. Мозок збирали, обробляли та інкубували з антиацетил-гістоном H3 (Lysine 14), використовуючи стандартні протоколи.

Цікаво, що стосовно контрольованих приладів контролю ми бачили підвищене астетилювання H3 гістону в DMS, структурі, що широко вважається ключовим фактором у навчанні операторів. Це деякі з перших даних, про які ми знаємо, що показують модифікації гістонів під час навчання оперантів. Однак збільшення глобального рівня ацетилювання гістонної H3 могло бути результатом модифікацій промоторів генів, відмінних від IEG, і, крім того, щури, що використовуються в цьому експерименті, провели обширну підготовку. Таким чином, потрібна додаткова інформація про місце ацетилювання під час навчання оперантів. Тим не менш, ці дані спільно з багатьма іншими повідомленнями настійно говорять про те, що епігенетичні процеси беруть участь під час навчання оперантів. Тривалі модифікації, як-от ацетилювання гістону, можуть допомогти нам зрозуміти стійкий характер поведінки оператора, його стійкість до змін та непогашення певних порушень до лікування.

Епігенетичні процеси також змінюються під час прийому ліків та їх вивчення. Під час самовведення кокаїну інструментальна парадигма, залежна від D1R, індукується хроматиновими модифікаціями в певних областях стриатуму на промоторах багатьох генів, пов'язаних з пластичністю, таких як Cbp, NR2B, Psd95 та GluR2. Cbp має вирішальне значення для стимулювання активації CREB, викликаної стимуляцією, і має властивість гістонової ацетилтранферази (HAT) (Шейвіц і Грінберг, 1999). Трансгенні миші, що експресують усічену форму Cbp мають кілька дефіцитів у навчанні (Wood et al., 2005). НR2B, субодиниця комплексу NMDAR, містить сайт зв'язування глутамату і є важливим для LTP, тоді як субодиниця NR2A не є (Фостер та ін., Foster et al., 2010). NR2B субодиниця фосфорилюється CaMKII, дефосфорильована PP1 і опосередковує інтерналізацію NMDAR (Roche et al., 2001). Psd-95 інгібує NR2B-посередня інтерналізація NMDAR (Roche et al., 2001) та керує синаптичною локалізацією та стабілізацією NMDAR (Li et al., 2003). GluR2 є субодиницею AMPAR і містить вирішальне місце фосфорилювання, модульоване також внутрішньоклітинною протеїнкіназою та активністю білкової фосфатази. Фосфорилювання GluR2 частково регулює проникність AMPAR для кальцію та інших катіонів. Цікаво, що стимуляція mGluR5 у дорсальній стриатумі щурів індукує GluR2 фосфорилювання, ефект, блокований антагонізмом NMDAR (Ahn and Choe, 2009).

Внутрішньоклітинна модель конвергенції оперного навчання

На тлі динамічної та цікавої роботи ми створили модель конвергенції NMDAR-DA D1R, яка може сприяти більшому розумінню нейронної пластичності, що бере участь у навчанні операнта. малюнок 4 ілюструє переважаючу гіпотезу про те, що кодовані глутаматами сенсорні / інформаційні процеси обробки активують NMDAR та AMPAR, що веде до Са2+ приплив до клітини. DA активація D1Rs активує аденілциклазу (AC, позначена чорною стрілкою), і, в свою чергу, cAMP. Два сигнальних шляху взаємодіють у декількох місцях, наприклад, як СаМ, викликаний активацією NMDAR, впливає на зміну (хоча це дещо спрощене уявлення). PKA активує MEK, але також інгібує Ras / Raf (позначений стрілоподібною лінією), припускаючи, що шляхи не тільки сходяться, але й можуть змагатися за домінування сигналу.

малюнок 4 

Внутрішньоклітинна модель сигналізації оперантного влучення. Функціональні та структурні зміни, пов'язані з нейронною пластичністю, тягнуть за собою скоординовану активацію NMDAR та DA D1R протягом корково-смугасто-лімбічних мереж. Цей показник підсумовує переважаючі ...

Продемонстровано кілька точок можливої ​​конвергенції, зокрема активізація CREB, MEK та ERK. Ефекти, пов'язані з критичною пластичністю, також демонструються, як і CREB-залежна транскрипція IEG Дуга, Homer1a, та egr1. Homer1a трафіки mGluR5 рецепторів (представлені сірою стрілкою), які згодом потенціюють Са2+ приплив через активність фосфоліпази С (PLC), пов’язаної з білком-білком (ця потенція представлена ​​жовтою стрілкою та освітлювальними болтами); Активність mGluR5 також потенціює активацію DA D1R. Дуга транспортується до нещодавно активованих синапсів, які, ймовірно, виконують якусь роль "мітки". Останнім часом нові дані пропонують важливу роль Дуга і ERK для вставки AMPAR-субодиниці та регулювання каналів кальцію, що перебуває під напругою L типу. DARPP-32, активований активністю PKA, накопичується в ядрі, інгібуючи активність білкової фосфатази 1 (PP1), яка бере безпосередню участь у модифікаціях хроматину за допомогою внутрішньої дефосфорилювання (символізується стрілкою, що головує півкільцем, «захоплюючи» фосфатну групу). ). Дії деактилізації гістону (HDAC) представлені перевернутою стрілкою в напрямку стрілки, що «захоплює» ацетильні групи з Histone 3 (H3). Ці модифікації гістону розслаблюють або ущільнюють хроматин, тим самим дозволяючи або пригнічуючи транскрипцію генів (окремі модифікації, позначені на малюнку, не обов'язково представляють фактичні модифікації, необхідні промоторам ІЕГ для транскрипції) (малюнок 4 заснований на (Sweatt, 2001, Келлі і Беррідж, 2002, Хаберні і Карр, 2005, Ostlund і Balleine, 2005, Valjent et al., 2005). Отже, нейромолекулярна конвергенція інформації з кортико-смугасто-лімбічним NMDAR та DA D1R забезпечує можливий субстрат для пластичності у навчанні на основі нагород. Специфічні ядра мозку та нейрони, представлені в цій моделі, лише зараз приходять у фокус, але, ймовірно, залучають ключові смугасті, лімбічні та коркові ділянки. Ми сильно підозрюємо, що середні колючі нейрони, особливо в смузі, особливо можуть бути придатні для функцій, пов'язаних з пластичністю, через їх незвично високу щільність залежних від напруги іонних каналів, які створюють виняткові переходи стану (Houk and Wise, 1995) у поєднанні з конвергенцією широко розповсюджених, кодованих глутаматами коркових, лімбічних та таламічних аферентів, а також моноамінергічних входів з середнього мозку.

Келлі та його колеги (Kelley et al., 1997) спочатку виражав вирішальну роль для NAc у нервовій пластичності та оперантному навчанні. Дійсно, наша лабораторія досліджувала роль ядерного нагромадження у різноманітних поведінкових парадигмах, використовуючи кваліфікований мультидисциплінарний підхід (наприклад, експериментальний аналіз поведінки, поведінкові нейронауки, молекулярні та клітинні нейронауки тощо). Доктор Келлі був одним із експертів з питань будови, фізіології, зв’язку та функціонування ядерного нагромадження. Однак кілька наших власних експериментів суперечать початковій заяві доктора Келлі. Переконлива відсутність участі MEK / ERK у NAc під час оперантного навчання та відсутність експресії генів слугують двом сміливим винятком із твердження, що пластичність у NAc є вирішальною для оперантного навчання. По-перше, може бути, що MEK / ERK не бере участі в оперантному навчанні ніде в мозку. Наші дослідження на 12 інших веб-сайтах дали дуже незначну різницю між оперантним навчанням та контрольним механізмом. Можливо, шлях MEK / ERK бере участь у "критичний період" або "критичну точку", коли щури, здається, "отримують це", і наші дослідження не мали часового дозволу для виявлення цього ефекту, особливо оскільки активація ERK є динамічною відносно швидка подія. Можливо, наші дози U0126 були занадто низькими, щоб перешкоджати активації ERK. Однак не менш вірогідною гіпотезою є те, що опосередкована CREB транскрипція генів, що беруть участь у нейронній пластичності, активується безпосередньо іншими сигнальними шляхами, такими як PKAc або CAM (див. малюнок 4), минаючи шлях MEK / ERK. І, можливо, ми не виявили генів, пов'язаних з критичною пластичністю, або безлічі можливих епігенетичних модифікацій нейронів NAc, які дозволяють і інстанціювати поведінку оператора. Ми сподіваємось розглянути ці питання з тією ж суворістю та ентузіазмом, що і Енн.

Клінічні наслідки

Переважаюча гіпотеза цього огляду полягає в тому, що модель, представлена ​​в малюнок 4 може повідомити про лікування багатьох клінічних проблем. Очевидною актуальністю є наркоманія, оскільки зловживання наркотиками глибоко впливає на багато тих самих молекулярних процесів, які займаються оперантом. В останні роки одні з найвидатніших результатів досліджень наркоманії - це ті, що демонструють значне перекриття механізмів опосередкування наркоманії та нормального навчання, пов'язаного з винагородою (Hyman і Malenka, 2001, Nestler, 2001, Wang et al., 2009). Ми впевнені, що багато оглядів у цьому спеціальному виданні елегантно висвітлювали взаємозв’язок між наркоманією та нормальним навчанням, пов’язаним із винагородою. Слід визнати, що цей взаємозв'язок виявився вирішальним для нашого розуміння наркоманії, однак ми хотіли б навести деякі важливі нові зв'язки між роботою доктора Келлі з оперантного навчання з новими даними та результатами щодо інших клінічних проблем. Ці наслідки поділяються на дві загальні теми: 1) клінічні проблеми, пов'язані з порушеннями навчання, які можуть бути забезпечені кращим розумінням того, як оперант вивчення протікає через нейромолекулярні механізми пластичності та 2) клінічні проблеми, пов'язані з тривалими, вже навчивсяі, можливо, дуже стійкий до дії оператора та його нейромолекулярних складових. Цей останній випадок поглинає проблему залежності, на нашу думку, оскільки її належним чином сприймають як поведінку оператора з дуже згубними та тривалими побічними ефектами.

Як зазначалося у вступі, зараз розлади аутистичного спектру вражають 1 із 88 дітей. Дефіцит спілкування, проблеми соціальної взаємодії та стереотипні моделі поведінки характеризують аутизм, хоча навички спілкування можуть бути типовими у дітей із захворюваннями Аспергера. Рання інтенсивна поведінкова терапія (EIBT), заснована на оперантних принципах, становить основу комплексних схем лікування, які дають неймовірні результати. Ця рання терапія, яка є сильно індивідуалізованою та контекстуалізованою, як правило, передбачає щонайменше 40 годин індивідуальної терапії на тиждень, часто протягом багатьох років. Дані вказують на те, що чим раніше починається втручання, тим кращим є рівень успіху. У багатьох із цих випадків (за деякими оцінками вони становлять від 40 до 50%), повне включення у звичайні навчальні класи можливе з мінімальною або відсутністю додаткової підтримки (Ловаас, 1987, Сальви та Граупнер, 2005, LeBlanc і Fagiolini, 2011). Ці висновки - це інтимна нейрональна пластичність як рушійна складова успіху EIBT. Дослідники спільноти з лікування аутизму широко розмірковують про "критичні періоди" розвитку, які збігаються з підвищеною нейронною пластичністю (LeBlanc і Fagiolini, 2011). Таким чином, наше дослідження оперного навчання може мати два можливі наслідки: 1) можливо, що аутичний «мозок» може мати знижений пластичний потенціал, і лише завдяки інтенсивній практиці та терапії ці скорочення подолані та 2) можливо, більш повне розуміння операторського навчання, щоб викликати періоди пластичності, щоб старші діти могли отримати користь від терапії.

Хоча є дуже спекулятивним твердженням, що оперативне навчання, EIBT та нейронна пластичність лежать в основі ASDs, існує декілька джерел, що підтверджують підтвердження. Для початку, провідною спадковою причиною виникнення АСД є синдром Fragile X (FXS), проблема повторного тринуклеотиду одного гена з геном FMR1. FXS асоціюється з порушеннями навчання, дефіцитом соціального поведінки, а також з деякими фізичними (насамперед обличчями) відхиленнями. Ген FMR1 кодує білок Fragile X розумової відсталості (FMRP), який необхідний для нормального нервового розвитку (Crawford та ін., 2001, Антар та ін., 2004). Крім того, FMRP сильно модулює активність mGluR групи 1, а відсутність активності FMRP порушує NMDAR LTP (Антар та ін., 2004). Наша недавня робота з інгібітором mGluR5 MTEP передбачає роль у вивченні оператора цього рецептора в «нормальних» умовах. Зараз фармакотерапії, засновані на модулюючої активності mGluR5, досліджуються для використання у людей з FXS (Хагерман та ін., 2012).

Інша форма аутизму, що називається "регресивним аутизмом", оскільки діти з цією формою розвиваються типово протягом певного періоду, а потім втрачає "нормальну" комунікацію та соціальні навички, нещодавно була пов'язана зі зниженням активності ПКА та каталітичної субодиниці ПКА c-ізоформа. Порівнюючи посмертний та нерегресивний аутистичний контроль, фронтальні кортики з регресивним аутизмом демонстрували зниження активності та експресії ПКА (Ji та ін., 2011). Ніяких відмінностей не відмічено в інших кортикальних регіонах, а також не було різниці між нерегресивним аутизмом та неаутистичним контролем. Таким чином, регресивний аутизм може бути пов'язаний з фосфорилюванням білків, опосередкованим PKA, та аномальною внутрішньоклітинною сигналізацією. В черговий раз наша робота продемонструвала вирішальну роль для PKA у навчанні операторам, добре збігаючись з цією недавньою роботою з регресивного аутизму.

Синдром Рубенштейна-Тайбі (РТС) є аутосомно-домінантним розладом, викликаним мутацією гена зв'язуючого білка CREB (CREBBP). Невисокий ріст, широкі пальці, відмінні риси обличчя та помірні до серйозних труднощів у навчанні характеризують РТС (Bartsch та ін., 2010). Тут важливим є очевидний зв'язок між навчанням оператора, функцією CREB та RTS. Можливо, діти з РТС можуть отримати користь від EIBT або якоїсь фармакологічної терапії, яка дозволяє, доповнює або витісняє CREB модуляцію транскрипції генів. Фосфорилювання CREB, як видається, контролює функцію IEG та синтез нових білків, і, ймовірно, регулює нейронну пластичність, пов’язану з навчанням оператора.

Нарешті, наші дані та внутрішньоклітинна модель пов'язують епігенетичні процеси як відповідальні за стійкий характер поведінки оператора. Наш спільний розгляд поведінки оператора як "формування звички", неодноразові демонстрації спонтанного відновлення та, здавалося б, необмежений період згадування, пов'язаний з репертуаром операнту, сильно сприяють цій ідеї. Дійсно, багато серйозних проблемних форм поведінки виявляють надзвичайно зневажливе ставлення до лікування, що призводить до обмежених соціальних можливостей, хімічної стриманості, госпіталізації та інституціоналізації. Однак широкий клас діагностичних інструментів, які часто називають "функціональним аналізом проблемної поведінки" або "функціональною оцінкою поведінки (FBA)", був розроблений для виявлення контрольних відносин для цих суворих поведінок. Як правило, ці класи поведінки розглядаються як оперативні, підкріплені увагою, доступом до бажаних предметів / заходів або втечею / уникненням небажаних обставин (Лерман і Івата, 1993). Враховуючи цю інформацію, терапія може бути спрямована таким чином, щоб забезпечити альтернативні джерела підкріплення або альтернативні відповідні оператори, які створюють бажані обставини, потенційно навіть задовго після того, як оригінальний оператор дізнається про неналежну поведінку. Чи можливо, що більш широке розуміння операторського навчання могло б забезпечити фармакотерапевтичні цілі, такі як ацетилювання гістону, які посилюють вимирання та / або сприяють навчанню нового оператора?

Незважаючи на те, що багато з цих понять є дуже спекулятивними, робота доктора Енн Келлі та його колег у галузі навчання операторам, ймовірно, повідомляє, щонайменше, про природу та перебіг наркоманії. Ми також хотіли б розширити нашу теорію та висновки, щоб допомогти зрозуміти дефіцит навчання, пов'язаний з ASD, FXS та RTS, а також важко пов'язані з силою певних суворих проблемних операторських репертуарів.

​ 

малюнок 3 

Ацетильована щільність H3 гістону під час роботи оператора підвищена в DMS щодо контрольних елементів, але не в NAc, PFC або ACC. Репрезентативні фотомікрографії вітражних DMS-секцій, зображені праворуч.

мелірування

Навчання оператором - це фундаментальний поведінковий процес

Навчання оператора вимагає скоординованої активації NMDAR та D1R рецепторів

Внутрішньоклітинні каскади сигналізації динамічно впливають під час навчання оперантів

Потенційні терапевтичні цілі для залежності, аутизму та суворої проблемної поведінки

Виноски

1Розглянемо реальну, але важко оцінити вартість "безсонних ночей" або посиленого стресу на здоров'я та самопочуття батьків дітей із проблемами поведінки з наркотиками.

2У цій першій процедурі було використано два важелі, з графіком VR-2, запрограмованим на одному з них, протирівномірним щурам. Другий, «неправильний» важіль спочатку був присутній для вимірювання можливого переміщення чи недискримінаційної поведінки. Ми визнали це зайвим і складним, а не уточнюючим, подальшим тлумаченням. Таким чином, ми усунули цей другий важіль у наступних дослідженнях. Крім того, ми змінили графік стартового підкріплення на FR-1, поступово переходячи до VR-2 під час 5, замість 4, початкових сеансів. Ці незначні процедурні зміни, схоже, не впливають на будь-які наші висновки з огляду на низку реплікацій.

Заява видавця: Це PDF-файл неозброєного рукопису, який був прийнятий до публікації. Як послугу нашим клієнтам ми надаємо цю ранню версію рукопису. Рукопис буде підданий копіюванню, набору тексту та перегляду отриманого доказу до його опублікування в остаточній формі. Зверніть увагу, що під час виробничого процесу можуть бути виявлені помилки, які можуть вплинути на вміст, і всі правові застереження, які стосуються журналу, стосуються.

посилання

  1. Ahn SM, Choe ES. Зміни в фосфорилюванні рецепторів GluR2 AMPA при серині 880 після наступної стимуляції метаботропного рецептора глутамату групи I в дорзальній смугаті щурів. J Neurosci Res 2009 [PubMed]
  2. Анджеєвський М.Е., Садегіан К, Келлі А. Залучення центрального мигдалевого та дорсального стритального NMDA-рецепторів в інструментальне навчання та спонтанну поведінку. Поведінкова нейронаука. 2004; 118 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  3. Andrzejewski ME, Spencer RC, Kelley AE. Інструментальне навчання, але неефективність, вимагає активації дофамінових D1-рецепторів в мигдалині. Неврознавство. 2005; 135: 335 – 345. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  4. Andrzejewski ME, Spencer RC, Kelley AE. Дисоціація Вентральної та Дорсальної Субкулярної Дофаміну D-суб-1 Рецептор Участь у інструментальному навчанні, спонтанній моторній поведінці та мотивації. Поведінкова нейронаука. 2006; 120: 542 – 553. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  5. Antar LN, Afroz R, Dictenberg JB, Carroll RC, Bassell GJ. Активація метаботропних рецепторів глутамату регулює неміцний × розумовий відсталий білок та локалізацію мРНК FMR1 по-різному в дендритах та у синапсах. Журнал нейронауки: офіційний журнал Товариства нейронаук. 2004; 24: 2648 – 2655. [PubMed]
  6. Atkins CM, Selcher JC, Petraitis JJ, Trzaskos JM, Sweatt JD. Каскад MAPK необхідний для асоціативного навчання ссавців. Природа нейронауки. 1998; 1: 602 – 609. [PubMed]
  7. Болдуін А.Є., Садегіан К, Холахан М.Р., Келлі А.Є. Апетитивне інструментальне навчання погіршується пригніченням cAMP-залежної протеїнкінази в ядрах ядра. Нейробіологія навчання та пам'яті. 2002a; 77: 44 – 62. [PubMed]
  8. Болдуін А.Є., Садегіан К, Келлі А.Є. Апетитивне інструментальне навчання вимагає одночасної активації NMDA та дофамінових D1-рецепторів всередині медіальної префронтальної кори. Журнал нейронауки: офіційний журнал Товариства нейронаук. 2002b; 22: 1063 – 1071. [PubMed]
  9. Bartsch O, Kress W, Kempf O, Lechno S, Haaf T, Zechner U. Спадкування та змінна експресія при синдромі Рубінштейна-Тайбі. Американський журнал медичної генетики Частина А. 2010; 152A: 2254 – 2261. [PubMed]
  10. Berridge KC, Robinson TE. У чому полягає роль допаміну в нагороді: гедонічний вплив, нагорода навчання або стимулююче відзначення? Brain Res Brain Res Rev. 1998, 28: 309 – 369. [PubMed]
  11. Blum S, Мур А.Н., Адамс F, Даш ПК. Каскад активованої мітогеном протеїнкінази в підполі CA1 / CA2 дорсального гіпокампу є важливим для довготривалої просторової пам'яті. Журнал нейронауки: офіційний журнал Товариства нейронаук. 1999; 19: 3535 – 3544. [PubMed]
  12. Carlezon WA, Jr, Konradi C. Розуміння нейробіологічних наслідків раннього впливу психотропних препаратів: зв'язок поведінки з молекулами. Нейрофармакологія. 2004; 47 (1): 47 – 60. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  13. Castellano C, Introini-Collison IB, McGaugh JL. Взаємодія бета-ендорфіну та GABAergic препаратів у регуляції зберігання пам'яті. Поведінкова та нервова біологія. 1993; 60: 123 – 128. [PubMed]
  14. Сепеда С, Бухвальд Н.А., Левін М.С. Нейромодулюючі дії дофаміну в неостриатумі залежать від активованих підтипів збудливих амінокислотних рецепторів. Праці Національної академії наук Сполучених Штатів Америки. 1993; 90: 9576 – 9580. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  15. Chwang WB, O'Riordan KJ, Levenson JM, Sweatt JD. ERK / MAPK регулює фосфорилювання гістону гіпокампа після контекстуального обумовленого страху. Дізнайся пам. 2006; 13: 322–328. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  16. Управління CfD. Розлади спектру аутизму. Центри контролю захворювань; 2012.
  17. Crawford DC, Acuna JM, Sherman SL. FMR1 та синдром крихкої Х: огляд епідеміології геному людини. Генетика в медицині: офіційний журнал Американського коледжу медичної генетики. 2001; 3: 359 – 371. [PubMed]
  18. Das S, Grunert M, Williams L, Vincent SR. Рецептори NMDA та D1 регулюють фосфорилювання CREB та індукцію c-fos у стритальних нейронах у первинній культурі. Синапс. 1997; 25: 227 – 233. [PubMed]
  19. Доусон G, Роджерс S, Мусон Дж, Сміт М, Вінтер Дж, Грінсон Дж, Дональдсон А, Варлі Дж. Рандомізоване, контрольоване випробування втручання для малюків з аутизмом: модель раннього початку Денвера. Педіатрія. 2010; 125: e17 – 23. [PubMed]
  20. Ділленбургер К., Кінан М. Жодне з того, що в АБА, не означає аутизм: розвіювання міфів. Журнал інтелектуальної недостатності та розвитку. 2009; 34: 193–195. [PubMed]
  21. Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW. Нейропсихологічні основи адиктивної поведінки. Brain Res Brain Res Rev. 2001, 36: 129 – 138. [PubMed]
  22. Floresco SB, Blaha CD, Yang CR, Phillips AG. Рецептори дофаміну D1 та NMDA опосередковують потенціювання визволення базолатеральної мигдалини вистріленням нейронів ядра. Журнал нейронауки: офіційний журнал Товариства нейронаук. 2001a; 21: 6370 – 6376. [PubMed]
  23. Floresco SB, Blaha CD, Yang CR, Phillips AG. Модуляція гіпокампальної та мигдалеподібної активності ядра приєднує нейрони дофаміном: клітинні механізми відбору входу. Журнал нейронауки: офіційний журнал Товариства нейронаук. 2001b; 21: 2851 – 2860. [PubMed]
  24. Фостер К.А., Мак-Лофлін Н, Едбауер Д, Філіпс М, Болтон А, Костянтин-Патон М, Шен М. Виразні ролі цитоплазматичних хвостів NR2A та NR2B в довгостроковій потенціації. J Neurosci. 30: 2676 – 2685. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  25. Фостер К.А., Маклафлін Н, Едбауер Д, Філіпс М, Болтон А, Костянтин-Патон М, Шен М. Виразні ролі цитоплазматичних хвостів NR2A та NR2B в довгостроковій потенції. Журнал нейронауки: офіційний журнал Товариства нейронаук. 2010; 30: 2676 – 2685. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  26. Ганц М.Л. Розподіл протягом життя додаткових суспільних витрат на аутизм. Архіви педіатрії та медицини підлітків. 2007; 161: 343–349. [PubMed]
  27. Хаберні С.Л., Карр К.Д. Обмеження в їжі збільшує опосередковану рецептором NMDA кальцій-кальмодулін-кіназу II і рецептор NMDA / позаклітинну сигнальну регульовану кіназу 1 / 2-циклічну ампліментну відповідь, що зв'язує фосфорилювання білка в ядрах при стимуляції рецептора дофаміну D-1 у щурів. Неврознавство. 2005; 132: 1035 – 1043. [PubMed]
  28. Hagerman R, Lauterborn J, Au J, Berry-Kravis E. синдром Fragile X та цільові випробування на лікування. Результати та проблеми диференціації клітин. 2012; 54: 297 – 335. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  29. Ернандес П.Й., Анджеєвський М.Е., Садегіан К, Панксепп Дж. Б., Келлі А.Є. AMPA / каїнат, NMDA та дофамін D1-рецептори функціонують у ядрі, що містить ядро: обмежена контекстом роль у кодуванні та консолідації інструментальної пам'яті. Дізнайтеся Мем. 2005; 12: 285 – 295. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  30. Ернандес PJ, Садегіан К, Келлі А.Є. Рання консолідація інструментального навчання вимагає синтезу білка в ядрах. Природа нейронауки. 2002; 5: 1327 – 1331. [PubMed]
  31. Houk JC, Wise SP. Поширені модульні архітектури, що пов'язують базальні ганглії, мозочок та кору головного мозку: їх роль у плануванні та контролі дії. Кортекс Цереба. 1995; 5: 95 – 110. [PubMed]
  32. Hyman SE, Malenka RC. Наркоманія та мозок: нейробіологія примусу та його наполегливість. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 695 – 703. [PubMed]
  33. Jay TM, Rocher C, Hotte M, Naudon L, Gurden H, Spedding M. Пластичність гіппокампа до синдропсів передньої кори знижується втратою допаміну та стресом: важливість при психічних захворюваннях. Дослідження нейротоксичності. 2004; 6: 233 – 244. [PubMed]
  34. Ji L, Chauhan V, Flory MJ, Chauhan A. Зниження активності та експресії протеїнкінази A у лобовій корі регресивного аутизму, характерне для регіону мозку. Плос один. 2011; 6: e23751. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  35. Kaphzan H, O'Riordan KJ, Mangan KP, Levenson JM, Rosenblum K. NMDA та дофамін сходяться на NMDA-рецепторі, щоб викликати активацію ERK та синаптичну депресію у зрілому гіпокампі. Плос один. 2006; 1: e138. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  36. Kelley AE, Berridge KC. Нейрологія природних нагород: відповідність наркотичним засобам. Журнал нейронауки: офіційний журнал Товариства нейронаук. 2002; 22: 3306 – 3311. [PubMed]
  37. Kelley AE, Smith Smith-Roe SL, Holahan MR. Навчання підсилення відповіді залежить від активації N-метил-D-аспартату рецептора в ядрі ядра. Праці Національної академії наук Сполучених Штатів Америки. 1997; 94: 12174 – 12179. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  38. LeBlanc JJ, Fagiolini M. Аутизм: розлад «критичного періоду»? Нейронна пластичність. 2011; 2011: 921680. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  39. Lerman DC, Iwata BA. Описовий та експериментальний аналіз змінних, що підтримують самопошкодження поведінки. Журнал прикладного аналізу поведінки. 1993; 26: 293 – 319. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  40. Левенсон Дж. М., О'Ріордан К. Дж., Браун К. Д., Трінь М. А., Молфезе Д. Л., Світт Дж. Регуляція ацетилювання гістону під час формування пам'яті в гіпокампі. Журнал біологічної хімії. 2004; 279: 40545–40559. [PubMed]
  41. Li B, Otsu Y, Мерфі TH, Raymond LA. Зниження розвитку десенсибілізації рецепторів NMDA, пов'язане зі зміщенням синапсу та взаємодією з постсинаптичною щільністю-95. Журнал нейронауки: офіційний журнал Товариства нейронаук. 2003; 23: 11244 – 11254. [PubMed]
  42. Ловаас О.І. Поведінкове лікування та нормальне виховне та інтелектуальне функціонування у дітей, що страждають на аутизм. Журнал консалтингової та клінічної психології. 1987; 55: 3 – 9. [PubMed]
  43. McEachin JJ, Smith T, Lovaas OI. Довгостроковий результат для дітей з аутизмом, які отримували раннє інтенсивне поведінкове лікування. Американський журнал розумової відсталості: AJMR. 1993; 97: 359 – 372. обговорення 373-391. [PubMed]
  44. McKee BL, Kelley AE, Moser HR, Andrzejewski ME. Оперативне навчання вимагає активації NMDA-рецепторів у корі переднього цингулату та дорсомедіальній смузі, але не в орбітофронтальній корі. Поведінкова нейронаука. 2010; 124: 500 – 509. [PubMed]
  45. Nestler EJ. Молекулярна основа довготривалої пластичності, що лежить в основі залежності. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 119 – 128. [PubMed]
  46. Osler SF, Trautman GE. Досягнення концепції: II. Вплив складності стимулу на досягнення концепції на двох рівнях інтелекту. Журнал експериментальної психології. 1961; 62: 9 – 13. [PubMed]
  47. Ostlund SB, Balleine BW. Ураження медіальної префронтальної кори порушують придбання, але не вираження цілеспрямованого навчання. Журнал нейронауки: офіційний журнал Товариства нейронаук. 2005; 25: 7763 – 7770. [PubMed]
  48. Pisani A, Gubellini P, Bonsi P, Conquet F, Picconi B, Centonze D, Bernardi G, Calabresi P. Метаботропний рецептор глутамату 5 опосередковує потенціювання реакцій N-метил-D-аспартату в середніх колючих смугастих нейронах. Неврознавство. 2001; 106: 579 – 587. [PubMed]
  49. Політика OoNDC. Економічні витрати на зловживання наркотиками у США. 2001: 1992 – 1998.
  50. Pryor KW, Haag R, O'Reilly J. Творча свиня: навчання новій поведінці. J Exp Anal Behav. 1969; 12: 653–661. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  51. Rescorla RA. Примітка про депресію інструментального реагування після одного випробування з девальвації результатів. QJ Exp Psychol B. 1994; 47: 27 – 37. [PubMed]
  52. Рібейро М.Дж., Шофілд М.Г., Кеменес І, О'Ші М, Кеменес Г., Бенджамін П.Р. Активація MAPK необхідна для тривалого закріплення пам'яті після кондиціонування винагороди. Дізнайся пам. 2005; 12: 538–545. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  53. Roche KW, Standley S, McCallum J, Dune Ly C, Ehlers MD, Wenthold RJ. Молекулярні детермінанти інтерналізації рецепторів NMDA. Природа нейронауки. 2001; 4: 794 – 802. [PubMed]
  54. Salamone JD, Cousins ​​MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ. Nucleus accumbens вивільнення дофаміну збільшується під час інструментального натискання важеля на їжу, але не вільного споживання їжі. Фармакологія, біохімія та поведінка. 1994; 49: 25 – 31. [PubMed]
  55. Salamone JD, Wisniecki A, Carlson BB, Correa M. Nucleus accunens дофамінові виснаження роблять тварин дуже чутливими до високих вимог фіксованого співвідношення, але не погіршують первинну їжу. Неврознавство. 2001; 105: 863 – 870. [PubMed]
  56. Салони GO, Graupner TD. Інтенсивне поведінкове лікування дітей з аутизмом: чотирирічний результат та прогнози. Американський журнал розумової відсталості: AJMR. 2005; 110: 417 – 438. [PubMed]
  57. Schafe GE, Atkins CM, Swank MW, Bauer EP, Sweatt JD, LeDoux JE. Активізація ERK / MAP-кінази в мигдалині потрібна для консолідації пам'яті, що обумовлює кондиціонування страху. Журнал нейронауки: офіційний журнал Товариства нейронаук. 2000; 20: 8177 – 8187. [PubMed]
  58. Шнайтер Р. Знання як дія: Епістемологія радикального біхевіоризму. В: Modgil S, Modgil C, редактори. BF Skinner: консенсус та суперечка. Нью-Йорк: Routledge; 1987. стор. 57 – 68.
  59. Шульц В. Прогнозний нагородний сигнал дофамінових нейронів. Журнал нейрофізіології. 1998; 80: 1 – 27. [PubMed]
  60. Шульц В. Отримання формального дофаміну і винагороди. Нейрон. 2002: 36: 241 – 263. [PubMed]
  61. Seamans JK, Durstewitz D, Christie BR, Stevens CF, Sejnowski TJ. Модуляція рецепторів дофаміну D1 / D5 збудливих синаптичних входів до нейронів префронтальної кори шару V. Праці Національної академії наук Сполучених Штатів Америки. 2001; 98: 301 – 306. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  62. Shaywitz AJ, Greenberg ME. CREB: стимульований фактором транскрипції, спричинений стимулом, що активується різноманітним масивом позаклітинних сигналів. Annu Rev Biochem. 1999; 68: 821 – 861. [PubMed]
  63. Silva AJ, Kogan JH, Frankland PW, Kida S. CREB та пам'ять. Annu Rev Neurosci. 1998; 21: 127 – 148. [PubMed]
  64. Скіннер BF. Наука та поведінка людини. Нью-Йорк: Компанія MacMillan; 1953.
  65. Скіннер BF. Вербальна поведінка. Нью-Йорк: Appleton-Century-Crofts; 1957.
  66. Staddon JER, Simmelhag VL. Експеримент "забобони": переосмислення його наслідків для принципів адаптивного поведінки. Психологічний огляд. 1971; 78: 3 – 43.
  67. Sweatt JD. Нейронний каскад кінази MAP: система інтеграції біохімічних сигналів, що зберігає синаптичну пластичність і пам'ять. J Neurochem. 2001; 76: 1 – 10. [PubMed]
  68. Торндайк Е. Тваринний інтелект. Нью-Йорк: Макміллан; 1911.
  69. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Регулювання каскаду білкової фосфатази дозволяє конвергентним сигналам дофаміну та глутамату активувати ERK у стриатумі. Праці Національної академії наук Сполучених Штатів Америки. 2005; 102: 491 – 496. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  70. Wang J, O'Donnell P. D (1) дофамінові рецептори посилюють nmda-опосередковану підвищення збудливості в передньому лобовому корковому пірамідальних нейронах шару V. Мозкова кора. 2001; 11: 452–462. [PubMed]
  71. Ван L, Lv Z, Ху Z, Шен Дж, Хуй В, ВС Дж, Ма Л. Хронічна ацетиляція H3, викликана кокаїном, та транскрипційна активація CaMKIIalpha в накопиченні ядра є критично важливою для мотивації посилення наркотиків. Нейропсихофармакологія 2009 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  72. Warren Z, McPheeters ML, Sathe N, Foss-Feig JH, Glasser A, Veenstra-Vanderweele J. Систематичний огляд раннього інтенсивного втручання при розладах спектру аутизму. Педіатрія. 2011; 127: e1303 – 1311. [PubMed]
  73. Вайс F, Мальдонадо-Влаар CS, Парсонс Л.Г., Кер ТМ, Сміт Д.Л., Бен-Шахар О. Контроль поведінки, що шукає кокаїн, пов'язаними з наркотиками подразниками у щурів: вплив на відновлення гашеного рівня, що реагує на оперант, та позаклітинного дофаміну в міндалі і ядерні приналежності. Праці Національної академії наук Сполучених Штатів Америки. 2000; 97: 4321 – 4326. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  74. Wickens JR, Begg AJ, Arbuthnott GW. Дофамін обертає депресію кортикостриатичних синапсів щурів, яка зазвичай слідує за високочастотною стимуляцією кори in vitro. Неврознавство. 1996; 70: 1 – 5. [PubMed]
  75. Мудрий Р.А., Бозарт М.А. Мозкові механізми нагородження наркотиками та ейфорія. Психіатр Мед. 1985; 3: 445 – 460. [PubMed]
  76. Wood MA, Kaplan MP, Park A, Blanchard EJ, Oliveira AM, Lombardi TL, Abel T. Трансгенні миші, що експресують усічену форму CREB-зв'язуючого білка (CBP), демонструють дефіцит синаптичної пластичності гіпокампа і зберігання пам'яті. Дізнайтеся Мем. 2005; 12: 111 – 119. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]