J Neurosci. 2014 Aug 20; 34 (34):11461-9. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1611-14.2014.
Кейтс ХМ1, Тібо М2, Пфау М1, Хеллер Е1, Орел А2, Гаєвський П2, Багот Р1, Коланжело С3, Абботт Т3, Руденко Г4, Neve R5, Nestler EJ1, Robison AJ6.
абстрактний
Стабільні зміни в експресії генів нейронів вивчалися як медіатори залежних станів. Особливий інтерес представляє фактор транскрипції ΔFosB, усічений і стабільний генний продукт FosB, експресія якого у ядерних ядрах (NAc), ключовій області винагороди, викликається хронічним впливом практично всіх наркотиків, що зловживають, і регулює їх психомоторний та корисний ефект.
Фосфорилювання в Ser (27) сприяє стабільності та накопиченню ΔFosB після багаторазового впливу ліків, і oУр недавня робота демонструє, що протеїнкіназа CaMKIIα фосфорилює ΔFosB при Ser (27) і регулює її стабільність in vivo.
Тут ми ідентифікуємо два додаткових ділянки на ΔFosB, які фосфорилюються in vitro CaMKIIα, Thr (149) і Thr (180), і продемонструвати їх регуляцію in vivo хронічним кокаїном. Ми показуємо, що фосфоміметична мутація Thr (149) (T149D) різко підвищує транскрипційну активність AP-1, тоді як мутація аланіну не впливає на транскрипційну активність у порівнянні з диким типом (WT) ΔFosB.
Використання in vivo-опосередкованого вірусу передачі генів ΔFosB-T149D або ΔFosB-T149A in миші NAc, ми визначили, що переекспресія ΔFosB-T149D в NAc призводить до більшої опорно-рухової активності у відповідь на початкову низьку дозу кокаїну, ніж WT ΔFosB, при перенапруженні ΔFosB-T149A не виробляє психомоторну сенсибілізацію до хронічного низькодозового кокаїну, що спостерігається після надмірної експресії WT ΔFosB, і не скасовує сенсибілізацію, виявлену у контрольних тварин при більш високих дозах кокаїну.
Далі ми демонструємо, що мутація Thr (149) не впливає на стабільність сильно вираженого ΔFosB у миші NAc, припускаючи, що поведінкові ефекти цих мутацій обумовлені їх зміненими властивостями транскрипції.
Copyright © 2014 автори 0270-6474 / 14 / 3411461-09 $ 15.00 / 0.
Ключові слова:
CaMKII; прихильників; кокаїн; фосфорилювання; транскрипція; δFosB
;