Транскрипційні механізми наркоманії (2012)

Clin Psychopharmacol Neurosci. 2012 грудня; 10 (3): 136-43. doi: 10.9758 / cpn.2012.10.3.136. Epub 2012 Грудень 20.

Nestler EJ.

Source

Фішбергський відділ нейронауки та Інститут мозку Фрідмана, Медична школа Маунт-Сінай, Нью-Йорк, США.

абстрактний

Регулювання експресії генів вважається правдоподібним механізмом наркоманії, враховуючи стабільність порушень поведінки, що визначають стан залежності. Протягом останнього десятиліття чи двох факторів транскрипції, білків, які зв'язуються з регуляторними регіонами конкретних генів і тим самим контролюють рівень їх експресії, були залучені до процесу залежності. Тут ми переглядаємо зростаючі докази ролі, яку відіграють кілька визначних факторів транскрипції, включаючи білок сімейства Fos (ΔFosB), білок, що зв'язує цАМФ-відповідь (CREB), і ядерний фактор kappa B (NFκB), серед ряду інших, у наркоманії . Як буде видно, кожен фактор виявляє дуже різну регуляцію зловживання наркотиками в рамках схеми винагороди мозку, і в свою чергу опосередковує різні аспекти фенотипу звикання. Поточні зусилля спрямовані на розуміння діапазону генів-мішеней, завдяки яким ці фактори транскрипції виробляють свої функціональні ефекти та задіяні основні молекулярні механізми. Ця робота обіцяє розкрити принципово нове розуміння молекулярної основи залежності, що сприятиме покращенню діагностичних тестів та терапевтичних засобів для адиктивних розладів.

Ключові слова: Коефіцієнти транскрипції, нуклеозний відділ, вегетальна тегментальна область, орбітофронтальна кора, ремоделювання хроматином, епігенетика
Перейти до:

ВСТУП

Вивчення механізмів транскрипції наркоманії базується на гіпотезі, що регуляція експресії генів є одним із важливих механізмів, за допомогою яких хронічне потрапляння до наркотиків зловживань викликає тривалі зміни в мозку, що лежать в основі поведінкових порушень, що визначають стан залежності.1,2) Наслідком цієї гіпотези є те, що зміни, викликані функціонуванням декількох нейромедіаторних систем, а також у морфології певних типів клітин нейронів у мозку, при хронічному введенні лікарських засобів опосередковуються частково через зміни експресії генів.

Звичайно, не вся індукована наркотиками нейронна та поведінкова пластичність опосередковується на рівні експресії генів, оскільки ми знаємо вирішальний внесок трансляційних та посттрансляційних модифікацій та торгівлі білками в явища, пов’язані із залежністю. З іншого боку, регуляція експресії генів є одним із центральних механізмів і, ймовірно, буде особливо важливою для довічних порушень, що характеризують залежність. Дійсно, регулювання транскрипції надає шаблон, над яким працюють ці інші механізми.

Робота за останні ~ 15 років надала все більше доказів ролі експресії генів у наркоманії, оскільки кілька факторів транскрипції - білки, які зв'язуються з елементами специфічної відповіді в промоторних областях генів-мішеней та регулюють експресію цих генів - були залучені. у дії препарату. За цією схемою, наведеною в Рис. 1, наркотики, що зловживають, через свої початкові дії в синапсі, виробляють зміни всередині нейронів, які передають сигнал до ядра та регулюють активність численних факторів транскрипції та багатьох інших видів регуляторних білків транскрипції.3) A Ці ядерні зміни поступово та прогресивно розвиваються при повторному впливі наркотиків і лежать в основі стійких змін експресії конкретних цільових генів, які, в свою чергу, сприяють тривалим змінам нервової функції, що підтримують стан звикання.1,4)

Зовнішній файл, який містить зображення, ілюстрацію тощо. Назва об’єкта - cpn-10-136-g001.jpg

Транскрипційні дії зловживань наркотиками. Хоча зловживання наркотиками спочатку діє на їх безпосередні білкові мішені під час синапсу, їх тривалий функціональний вплив частково опосередковується регуляцією сигнальних шляхів вниз за течією, які перетворюються на клітинне ядро. Тут лікарська регуляція трансфакторів призводить до стабільної регуляції конкретних генів-мішеней та до тривалих порушень поведінки, що характеризують залежність.

Цей огляд зосереджується на кількох факторах транскрипції, які, як було показано, відіграють важливу роль у залежності. Ми зосереджуємось далі на регульованих наркотиками факторах транскрипції в схемі винагороди мозку, областях мозку, які зазвичай регулюють реакцію людини на природні винагороди (наприклад, їжа, секс, соціальна взаємодія), але пошкоджені хронічним впливом наркотиків, що викликає залежність. Ця схема винагороди мозку включає дофамінергічні нейрони в вентральній тегментальній ділянці середнього мозку та кілька областей лімбічного переднього мозку, які вони іннервують, включаючи ядро ​​акумулятора (вентральний смугастий вузол), префронтальну кору, мигдалину та гіпокамп, серед інших. Як буде видно, переважна більшість досліджень механізмів транскрипції наркоманії на сьогодні зосереджена на ядрі акуменсу.

Перейти до:

ΔFosB

ΔFosB кодується символом FosB ген і поділяє гомологію з іншими факторами транскрипції сімейства Fos, до яких належать c-Fos, FosB, Fra1 і Fra2.5) Ці білки сімейства Fos гетеродимернізують з білками сімейства Jun (c-Jun, JunB або JunD), утворюючи фактори транскрипції активного активатора білка-1 (AP1), які зв'язуються з сайтами AP1, присутніми в промоторах певних генів, щоб регулювати їх транскрипцію. Ці білки сімейства Фос індукуються швидко і швидко в конкретних регіонах мозку після гострого прийому багатьох зловживань (Рис. 2).2) Ці реакції найбільш помітні в ядрах ядра та дорзальному стриатумі, але також спостерігаються в кількох інших областях мозку.6) Всі ці білки сімейства Fos, однак, дуже нестабільні і повертаються до базальних рівнів протягом декількох годин після введення препарату.

Зовнішній файл, який містить зображення, ілюстрацію тощо. Назва об’єкта - cpn-10-136-g002.jpg  

Виразні тимчасові властивості лікарської регуляції ΔFosB проти CREB. (A) ΔFosB. На верхньому графіку показано декілька хвиль білків сімейства Fos (що складаються з c-Fos, FosB, ΔFosB [ізоформа 33 кД], Fra1, Fra2), індукованих в ядрі акуменів гострим введенням наркотичного засобу. Також індукуються біохімічно модифікованими ізоформами ΔFosB (35-37 кД); вони індукуються на низькому рівні при гострому введенні ліків, але зберігаються в мозку протягом тривалого періоду завдяки своїй стабільності. Нижній графік показує, що при повторному (наприклад, два рази на день) введенні лікарського засобу кожен гострий подразник викликає низький рівень стабільних ізоформ ΔFosB. На це вказує нижній набір ліній, що перекриваються, які вказують на ΔFosB, індукований кожним гострим подразником. Результатом є поступове збільшення загальних рівнів ΔFosB з повторними стимулами під час курсу хронічного лікування. Це вказує зростаюча ступінчаста лінія на графіку. (Б) КРЕБ. Активація транскрипційної активності CRE, опосередкована фосфорилюванням та активацією CREB і, можливо, індукцією певних АТФ, відбувається швидко та тимчасово у ядерному нагромадженні у відповідь на гостре введення препарату. Ця “активована” форма активації зберігається під час хронічного впливу наркотиків, при цьому рівень транскрипції CRE повертається до норми протягом 1-2 днів після відміни препарату.

Дуже різні відповіді спостерігаються після хронічного введення наркотичних засобів (Рис. 2). Біохімічно модифіковані ізоформи ΔFosB (Mr 35-37 kD) накопичуються в одних і тих же областях мозку після повторного впливу наркотиків, тоді як усі члени сім’ї Фос виявляють толерантність (тобто зменшену індукцію порівняно з початковою експозицією ліків).7-9) Таке накопичення ΔFosB спостерігається практично для всіх наркотиків, що зловживають, хоча різні препарати дещо відрізняються за відносним ступенем індукції, що спостерігається в ядрі ядерних ядер, порівняно з оболонкою, дорзальним стриатумом та інших областях мозку.2,6) Принаймні для деяких наркотиків, зловживання, індукція ΔFosB представляється селективною для динорфінвмісної підмножини середніх колючих нейронів - тих, які переважно експресують D1-дофамінові рецептори - в смугових областях. Ізоформи ΔFosB 35-37 кД димеризуються переважно з JunD, утворюючи активний і тривалий комплекс AP-1 в цих областях мозку,7,10) хоча є деякі свідчення з пробірці дослідження, що ΔFosB може утворювати гомодимери.11) Індукція лікарського препарату ΔFosB в ядрах ядер є начебто відповіддю на фармакологічні властивості препарату сам по собі і не пов'язане з вольовим споживанням наркотиків, оскільки тварини, які самостійно вводять кокаїн або отримують ін'єкції, що вживають наркотики, демонструють еквівалентну індукцію цього фактору транскрипції у цій області мозку.6) На відміну від цього, індукція ΔFosB в деяких інших регіонах, наприклад, орбітофронтальній корі, потребує вольового введення ліків.12)

Ізоформи 35-37 kD ΔFosB накопичуються при хронічному впливі наркотиків через надзвичайно тривалий період напіввиведення.7-13) Внаслідок своєї стабільності білок ΔFosB зберігається в нейронах щонайменше кілька тижнів після припинення впливу лікарських препаратів. Зараз ми знаємо, що ця стабільність пояснюється двома факторами: 1) відсутністю в ΔFosB двох дегеронних доменів, які присутні на С-кінці повної довжини FosB та всіх інших білків сімейства Fos і націлюють ці білки на швидку деградацію, і 2) фосфорилювання ΔFosB на його N-кінці казеїнкіназою 2 та, можливо, іншими білковими кіназами.14-16) Стійкість ізоформ ΔFosB забезпечує новий молекулярний механізм, за допомогою якого індуковані ліками зміни експресії генів можуть зберігатися, незважаючи на відносно тривалі періоди відміни препарату. Отже, ми запропонували, щоб ΔFosB функціонував як стійкий “молекулярний перемикач”, який допомагає ініціювати, а потім підтримувати залежний стан.1,2)

Роль в залежності

Розуміння ролі ΔFosB в наркоманії значною мірою випливає з дослідження бітрансгенних мишей, в яких ΔFosB може бути індукований селективно в межах ядра ядра та дорзального стриатуму дорослих тварин.17) Важливо, що ці миші селективно експресують ΔFosB в серійних колючих нейронах, що містять динорфін, де, як вважають, препарати індукують білок. Миші, що експресують ΔFosB, виявляють посилені реакції опорно-рухового апарату на кокаїн після гострого та хронічного введення.17) Вони також виявляють підвищену чутливість до корисних ефектів кокаїну та морфіну в аналізах, що обумовлюють місце,17-19) і самостійно вводити менші дози кокаїну, і працювати кокаїн важче, ніж ті, хто посмічує, не перекреслює ΔFosB.20) Крім того, перенапруження ΔFosB в ядрах збільшує розвиток опіатної фізичної залежності та сприяє толерантності до опіатних анальгетиків.19) На відміну від цього, миші, що експресують ΔFosB, є нормальними у кількох інших поведінкових сферах, включаючи просторове навчання, оцінене у водному лабіринті Морріса.17) Конкретне орієнтування надмірної експресії ΔFosB на ядро ​​ядер за допомогою вірусно опосередкованого перенесення генів дало еквівалентні дані.19)

Навпаки, орієнтація експресії ΔFosB на середні колючі нейрони, що містять енкепахлін, в ядрах ядра та дорсальному стриатумі (ті, які переважно експресують рецептори дофаміну D2) у різних лініях бітрансгенних мишей, не виявляє більшості цих фенотипів поведінки.19) На відміну від надмірної експресії ΔFosB, надмірна експресія мутантного білка Jun (ΔcJun або ΔJunD) - який функціонує як домінантний негативний антагоніст транскрипції, опосередкованої AP1 - за допомогою бітрансгенних мишей або вірусно-опосередкованого генетичного переносу виробляє протилежні поведінкові ефекти.18,19,21) Ці дані вказують на те, що індукція ΔFosB у динорфінвмісних колючих нейронах nucleus accumbens, що містять динорфін, підвищує чутливість тварини до кокаїну та інших наркотиків, що зловживають, і може представляти механізм відносно тривалої сенсибілізації до цих препаратів.

Роль, яку відіграє індукція ΔFosB в інших регіонах мозку, недостатньо вивчена. Недавні дослідження показали, що індукція ΔFosB в корі орбітофронталу опосередковує толерантність до деяких когнітивно-руйнівних ефектів гострого впливу кокаїну, що може послужити подальшому сприянню прийому наркотиків.12,22)

ΔFosB цільові гени

Оскільки ΔFosB є фактором транскрипції, він, мабуть, виробляє цей цікавий поведінковий фенотип у ядрі акуменсу, посилюючи або пригнічуючи експресію інших генів. Використовуючи наших індукованих бітрансгенних мишей, які надмірно експресують ΔFosB або його домінуючий негативний ΔcJun, та аналізуючи експресію генів на чіпах Affymetrix, ми продемонстрували, що - в ядрі accumbens в природних умовах -ΔFosB функціонує насамперед як активатор транскрипції, тоді як він служить репресором для меншої підмножини генів.18) Це дослідження також продемонструвало домінуючу роль ΔFosB в опосередкуванні геномних ефектів кокаїну: ΔFosB бере участь приблизно у чверті всіх генів, що впливають на ядерне середовище хронічного кокаїну.

Цей підхід для геному, поряд із дослідженнями декількох генів-кандидатів паралельно, встановив кілька генів-мішеней ΔFosB, які сприяють його поведінковому фенотипу. Один з кандидатних генів - це GluA2, субодиниця рецепторів глутаматів AMPA, яка індукується в ядерних ядрах ΔFosB.17) Оскільки AMPA-канали, що містять GluA2, мають нижчу загальну провідність порівняно з каналами AMPA, які не містять цієї субодиниці, регуляція кокаїном та ΔFosB опосередкованої регуляцією GluA2 у ядерних ядрах може привести, принаймні частково, за зменшені глутаматергічні реакції, що спостерігаються у ці нейрони після хронічного впливу наркотиків.23)

Інший цільовий ген ΔFosB в ядрах ядер - це опіоїдний пептид, динорфін. Нагадаємо, що ΔFosB, як видається, викликається зловживанням наркотиками, зокрема в клітинах, що продукують динорфін у цій області мозку. Зловживання наркотиками має комплексний вплив на експресію динорфіну, із збільшенням або зменшенням, яке спостерігається залежно від умов лікування. Ми показали, що індукція ΔFosB пригнічує експресію гена динорфіну в ядрах ядер.19) Як вважається, динорфін активує κ опіоїдні рецептори дофамінових нейронів вентральної ділянки (VTA) та інгібує дофамінергічну передачу, тим самим знижуючи механізми винагороди.24,25) Отже, ΔFosB репресія експресії динорфіну може сприяти посиленню механізмів винагороди, опосередкованих цим фактором транскрипції. Зараз є прямі докази, що підтверджують участь репресії гена динорфіну у поведінковому фенотипі ΔFosB.19)

Ще були виявлені додаткові гени-мішені. ΔFosB пригнічує c-Fos ген, який допомагає створити молекулярний перехід - від індукції кількох короткочасних білків сімейства Fos після гострого впливу препарату до переважного накопичення ΔFosB після хронічного впливу наркотиків - згаданий раніше.9) На відміну від циклінозалежної кінази-5 (Cdk5) індукується в ядрах хронічного кокаїну, ефект, який ми показали, опосередковується через ΔFosB.18,21,26) Cdk5 є важливою ціллю ΔFosB, оскільки його експресія була безпосередньо пов'язана зі збільшенням дендритної щільності хребта ядра, що охоплює середні колючі нейрони,27,28) в ядрах, що пов'язані з хронічним введенням кокаїну.29,30) Дійсно, індукція ΔFosB останнім часом виявляється як необхідною, так і достатньою для росту дендритного хребта, викликаного кокаїном.31)

З недавніх пір ми використовували імунопреципітацію хроматину (ChIP) з наступним промоторним чіпом (ChIP-чіп) або глибоким секвенуванням (ChIP-seq) для подальшої ідентифікації цільових генів ΔFosB.32) Ці дослідження, разом із цитованими раніше масивами експресії ДНК, надають багатий перелік багатьох додаткових генів, на які може бути націлений - прямо чи опосередковано - ΔFosB. Серед цих генів є додаткові рецептори нейромедіаторів, білки, що беруть участь у пре- та постсинаптичній функції, багато типів іонних каналів та внутрішньоклітинні сигнальні білки, білки, що регулюють нейрональний цитоскелет та ріст клітин, та численні білки, що регулюють структуру хроматину.18,32) Потрібна подальша робота для підтвердження кожного з цих численних білків як добросовісний цілі кокаїну, що діють через ΔFosB, і встановити точну роль, яку кожен білок відіграє в опосередкуванні складних нейронних та поведінкових аспектів дії кокаїну.

Перейти до:

CREB

Циклічний AMP-елемент, що зв'язує білок відповіді (CREB), є одним з найбільш вивчених факторів транскрипції в нейронауці і був залучений до різних аспектів нейронної пластичності.33) Він утворює гомодимери, які можуть зв'язуватися з генами на циклічних елементах відповіді AMP (CRE), але в першу чергу активізує транскрипцію після того, як вона фосфорилюється в Ser133 (будь-якою з декількох протеїнкіназ), що дозволяє рекрутувати білок, що зв'язує CREB (CBP), що потім сприяє транскрипції. Механізм, за допомогою якого активація CREB пригнічує експресію певних генів, недостатньо вивчений.

Як психостимулятори (кокаїн та амфетамін), так і опіати посилюють активність CREB, гостро та хронічно - як вимірюють підвищену активність фосфо-CREB (pCREB) або репортерних генів у трансгенних мишей CRE-LacZ - у декількох регіонах мозку, включаючи nucleus accumbens та дорсальний стриатум .34-36) Часовий хід цієї активації сильно відрізняється від того, який демонструє ΔFosB. Як зображено в Рис. 2, Активізація CREB є дуже минущою у відповідь на гостре введення ліків і повертається до нормального рівня протягом доби або двох після відміни. Крім того, активація CREB відбувається як у підтипах динорфіну, так і енкефаліну середніх колючих нейронів.34) На відміну від кокаїну та опіатів, CREB демонструє більш складні та різноманітні реакції на інші наркотики, що зловживають.4)

Експерименти, що включають індуковану надмірну експресію CREB або домінантного негативного мутанта у бітрансгенних мишей або з вірусними переносниками, показали, що активація CREB - на відміну від ΔFosB - у ядрі нагромадження зменшує корисні ефекти кокаїну та опіатів за оцінкою в кондиціонуванні місця аналізи.37,38) Тим не менш, активація CREB, як і індукція ΔFosB, сприяє самостійному введенню ліків.39) Важливо, що ефекти з домінантним негативним CREB були підтверджені за допомогою індукованих знищень ендогенної активності CREB.39-41) Цікаво, що обидва фактори транскрипції зумовлюють вольовий прийом ліків; імовірно, ΔFosB робить це за допомогою позитивного підкріплення, тоді як CREB індукує цей фенотип через негативне підкріплення. Остання можливість узгоджується зі значними доказами того, що активність CREB в цій області мозку викликає негативний емоційний стан.34,42)

Активність CREB була безпосередньо пов'язана з функціональною активністю ядра, що сполучає середні колючі нейрони. Сверхэкспрессия CREB збільшується, тоді як домінантно-негативний CREB знижується, електрична збудливість середніх колючих нейронів.43) Можливі відмінності між динорфіном та енкефаліновими нейронами ще не вивчені. Спостереження, що вірусно опосередковане перенапруження K+ субодиниця каналу в ядрі акумулюється, що знижує середню колючу збудливість нейронів, підсилює опорно-рухові реакції на кокаїн, говорить про те, що CREB діє як перерва на поведінкову сенсибілізацію до кокаїну, підвищуючи збудливість нейрону.43)

Наркотики, що зловживають, активізують CREB у кількох регіонах мозку, що перебувають поза межами ядра. Одним із прикладів є вентральна тегментальна область, де хронічне введення кокаїну чи опіатів активує CREB у межах дофамінергічних та не-допамінергічних нейронів. Цей ефект, схоже, сприяє або послаблює корисні реакції на зловживання наркотиками залежно від підрегіону ураженої тегментальної зони вентралі.

Ідентифіковано численні гени-мішені для CREB, як під відкритим, так і кандидатським генним підходами, які опосередковують ці та інші ефекти на ядерно-акумулюючі середні колючі нейрони та отриманий в результаті поведінковий фенотип CREB.18,32,36) Видатні приклади включають опіоїдний пептид динорфін,37) який подає назад і пригнічує дофамінергічну сигналізацію до ядерних загострень, як заявлено раніше.24,25) Також пов'язані певні субодиниці рецепторів глутамату, такі як субодиниця GluA1 AMPA та субодиниця GluN2B NMDA, а також K+ і Na+ Субодиниці іонного каналу, які, як очікується, контролюватимуть ядра, що підвищує збудливість клітин.43,44) BDNF все ще є іншим цільовим геном для CREB в ядрах ярусів, і він також втягується в посередництво фенотипу поведінки CREB.35) Також було показано, що індукція CREB сприяє індукції кокаїном дендритних колючок на середніх колючих нейронах nucleus accumbens.45)

CREB - це лише один із декількох споріднених білків, які пов'язують CRE і регулюють транскрипцію генів-мішеней. Кілька продуктів гена модулятора циклічного елемента відповіді AMP (CREM) регулюють опосередковану CRE транскрипцію. Деякі продукти (наприклад, CREM) є активаторами транскрипції, тоді як інші (наприклад, ICER або індукований циклічний репресор АМФ) функціонують як ендогенні домінантні негативні антагоністи. Крім того, кілька активуючих факторів транскрипції (ATF) можуть частково впливати на експресію генів, зв'язуючись із сайтами CRE. Недавні дослідження залучили ці різні фактори транскрипції до реакцій на ліки. Амфетамін індукує експресію ICER в nucleus accumbens, а надмірна експресія ICER в цій області, використовуючи вірусно-опосередкований перенос генів, підвищує чутливість тварини до поведінкових ефектів препарату.46) Це узгоджується з цитованими вище висновками про те, що місцева надмірна експресія домінантних негативних мутантів CREB або локальне знищення CREB чинить подібні наслідки. Амфетамін також індукує ATF2, ATF3 та ATF4 в ядрах ядер, тоді як ефект ATF1 або CREM не спостерігається.47) Перенапруження ATF2 в цій області, як і ICER, збільшує поведінкові реакції на амфетамін, тоді як надвиразка ATF3 або ATF4 має протилежний ефект. Про цільові гени для цих різних білків сімейства CREB відомо дуже мало, важливий напрямок для майбутніх досліджень.

Перейти до:

NFκB

Ядерний фактор-κB (NFκB), фактор транскрипції, який швидко активується різними подразниками, найкраще вивчається на його роль у запаленні та імунних реакціях. З недавніх пір це було визнано важливим у синаптичній пластичності та пам'яті.48) NFκB індукується в ядрах при повторному введенні кокаїну,49,50) де це потрібно для індукції кокаїном дендритних колючок ядра accumbens середніх колючих нейронів. Така індукція NFκB сприяє сенсибілізації до корисних ефектів препарату.50) Головною метою сучасних досліджень є виявлення цільових генів, завдяки яким NFκB викликає цю клітинну та поведінкову пластичність.

Цікаво, що індукція кокаїну NFκB опосередковується через ΔFosB: перенапруження ΔFosB у ядрах інкубує NFκB, тоді як надмірна експресія домінанти negativecJun негативно блокує кокаїнову індукцію фактора транскрипції.21,49) Регулювання NFκB ΔFosB ілюструє складні транскрипційні каскади, що беруть участь у дії наркотиків. Крім того, NFκB причетні до деяких нейротоксичних ефектів метамфетаміну в ділянках смугастої тканини.51) Роль NFκB у спіногенезі середнього колючого нейрону останнім часом поширюється на моделі стресу та депресії,52) висновок, що має особливе значення з урахуванням коморбідності депресії та залежності, і добре вивченого явища рецидиву спричиненого стресом до зловживання наркотиками.

Перейти до:

MEF2

Фактор, що підвищує міоцити - 2 (MEF2), був виявлений за його роль у контролі міогенезу серця. Більш приємно, MEF2 був залучений до функції мозку.53) Кілька ізоформ MEF2 експресуються в головному мозку, в тому числі в ядрах, що містять середні колючі нейрони, де вони утворюють гомо- та гетеродимери, здатні активувати або пригнічувати транскрипцію генів залежно від природи білків, які вони набирають. Недавня робота окреслює можливий механізм, за допомогою якого хронічний кокаїн частково пригнічує активність MEF2 в ядрі завдяки інгібуванню кальциневрину, рецептора D1 і cAMP, залежного від рецептора D2.+-залежна білкова фосфатаза.28) Кокаїнова регуляція Cdk5, яка також є мішенню для кокаїну та ΔFosB, як було зазначено раніше, також може бути задіяна. Це зниження активності MEF2 необхідне для індукції кокаїном дендритних колючок на середніх колючих нейронах. Важливим напрямком поточної роботи є ідентифікація цільових генів через MEF2, що справляє цей ефект.

Перейти до:

МАЙБУТНІ НАПРЯМКИ

Фактори транскрипції, про які йшлося вище, - лише деякі з багатьох, які вивчалися роками в моделях залежності. Інші, пов’язані з наркоманією, включають глюкокортикоїдний рецептор, ядро, що вписує фактор транскрипції 1 (NAC1), фактори раннього реагування на ріст (EGRs) та перетворювачі сигналу та активатори транскрипції (STAT).1,2) Як лише один приклад, глюкокортикоїдний рецептор необхідний в дофаміноцептивних нейронах для пошуку кокаїну.54) Мета майбутніх досліджень полягає в тому, щоб отримати більш повне уявлення про фактори транскрипції, індуковані в ядерних ядрах та інших областях винагороди мозку у відповідь на хронічне потрапляння до наркотиків зловживання, та визначити коло генів-мішеней, на які вони впливають, щоб сприяти поведінковому фенотипу залежності.

Інша основна мета майбутніх досліджень полягає у визначенні точних молекулярних етапів, за допомогою яких ці різні фактори транскрипції регулюють цільові гени. Таким чином, тепер нам відомо, що фактори транскрипції керують експресією генів, залучаючи до своїх цільових генів серію коактиваторів або копрепресорних білків, які разом регулюють структуру хроматину навколо генів і подальший рекрут комплексу РНК полімерази II, який каталізує транскрипція.4) Наприклад, останні дослідження показали, що здатність ΔFosB індукувати ген cdk5 узгоджується з набором до гена гістон ацетилтрансферази та пов'язаних з ним хроматинових реконструкцій білків.55) На відміну від цього, здатність ΔFosB репресувати ген c-Fos узгоджується з набором гістонової деацетилази та, імовірно, кількох інших репресивних білків, таких як репресивна гістон-метилтрансфераза (Рис. 3).2,9,31) Зважаючи на те, що сотні регуляторних білків хроматину, ймовірно, набираються до гена узгоджено з його активацією чи репресією, ця робота є лише вершиною айсберга величезної кількості інформації, яку потрібно розкрити в наступні роки.

Рис. 3    

Епігенетичні механізми дії ΔFosB. Фігура ілюструє дуже різні наслідки, коли ΔFosB пов'язується з геном, який він активує (наприклад, Cdk5) проти репресій (наприклад, c-Fos). Біля Cdk5 промотор (A), ΔFosB набирає гістон ...

Оскільки досягається прогрес у визначенні генів-мішеней для регульованих препаратами факторів транскрипції, ця інформація надаватиме все більш повний шаблон, який може бути використаний для керівництва зусиллями з виявлення ліків. Можна сподіватися, що нові медикаментозні методи лікування будуть розроблені на основі цих значних досягнень у нашому розумінні механізмів транскрипції, що лежать в основі залежності.

Перейти до:

посилання

1. Nestler EJ. Молекулярні основи довгострокової пластичності, що лежить в основі наркоманії. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 119-128. [PubMed]
2. Nestler EJ. Огляд. Транскрипційні механізми залежності: роль дельти FosB. Філос Транс Р Сок Лонд Б Біол Наук. 2008;363: 3245-3255. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
3. Nestler EJ. Молекулярна нейробіологія наркоманії. Am J Addict. 2001;10: 201-217. [PubMed]
4. Robison AJ, Nestler EJ. Транскрипційні та епігенетичні механізми залежності. Nat Rev Neurosci. 2011;12: 623-637. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
5. Морган JI, Curran T. Гени негайного раннього періоду: десять років далі. Тенденції неврозу. 1995;18: 66-67. [PubMed]
6. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S та ін. Виразні закономірності індукції DeltaFosB в мозку наркотичними засобами. Синапс. 2008;62: 358-369. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
7. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Хронічні Фос-антигени: стабільні варіанти deltaFosB, індуковані в мозку хронічними методами лікування. J Neurosci. 1997;17: 4933-4941. [PubMed]
8. Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. Мутантні миші FosB: втрата хронічної індукції кокаїном пов'язаних з Fos білків та підвищена чутливість до психомоторних та корисних ефектів кокаїну. Proc Natl Acad Sci США. 1997;94: 10397-10402. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
9. Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I та ін. Delta FosB опосередковує епігенетичну десенсибілізацію гена c-fos після хронічного впливу амфетаміну. J Neurosci. 2008;28: 7344-7349. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
10. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, et al. Істотна роль гена fosB у молекулярних, клітинних та поведінкових діях хронічних електроконвульсивних припадків. J Neurosci. 1998;18: 6952-6962. [PubMed]
11. Jorissen H, Ulery P, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. Dimerization and DNA-свързуючі властивості фактора транскрипції DeltaFosB. Біохімія. 2007;46: 8360-8372. [PubMed]
12. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DEH, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI та ін. Індукція DeltaFosB в орбітофронтальній корі опосередковує толерантність до когнітивної когнітивної дисфункції. J Neurosci. 2007;27: 10497-10507. [PubMed]
13. Алібхай І.Н., Зелена Т.А., Поташкін Ю.А., Нестлер Е.Ю. Регуляція експресії мРНК fosB та DeltafosB: дослідження in vivo та in vitro. Мозок Рес. 2007;1143: 22-33. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
14. Ulery PG, Руденко Г., Нестлер Е.Я. Регулювання стабільності DeltaFosB фосфорилюванням. J Neurosci. 2006;26: 5131-5142. [PubMed]
15. Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Фосфорилювання DeltaFosB опосередковує його стабільність in vivo. Неврологія. 2009;158: 369-372. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
16. Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, et al. Відсутність збереженого C-кінцевого домену дегрону сприяє унікальній стабільності ΔFosB. Eur J Neurosci. 2007;25: 3009-3019. [PubMed]
17. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM та ін. Експресія фактора транскрипції deltaFosB в мозку контролює чутливість до кокаїну. Природа. 1999;401: 272-276. [PubMed]
18. McClung CA, Nestler EJ. Регулювання експресії генів та винагороди кокаїну CREB та DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-1215. [PubMed]
19. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB та ін. DeltaFosB: Найважливіша роль DeltaFosB в ядрі, що накопичується в дії морфіну. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
20. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Стреатальная клітина, специфічна для сверхэкспрессии DeltaFosB, підвищує стимул для кокаїну. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
21. Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P та ін. Індукційна, специфічна для області мозку експресія домінантного негативного мутанта c-Jun у трансгенних мишей знижує чутливість до кокаїну. Мозок Рес. 2003;970: 73-86. [PubMed]
22. Winstanley CA, Bachtell RK, Theobald DE, Laali S, Green TA, Kumar A та ін. Підвищена імпульсивність під час виходу з кокаїну при самостійному введенні: роль DeltaFosB в корі орбітофронталу. Цереб. 2009;19: 435-444. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
23. Кауер Я.А., Маленка Р.С. Синаптична пластичність і залежність. Nat Rev Neurosci. 2007;8: 844-858. [PubMed]
24. Шиппенберг Т.С., Rea W. Сенсибілізація до поведінкових ефектів кокаїну: модуляція динорфіном та агоністами каппа-опіоїдних рецепторів. Pharmacol Biochem Behav. 1997;57: 449-455. [PubMed]
25. Bruchas MR, Land BB, Chavkin C. Динорфінова / каппа-опіоїдна система як модулятор поведінки, спричиненої стресом та адиктивної поведінки. Мозок Рес. 2010;1314: 44-55. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
26. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL та ін. Вплив хронічного впливу кокаїну регулюється нейронним білком Cdk5. Природа. 2001;410: 376-380. [PubMed]
27. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P. Кокаїн-індукованої проліферації дендритних колючок в nucleus accumbens залежить від активності cyclin-залежної кінази-5. Неврологія. 2003;116: 19-22. [PubMed]
28. Pulipparacharuvil S, Renthal W, Hale CF, Taniguchi M, Xiao G, Kumar A, et al. Кокаїн регулює MEF2 для контролю синаптичної і поведінкової пластичності. Neuron. 2008;59: 621-633. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
29. Робінсон Т.Е., Колб Б. Структурна пластичність, пов'язана з впливом наркотиків. Нейрофармакологія. 2004;47(Поставка 1): 33-46. [PubMed]
30. Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D, Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ. Синапс залежних: механізми синаптичної та структурної пластичності в ядрах ядер. Тенденції неврозу. 2010;33: 267-276. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
31. Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ та ін. Суттєва роль гістон-метилтрансферази G9a в пластичності, викликаної кокаїном. Наука. 2010;327: 213-216. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
32. Рентхал W, Кумар А, Сяо Г, Вілкінсон М, Ковінгтон ВЕ, 3rd, Лабіринт І та ін. Геномний аналіз регуляції хроматину кокаїном розкриває роль сиртуїнів. Neuron. 2009;62: 335-348. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
33. Mayr B, Montminy M. Регулювання транскрипції фактором CREB, залежним від фосфорилювання. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001;2: 599-609. [PubMed]
34. Carlezon WA, Jr, Duman RS, Nestler EJ. Багато облич CREB. Тенденції неврозу. 2005;28: 436-445. [PubMed]
35. Graham DL, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW. Динамічна активність BDNF в ядрах, що споживають кокаїн, збільшує самовведення та рецидив. Nat Neurosci. 2007;10: 1029-1037. [PubMed]
36. Briand LA, Blendy JA. Молекулярні та генетичні субстрати, що пов'язують стрес і залежність. Мозок Рес. 2010;1314: 219-234. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
37. Carlezon WA, Jr, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N та ін. Регулювання винагороди за кокаїн CREB. Наука. 1998;282: 2272-2275. [PubMed]
38. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ та ін. Активність CREB в оболонці ядра ядра контролює стимуляцію поведінкових реакцій на емоційні подразники. Proc Natl Acad Sci США А. 2002;99: 11435-11440. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
39. Larson EB, Graham DL, Arzaga RR, Buzin N, Webb J, Green TA та ін. Надмірна експресія CREB в оболонці ядра ядра збільшує зміцнення кокаїну у щурів, які самостійно вводять. J Neurosci. 2011;31: 16447-16457. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
40. Green TA, Alibhai IN, Roybal CN, Winstanley CA, Theobald DE, Birnbaum SG та ін. Збагачення навколишнього середовища продукує поведінковий фенотип, опосередкований низькою циклічною активністю зв'язування аденозинофосфатного елемента (CREB) у ядрах ядер. Biol психіатрії. 2010;67: 28-35. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
41. Vialou V, Feng J, Robison AJ, Ku SM, Ferguson D, Scobie KN, et al. Сироватковий фактор відповіді та білок, що зв'язує елемент cAMP, необхідні для індукції кокаїну дельтаФосБ. J Neurosci. 2012;32: 7577-7584. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
42. Діньєрі Ж.А., Немет CL, Парсегіан А, Карле Т, Гуревич В.В., Гуревич Е. та ін. Змінена чутливість до корисних та відразових препаратів у мишей з індукованим порушенням функції білка, що зв'язує елемент cAMP, в межах ядра. J Neurosci. 2009;29: 1855-1859. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
43. Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ та ін. CREB модулює збудливість ядра, що приєднує нейрони. Nat Neurosci. 2006;9: 475-477. [PubMed]
44. Huang YH, Lin Y, Brown TE, Han MH, Saal DB, Neve RL та ін. CREB модулює функціональний вихід нейронів, що містять ядро: критична роль N-метил-D-аспартату рецепторів глутамату (NMDAR). J Biol Chem. 2008;283: 2751-2760. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
45. Браун TE, Lee BR, Mu P, Ferguson D, Dietz D, Ohnishi YN та ін. Безшумний механізм на основі синапсу для спричиненої кокаїном опорно-рухової сенсибілізації. J Neurosci. 2011;31: 8163-8174. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
46. Green TA, Alibhai IN, Hommel JD, DiLeone RJ, Kumar A, Theobald DE та ін. Індукція експресії експресивного цАМФ в ранньому репресорі ядра в ядрах ядра стресом або амфетаміном збільшує поведінкові реакції на емоційні подразники. J Neurosci. 2006;26: 8235-8242. [PubMed]
47. Green TA, Alibhai IN, Unterberg S, Neve RL, Ghose S, Tamminga CA та ін. Індукція активуючих факторів транскрипції (ATFs) ATF2, ATF3 та ATF4 у присутніх ядра та їх регуляція емоційної поведінки. J Neurosci. 2008;28: 2025-2032. [PubMed]
48. Мефферт М.К., Балтимор Д. Фізіологічні функції для мозку NF-kappaB. Тенденції неврозу. 2005;28: 37-43. [PubMed]
49. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E та ін. Індукція ядерного фактора-каппаВ в ядрах при хронічному введенні кокаїну. J Neurochem. 2001;79: 221-224. [PubMed]
50. Russo SJ, Wilkinson MB, Mazei-Robison MS, Dietz DM, Maze I, Krishnan V та ін. Сигналізація ядерного фактора kappa B регулює морфологію нейронів та нагородження кокаїном. J Neurosci. 2009;29: 3529-3537. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
51. Асанума М, кадет JL. Індуковане метамфетаміном підвищення активності стригальної ДНК у стриптизованій NF-kappaB ослаблене у трансгенних мишей супероксиддисмутази. Brain Res Mol Brain Res. 1998;60: 305-309. [PubMed]
52. Christoffel DJ, Golden SA, Dumitriu D, Robison AJ, Janssen WG, Ahn HF та ін. Кіназа IκB регулює синаптичну та поведенчну пластичність, спричинену соціальним поразкою. J Neurosci. 2011;31: 314-321. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
53. Flavell SW, Kim TK, Gray JM, Harmin DA, Hemberg M, Hong EJ та ін. Геномний аналіз транскрипційної програми MEF2 виявляє синаптичні гени-мішені та вибір ділянки поліаденіляції, залежної від активності нейрона. Neuron. 2008;60: 1022-1038. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
54. Ambroggi F, Turiault M, Milet A, Deroche-Gamonet V, Parnaudeau S, Balado E та ін. Стрес та залежність: глюкокортикоїдний рецептор у дофаміноцептивних нейронах полегшує пошук кокаїну. Nat Neurosci. 2009;12: 247-249. [PubMed]
55. Kumar A, Choi KH, Renthal W, Цанкова Н.М., Theobald DE, Truong HT та ін. Ремоделювання хроматином є ключовим механізмом, що лежить в основі пластикату, що індукується кокаїном, у стриатумі. Neuron. 2005;48: 303-314. [PubMed]