Допамін і винагорода: гіпотеза анхедонії 30 років. (2008)

ПОВНА ВИВЧЕННЯ

PMCID: PMC3155128
NIHMSID: NIHMS314106
Рой А. Мудрий*
інформація про автора ► Інформація про авторські права та ліцензії ►
Остаточна редагована версія цієї статті видавця доступна за адресою Neurotox Res
Див. Інші статті у PMC cite опублікованої статті.
Перейти до:

абстрактний

Гіпотеза про anhedonia, що допамін головного мозку відіграє важливу роль у суб'єктивному задоволенні, пов'язаному з позитивною винагородою, покликана привернути увагу психіатрів до зростаючих доказів того, що допамін відіграє важливу роль у об'єктивній підкріпленні та стимулюючої мотивації, пов'язаної з їжею та водою. , винагорода стимулювання мозку, а також психомоторний стимулятор і опіатні винагороди. Гіпотеза звертає увагу на очевидний парадокс, що нейролептики, лікарські засоби, що використовуються для лікування стану, пов'язаного з анедонією (шизофренією), послаблюють у лабораторних тварин позитивне підкріплення, яке ми зазвичай асоціюємо із задоволенням. Гіпотеза пройшла лише короткий інтерес для психіатрів, які вказали, що дослідження на тваринах відбилися гострий дії нейролептиків, тоді як лікування шизофренії є результатом нейроадаптації хронічний введення нейролептиків і те, що нейролептики полегшують позитивні симптоми шизофренії, а не негативні симптоми, що включають анедонію. Можливо, з цих причин гіпотеза мала мінімальний вплив у психіатричній літературі. Однак, незважаючи на свою обмежену евристичну цінність для розуміння шизофренії, гіпотеза анхедонії мала значний вплив на біологічні теорії підкріплення, мотивації та залежності. Допамін головного мозку відіграє дуже важливу роль у зміцненні звичок відповіді, умовних переваг і синаптичної пластичності в клітинних моделях навчання і пам'яті. Поняття, що допамін відіграє домінуючу роль у підкріпленні, є фундаментальним для теорії психомоторного стимулювання наркоманії, більшості нейроадаптаційних теорій наркоманії, а також до сучасних теорій умовного підкріплення та передбачення винагороди. Правильно зрозумілий, він також є фундаментальним для новітніх теорій мотивації стимулювання.

Ключові слова: Допамін, винагорода, зміцнення, мотивація, анедондія
Перейти до:

ВСТУП

Гіпотеза анедонії про нейролептичну дію (Мудрий, 1982) з моменту свого створення ()Wise та інші, 1978), наслідком більш широких гіпотез, допамінових гіпотез про винагородуМудрий, 1978) або посилення (Fibiger, 1978). Гіпотези дофаміну самі по собі були відхиленнями від більш ранньої катехоламінергічної теорії, норадренергічної теорії винагороди (Stein, 1968). У цьому огляді розглядаються фон, первісна реакція та поточний стан взаємопов'язаних гіпотез дофаміну: гіпотеза дофаміну про винагороду, гіпотеза допаміну підкріплення та гіпотеза анхедонії про нейролептичну дію.

Перейти до:

ГІПОТЕЗИ

Поняття про те, що поведінка тварин контролюється винагородою і покаранням, звичайно, старше за історію (Платон приписував його старшому братові). Поняття про те, що ідентифікований механізм мозку підпорядковує цю функцію, міцно закріпився за біологічним фактом шляхом знаходження Олдс і Мілнер (1954) що щури будуть працювати на електростимуляцію деяких, але не інших областей переднього мозку. Це призвело до постулату Olds (1956) «центрів задоволення» в бічному гіпоталамусі та суміжних областях мозку. Дослідження стимуляції мозку Сем-Якобсен (1959) та Heath (1963) підтвердили, що люди будуть працювати для такої стимуляції і вважають її приємною (Хіт, 1972). Олдс (Олдс і Олдс, 1963) відобразив більшу частину мозку щурів для сайтів винагород і навіть як його титульну фразу "центри задоволення" (Олдс, 1956) захоплював уми покоління студентів, він думав не про ізольованих центрах так багато, як про взаємопов'язані елементи схеми (Олдс, 1956; 1959; Олдс і Олдс, 1965). Olds (1956) припускав, що це спеціалізовані схеми, які "будуть збуджені задоволенням основних спонукань - голоду, сексу, спраги тощо".

Перші натяки на те, що нейротрансмітери можуть носити пов'язані з винагородою сигнали в мозку, походять від фармакологічних досліджень. Olds and Travis (1960) та Stein (1962) Встановлено, що транквілізатори резерпіну і хлорпромазину різко послаблюють внутрішньочерепну самостимуляцію, в той час як стимулюючий амфетамин потенціює його. Іміпрамін підсилює дію амфетаміну (Stein, 1962). Відомо, що резерпін виснажує мозок норадреналіну, хлорпромазин, як відомо, блокує норадренергічні рецептори, амфетамін, як відомо, є нолареналіном, і іміпрамін, як відомо, блокує норадренергічний зворотний захоплення. Багато в чому на основі цих фактів і розташування місць винагороди відносно норадренергічних клітин і волокон, Stein (1968) Запропоновано, що функція винагороди була опосередкована норадренергічним шляхом, що виникає в стовбурі мозку (цікаво, що Stein спочатку ідентифікував групу клітин A10, яка виявилася допамінергічною, а не норадренергічними нейронами, як первинне походження цієї системи). Продовжуючи свою гіпотезу, CD Мудрий і Штейн (1969; 1970) виявили, що інгібування дофамін-β-гідроксилази ферментом, що перетворює допамін в норадреналін, - скасовано самостимуляцію і усунуто підвищує швидкість дію амфетаміну; інтравентрикулярне введення l-норепинефрин відновив самостимуляцію і відновив здатність дофаміну сприяти цьому.

Під час початкового формулювання норадренергічної теорії винагороди дофамін був відомий як норадренергічний попередник, але не як передавач. Однак приблизно в цей час Carlsson та інші (1958) висловив припущення, що дофамін може бути власним нейромедіатором. Відкриття того, що норадреналін і допамін мають різні розподіли в нервовій системі (Carlsson, 1959; Carlsson і Hillarp, ​​1962), підтвердили це припущення, і сайти винагороди в області дофаміновмісних клітин середнього мозку привели Кроу та інших, щоб припустити, що два передавачі катехоламіну в схемі переднього мозку - норадреналін і допамін - можуть кожен надавати функцію винагороди (Ворона, 1972; Ворона та інші, 1972; Phillips і Fibiger, 1973; Німецька та Боуден, 1974).

Докази того, що зрештою виключили важливу роль норадреналіну в стимуляції мозку і залежної винагороди від наркотиків, почали накопичуватися з двох джерел: фармакології та анатомії. Фармакологічна проблема полягала в тому, чи селективні блокатори норадренергічних препаратів або виснаження порушували функцію винагороди або просто порушували продуктивність тварин. Наприклад, Рулон (1970) повідомили, що інгібування норадренергічного синтезу порушує самостимуляцію, роблячи тварин сонними; пробудження їх відновило поведінку на деякий час, поки тварини знову не заснулиРулон, 1970). Антагоністи норадренергічних рецепторів чітко порушують внутрішньочерепну самостимуляцію способами, що вказують на знищення чутливості, а не на втрату чутливості до винагороди (Fouriezos та інші, 1978; Франклін, 1978). Крім того, норадренергічні антагоністи не змогли порушити внутрішньовенне (IV) самостійне введення амфетаміну (Yokel і Wise, 1975; 1976; Ріснер і Джонс, 1976) або кокаїну (де Віт і мудрий, 1977; Ріснер і Джонс, 1980). Крім того, ураження норадренергічних волокон дорсального пучка не вдалося порушити самостимуляцію стимулюючими електродами поблизу локусу coeruleus, де відбувається пучок, або в бічному гіпоталамусі, через який проектується пучок (Корбетт та інші, 1977). Нарешті, ретельне відображення ділянки локусу coeruleus та траєкторії дорсальних волокон норадренергічного пучка, що виникають там, виявило, що позитивні сайти винагороди в цих областях не відповідають точному розташуванню гістохімічно підтверджених норадренергічних елементів (Corbett і Wise, 1979).

З іншого боку, коли селективні антагоністи для дофамінових рецепторів стали доступними, докази почали накопичувати, що блокада дофамінових рецепторів порушувала самостимуляцію способами, які передбачали девальвацію винагороди, а не погіршення продуктивності. Спостерігалося значне раннє занепокоєння, що вплив антагоністів допаміну - нейролептиків - був насамперед руховим порушенням (Fibiger та інші, 1976). Наше перше дослідження в цій області не підлягало такому тлумаченню, оскільки продуктивність у нашому завданні була посилена, а не порушена нейролептиками. У нашому дослідженні щурів навчали важелю-пресу для IV ін'єкцій амфетаміну, препарату, що викликає вивільнення кожного з чотирьох моноаминных нейротрансмітерів - норадреналіну, адреналіну, дофаміну і серотоніну. Ми готували тварин до самостійного введення амфетаміну IV і викликали селективними антагоністами для адренергічних або допамінергічних рецепторів. Тварини, які отримували низькі і середні дози селективних антагоністів допаміну, просто збільшували свою відповідь (так само, як і тварини, які отримували дози амфетаміну нижче норми), у той час як тварини, які отримували високі дози, збільшували відповідь протягом перших годин або двох, але після цього періодично реагували (як у тварин тестували з сольовим розчином, заміщеним амфетаміном (Yokel і Wise, 1975; 1976). Подібні ефекти спостерігалися у щурів, які використовували кокаїн (\ tде Віт і мудрий, 1977). Дуже різні ефекти спостерігалися у селективних антагоністів норадренергічних препаратів; ці препарати зменшувалися, починаючи з самого початку сеансу, і не призводили до подальшого зниження, оскільки тварини заробляли і відчували цей препарат в такому стані (Yokel і Wise, 1975; 1976; де Віт і мудрий, 1977). Збільшення реагування на винагороду за лікарські засоби, очевидно, не може бути пов'язане з порушенням продуктивності. Результати інтерпретували як відображення зниження корисної ефективності амфетаміну і кокаїну, так що тривалість винагороди від даної ін'єкції була зменшена дофамінергічними, але не норадренергічними антагоністами.

Паралельно з нашими фармакологічними дослідженнями нагороди психомоторного стимулятора ми провели фармакологічні дослідження нагороди стимуляції мозку. Тут, однак, антагоністи дофаміну, як і зниження винагороди, зменшують, а не збільшують важіль-пресування. Причина того, що нейролептики зменшують реакцію на стимуляцію мозку і збільшують відповідь на психомоторні стимулятори, є цікавими і тепер зрозумілими (Лепоре і Франклін, 1992), але в той час було запропоновано зменшити відповідь на паркінсонічні побічні ефекти дофамінергічних порушень (Fibiger та інші, 1976). Час нашого пошуку виявився виключеним з цього пояснення. Ми відстежували тимчасову реакцію у добре підготовлених тварин, які попередньо обробляли антагоністами дофаміну пімозидом або бутакламолом. Ми виявили, що тварини реагували нормально в початкові хвилини кожної сесії, коли вони очікували нормального винагороду від попереднього анамнезу, але вони сповільнювали або припиняли відповідь, залежно від дози нейролептиків, як і тварини, невиразно випробувані в умовах зниженої дози. нагорода (Fouriezos і Wise, 1976; Fouriezos та інші, 1978). Тварини, попередньо оброблені феноксибензаміном з норадренергічним антагоністом, навпаки, від самого початку сеансу демонстрували пригнічене натискання важеля, і вони не сповільнювалися далі, оскільки вони заробляли і відчували корисну стимуляцію. У тварин, які отримували феноксибензамін, продуктивність була низькою, але вона не погіршувалася, оскільки тварини отримували досвід з винагородою під час дії препарату.

Те, що дофамінергічні, але не норадренергічні антагоністи погіршували здатність винагороди підтримувати мотивовану реакцію, було підтверджено у тварин, які пройшли тестування на дискретному пробі. Тут тварини проїхали двометровий прохід від стартової коробки до ящика для воріт, де вони могли натискати, на кожному з випробувань 10 на добу, за 15 пів-секундної поїздки стимулювання мозку. Після декількох днів навчання тварин випробовували після нейролептичної попередньої обробки. Протягом випробувань 10 у стані нейролептиків, тварини перестали залишати стартову коробку відразу ж, коли двері відкривалися, припиняли біг швидко і безпосередньо до ворітної коробки, і припиняли важіль-натискання для стимуляції. Важливо, однак, відповідь на засвоєння - отримання стимуляції після того, як вони досягли відповіді на коробку воріт - погіршилася перед інструментальними відповідями - залишивши стартову коробку і запустивши алею, погіршилася. Тварини залишили стартову коробку з нормальною латентністю для перших випробувань 8, пройшли нормально тільки для перших випробувань 7, і прижимали при нормальних показниках тільки для перших випробувань 6 на сеансі нейролептичного тестування. Таким чином, тварини виявляли ознаки розчарування у винагороді - вказували на зменшення відповіді в коробці воріт - перед тим, як вони показали будь-яку відсутність мотивації, зазначеної підходом у відповідь.

Ці результати самостимуляції були знову несумісні з можливістю того, що наші дози нейролептиків просто викликали моторний дефіцит. На початку сеансу тварини показували нормальну пропускну здатність і продовжували пробігати по прохідній лінії на піковій швидкості до тих пір, поки вони не виявили ознак розчарування нагородою в коробці воріт. Більш того, в експериментах з натисканням на важелі тварини, оброблені нейролептиком, іноді вискакували зі своїх відкритих тестових камер і ненадійно балансували по краю стінок фанери; таким чином, тварини все ще мали гарну моторну силу і координацію (Fouriezos, 1985). Крім того, тварини, які отримували нейролептик, які перестали відповідати через кілька хвилин, не зробили цього через виснаження; вони повторно ініціювали нормальне реагування, коли були представлені передбачувані екологічними стимуламиFouriezos і Wise, 1976; Франклін і Маккой, 1979). Більше того, після гасіння однієї навченої відповіді на нагороду стимуляції мозку щури, які отримували нейролептик, ініціюють, з нормальною силою відповіді, альтернативну, попередньо вивчену, інструментальну відповідь для однієї і тієї ж винагороди (вони потім проходять послідовне згасання другої відповіді: Галлістель та інші, 1982). Нарешті, помірні дози нейролептиків, що пом'якшують винагороду, не накладають зниженої стелі відповіді, як це робиться на зміни вимог до продуктивності (Едмондс і Галлістель, 1974); скоріше, вони лише збільшують кількість стимулювання (винагороди), необхідного для мотивації реагування на звичайні максимальні ставки (Галлістель і Каррас, 1984). Ці фармакологічні дані свідчать про те, що будь-які побічні дефіцити, які вони можуть викликати, нейролептичні препарати знецінюють ефективність стимуляції мозку і стимулів психомоторного стимулювання.

Паралельно з нашими фармакологічними дослідженнями ми ініціювали дослідження анатомічного картування з двома перевагами порівняно з попередніми підходами. По-перше, ми використовували рухомий електрод (Мудрий, 1976), щоб ми могли перевірити кілька сайтів стимуляції в кожній тварині. У кожній тварині ми мали анатомічні контролі: неефективні ділянки стимуляції вище або нижче локусів, де стимулювання було корисним. Рухи електродів 1 / 8 мм часто були достатніми для того, щоб забрати кінчик електрода з ділянки, де стимуляція не була корисною для місця, де вона знаходилася, або навпаки. Це дозволило виявити дорсально-вентральні межі схеми винагороди в межах вертикального проникнення електродів у кожну тварину. По-друге, ми скористалися новим гістохімічним методом (Блум і Баттенберг, 1976) виявити межі катехоламінових систем в одному і тому ж гістологічному матеріалі, який показав електродну доріжку. Попередні дослідження покладалися на сайти з одним електродом у кожній тварині і на порівняння між гістологічними зрізами, що пофарбовані в ниссл, і лініями, що показують розташування катехоламінових систем. Наші дослідження картування показали, що межі ефективних зон стимуляції не відповідають кордонам груп норадренергічних клітин або пучків волокон (Corbett і Wise, 1979) і відповідали кордонам груп дофамінових клітин у вентральній тегментальній області і substantia nigra pars compacta (Corbett і Wise, 1980) і pars lateralis (Мудрий, 1981). У той час як подальша робота поставила питання про те, чи стимулює стимулювання активує високопорогові катехоламінові системи безпосередньо або, скоріше, активує їх низькопорогові вхідні волокна (Галлістель та інші, 1981; Bielajew і Shizgal, 1986; Yeomans та інші, 1988), дослідження картографування, як правило, зосереджували увагу на допамінових системах, а не на норадреналінових системах як субстрати винагороди.

Термін "ангедонія" вперше був введений стосовно досліджень продовольчої винагороди (Wise та інші, 1978). І знову ми виявили, що коли добре навчені тварини були вперше випробувані в помірних дозах антагоніста допаміну, вони ініціювали нормальну реакцію на їжу. Дійсно, тварини, попередньо оброблені пімозидом, відповіли на стільки ж (при 0.5 мг / кг), або майже стільки ж (при 1.0 мг / кг) першого дня при лікуванні пімозидом, як це робили, коли їжа давала у відсутності пімозиду. Проте, коли перекваліфікували протягом двох днів і потім повторно випробовувалися під пімозидом, вони знову нормально реагували на ранню частину своїх сеансів 45-min, але перестали відповідати раніше, ніж зазвичай, і їх загальна відповідь на цю другу сесію була значно нижчою, ніж на без дня введення препарату або в перший день тестування пімозиду. Коли перекваліфікували і випробували третій і четвертий раз під пімозидом, тварини все ще ініціювали відповідь нормально, але перестали відповідати прогресивно раніше. Нормальна відповідь протягом перших кількох хвилин кожної сесії підтвердила, що дози пімозиду не просто виснажують тварин; зменшення відповіді після дегустації харчового продукту в стані пімозиду припустило, що корисний (реакція на підтримку) ефект харчування був знецінений при блокуванні дофамінової системи.

У цьому дослідженні групу порівняння тренували так само, але цих тварин просто не нагороджували в чотири «тестові» дні, коли експериментальні групи попередньо обробляли пімозидом. Подібно до того, як у перший день тварини, оброблені пімозидом, натискали нормальний 200 разів на харчові гранули, так само як і тварини без винагороди натискали нормальні 200 разів, незважаючи на відсутність нормальної винагороди за їжу. У наступні дні тестування, однак, натискання важелів у групі, що не отримувала винагороди, знизилося до 100, 50 та 25 відповідей, що свідчило про очікуване зниження стійкості до вимирання, що відповідало моделі, що спостерігається у тварин, які отримували пімозид. Подібна закономірність у послідовних тестах спостерігається, коли тварин, дресированих під депривацією, тестують кілька разів в умовах насичення; уперше випробувані тварини відповідають і їдять їжу, яка була у вільному доступі до або під час тесту. Подібно звичному натисканню на важіль у наших тварин, які отримують пімозид або не отримують винагороди, харчування за звички, яке харчується під насиченням, поступово зменшується при повторних тестуваннях. Морган (1974) назвав поступове погіршення реакції на насичення "стійкістю до насичення", звертаючи увагу на паралель із стійкістю до вимирання. У всіх трьох станах - реагування при нейролептиках, реагування при ненагородженні та реагування при насиченні - поведінка визначається звичкою до реакції, яка занепадає, якщо не підтримується звичайним підкріпленням. У нашому експерименті додаткова група порівняння встановила, що не було послідовного виснажливого ефекту повторного тестування з пімозидом, препаратом з тривалим періодом напіввиведення, який підлягав секвестрації жиром. Тварини цієї групи отримували пімозид у своїх домашніх клітках, але не проходили тестування протягом перших трьох «тестових днів»; їм дозволялося натискати на важіль для їжі лише після четвертої серії ін’єкцій пімозиду. Ці тварини жадібно реагували на їжу після четвертої обробки пімозидом, як і тварини, яким було надано можливість натискати на їжу, коли вони вперше отримували пімозид. Таким чином, відповідь у тесті 4 залежав не тільки від того, що в минулому був пімозидом, але і від того, що було пробував їжу в минулому в умовах пімозиду. Щось у пам’яті харчового досвіду при застосуванні пімозиду, а не лише одного пімозиду, спричинило поступово припинення реакції, яке спостерігалося при повторних тестах на пімозид. Той факт, що попередньо оброблені пімозидом тварини жадібно реагували на їжу, поки вони не скуштували їх у стані пімозиду, привів нас до постулату, що їжа не була такою приємною за умов пімозиду. Суттєвою особливістю девальвації винагороди за пімозид було зафіксовано раніше в зауваженні Джорджа Фур'єзоса у зв'язку з нашими експериментами щодо стимуляції мозку: "Пімозид виймає поштовхи з вольт".

Ранні питання

Офіційна заява про анедонію з'явилася через кілька років після досліджень у сфері харчової винагороди в журналі, в якому були опубліковані коментарі разом з оглядовими статтями (Мудрий, 1982). Дві третини початкових коментарів або заперечили гіпотезу, або запропонували альтернативу (Мудрий, 1990). Здебільшого, основні аргументи проти початкової гіпотези апелювали до моторних або інших дефіцитів продуктивності (Звільнилися і Zec, 1982; Koob, 1982; Gramling та інші, 1984; Ahlenius, 1985). Це були аргументи, спрямовані на висновок, що нейролептики викликали зниження працездатності для продуктів харчування або стимулювання мозку, але, здебільшого, не стосувалися того факту, що нейролептики порушували підтримку, а не ініціювали відповідь. Вони також не змогли врахувати той факт, що, коли тварини, які отримували нейролептичні препарати, перестали відповідати на їх відповідь, їх можна було відновити, піддавши їх попередньо обумовленим стимулювальним стимулам (Fouriezos і Wise, 1976; Франклін і Маккой, 1979). Ці аргументи не можуть бути примирені з тим, що таке відновлення відповідає сам мав явне вимирання. Нарешті, вони не зверталися до того, що нейролептики викликали компенсаторні збільшується у важільному пресуванні за винагороду за амфетаміном і кокаїном (Yokel і Wise, 1975; 1976; де Віт і мудрий, 1977).

Найбільш важливі докази проти гіпотези двигуна були розроблені перед формальним твердженням гіпотези анхедонії. Папір (Wise та інші, 1978) як і раніше постійно цитується, але, ймовірно, рідко читається в оригіналі. Оригінальні висновки підсумовані вище, але вони продовжують уникати уваги більшості інших прихильників моторних гіпотез (або інших гіпотез делімітації); з цієї причини оригінальну статтю досі варто прочитати. Найважливішими знахідками є те, що помірні дози нейролептиків лише сильно послаблюють реакцію на їжу після того, як тварина має досвід роботи з їжею під впливом нейролептиків. Якщо у тварини був досвід роботи з нейролептиком у відсутності їжі, його подальший вплив на відповідь на їжу мінімальний; однак, після досвіду з їжею під впливом нейролептиків, ефект нейролептика стає прогресивно сильнішим. Подібні ефекти спостерігаються тоді, коли потрібні єдині інструментальні відповіді тварини - збір продуктів, жування та ковтання (Wise and Colle, 1984; Wise і Raptis, 1986).

Деякі критики гіпотези анхедонії були більш семантичними, ніж істотними. Незважаючи на те, що наслідки нейролептиків не можна пояснити простою руховою дебілітацією, кілька авторів запропонували інші назви для цього стану. Katz (1982) назвав це "гедонічним збудженням"; Лібман (1982) назвали це «нейролептотезією»; Rech (1982) назвали це "нейролепсисом" або "притупленням емоційної реактивності"; Kornetsky (1985) назвав це проблемою "мотиваційного збудження"; і Koob (1982) запитав питання, назвавши це проблемою мотора "вищого порядку". Різні зауваження по-різному стосувались гіпотези про ангедонію, гіпотези підкріплення та гіпотези винагороди.

Анхедонія

Гіпотеза ангедонії насправді була наслідком гіпотези про те, що дофамін важливий для об'єктивно вимірюваної функції винагороди. Початковим твердженням гіпотези було те, що нейролептичний пімозид ", здається, вибірково притупляє корисний вплив їжі та інших гедонічних подразників" (Мудрий, 1978). Це була насправді не гіпотеза про суб'єктивно пережиту ангедонію, а скоріше гіпотеза про об'єктивно виміряну функцію винагороди. Вперше гіпотеза була фактично позначена як "гіпотеза ангедонії" (Мудрий, 1982), було сказано таким чином: «найтонший і найцікавіший ефект нейролептиків - це селективне послаблення мотиваційного збудження, яке (а) є критичним для цілеспрямованої поведінки, (б) зазвичай викликається підсилювачами та пов'язаними з ними стимулами навколишнього середовища, і (с ), як правило, супроводжується суб'єктивним переживанням насолоди ". Гіпотеза явно пов’язувала функцію дофаміну з мотиваційним збудженням та підкріпленням - двома основними властивостями винагороди - і передбачала лише часткову кореляцію із суб’єктивним переживанням задоволення, яке „зазвичай” супроводжує позитивне підкріплення.

Припущення, що допамін може бути важливим для задоволення, відбувалося частково з суб'єктивних повідомлень пацієнтів (Хілі, 1989) або нормальні предмети (Hollister та інші, 1960; Дзвоник і Вальд, 1977) з урахуванням нейролептичних методів лікування. Дисфорія, викликана нейролептиками, цілком узгоджується з припущенням, що вони послаблюють нормальне життя. Відповідно до цієї точки зору, наркотики, такі як кокаїн і амфетамін - наркотики, які, як припускають, викликають звикання, принаймні частково через ейфорію, яку вони викликають (Бієрот, 1980) - підвищення рівня позаклітинного дофаміну (vanRossum та інші, 1962; Аксельрод, 1970; Carlsson, 1970). Повідомлялося, що нейролептичний пімозид, конкурентний антагоніст дофамінових рецепторів (і нейролептик, який використовувався в наших дослідженнях на тваринах), знижує ейфорію, викликану амфетаміном у людини (Jönsson та інші, 1971; Gunne та інші, 1972).

Здатність нейролептиків блокувати суб'єктивні ефекти ейфорії була поставлена ​​під сумнів на підставі клінічних повідомлень про продовження зловживання амфетаміном та кокаїном у хворих на шизофренію, які отримували нейролептики, і на основі більш пізніх досліджень суб'єктивних ефектів нормальних людей, які отримували нейролептик. . Клінічні спостереження важко інтерпретувати через компенсаторні адаптації до хронічної блокади дофамінових рецепторів і через мінливість прийому ліків, дозу нейролептиків і відповідність лікуванню в періоди використання стимуляторів. Останні контрольовані дослідження впливу пімозиду на ейфорію амфетаміну (Брауер і де Віт, 1996; 1997) також є проблематичними. По-перше, є питання дози пімозиду: висока доза ранніх дослідників була 20 мг (Jönsson та інші, 1971; Gunne та інші, 1972), тоді як, зважаючи на стурбованість екстрапірамідними побічними ефектами, високі дози в більш пізніх дослідженнях були 8 мг. Більш важкими є відмінності в лікуванні амфетаміном між оригінальними та останніми дослідженнями. У початкових дослідженнях 200 мг амфетаміну вводили внутрішньовенно звичайним користувачам амфетаміну; у більш пізніх дослідженнях, 10 або 20 mg давалися нормальним добровольцям через рот у капсулах. Потрібно задатися питанням, чи відчувають себе і оцінюють ті ж ейфорії від своїх капсул 20 мг, як нормальні добровольці відчувають хронічні користувачі амфетаміну після ін'єкції 200 мг IV (Грейс, 2000; Volkow і Swanson, 2003).

Ідея, що нейролептики послаблюють задоволення від харчової винагороди, також була оскаржена на основі досліджень із щурів (Treit і Berridge, 1990; Печіна та інші, 1997). Тут виклик базувався на тесті смакової реактивності, імовірно, випробування гедонічного впливу солодкого смаку (Berridge, 2000). Тест був використаний для прямого оспорювання гіпотези, згідно з якою «пімозид та інші антагоністи дофаміну виробляють ангедонію, специфічне зниження здатності до чуттєвого задоволення» (Печіна та інші, 1997, стор. 801). Однак цей виклик піддається серйозним застереженням: “Коли смакова реактивність використовується як міра“ симпатії ”чи гедонічного впливу, важливо чітко усвідомлювати потенційну плутанину. Використання таких термінів, як "подобається" та "не подобається" НЕ обов'язково мають на увазі, що смакові реактивні візерунки відображають суб'єктивний досвід задоволення виробляється харчовим продуктом »(Berridge, 2000, стор. 192, наголос, як в оригіналі), і що “Ми поставимо“ симпатії ”та“ бажання ”у лапки, оскільки наше вживання значно відрізняється від звичайного вживання цих слів. За своїм звичайним значенням ці слова, як правило, позначають суб’єктивний досвід свідомого задоволення чи свідомого бажання »(Berridge і Robinson, 1998, стор. 313). Тест на смакову реактивність здається малоймовірним, щоб безпосередньо виміряти суб'єктивну насолоду від їжі, оскільки "нормальна" смакова реактивність у цій парадигмі спостерігається у щурів-декортикатів (Гриль і Норгрен, 1978) і подібні реакції спостерігаються у дітей з аненцефалією (Штайнер, 1973). Таким чином, виходить, що початкова інтерпретація тесту на смакову реактивність (Berridge і гриль, 1984) було правильним: тест вимірює фіксовані схеми дії прийому їжі або відмови від їжі - більше ковтання, ніж усмішки - відображає гедонічний вплив лише настільки, наскільки відображає позитивну або негативну валентність рідини, що вводиться в рот пасивної тварини.

Anhedonia vs Підсилення

Гіпотеза анхедонії була заснована на спостереженні, що різноманітні нагороди не змогли підтримати нормальний рівень інструментальної поведінки у добре навчених, але невролептичних тварин. Це не сприймалося як доказ нейролептично індукованої анедонії, а скоріше доказ нейролопто-індукованого ослаблення позитивного підкріплення. При лікуванні нейролептиків тварини показали нормальну ініціацію, але прогресуючі зниження у відповіді як на повторних, так і на повторних випробуваннях, і ці зменшення паралельно за схемою, якщо не в ступені, подібні зменшення спостерігалися у тварин, яким просто дозволяли реагувати в умовах ненагородження (Wise та інші, 1978). Більше того, було виявлено, що наївні щури не вчаться прижиматися до харчових продуктів, якщо їх попередньо обробляли нейролептиком для проведення тренувань (Мудрий і Шварц, 1981). Таким чином, звикаючий ефект їжі сильно послаблюється блокадою дофаміну. Ці висновки не були поставлені під сумнів, але скоріше були скопійовані критиками того, що було названо гіпотезою про anhedonia (Томбо та інші, 1979; Mason та інші, 1980), які стверджували, що в їх умовах нейролептики викликають дефіцит продуктивності вище і далі чіткий дефіцит підкріплення. Враховуючи той факт, що нейролептики блокують усі дофамінові системи, деякі з яких вважаються залученими в моторну функцію, це не було нічого дивного або суперечливим (Мудрий, 1985).

Очевидні подібності між наслідками ненагородження та наслідками винагороди при нейролептичному лікуванні далі ілюструються двома набагато більш тонкими парадигмами. Перший - це парадигма часткового підкріплення. Добре відомо, що тварини частіше реагують на вимирання, якщо вони навчені не очікувати від кожної відповіді. Що тварини більше реагують на вимирання, якщо вони пройшли навчання за переривчастим підкріпленням, відомо як ефект часткового посилення армування (Роббінс, 1971). Еттенберг і Кемп виявили часткові ефекти екстинкції підсилення з нейролептичними проблемами, пов'язаними з харчовими та водонавченими звичками відповіді. Вони випробовували тварин під час гасіння злітно-посадкової смуги після тренування в кожній з трьох умов. Тварини, позбавлені харчових продуктів або води, пройшли навчання, один випробування на день, щоб запустити 155 см на прямій алеї для їжі (Ettenberg and Camp, 1986b) або води (Еттенберг і табір, 1986a) нагорода. Одна група проходила навчання за “безперервним” графіком підкріплення; тобто вони отримували призначену їм винагороду за кожен із 30 днів навчання. Друга група пройшла навчання під частковим підкріпленням; вони отримали призначену нагороду лише 20 із 30 навчальних днів; протягом 10 днів, випадково розташованих у періоді тренувань, тварини не виявили їжі та води, коли прибули до воріт. Третя група отримувала їжу або воду під час кожного випробування, але періодично лікувалась нейролептиком галоперидолом; на 10 своїх тренувальних випробуваннях вони виявили їжу або воду в ящику для воріт, але, попередньо оброблені галоперидолом у ці дні, вони відчули їжу або воду в умовах блокування рецепторів дофаміну. Наслідки цих тренувальних схем оцінювались у 22 наступних щоденних випробуваннях "вимирання", в яких кожній групі дозволяли виступати, але не отримували винагороди в поле для воріт. Усі тварини бігали поступово повільніше, оскільки тривали випробування на вимиранні. Однак продуктивність тварин, яких тренували в умовах умовного підкріплення, погіршувалась набагато швидше з дня на день, ніж продуктивність тварин, які навчались в умовах часткового підкріплення. Тварини, які проходили дресирування в умовах «часткового» галоперидолу, також витримували більше, ніж тварини, які постійно тренувались підкріплюватися; переривчасті галоперидолові тварини мали час затримки та час роботи, які були однаковими з тваринами, дресированими під частковим посиленням. Тобто, тварини, попередньо оброблені галоперидолом на 1/3 своїх тренувальних днів, виконувались під час вимирання, як ніби вони не отримували винагороди на 1/3 своїх тренувальних днів. Тут неможливо зіпсувати дебілізацію, по-перше, тому що продуктивність тварин, оброблених галоперидолом, була кращою, ніж у контрольних тварин, а по-друге, тому що галоперидол не давали в дні тестування, а лише в деякі дні тренувань.

Друга тонка парадигма - це парадигма дискримінації наркотиків з двома важелями. Тут тварини навчаються продовжувати реагувати на один з двох важелів до тих пір, поки цей важіль дає винагороду за їжею, і перейти до іншого важеля, коли більше не винагороджується. При малих дозах галоперидолу тварини незрозуміло переходять до неправильного важеля, як якщо б вони не заробляли їжу з їх початковим важелем.Colpaert та інші, 2007). Тобто щури, оброблені галоперидолом, які заробляли їжу на початковому важелі, діяли як звичайні щури, які не могли заробляти їжу на початковому важелі. Це не було відображенням певної форми галоперидол-індукованого моторного дефіциту, тому що докази того, що їжа не була корисною при галоперидолі, стосувалася не відсутності відповіді, а започаткування реакції: відповіді на другий важіль.

Таким чином, все більш очевидно, що, що б вони ще не робили, нейролептики зменшують посилення ефективності ряду нормально позитивних винагород.

Посилення проти мотивації

Останній виклик гіпотезі anhedonia походить від теоретиків, які стверджують, що первинним мотиваційним дефіцитом, викликаним нейролептиками, є дефіцит приводу або мотивації знайти або заробити винагороду, а не підкріплення, яке супроводжує отримання винагороди (Berridge і Robinson, 1998; Salamone і Correa, 2002; Робінсон та інші, 2005; Бальдо і Келлі, 2007). Припущення про те, що дофамін відіграє важливу роль у мотиваційному збудженні, насправді було підкреслено сильніше в оригінальному викладі гіпотези анхедонії, ніж сама анхедонія: «найтонший та найцікавіший ефект нейролептиків - це селективне послаблення мотиваційного збудження, яке є (а) критично для цілеспрямованої поведінки ... "(Мудрий, 1982). Те, що підвищення рівня позаклітинного дофаміну може мотивувати вивчені послідовності поведінки, мабуть, найкраще ілюструється ефектом "праймінгу", який спостерігається при безкоштовній винагороді тварині, яка тимчасово не відповідає на інструментальне завдання (Howarth і Deutsch, 1962; Пікенс і Харріс, 1968). Цей ефект найкраще ілюструється індукованим лікарським засобом відновленням відповіді у тварин, які зазнали повторних випробувань екстинкції (Стрейч і Гербер, 1973; де Віт і Стюарт, 1983). Одним з найпотужніших стимулів для відновлення реагування у тварин, які погасили кокаїн, що шукає, або звикання до пошуку героїну, є нетрудова ін'єкція бромокриптину агоністом допаміну (Wise та інші, 1990). Включення мотиваційного збудження є головною особливістю, що відрізняє допамінову гіпотезу від винагороди від більш вузької допамінової гіпотези посилення (Мудрий, 1989; 2004).

Хоча є достатньо доказів того, що допамін може посилювати або посилювати мотиваційне збудження, є однаково достатньо доказів того, що нейролептичні препарати не блокують нормальне мотиваційне збудження, яке забезпечується добре підготовленою твариною шляхом передбачувальних стимулів у навколишньому середовищі. Як обговорювалося вище, тварини, які отримували нейролептик, як правило, ініціюють звички відповіді нормально. Такі тварини починаються, але зазвичай не продовжують притискати, запускати або їсти в оперантних камерах, злітно-посадкових смугах або тестах для вільного годування. При даній задачі на дискретній злітно-посадковій смузі тварини, оброблені галоперидолом, працюють нормально під час дослідження, коли дається галоперидол; їх мотиваційний дефіцит з'являється лише наступного дня, коли галоперидол метаболізується і все, що залишається від лікування, є пам'ять випробування на лікування (McFarland і Ettenberg, 1995; 1998). Початкові сигнали не спроможні запустити біг по злітно-посадковій смузі для їжі або героїну не в той день, коли тварини знаходяться під впливом галоперидолу, а на наступний день, коли вони тільки пам'ятають, як це було на день галоперидолу. Таким чином, мотиваційне збудження тварини в день її отримання галоперидолу не піддається лікуванню; скоріше, це повинна бути пам'ять про деградовану винагороду, яка перешкоджає тварині на наступний день після лікування. Це найважливіше повідомлення з досліджень впливу нейролептиків на інструментальну поведінку в діапазоні завдань; нейролептики у відповідних дозах не заважають здатності вивчених стимулів до підбурювати мотивована поведінка до тих пір, поки подразники не почали втрачати здатність підтримувати що поведінка через досвід нагороди в нейролептичному стані (Fouriezos і Wise, 1976; Fouriezos та інші, 1978; Wise та інші, 1978; Wise і Raptis, 1986; McFarland і Ettenberg, 1995; 1998).

Це не означає, що допамін абсолютно не має відношення до мотивованої поведінки, тільки що сплески фазового допаміну, які викликані промоутерами (Шульц, 1998) на даний момент не потрібні для нормальної мотивації тварин з безкомпромісною історією підкріплення. Добре підготовлені тварини реагують за звичкою і роблять це навіть в умовах блокади дофамінових рецепторів. Якщо мозок дофамін є повністю виснажені, однак, дуже сильно впливають на мотивовану поведінку (Ungerstedt, 1971; Stricker і Zigmond, 1974). Це видно з досліджень мутантних мишей, які не синтезують допамін; ці тварини, як і тварини з експериментальними виснаженнями дофаміну, не можуть рухатися, якщо вони не викликаються болем або стресом, агоністом допаміну або дофамін-незалежним стимулятором кофеїну (Робінсон та інші, 2005). Таким чином, мінімальні рівні функціонального допаміну необхідні для всієї нормальної поведінки; тварини, знедолені дофаміном, як у пацієнтів, які страждають на допамінHornykiewicz, 1979), майже повністю неактивні, якщо не підкреслюєтьсяZigmond and Stricker, 1989). Серед первинних дефіцитів, пов'язаних з виснаженням дофаміну, є афагія та адипсія, які мають мотиваційні та моторні компоненти (Teitelbaum і Epstein, 1962; Ungerstedt, 1971; Stricker і Zigmond, 1974). Втім, блокування дозування нейролептиків не дає глибокої каталепсії, викликаної глибоким виснаженням дофаміну.

Аккумбенс проти інших допамінових термінальних полів

Поле дофамінового терміналу, яке найбільше уваги приділяє функції винагороди, є nucleus accumbens. Спочатку було звернуто увагу на ядро ​​accumbens, оскільки ураження цього, але не інших катехоламінових систем порушили самоконтроль кокаїну (Робертс та інші, 1977). Подальша увага приділялася припущенням про те, що nucleus accumbens septi слід вважати лімбічним розширенням смугастого тіла, а не продовженням перегородки (Nauta та інші, 1978a,b) і що це інтерфейс між лімбічною системою - концептуально пов'язаною з функціями мотивації і емоцій - і екстрапірамідною моторною системою (Mogenson та інші, 1980). Дослідження опіатної винагороди також свідчать про те, що мезолімбічна дофамінова система - система, що проектується переважно з вентральної тегментальної області до nucleus accumbens - це пов'язано з функцією винагороди. Було виявлено, що морфін у вентральній сегментній області активується (Gysling і Wang, 1983; Matthews і німецька, 1984), знявши їх (Джонсон і Північ, 1992), допамінергічні нейрони і мікроін'єкції морфіну в цьому регіоні підсилюють стимулювання мозкової стимуляції (Broekkamp та інші, 1976), виробляли кондиційні місця (Phillips і LePiane, 1980), і самостійно керувалися (Бозарт і Мудрий, 1981).

Одним із викликів гіпотезам допаміну стало те, що виключення з поразки nucleus accumbens не призвели до порушення всієї інструментальної поведінки (Salamone та інші, 1997). Окрім проблеми, що практично неможливо пошкодити ядро ​​накопичення вибірково і, в той же час, повністю, є й інші підстави припускати, що ураження ядра накопичення не повинні виключати всі мотиваційні дії дофаміну. По-перше, кокаїн безпосередньо самостійно вводиться не тільки в nucleus accumbens (Карлезон та інші, 1995; Ikemoto, 2003), але також - і ще більш жадібно - в медіальну префронтальну кору (Goeders і Сміт, 1983; Годери та інші, 1986) і нюховий горбок (Ikemoto, 2003). Внутрішньовенне винагороду кокаїну послаблюється не тільки мікроін'єкціями D1 антагоніст в область вентрального тегментала (Ранальді і Мудрий, 2001), а також подібними ін'єкціями в чорну субстанцію (Квінлан та інші, 2004). Нарешті, після випробування допаміну в дорсальному стриатуме підвищується консолідація навчання і пам'яті (Білий і Viaud, 1991), а дофамінова блокада в спинному стриатуме погіршує довгострокове потенціювання (клітинна модель навчання і пам'яті) в цьому регіоні (Centonze та інші, 2001). Потенціація консолідації пам'яті є, по суті, речовиною підкріплення (Landauer, 1969) і дофамін, здається, потенціює консолідацію пам'яті в спинному стриатуме і в багатьох інших структурах (Білий, 1989; Мудрий, 2004).

Таким чином, з різних причин гіпотеза дофаміну не повинна зводитися до гіпотези nucleus accumbens. Nucleus accumbens - це лише одне з полів дофамінових терміналів, причетних до функції винагороди.

Поточні питання

Незважаючи на те, що постійно накопичуються докази важливої ​​ролі дофаміну у функції винагороди, роль, яку ми спочатку узагальнили як "мотиваційне збудження", наше розуміння точного характеру цієї функції продовжує розвиватися в тонкості та складності. У недавній літературі, крім варіацій старої рухової гіпотези, виникли чотири проблеми.

Мотивація або зусилля?

Одна пропозиція, запропонована як прямий виклик гіпотезі анхедонії та гіпотезі дофаміну про винагороду (Salamone та інші, 1994; 1997; 2005) полягає в тому, що нейролептики зменшують не мотивацію чи підкріплення, а бажання тварини докладати зусиль (Salamone та інші, 2003). Ця пропозиція є лише смисловою. Бажання докласти зусиль - це суть того, що ми розуміємо під мотивацією або керуванням, першим елементом у початковому твердженні з гіпотези анхедонії з трьох частин (Мудрий, 1982).

Необхідні чи достатні?

Дослідження мутантних мишей, позбавлених дофаміну в дофамінергічних нейронах (але зберігши його в норадренергічних нейронах), показують, що допамін у мозку не є абсолютно необхідним для інструментального навчання, винагородженого їжею. Якщо їм дають кофеїн, миші з дефіцитом дофаміну можуть навчитися вибирати правильну руку Т-лабіринту для винагороди за їжею (Робінсон та інші, 2005). Це вказує на дофамін у мотиваційному збудженні, якого не вистачає у мишей, дефіцитних дофаміном, які не лікуються кофеїном, і вказує на те, що допамін не є необхідним для - хоча це зазвичай сприяє - корисному впливу їжі. Цікаво відзначити, однак, що кофеїн - необхідний, якщо мутантні миші повинні вести себе взагалі без допаміну - також відновлює відповідь на харчування, що втрачається після нейротоксичних уражень дофамінових нейронів у дорослих тварин (Stricker та інші, 1977). Механізм впливу кофеїну не до кінця зрозумілий, але кофеїн впливає на ті ж самі середні колючі стриатичні нейрони, які є звичайними нейрональними мішенями дофамінергічних волокон нігро-стриатиальних і мезо-лімбічних систем дофаміну. Він діє як інгібітор фосфодіестерази, що підвищує внутрішньоклітинний циклічний АМФ (Greengard, 1976) і як антагоніст аденозинових рецепторів (Снайдер та інші, 1981). Більш того, аденозинові рецептори, які блокуються кофеїном, зазвичай утворюють гетеромери з дофаміновими рецепторами і впливають на внутрішньоклітинні відповіді на вплив дофаміну на ці рецептори (нести та інші, 1997; Schiffmann та інші, 2007). Складні взаємодії рецепторів дофаміну та аденозину в смугастому тілі викликають можливість того, що кофеїн дозволяє вивчати в мишах, дефіцитних дофаміну, замінюючи дофамін на загальний або перекриваючий внутрішньоклітинний сигнальний каскад.

Прогнозування нагороди або винагороди?

Шульц і його колеги показали, що вентральні тегментальні нейрони дофаміну, що беруть участь у функції винагороди, реагують не тільки на винагороду за їжею, але, як результат досвіду, на прогнозування харчової винагороди (Ромо і Шульц, 1990; Люнгберг та інші, 1992). Як тварина дізнається, що екологічний стимул передбачає нагороду їжі, 200 мілісекундний вибух дофамінергічного нервового випромінювання, який спочатку був викликаний презентацією їжі, сам по собі пов'язується з стимулюючим стимулом, що передує їй. Якщо прогностичний стимул для харчових продуктів передбачає харчування лише на частині досліджень, то дофамінергічні нейрони розриваються, в меншій мірі, у відповідь як на предиктор, так і на їжу; чим сильніше ймовірність прогнозування, тим сильніше відповідь на предиктор і тим слабша реакція на подання їжі.

Той факт, що допамінергічні нейрони припиняють реагувати на саме їжу і замість цього реагують на прогностичні показники продовольства, піднімає питання про те, чи сам смак їжі не є лише нагородовим предиктором (Мудрий, 2002). Деякі смаки, здається, є безумовними підсилювачами від народження (Штайнер, 1974), але інші отримують мотиваційне значення через асоціацію свого смаку з їх наслідками після поглинання (Sclafani і Ackroff, 1994).

Дофамін і “штампування”.

Поняття "підкріплення" - це поняття "вбивання" асоціацій (Торндайк, 1898). Чи є асоціація між умовною і безумовним стимулом (Павлов 1928), стимул і відповідь (Торндайк, 1911), або відповідь і результат (Скіннер, 1937), підкріплення означає зміцнення асоціації через досвід. Інший спосіб дивитися на це полягає в тому, що підкріплення - це процес, який підвищує консолідацію пам'яті для об'єднання (Landauer, 1969). Дослідження дофамінергічної активації після випробування свідчать про те, що допамін служить для посилення або посилення сліду пам'яті для нещодавно досліджених подій і асоціацій, і що він робить це в різних полях терміналу дофаміну (Білий і Мілнер, 1992). Кілька рядків доказів (Рейнольдс та інші, 2001; Мудрий, 2004; Хайман та інші, 2006; Вілка та інші, 2007) тепер беруть до уваги модуляторну роль дофаміну в клітинних моделях навчання і пам'яті, що узгоджується з думкою про те, що допамін відіграє важливу роль у підкріпленні.

Перейти до:

ПОТОЧНИЙ СТАТУС

Хоча продовжують з'являтися зміни гіпотези анхедонії або гіпотези дофаміну про винагороду або підкріплення, гіпотеза, як це було спочатку зазначено, все ще охоплює сферу залучення дофаміну в мотиваційну теорію. Нормальні рівні допаміну в мозку важливі для нормальної мотивації, тоді як фазові висоти дофаміну відіграють важливу роль у підкріпленні, що встановлює звички реагування та штампи у зв'язку між нагородами та стимулами, що передбачають винагороду. Суб'єктивне задоволення є нормальним співвідношенням корисних подій, які викликають фазові підвищення дофаміну, але стресові події можуть також викликати підвищення дофаміну; таким чином, задоволення не є необхідним корелятом підвищень допаміну або навіть самого підкріплення (Келлехер і Морзе, 1968).

Перейти до:

посилання

  • Ahlenius S. Функціональний розгляд анатомічних зв'язків між базальними гангліями і таламусом свідчить про те, що антипсихотичні препарати гальмують ініціювання руху. Behav. Мозок Sci. 1985;8: 173-174.
  • Axelrod J. Amphetamine: метаболізм, фізіологічна диспозиція та її вплив на зберігання катехоламінів. У: Коста Е, Garattini S, редактори. Амфетаміни та відповідні сполуки. Нью-Йорк: Raven Press; 1970. С. 207 – 216.
  • Baldo BA, Kelley AE. Дискретне нейрохімічне кодування розрізнюваних мотиваційних процесів: погляди з контролю ядер горіння. Психофармаколь. 2007;191: 439-459. [PubMed]
  • Bellmaker RH, Wald D. Галоперидол в нормалах Br. J. Psychiatry. 1977;131: 222-223. [PubMed]
  • Berridge KC. Вимірювання гедонічного впливу у тварин і немовлят: мікроструктура зразків реактивної здатності афективного смаку. Неврологія. БіоБехав. Rev. 2000;24: 173-198. [PubMed]
  • Berridge KC, Гриль HJ. Ісохедонові смаки підтримують двовимірну гіпотезу смакових якостей. Апетит. 1984;5: 221-231. [PubMed]
  • Berridge KC, Robinson TE. У чому полягає роль допаміну в нагороді: гедонічний вплив, нагорода навчання або стимулююче відзначення? Brain Res. Rev. 1998;28: 309-369. [PubMed]
  • Bielajew C, Shizgal P. Докази, що включають низхідні волокна при самостимуляції медіального переднього мозку. J. Neurosci. 1986;6: 919-929. [PubMed]
  • Бієрот Н. Залежність від задоволення: біологічна і соціально-психологічна теорія залежності. У: Lettieri DJ, Sayersand M, Pearson HW, редактори. Теорії зловживання наркотиками: окремі сучасні перспективи. Rockville, MD: Національний інститут зловживання наркотиками; 1980. С. 246 – 255.
  • Блум FE, Battenberg ELF. Швидкий, простий і чутливий метод для демонстрації центральних катехоламінсодержащих нейронів і аксонів флуоресценцією, викликаною гліоксиловою кислотою. II. Детальний опис методології. J. Histochem. Cytochem. 1976;24: 561-571. [PubMed]
  • Bozarth MA, Wise RA. Внутрішньочерепне самоврядування морфіну в область вентрального тегментала у щурів. Наук про життя 1981;28: 551-555. [PubMed]
  • Brauer LH, de Wit H. Суб'єктивні відповіді на d-амфетамін самостійно і після попередньої обробки пімозидом у нормальних, здорових добровольців. Biol. Психіатрія. 1996;39: 26-32. [PubMed]
  • Брауер ЛГ, де Віт Х. Високі дози пімозиду не блокують викликану амфетаміном ейфорію у звичайних добровольців. Фармакол. Біохімія. Бехав 1997;56: 265-272. [PubMed]
  • Broekkamp CLE, Ван ден Богаард JH, Heijnen HJ, Rops RH, Cools AR, Van Rossum JM. Поділ інгібуючого і стимулюючого впливу морфіну на самостимуляцію поведінки внутрішньомозкових мікроін'єкцій. Євро. J. Pharmacol. 1976;36: 443-446. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Хабитообразующие дії номіфенсину в nucleus accumbens. Психофармаколь. 1995;122: 194-197. [PubMed]
  • Carlsson A. Виникнення, розподіл і фізіологічна роль катехоламінів в нервовій системі. Pharmacol. Rev. 1959;11: 90-493. [PubMed]
  • Carlsson A. Амфетамін та катехоламіни головного мозку. У: Коста Е, Garattini S, редактори. Амфетаміни та відповідні сполуки. Нью-Йорк: Raven Press; 1970. С. 289 – 300.
  • Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T, Waldeck B. Про наявність 3-гідрокситіраміну в мозку. Наука. 1958;127: 471. [PubMed]
  • Carlsson A, Falck B, Hillarp N. Клітинна локалізація моноамінів головного мозку. Acta Physiol. Scand. 1962;56 Доповнення: 1 – 28. [PubMed]
  • Centonze D, Picconi B, Gubellini P, Bernard G, Calabresi P. Допамінергічний контроль синаптичної пластичності в спинному стриатуме. Євро. J. Neurosci. 2001;13: 1071-1077. [PubMed]
  • Колпаерт Ф, Коек З, Клевен М, Беснард Дж. Індукція антипсихотиками "вигідної зміни" в парадигмі дискримінації наркотиків. J. Pharmacol. Експ. Ther. 2007;322: 288-298. [PubMed]
  • Corbett D, Wise RA. Внутрішньочерепна самостимуляція по відношенню до висхідних норадренергічних волокнистих систем понтинського тегмента і каудального середнього мозку: дослідження картування рухомого електрода. Мозок Рес. 1979;177: 423-436. [PubMed]
  • Corbett D, Wise RA. Внутрішньочерепна самостимуляція по відношенню до висхідних дофамінергічних систем середнього мозку: дослідження картування рухомого електрода. Мозок Рес. 1980;185: 1-15. [PubMed]
  • Corbett D, Skelton RW, Wise RA. Дорсальні ураження норадренергічного пучка не перешкоджають самостимуляції з області locus coeruleus. Мозок Рес. 1977;133: 37-44. [PubMed]
  • Ворона TJ. Карта щурячого мезенцефалону для електричного самостимуляції. Мозок Рес. 1972;36: 265-273. [PubMed]
  • Crow TJ, Спис PJ, Arbuthnott GW. Внутрішньочерепна самостимуляція електродами в області локусу coeruleus. Мозок Рес. 1972;36: 275-287. [PubMed]
  • де Віт H, Стюарт Дж. Наркотики відновлення посиленого героїном відповіді у щурів. Психофармаколь. 1983;79: 29-31. [PubMed]
  • de Wit H, Wise RA. Блокада підсилення кокаїну у щурів з блокатором дофамінових рецепторів пімозиду, але не з блокаторами норадренергічних фентоламінів або феноксибензамінів. Можна. J. Psychol. 1977;31: 195-203. [PubMed]
  • Edmonds DE, Gallistel CR. Параметричний аналіз стимулювання мозкової стимулювання у щурів: III. Вплив змінних продуктивності на функцію підсумовування винагороди. J. Comp. Physiol. Психол. 1974;87: 876-883. [PubMed]
  • Ettenberg A, Camp CH. Ефект часткового посилення екстинкції у підсилених водою щурів, що періодично обробляють галоперидолом. Фармакол. Біохімія. Бехав 1986a;25: 1231-1235. [PubMed]
  • Ettenberg A, Camp CH. Галоперидол індукує ефект часткового посилення екстинкції у щурів: наслідки для залучення дофаміну в винагороду за їжею. Фармакол. Біохімія. Бехав 1986b;25: 813-821. [PubMed]
  • Ferre S, Fredholm BB, Morelli M, Popoli P, Fuxe K. Взаємодії аденозин-дофамінових рецепторів-рецепторів як інтегративний механізм в базальних гангліях. Тенденції неврозу. 1997;20: 482-487. [PubMed]
  • Fibiger HC. Наркотики та механізми підкріплення: критичний огляд теорії катехоламіну. Анну. Pharmacol. Токсикол. 1978;18: 37-56. [PubMed]
  • Fibiger HC, Carter DA, Phillips AG. Зниження внутрішньочерепної самостимуляції після нейролептиків або 6-гідроксидопаміну: свідчення медіації за допомогою моторного дефіциту, а не за рахунок зменшення винагороди. Психофармаколь. 1976;47: 21-27. [PubMed]
  • Фур'єос Г. Седативні стрибки? Behav. Мозок Sci. 1985;8: 174-175.
  • Fouriezos G, Wise RA. Індуковане пімозидом екстинкція внутрішньочерепної самостимуляції: моделі відповіді виключають моторні або дефіцити продуктивності. Мозок Рес. 1976;103: 377-380. [PubMed]
  • Fouriezos G, Hansson P, Wise RA. Нейролептично-індуковане ослаблення стимулювання мозку винагороди у щурів. J. Comp. Physiol. Психол. 1978;92: 661-671. [PubMed]
  • Франклін КБД. Катехоламіни та самостимуляція: ефекти винагороди та продуктивності дисоційовані. Фармакол. Біохімія. Бехав 1978;9: 813-820. [PubMed]
  • Франклін К.Б., Маккой С.Н. Індукована пімозидом екстинкція у щурів: контроль за стимулом відповіді виключає моторний дефіцит. Фармакол. Біохімія. Бехав 1979;11: 71-75. [PubMed]
  • Звільнився WJ, Zec RF. Критерії виключення седації як інтерпретації нейролептичних ефектів. Behav. Мозок Sci. 1982;5: 57-59.
  • Gallistel CR, Karras D. Pimozide і амфетамін мають протилежні ефекти на функцію підсумовування винагороди. Фармакол. Біохімія. Бехав 1984;20: 73-77. [PubMed]
  • Gallistel CR, Shizgal P, Yeomans J. Портрет субстрату для самостимуляції. Психол. Rev. 1981;88: 228-273. [PubMed]
  • Gallistel CR, Boytim M, Gomita Y, Klebanoff L. Чи блокує пімозид посилюючий ефект стимуляції мозку? Фармакол. Біохімія. Бехав 1982;17: 769-781. [PubMed]
  • Німецька ДК, Боуден Д.М. Катехоламінові системи як нейронний субстрат для внутрішньочерепної самостимуляції: гіпотеза. Мозок Рес. 1974;73: 381-419. [PubMed]
  • Goeders NE, Smith JE. Залучення допамінергічних залоз у підсилення кокаїну. Наука. 1983;221: 773-775. [PubMed]
  • Гедери Н.Е., Дворкін С.І., Сміт JE. Нейрофармакологічна оцінка самоконтролю кокаїну в медіальній префронтальній корі. Фармакол. Біохімія. Бехав 1986;24: 1429-1440. [PubMed]
  • Грейс А.А. Тонічно-фазова модель регуляції дофамінової системи та її значення для розуміння потягу до алкоголю та стимуляторів. Наркоманія 2000;95: S119-S128. [PubMed]
  • Gramling SE, SC Fowler, Колінз КР. Деякі ефекти пімозиду на непошкоджених щурів, що облизують розчини сахарози в парадигмі анхедонії. Фармакол. Біохімія. Бехав 1984;21: 617-624. [PubMed]
  • Грінгард П. Можлива роль циклічних нуклеотидів і фосфорильованих мембранних білків у постсинаптичних діях нейромедіаторів. Природа. 1976;260: 101-108. [PubMed]
  • Гриль HJ, Norgren R. Тест на реактивність смаку. II. Міметичні реакції на смакові подразники у хронічних таламічних і хронічних щурах, що страждають на подразнення. Мозок Рес. 1978;143: 281-297. [PubMed]
  • Gunne LM, Änggard E, Jönsson LE. Клінічні випробування з препаратами, що блокують амфетамін. Психіатр. Neurol. Neurochirurg. 1972;75: 225-226. [PubMed]
  • Gysling K, Wang RY. Індукована морфіном активація дофамінових нейронів A10 у щурів. Мозок Рес. 1983;277: 119-127. [PubMed]
  • Хілі Д. Нейролептики і психічне байдужість: огляд. J. Royal Soc. Med. 1989;82: 615-619. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Heath RG. Внутрішньочерепна самостимуляція у людини. Наука. 1963;140: 394-396. [PubMed]
  • Heath RG. Задоволення і активність мозку у людини. J. Nerv. Ment. Розлад. 1972;154: 3-18. [PubMed]
  • Hollister LE, Eikenberry DT, Raffel S. Хлорпром-азин у непсихотичних хворих на туберкульоз легень. Am. Resp. Дис. 1960;82: 562-566. [PubMed]
  • Горникевич О. Дофамін мозку при хворобі Паркінсона та інших неврологічних порушеннях. У: Горн А.С., Корф Дж., Вестеркін БХК, редактори. Нейробіологія дофаміну. Нью-Йорк: Академічна преса; 1979. С. 633 – 653.
  • Howarth CI, Deutsch JA. Драйв-гниття: причина швидкого «зникнення» звичок, що вивчаються для стимуляції мозку. Наука. 1962;137: 35-36. [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Нейронні механізми наркоманії: роль нагородження, пов'язаної з навчанням і пам'яттю. Анну. Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
  • Ікемото С. Залучення нюхового горбка у винагороду кокаїну: дослідження внутрішньочерепного самоврядування. J. Neurosci. 2003;23: 9305-9511. [PubMed]
  • Джонсон С.В., Північний РА. Опіоїди збуджують дофамінові нейрони шляхом гіперполяризації місцевих інтернейронів. J. Neurosci. 1992;12: 483-488. [PubMed]
  • Jönsson L, Änggard E, Gunne L L. Блокада внутрішньовенної ейфорії амфетаміну у людини. Clin. Pharmacol. Ther. 1971;12: 889-896. [PubMed]
  • Katz LD. Гедонічне збудження, пам'ять і мотивація. Behav. Мозок Sci. 1982;5: 60.
  • Kelleher RT, Morse WH. Розклади з використанням шкідливих стимулів. 3. Реагування з підтримкою реакції викликало електричні удари. J. Exp. Анал. Behav. 1968;11: 819-838. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Koob GF. Гіпотеза дофамінової анедонії: фармакологічна френологія. Behav. Мозок Sci. 1982;5: 63-64.
  • Корнецький С. Нейролептичні препарати можуть послабити задоволення в оперантній камері, але в голові шизофреніка вони можуть просто зменшити мотиваційне збудження. Behav. Мозок Sci. 1985;8: 176-177.
  • Landauer TK. Підсилення як консолідація. Психол. Rev. 1969;76: 82-96. [PubMed]
  • Лепор М., Франклін КБД. Моделювання кінетики препарату при стимуляції мозку: антагоністи дофаміну підвищують самостимуляцію. Фармакол. Біохімія. Бехав 1992;41: 489-496. [PubMed]
  • Лібман Дж. Розуміння нейролептики: від «ангедонії» до «нейролептотезії». Behav. Мозок Sci. 1982;5: 64-65.
  • Ljungberg T, Apicella P, Schultz W. Відгуки дофамінових нейронів мавпи під час вивчення поведінкових реакцій. J. Neurophysiol. 1992;67: 145-163. [PubMed]
  • Mason ST, Beninger RJ, Fibiger HC, Phillips AG. Пімозид-індуковане придушення відповіді: свідчення проти блоку харчової винагороди. Фармакол. Біохімія. Бехав 1980;12: 917-923. [PubMed]
  • Matthews RT, німецький DC. Електрофізіологічні дані для порушення дофамінергічних нейронів щурячої вентральної тегментальной області морфіном. Neurosci. 1984;11: 617-626. [PubMed]
  • МакФарланд К, Еттенберг А. Галоперидол по-різному впливає на підсилення і мотиваційні процеси у щурів, які проходять алею для внутрішньовенного введення героїну. Психофармаколь. 1995;122: 346-350. [PubMed]
  • МакФарланд К, Еттенберг А. Галоперидол не впливає на мотиваційні процеси в операндній моделі злітно-посадкової смуги харчової поведінки. Behav. Neurosci. 1998;112: 630-635. [PubMed]
  • Mogenson GJ, Jones DL, Ettenberg A, Yim CY. Від мотивації до дії: функціональний інтерфейс між лімбічної системою і руховою системою. Prog. Neurobiol. 1980;14: 69-97. [PubMed]
  • Morgan MJ. Стійкість до насичення. Behav тварин. 1974;22: 449-466.
  • Nauta WJH, Ettenberg A, Domesick VB. Перехрестя лімбічної і стриатической схеми: гіпоталамо-ніграль з'єднання. У: Лівінгстон К.Е., Горникевич О., редактори. Лімбічні механізми. Нью-Йорк: Пленум Прес; 1978a. С. 75 – 93.
  • Nauta WJH, Smith GP, Faull RLM, Domesick VB. Еферентні зв'язки і ніграль аферентів септиків nucleus accumbens у щурів. Neurosci. 1978b;3: 385-401. [PubMed]
  • Олдс Дж. Задоволення центрів у мозку. Sci. Am. 1956;195: 105-116.
  • Олдс Дж. Самостимуляційні експерименти і диференційовані системи винагород. У: Джаспер Х, Проктор Л.Д., Найтон Р.С., Ношай WC, Костелло Р.Т., редактори. Формування головного мозку головного мозку. Бостон: Маленький, Браун і Компанія; 1959. С. 671 – 687.
  • Олдс Дж, Мілнер П.М. Позитивне підкріплення виробляють шляхом електричної стимуляції області перегородки та інших областей мозку щурів. J. Comp. Physiol. Психол. 1954;47: 419-427. [PubMed]
  • Олдс М.Е., Олдс Дж. Аналіз недопущення наближення діацензону щурів. J. Comp. Neurol. 1963;120: 259-295. [PubMed]
  • Олдс Дж, Олдс МЕ. Диски, нагороди і мозок. У: Newcombe TM, редактор. Нові напрямки в психології. Нью-Йорк: Холт, Рінехарт і Вінстон; 1965. С. 327 – 410.
  • Олдс Дж, Тревіс Р.П. Вплив хлорпромазину, мепробамата, пентобарбіталу і морфіну на самостимуляцію. J. Pharmacol. Експ. Ther. 1960;128: 397-404. [PubMed]
  • Павлов І.П. Лекції з умовних рефлексів. Нью-Йорк: міжнародні видавництва; 1928.
  • Pecina S, Berridge KC, Паркер Л.А. Пімозид не зміщує смакові якості: відділення анедонії від сенсомоторного придушення за смаковою реактивністю. Фармакол. Біохімія. Бехав 1997;58: 801-811. [PubMed]
  • Phillips AG, Fibiger HC. Допамінергічні і норадренергічні субстрати позитивного підкріплення: диференційні ефекти d- і l-амфетаміну. Наука. 1973;179: 575-577. [PubMed]
  • Phillips AG, LePiane FG. Посилення ефектів мікроін'єкції морфіну в вентральну тегментальную область. Фармакол. Біохімія. Бехав 1980;12: 965-968. [PubMed]
  • Пікенс Р, туалет Харріса. Самостійне введення d-амфетаміну щурами. Психофармакологія. 1968;12: 158-163. [PubMed]
  • Quinlan MG, Sharf R, Lee DY, Wise RA, Ранальді Р. Блокада рецепторів дофаміну сульфіду dxnumx зменшує внутрішньовенне вживання кокаїну у щурів. Психофармаколь. 2004;175: 53-59. [PubMed]
  • Ranaldi R, Wise RA. Блокада D1 дофамінові рецептори в вентральній тегментальной області знижують винагороду кокаїну: можлива роль дендритично вивільненого дофаміну. J. Neurosci. 2001;21: 5841-5846. [PubMed]
  • Рех Р. Нейролепсис: анедонія або притуплення емоційної реактивності. Behav. Мозок Sci. 1982;5: 72-73.
  • Reynolds JN, Hyland Б.І., Wickens JR. Клітинний механізм навчання, пов'язаного з винагородою. Природа. 2001;413: 67-70. [PubMed]
  • Risner ME, Jones BE. Роль норадренергічних і дофамінергічних процесів у самостійному введенні амфетаміну. Фармакол. Біохімія. Бехав 1976;5: 477-482. [PubMed]
  • Risner ME, Jones BE. Внутрішньовенне самоврядування кокаїну та норкокаїну собаками. Психофармаколь. 1980;71: 83-89. [PubMed]
  • Роббінс Д. Часткове підкріплення: селективний огляд літератури провулку після 1960. Психол. Бик. 1971;76: 415-431.
  • Робертс DCS, Corcoran ME, Fibiger HC. Про роль висхідних катехоламінергічних систем у внутрішньовенному самостійному введенні кокаїну. Фармакол. Біохімія. Бехав 1977;6: 615-620. [PubMed]
  • Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Palmiter RD. Розрізняючи, чи дофамін регулює уподобання, бажаючи та / або вивчаючи нагороди. Behav. Neurosci. 2005;119: 5-15. [PubMed]
  • Рол СК. Внутрішньочерепна самостимуляція і неспання: ефект маніпулювання навколишніми катехоламінами головного мозку. Наука. 1970;168: 1370-1372. [PubMed]
  • Romo R, Schultz W. Дофамінові нейрони мавпи середнього мозку: непередбачені реакції на активний дотик під час самостійної ініціації рухів рук. J. Neurophysiol. 1990;63: 592-606. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M. Мотиваційні погляди підкріплення: наслідки для розуміння поведінкових функцій дофаміну nucleus accumbens. Бехав Мозок Рес. 2002;137: 3-25. [PubMed]
  • Salamone JD, двоюрідні брати MS, Bucher S. Anhedonia або анергія? Вплив галоперидолу і ядра призводить до виснаження дофаміну на вибір інструментальної відповіді в процедурі T-maze cost / benefit. Бехав Мозок Рес. 1994;65: 221-229. [PubMed]
  • Salamone JD, Cousins ​​MS, Snyder BJ. Поведінкові функції дофаміну nucleus accumbens: емпіричні та концептуальні проблеми гіпотези анхедонії. Неврологія. БіоБехав. Rev. 1997;21: 341-359. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote S, Weber SM. Nucleus accumbens допамін і регулювання зусиль у сфері харчової поведінки: наслідки для вивчення природної мотивації, психіатрії та зловживання наркотиками. J. Pharmacol. Експ. Ther. 2003;305: 1-8. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. Поза гіпотезою винагороди: альтернативні функції дофаміну nucleus accumbens. Curr. Opin. Pharmacol. 2005;5: 34-41. [PubMed]
  • Schiffmann SN, Fisone G, Moresco R, Cunha RA, Ferré S. Adenosine A2A рецептори і фізіологія базальних гангліїв. Prog. Neurobiol. 2007;83(5): 277-292. Epub 2007 червня 26. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Шульц В. Інтелектуальний сигнал винагороди дофамінових нейронів. J. Neurophysiol. 1998;80: 1-27. [PubMed]
  • Sclafani A, Ackroff K. Глюкозо- і фруктозо-кондиціоновані смакові уподобання у щурів: смак у порівнянні з кондиціонуванням після закінчення життя. Physiol. Behav. 1994;56: 399-405. [PubMed]
  • Sem-Jacobsen CW. Глибинно-електрографічні спостереження у психотичних пацієнтів: система, пов'язана з емоціями і поведінкою. Acta Psychiatr. Scand. 1959;34 Додаткова: 412–416. [PubMed]
  • Скіннер BF. Два типи умовного рефлексу: відповідь Конорському і Міллеру. J. Gen. Psychol. 1937;16: 272-279.
  • Snyder SH, Katims JJ, Annau Z, Bruns RF, Daly JW. Аденозинові рецептори і поведінкові дії метилксантина. Проц. Нат. Акад. Наука США. 1981;78: 3260-3264. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Stein L. Ефекти та взаємодії іміпраміну, хлорпромазину, резерпіну та амфетаміну на самостимуляцію: можлива нейрофізіологічна основа депресії. У: Wortis J, редактор. Останні досягнення в галузі біологічної психії. Нью-Йорк: Пленум; 1962. С. 288 – 308.
  • Стейн Л. Хімія винагороди і покарання. В: Efron DH, редактор. Праці Американського коледжу нейропсихофар-макології. Вашингтон, округ Колумбія: Урядова поліція США; 1968. С. 105 – 123.
  • Штайнер JE. Густофаціальний відповідь: спостереження на нормальних і аненцефальних новонароджених. Symp. Oral Sensat. Перцепт. 1973;4: 254-278. [PubMed]
  • Штайнер JE. Вроджена, дискримінаційна міміка людини до стимуляції смаку та запаху. Ann. NY Acad. Sci. 1974;237: 229-233. [PubMed]
  • Stretch R, Gerber GJ. Індукована лікарським засобом відновлення поведінки амфетамінової самоконтролю у мавп. Можна. J. Psychol. 1973;27: 168-177. [PubMed]
  • Stricker EM, Zigmond MJ. Вплив на гомеостаз внутрішньошлуночкових ін'єкцій 6-гідроксидопаміну у щурів. J. Comp. Physiol. Психол. 1974;86: 973-994. [PubMed]
  • Stricker EM, Zimmerman MB, Friedman MI, Zigmond MJ. Кофеїн відновлює реакцію годування на 2-дезокси-D-глюкозу у щурів, оброблених 6-гідроксидопаміном. Природа. 1977;267: 174-175. [PubMed]
  • Тейтелбаум П, Епштейн А.Н. Латеральний гіпоталамічний синдром: відновлення годівлі та вживання після латерального ураження гіпоталамуса. Психол. Rev. 1962;69: 74-90. [PubMed]
  • Торндайк Е.Л. Тваринний інтелект: експериментальне вивчення асоціативних процесів у тварин. Психол. Monogr. 1898;8: 1-109.
  • Торндайк Е.Л. Розвідка тварин. Нью-Йорк: Макміллан; 1911.
  • Tombaugh TN, Tombaugh J, Anisman H. Вплив блокади дофамінових рецепторів на харчову поведінку: споживання їжі на домашній клітці, навчання журналу, операторське придбання та продуктивність. Психофармаколь. 1979;66: 219-225. [PubMed]
  • Treit D, Berridge KC. Порівняння агентів бензодіазепіну, серотоніну та дофаміну в парадигмі смакової реактивності. Фармакол. Біохімія. Бехав 1990;37: 451-456. [PubMed]
  • Ungerstedt U. Adipsia і aphagia після 6-гідроксидопаміну індукував дегенерацію нігро-стриральної дофамінової системи. Acta Physiol. Scand. 1971;367 Додаткова: 95–122. [PubMed]
  • vanRossum JM, ван дер Schoot JB JB, Hurkmans JA. Механізм дії кокаїну і амфетаміну в мозку. Experientia. 1962;18: 229-230. [PubMed]
  • Volkow ND, Swanson JM. Змінні, які впливають на клінічне застосування і зловживання метилфенидатом при лікуванні СДВГ. Am. J. Psychiatry. 2003;160: 1909-1918. [PubMed]
  • Білий Н.М. Нагорода чи підкріплення: у чому різниця? Неврологія. БіоБехав. Rev. 1989;13: 181-186. [PubMed]
  • Білий Н.М., Мілнер П.М. Психобіологія підкріплювачів. Анну. Psychol. 1992;43: 443-471. [PubMed]
  • White NM, Viaud M. Місцеві дофамінові дофаміни D2 Активація рецепторів протягом періоду після тренування покращує пам'ять для зорових або нюхових емоційних реакцій у щурів. Behav. Neural Biol. 1991;55: 255-269. [PubMed]
  • Wickens JR, Horvitz JC, Costa RM, Killcross S. Допамінергічні механізми в діях і звичках. J. Neurosci. 2007;27: 8181-8183. [PubMed]
  • Wise CD, Stein L. Сприяння самостимуляції мозку центральним введенням норадреналіну. Наука. 1969;163: 299-301. [PubMed]
  • Wise CD, Stein L. Amphetamine: полегшення поведінки за рахунок збільшення вивільнення норадреналіну з медіального переднього мозку. У: Коста Е, Garattini S, редактори. Амфетаміни та відповідні сполуки. Нью-Йорк: Raven Press; 1970. С. 463 – 485.
  • Мудрий РА. Рухомий електрод для хронічної стимуляції мозку у щура. Physiol. Behav. 1976;16: 105-106. [PubMed]
  • Мудрий РА. Катехоламінові теорії винагороди: критичний огляд. Мозок Рес. 1978;152: 215-247. [PubMed]
  • Мудрий РА. Внутрішньочерепна самостимуляція: відображення на бічних кордонах дофамінергічних клітин субстанції nigra. Мозок Рес. 1981;213: 190-194. [PubMed]
  • Мудрий РА. Нейролептики і оперантное поведінка: гіпотеза анхедонії. Behav. Мозок Sci. 1982;5: 39-87.
  • Мудрий РА. Гіпотеза Анхедонія: Марк III. Behav. Мозок Sci. 1985;8: 178-186.
  • Мудрий РА. Мозок і винагорода. У: Liebmanand JM, Cooper SJ, редактори. Нейрофармакологічна основа винагороди. Oxford: Oxford University Press; 1989. С. 377 – 424.
  • Мудрий РА. Наркотики від задоволення. Curr. Зміст. 1990;22: 20.
  • Мудрий РА. Схеми винагороди мозку: ідеї від неспотворених стимулів. Neuron. 2002;36: 229-240. [PubMed]
  • Мудрий РА. Допамін, навчання і мотивація. Нат Rev. Neurosci. 2004;5: 483-494. [PubMed]
  • Мудрий РА, Colle LM. Пімозид послаблює вільне харчування: аналіз найкращих результатів виявляє мотиваційний дефіцит. Психофармаколь. 1984;84: 446-451. [PubMed]
  • Wise RA, Raptis L. Вплив налоксону та пімозиду на ініціювання та підтримку вільного годівлі. Мозок Рес. 1986;368: 62-68. [PubMed]
  • Wise RA, Schwartz HV. Пімозид послаблює придбання важеля пресування для харчування у щурів. Фармакол. Біохімія. Бехав 1981;15: 655-656. [PubMed]
  • Wise RA, Spindler J, deWit H, Gerber GJ. Індукований нейролептиками «ангедонія» у щурів: пімозид блокує винагороду за якість їжі. Наука. 1978;201: 262-264. [PubMed]
  • Wise RA, Мюррей А, Бозарт М.А. Самоуправління бромкриптином і бромкриптин-відновлення кокаїну і підготовленого героїном важеля пресування щурів. Психофармаколь. 1990;100: 355-360. [PubMed]
  • Yeomans JS, Maidment NT, Bunney BS. Збудливі властивості медіального переднього мозку розшаровуються аксонами клітин дофаміну A9 і A10. Мозок Рес. 1988;450: 86-93. [PubMed]
  • Yokel RA, Wise RA. Підвищений важіль натискання на амфетамін після пімозиду у щурів: наслідки для дофамінової теорії винагороди. Наука. 1975;187: 547-549. [PubMed]
  • Yokel RA, Wise RA. Затухання внутрішньовенного підсилення амфетаміну центральною блокадою дофаміну у щурів. Психофармаколь. 1976;48: 311-318. [PubMed]
  • Zigmond MJ, Stricker EM. Тваринні моделі паркінсонізму з використанням селективних нейротоксинів: клінічні та основні наслідки. Int. Neurobiol. 1989;31: 1-79. [PubMed]