Допамін у наркоманії та наркоманії: результати дослідження візуалізації та наслідків лікування (2007)

Допамін (ДА) - це нейромедіатор, який класично асоціюється з посилюючими ефектами наркотиків і може мати ключову роль у ініціюванні нейробіологічних змін, пов'язаних з наркоманією. Це поняття відображає той факт, що всі лікарські засоби зловживання збільшують позаклітинні концентрації DA в nucleus accumbens. Збільшення рівнів ДА відіграє важливу роль у кодуванні винагороди та прогнозуванні винагороди, у мотиваційному прагненні отримати винагороду та у полегшенні навчання.¹ Також вважається, що ДА кодує не тільки за винагороду, але і за схильність, яка, крім винагороди, включає аверсивні, нові та несподівані стимули. Різноманітність ефектів DA, ​​ймовірно, перекладається специфічними ділянками головного мозку (лімбічної, кортикальної і стриатической), що модулює.

Тут ми підсумовуємо результати досліджень візуалізації, які використовували позитронно-емісійну томографію (ПЕТ) для вивчення ролі ДА в посилюючих ефектах лікарських засобів, довгострокових змінах головного мозку у наркозалежних суб'єктів і вразливості до залежності. Незважаючи на те, що більшість досліджень ПЕТ з пристрасті були зосереджені на ДА, очевидно, що індуковані препаратом адаптації в інших нейротрансміттерах (наприклад, глутамат, γ-аміномасляна кислота, опіоїди і каннабіноїди) також беруть участь, але відсутність радіолігандів обмежується. їх розслідування.

Ефекти короткочасного впливу лікарського засобу на позаклітинні концентрації DA в людському мозку можна вивчити з використанням радіоактивних лігандів рецепторів PET і D2 DA, які чутливі до конкуренції з ендогенним DA, таким як раклоприд, мічений вуглецем 11 (¹¹В). Взаємозв'язок між ефектами препаратів на ДА та їхніми зміцнюючими властивостями в мозку людини (оцінювався самостійними повідомленнями про «високу» і «ейфорію») вивчався для стимулюючих препаратів метилфенидата і амфетамина. Метилфенидат, як і кокаїн, збільшує DA, блокуючи DA-транспортери, тоді як амфетамін, як і метамфетамин, збільшує DA, вивільняючи його з терміналу через DA-транспортери. Внутрішньовенне введення метилфенидата (0.5 мг / кг) і амфетаміну (0.3 мг / кг) підвищило концентрацію ДК у позаклітинному ДА в смугастому тілі, і це збільшення було пов'язано зі збільшенням самооцінок високої та ейфорії.² Навпаки, при пероральному введенні метилфенідат (0.75-1 мг / кг) також збільшував DA, ​​але не сприймався як підсилюючий.³ Оскільки внутрішньовенне введення призводить до швидких змін DA, тоді як пероральне введення повільно збільшує DA, нездатність дотримуватися високого рівня перорального застосування метилфенидата, швидше за все, відображає його повільну фармакокінетику. Дійсно, швидкість, з якою наркотики зловживань надходять у мозок, визнається як вплив на їх підсилюючі ефекти.⁴ Ця асоціація також була показана в дослідженнях PET, які оцінювали фармакокінетику кокаїну (з використанням [¹¹C] кокаїн) і MP (з використанням [¹¹C] метилфенидат) в людському мозку, документуючи, що це швидке поглинання препарату в мозок, але не концентрація мозку як така, що було пов'язано з отриманням високого рівня.⁵ Залежність посилюючої дії лікарських засобів від фармакокінетичних властивостей мозку наводить на думку про можливу асоціацію з фазовим випалюванням клітин DA (швидке спалювання на частотах> 30 Гц), що також призводить до швидких змін концентрації DA і функція якого полягає у підкресленні видимості стимулів.⁶ Це на відміну від тонічного випромінювання DA-клітин (повільна стрільба на частотах навколо 5 Гц), яка підтримує базові рівні стаціонарного ДА і функція яких полягає в встановленні загальної реакції системи DA. Це змусило нас припустити, що наркотики зловживання викликають зміни концентрації ДА, що імітують, але перевищують концентрації, що виробляються фазовим випалом DA клітин.

Синаптичне збільшення концентрації ДА відбувається під час наркотичної інтоксикації як у залежних, так і в непристосованих суб'єктах. Однак компульсивний привід для продовження прийому препарату при дії препарату не спрацьовує у всіх суб'єктів. Оскільки втрата контролю і примусове вживання наркотиків, що характеризують залежність, короткострокове підвищення рівня ДА, викликане препаратом, не може пояснити цю умову. Оскільки наркоманія вимагає тривалого введення ліків, ми вважаємо, що у вразливих осіб (через генетичні, розвиваючі чи екологічні фактори), залежність пов'язана з повторним збуренням DA-регульованих мозкових ланцюгів, пов'язаних з винагородою / мотивацією / мотивацією , пригнічуючий контроль / виконавча функція, і пам'ять / кондиціонування. У цьому документі ми обговорюємо результати дослідження візуалізації про характер цих змін.

Багато радіоактивних індикаторів були використані для оцінки змін у мішенях, задіяних у нейротрансмісії DA (Таблиця 1). Використання 18-N-метилспіроперидол або [¹¹C] raclopride, ми і інші показали, що суб'єкти з широким спектром наркоманії (кокаїн, героїн, алкоголь і метамфетамін) мають значне зниження наявності D2 DA рецепторів в смугастому тілі (включаючи вентральний стриатум), які зберігаються місяці після тривалого детоксикація (розглянута у Volkow et al²). Ми також виявили докази зниження активності клітин DA в кокаїнових злочинців. Зокрема, ми показали, що стриатическое підвищення рівня DA, індуковане внутрішньовенним введенням метилфенидата (оцінено з [¹¹C] raclopride) у кокаїну, що зловживає, були істотно затуплені при порівнянні з підвищенням рівня DA в контрольних суб'єктах (50% нижче).⁷ Оскільки збільшення концентрації DA, викликане метилфенидатом, залежить від вивільнення DA, що є функцією випалу DA клітин, ми припустили, що ця різниця, ймовірно, відображає зменшення активності DA клітин у вживаючих кокаїну. Подібні дані були отримані у випадках, коли зловживають алкоголем.⁸

Ці дослідження зображень мозку свідчать про відхилення 2 у суб'єктів, що страждають на наркоманію, що призведе до зниження виходу ланцюгів ДА, пов'язаних з винагородою; тобто зменшується в рецепторах D2 DA і зменшується вивільнення DA в смугастому тілі (включаючи nucleus accumbens). Кожна з них сприяла б зниженню чутливості суб'єктів-наркоманів до природних підсилювачів. Оскільки препарати є набагато більш потужними при стимулюванні схеми винагородження, що регулюються DA, ніж природні підсилювачі, ми припустили, що препарати все ще здатні активувати ці схеми зниження регульованої винагороди. Зниження чутливості схем винагороди призвело б до зниження інтересу до щоденних екологічних стимулів, можливо, схиляючи суб'єктів шукати наркотичну стимуляцію, як засіб тимчасової активації цих схем винагороди, що лежить в основі переходу від прийому наркотиків до високого ставлення до їх відчуття нормальний.

Доклінічні дослідження продемонстрували важливу роль DA в мотивації, яка, як видається, опосередкована частково через DA-регульовану ланцюг, що включає орбітофронтальну кору (OFC) і передню поясну звивину (CG).⁹ У візуалізаційних дослідженнях на людях, які використовували флюоксиглюкозу F 18 з радіоактивним трассером, ми і інші виявили знижену активність у OFC і CG у різних класах суб'єктів, що страждають на захворювання (див. Volkow et al²). Більш того, як у суб'єктів, залежних від кокаїну, так і при метамфетаміні, ми показали, що знижена активність в OFC і CG пов'язана зі зниженням наявності рецепторів D2 DA в смугастому тілі (розглянуто у Volkow et al⁷) (Рисунок). Оскільки OFC і CG беруть участь у призначенні вартості зміцнювачам як функції контексту, їх порушення в порушнику може перешкоджати їхній здатності змінювати значущість препарату як функцію альтернативних підсилювачів, стаючи головним стимулюючим поводженням. . На відміну від картини зниженої активності OFC і CG, коли суб'єкти, які не вживають наркотики, проявляють підвищену активацію в цих регіонах, коли вони представлені стимулами, пов'язаними з лікарським засобом або лікарськими засобами, що відповідає підвищеним значенням препаратів або підсилювачів лікарського засобу в цих суб'єктах. Більш того, посилена активація OFC і CG була пов'язана з інтенсивністю прагнення до препарату. Це змусило нас припустити, що гіперметаболізм в OFC і CG, викликаний наркотиками або наркотиками, лежить в основі компульсивного споживання наркотиків, так само, як він лежить в основі компульсивного поведінки у пацієнтів з обсесивно-компульсивними розладами.¹⁰ Цей подвійний ефект порушення мозкового ланцюга OFC-CG узгоджується з поведінкою наркомана, примус до прийому препарату перекриває конкуруючі когнітивні тенденції не приймати препарат; як і у пацієнтів з обсесивно-компульсивними розладами, примус зберігається, незважаючи на когнітивні спроби зупинити поведінку.

CG і OFC також беруть участь у інгібіторному контролі, що привело нас до припущення, що порушена модуляція DA OFC і CG також сприяє втраті контролю над прийомом ліків суб'єктами, що залежать від наркотиків.¹⁰ Інгібуючий контроль також залежить від дорсолатерального префронтального кори, який також вражається в залежності (див. У Volkow et al.)²). Очікується, що аномалії в дорсолатеральній префронтальній корі впливають на процеси, пов'язані з виконавчим контролем, включаючи порушення самоконтролю та контролю поведінки, які відіграють важливу роль у когнітивних змінах, які увічнюють самостійне застосування ліків.¹⁰

Схеми, що лежать в основі пам'яті та навчання, включаючи умовно-стимулююче навчання, вивчення звички та декларативну пам'ять (розглянуто у Vanderschuren та Everitt)¹¹), було запропоновано брати участь у наркоманії. Вплив препаратів на системи пам'яті передбачає способи, якими нейтральні стимули можуть набувати підкріплюють властивості та мотиваційний характер, тобто через умовно-стимулююче навчання. У дослідженнях щодо рецидиву важливо було зрозуміти, чому наркозалежні особи відчувають інтенсивне прагнення до застосування препарату під час впливу в місцях, де вони приймали препарат, особам, з якими відбувалося попереднє вживання наркотиків, і до атрибутів, які використовуються для введення препарат. Це є клінічно важливим, оскільки вплив кондиційних сигналів (подразників, пов'язаних з препаратом) є ключовим фактором рецидиву. Тому що DA залучається до прогнозування винагороди (розглянуто в Schultz⁹), ми висунули гіпотезу про те, що ДА може лежати в основі умовних відповідей, які викликають тягу. Дослідження на лабораторних тваринах підтримують цю гіпотезу: коли нейтральні подразники з'єднуються з лікарським засобом, вони, при повторних асоціаціях, набудуть здатність збільшувати DA в ядрі accumbens і дорсальному стриатуме, стаючи обумовленими сигналами. Крім того, ці нейрохімічні реакції пов'язані з поведінкою, яка шукає наркотики (див. У Vanderschuren та Everitt¹¹). У людях дослідження ПЕТ з [¹¹C] раклоприд нещодавно підтвердив цю гіпотезу, показуючи, що у наркоманів, що вживають кокаїн, наркотичні сигнали (відео кокаїн-сюжет сюжетів суб'єктів, що приймають кокаїн) істотно збільшили DA в дорсальному стриатумі і що це збільшення було пов'язано з тягою до кокаїну.^12- 13 Оскільки дорсальний стриатум залучений до вивчення звички, ця асоціація, ймовірно, відображає зміцнення звичок, оскільки хронічна залежність прогресує. Це свідчить про те, що основне нейробіологічне порушення в залежності може бути обумовленою DA-викликаною реакцією, що призводить до звичок, що призводять до компульсивного споживання наркотиків. Ймовірно, що ці обумовлені відповіді відображають адаптацію в кортикостраіатних глутаматергічних шляхах, які регулюють вивільнення DA (див. У Vanderschuren and Everitt).¹¹).

Проблемним питанням у нейробіології зловживання наркотиками є те, що деякі люди є більш вразливими, ніж інші, щоб стати наркоманом. Дослідження візуалізації показують, що раніше існуючі відмінності в схемах ДА можуть бути одним з механізмів, що лежать в основі варіабельності реагування на наркотики. Зокрема, було показано, що базові показники стритальних D2 DA рецепторів у суб'єктів, які не були вражені, передбачають суб'єктивні реакції на посилюючі ефекти внутрішньовенного лікування метилфенидатом; індивідууми, які описували приємний досвід, мали значно нижчі рівні рецепторів D2 DA порівняно з тими, що описували метилфенідат як неприємний (розглянуто у Volkow et al⁷). Це свідчить про те, що зв'язок між рівнями DA і підсилюючими відповідями слідує за перевернутою U-подібною кривою: занадто мало не є оптимальним для підкріплення, але занадто багато аверсивно. Таким чином, високий рівень рецепторів D2 DA може захищати від самостійного застосування препарату. Підтримка цього була забезпечена доклінічними дослідженнями, які показали, що підвищена регуляція рецепторів D2 DA в ядрі accumbens різко знизила споживання алкоголю у тварин, які раніше були навчені самостійно вводити алкоголь¹⁴ і клінічними дослідженнями, які показують, що суб'єкти, які, незважаючи на густу сімейну історію алкоголізму, не були алкоголіками, мали значно вищі D2 DA рецептори в смугастому тілі порівняно з індивідуумами без такої сімейної історії.¹⁵ У цих суб'єктів, чим вище рецептори D2 DA, тим вище метаболізм в OFC і CG. Таким чином, ми постулюємо, що високі рівні D2 DA рецепторів можуть захищати від алкоголізму, модулюючи фронтальні ланцюги, що беруть участь у атрибуції викривлення та інгібуючого контролю.

Дослідження зображень підтвердили роль Д.А. у посиленні впливу наркотичних засобів на людей і розширили традиційні погляди на участь ДА у наркоманії. Ці результати свідчать про багатокомпонентні стратегії лікування наркоманії, які включають стратегії (1) зменшення винагороди за препарат вибору і підвищення нагороди непідсилюючих речовин, (2) послаблюють обумовлену поведінку наркотиків, (3) послаблюють мотивацію примушувати приймати препарат, і (4) посилювати фронтальний гальмівний і виконавчий контроль (Таблиця 2).

Листування: Nora D. Volkow, MD, Національний інститут зловживання наркотиками, 6001 Executive Blvd, кімната 5274-MSC 9581, Bethesda, MD 20892 ([захищено електронною поштою]).

Прийнято до публікації: 17 Січня, 2007.

Внески автора:Дослідження концепції та дизайну: Волков. Придбання даних: Волков, Ван, Свонсон і Теланг. Аналіз та інтерпретація даних: Волков, Фаулер, Ван і Теланг. Складання рукопису: Волков і Свонсон. Критичне перегляд рукопису для важливого інтелектуального змісту: Волков, Фаулер, Ван, Свонсон і Теланг. Статистичний аналіз: Волков. Отримано фінансування: Волков, Фаулер і Ван. Адміністративна, технічна та матеріальна підтримка: Волков, Фаулер, Ван і Теланг. Навчальний нагляд: Волков, Ван і Теланг.

Розкриття фінансової інформації: Не повідомлялося.

Фінансування / підтримка: Це дослідження частково було підтримано внутрішньою програмою Національного інституту зловживання алкоголем та алкоголізму; гранти DA 06891, DA 09490, DA 06278 та AA 09481 з Національних інститутів охорони здоров'я; і Міністерство енергетики США, Управління біологічних і екологічних досліджень.