Допамін регулює виключення підходу в пошуку людини (2015)

Int J Neuropsychopharmacol. 2015 квітня 9. pii: pyv041. doi: 10.1093 / ijnp / pyv041.

Норбері А1, Kurth-Nelson Z2, Winston JS2, Roiser JP2, Husain M2.

абстрактний

Довідкова інформація: Орієнтація на відчуття - це ознака, яка є важливим фактором уразливості для різних психопатологій з високою соціальною вартістю. Тим не менш, мало розуміється ні про механізми, що лежать в основі мотивації для інтенсивних сенсорних переживань або їх нейрофармакологічної модуляції у людей.

методи: Тут ми спочатку оцінюємо нову парадигму для дослідження сенсаційного пошуку у людини. Цей тест досліджує ступінь, до якої учасники вибирають або уникати, або самостійно призначати інтенсивний тактильний стимул (м'яка електрична стимуляція), ортогональна до продуктивності, на простій економічній задачі прийняття рішень. Далі ми досліджуємо в різних групах учасників, чи така поведінка чутлива до маніпуляцій з дофаміновими рецепторами D2 з використанням внутрішньо суб'єктів, плацебо-контрольованої, подвійно-сліпої конструкції.

результати: В обох зразках індивідууми з більш високим рівнем самооцінки, які шукали відчуття, вибрали більшу частку стимулів, пов'язаних з електричною стимуляцією, навіть коли це передбачало жертву грошової вигоди. Аналіз обчислювального моделювання визначив, що люди, які призначають додаткову позитивну економічну цінність для легких стимулів, пов'язаних з електричною стимуляцією, демонструють прискорення відповідей при виборі цих стимулів. Навпаки, ті, хто призначав негативне значення, демонстрували уповільнені відповіді. Ці висновки узгоджуються із залученням низькорівневих процесів уникнення підходу. Крім того, антагоніст D2 галоперидол селективно зменшував додаткову економічну цінність, пов'язану з легкими стимулами, пов'язаними з електричною стимуляцією, у осіб, які виявили реакції наближення до цих подразників при нормальних умовах (біхевіоріальні шукачі високих відчуттів).

Висновки: Ці знахідки є першим прямим доказом того, що відчуття, що шукає поведінку, керується механізмом, подібним до методу уникнення підходу, модульованим дофаміном у людей. Вони забезпечують рамки для дослідження психопатологій, для яких екстремальні пошуки відчуття є фактором уразливості.

Ключові слова:

  • відчуття
  • імпульсивність
  • допамін
  • D2 антагоніст
  • наркоманія

Вступ

Орієнтація на відчуття - це риса особистості, пов'язана з мотивацією «інтенсивних, незвичайних і непередбачуваних» сенсорних переживань (Цукерман, 1994), що становить важливу і добре концептуальну індивідуальну різницю (Роберті, 2004). Залучення до різних видів діяльності, пов'язаних із пошуком сенсацій (наприклад, рекреаційне споживання наркотиків, ризиковане водіння та сексуальна поведінка), як у дорослих, так і у підлітків (Carmody et al., 1985; King et al., 2012). Крім того, засновані на анкетах показники особистості, що шукають відчуття, мають високі оцінки спадковості (40 – 60%; Koopmans et al., 1995; Stoel et al., 2006) з відмінностями в рейтингу рангу в оцінках, які залишаються дуже стабільними протягом часу (Terracciano et al., 2011).

Екстремальні пошуки сенсацій були залучені до різноманітних психопатологій з високою соціальною вартістю, у тому числі залежностей від субстанцій та азартних ігор (Цукерман, 1994; Роберті, 2004; Perry et al., 2011). Серед осіб з порушеннями вживання речовин більш висока оцінка сенсації пов'язана з більш раннім віком початку захворювання, збільшенням кількості випадків застосування поліпсистеми, більш важкими функціональними порушеннями та погіршенням загального результату лікування (Ball et al., 1994; Staiger et al., 2007; Lackner et al., 2013). Ідентифікація механізмів, що лежать в основі людських відчуттів, тому має високу клінічну значимість.

Дослідження тварин, які шукають сенсацію, пов'язані з різними варіантами дофамінової функції дофаміну, зокрема, при дофамінових рецепторах типу D2 (D2 / D3 / D4), в опосередкуванні індивідуальних переваг для нових або сенсорних стимулюючих варіантів вибору (Bardo et al., 1996; Blanchard et al., 2009; Shin et al., 2010). Як вважається, що ефективність дофамінергічної трансмісії у стриатах вважається залученою до потужності поведінки підходу у відповідь на важливі стимули (Ikemoto, 2007; Роббінс і Еверітт, 2007), в одному теоретичному обґрунтуванні випливає, що основою для індивідуальних відмінностей у пошуку сенсацій є диференційна активація механізмів допамінергічного підходу-відкликання у відповідь на нові та інтенсивні подразники (Цукерман, 1990).

Відповідно до цієї точки зору, генетичні і PET дані свідчать про відмінності у функціонуванні рецепторів типу D2 в індивідуальних відмінностях у пошуку людини (наприклад, Hamidovic et al., 2009; Gjedde et al., 2010). Важливо, однак, відсутність поведінкових парадигм, аналогічних тим, що існують у доклінічній літературі, означало, що не було можливості перевірити гіпотезу уникнення підходу безпосередньо у людей. Такий підхід раніше виявився дуже плідним щодо інших аспектів імпульсивності (Winstanley, 2011; Jupp і Dalley, 2014).

Тут ми вперше перевірили нове інструментальне завдання людського відчуття, подібного до поведінки, яке передбачало можливість самостійного адміністрування м'якої (але не хворої) електричної стимуляції (МНС) під час виконання економічних завдань прийняття рішень. Це завдання було розроблено для того, щоб бути аналогом недавньої парадигми пошуку оперантів, розробленої для гризунів (Олсен і Віндер, 2009). Далі ми використовували розробку для вивчення впливу антагоніста галоперидолу дофамінових рецепторів D2 на виконання завдання в різних зразках здорових добровольців. Ми передбачали, що: (1) особи з високим рівнем відчуття, що прагнуть відчути сенс, призначили б позитивну економічну цінність можливості відчути такий «інтенсивний і незвичайний» сенсорний стимул; (2) це перевагу було б відображене в наближеному до швидкості відносному часу відповіді для цих стимулів; та (3) такий "поведінковий сенсаційний пошук" був би порушений антагонізмом на рецепторах D2, залежно від базового результату, що шукає відчуття (Norbury et al., 2013).

Дослідження 1

Методи

Учасниками

Сорок п'ять здорових учасників (28 жінка), середній вік 24.3 (SD 3.55), були набрані через інтернет-рекламу (для подальшої демографічної інформації див. Таблиця 1). Цей розмір вибірки був обраний для того, щоб дозволити виявити зв'язок середньої міцності між виконанням завдання та самооцінюваною ознакою пошуку відчуттів на основі попередніх висновків про те, що кореляції між поведінковими та анкетними заходами інших аспектів імпульсивної поведінки є скромними за силою ( коефіцієнти кореляції до 0.40, наприклад, Helmers et al., 1995; Мітчелл, 1999). Визначення апріорної потужності визначило, що розмір вибірки 44 буде необхідний для виявлення коефіцієнта кореляції 0.40 при звичайній потужності 80% і альфа 0.05. Критерії виключення складалися з будь-яких поточних або минулих неврологічних або психічних захворювань або травм голови. Всі учасники надали письмову інформовану згоду, і дослідження було схвалено Комітетом з етики Лондонського університетського коледжу.

Таблиця 1. 

Демографічна інформація для учасників

 Дослідження 1Дослідження 2
n (жінка)45 (28)28 (0)
Вік (років)24.3 (3.55)22.3 (2.74)
Роки навчання16.1 (3.1) -
Оцінка 12-APM Ворона -9.1 (2.5)
Сумарна оцінка SSS-VR (діапазон)261 (46) (162 – 352) -
Оцінка SS (UPPS) (діапазон) -23.2 (5.8) (18 – 47)
Алкоголь (напої на тиждень)3.7 (4.5)5.9 (8.7)
Тютюн (сигарети на тиждень)4.1 (10.2)8.4 (18.3)
Інше вживання наркотиків (n)
 ніхто3018
 Марихуана (коли-небудь)85
 Марихуана (регулярно)51
 Стимулятор (постійно)24
Поведінка азартних ігор (n)
 Ніколи3917
 Кілька разів на рік53
 Кілька разів на місяць17
 Щотижня або більше01

  • Скорочення: Raven's 12-APM = Raven's Advanced Progressive Matrices невербальний тест IQ (версія 12); SSS-VR, Сенсаційна пошукова шкала версії V (переглянута); UPPS SS, UPPS імпульсивність масштабу сенсаційно-шукає підщелину.

  • Інші демографічні оцінки стосуються поведінки протягом останніх місяців 12. Якщо не вказано інше, цифри означають середнє значення (SD) для кожної групи.

Завдання пошуку сенсації

Учасники завершили нове завдання, що шукає сенсацію, призначене для того, щоб дослідити точну економічну цінність (позитивну чи негативну), яку вони призначили можливість отримати «інтенсивний» сенсорний стимул (MES). У першій частині завдання (фаза придбання) вони просто дізналися точкові значення, пов'язані з різними абстрактними візуальними стимулами (умовними стимулами [CSs]). У якості CS використовувалися вісім різних фракталів, 2 з яких присвоювався кожному з можливих точок 4 (точки 25, 50, 75 або 100). У кожному випробуванні фрактали були представлені у вигляді пар, обмежених до суміжних або рівних точкових значень, що дають 10 різних типів випробувань (малюнок 1).

Малюнок 1. 

Завдання, що шукає відчуття. У першій частині завдання (фаза придбання) учасникам було представлено ряд примусових рішень вибору між парами абстрактних фрактальних зображень. Існували різні фрактальні стимули 8 (умовні стимули [CSs]) з різними CSS 2, присвоєними кожному з можливих точок 4 (точки 25, 50, 75, або 100; з яким варіантом вибору конкретний фрактал представлявся рандомізованим для кожного учасника). Пара вибору була обмежена, щоб складатися з подвійних або рівних значень стимулів, що дають випробувальні типи 10. Етап придбання завдання продовжувався протягом мінімальних випробувань 80, поки учасники не досягли рівня критерію продуктивності, ≥80% вищих значень пунктів вище за останні випробування 10, де можливий вибір значення вищих балів. Після завершення цього етапу навчання учасники просунулися до другої частини завдання (тестова фаза). На етапі тестування учасникам було доручено, що всі подразники пов'язані з такими ж значеннями точок, що і раніше, але те, що деякі з стимулів тепер пов'язані з можливістю отримання м'якого електричного стимулу (MES) до їх недомінантної руки (величина MES індивідуально калібрувався, щоб бути «стимулюючим, але не болючим» перед початком виконання завдання. Зокрема, половина стимулів стала позначена як CS + s (шанс MES), а інша половина CS (без шансу MES) таким чином, що випробування потрапили в 1 типів 3: ті, де CS + був вибір нижчих точок, тих, де CS + був вищою точкою, і, що найважливіше, ті, де CS + і CS- стимули мали рівне значення. Щоб підвищити виразність тактильного стимулу, отримання електричної стимуляції було ймовірним як за часом, так і за часом. Ймовірність отримання МНС при виборі стимулу CS + була 0.75, причому початок MES відбувався випадково під час інтервального стимулюючого інтервалу 2500-ms (ISI), протягом якого учасникам був представлений порожній екран.

Етап придбання продовжувався протягом мінімальних випробувань 80, доки учасники не досягли рівня критерію продуктивності (вибір фрактала, пов'язаного з значенням вищих точок на 80% або більше випробувань, де це було можливо, протягом останніх десяти випробувань). Після завершення цього етапу навчання учасники просунулися до другої частини завдання (тестова фаза).

У фазі тестування половина вибору стимулів стала додатково пов'язана з можливістю отримання в руці небезпечного сольвата. Ці фрактали далі називатимуться CS + s (докладнішу інформацію див малюнок 1). Інші фрактали не були пов'язані з електричною стимуляцією і тому називаються CS-. Для кожного пункту значення один з асоційованих фракталів став CS + (шанс MES), а інший CS- (жодного шансу MES). Це призвело до випробування 3 типів: ті, де CS + був опцією нижчих точок, ті, де CS + був вищою точкою, і, що найважливіше, ті, де CS + та CS- стимули мали рівне значення.

Таким чином, учасники продовжували робити вибір між фрактальними парами, з тією лише різницею, що тепер половина варіантів вибору була пов'язана з можливістю отримання МНС, у тому числі, що важливо, на випробуваннях, де обидва фрактали мали однакове значення. Ключове експериментальне питання полягало в тому, чи буде вибір деяких учасників упередженим до вибору стимулів CS +, коли він був рівним значенням точок, або навіть меншим, ніж CS-. Ступінь упередженості у виборі учасників по відношенню до CS + стимулів, у відношенні відносного значення пункту CS +, таким чином, дозволила точно розрахувати економічну вартість (позитивну чи негативну) кожного учасника, призначеного на можливість отримати додатковий інтенсивний сенсорний стимул (див. Аналіз обчислювального моделювання).

Учасники завершили випробування на етапі тестування 100 (10 за тип дослідження) і їм було сказано, що їм буде виплачено грошовий бонус наприкінці, що залежить від загальної кількості нарахованих балів. Щоб підвищити значущість тактильного стимулу, отримання МНС було ймовірним як за часом, так і за часом. Імовірність отримання MES, що була визначена при виділенні CS + стимулу, була 0.75, причому початок MES відбувався випадковим чином під час інтервалу стимулів 2500-ms.

Перш ніж розпочати завдання, учасники оцінили свої переваги для кожного з фракталів, які будуть використовуватися в парадигмі за допомогою комп'ютеризованої візуальної аналогової шкали (VAS) (починаючи від “як до“ не подобається ”). Цей захід повторювали другий раз після завершення фази придбання (тобто після вивчення значення точок, пов'язаних з кожним CS), і в третій раз в кінці експерименту (тобто після введення MES). Для деталей апаратури і параметрів стимуляції, використовуваних для доставки МНС, див Додаткова інформація.

дизайн

Після вказівки згоди і завдання, амплітуда електричної стимуляції була відкалібрована індивідуально для кожного учасника через стандартизовану процедуру обробки. Зокрема, учасники отримали серію одиночних імпульсів стимуляції, починаючи з дуже низької амплітуди (0.5 mA; зазвичай повідомляється учасниками як тільки виявляються) і поступово зростаючи в силі струму, поки стимуляція не була оцінена як 6 з 10 на VAS від 0 (просто виявляється) до 10 (болючий або неприємний), рівень, на якому учасники схвалили опис відчуття як «стимулююче, але не болюче». Ця процедура повторювалася двічі для кожного учасника, щоб забезпечити послідовність.

Учасники також завершили декілька заходів із саморепортажу: переглянута міра V-версії Sensation-Seeking ScaleЦукерман, 1994; Сірий і Уілсон, 2007); міра гедонічного тону, шкала Снайта-Гамільтона Анхедонія (Snaith et al., 1995); та шкалою ознак інвентаризації тривожності державиSpielberger et al., 1970). Останні заходи 2 були включені, щоб перевірити можливість того, що індивідуальні відмінності в перевазі MES можуть бути пов'язані з рисою тривоги або поточного стану (а) гедонії, а не за допомогою особистості, яка шукає відчуття. Зібрано також демографічну інформацію про роки освіти, споживання сигарет і алкоголю, використання наркотиків для відпочинку та частоту участі у заходах, пов'язаних з азартними іграми.

Аналіз обчислювального моделювання

Для даних тестової фази передбачалося, що вибір між 2 CS, A і B (де A - стимул CS + і B - CS-) може бути представлений у вигляді:

VA= RA+ θ
VB= RB,

де RX є точковим значенням стимулу X, θ - додаткове значення (у точках), призначене для можливості отримання MES (позитивного або негативного), і VX представляє загальну вартість кожного параметра.

Потім ця модель була встановлена ​​на всіх даних вибору фази тестування для кожного учасника через сигмоїдну функцію вибору (softmax):

P(вибирати A) = 1 / (1 + ехр(-β*(VA-VB)))

Значення вільних параметрів θ і β (температурний параметр softmax, міра стохастичності вибору) були пристосовані до даних на основі суб'єкта за суб'єктом з використанням максимізації ймовірності журналу.

результати

Індивідуальні відмінності в перевазі додаткової інтенсивної сенсорної стимуляції

Загалом, учасники вибрали пов'язаний із MES стимул (CS +) на 20.4% (SD 17.6) випробувань, де вони представляли опцію нижчих точок, 68.9% (24.8) випробувань, де вони були вищими пунктами, і 45.2% ( 19.9) випробувань, де CS + і CS- стимули були рівні за значеннями точок. Існував значний вплив судового типу на пропорційний вибір CS + стимулів (F 2,88= 157.29, P<0.001). Posthoc t випробування показали, що загальні учасники вибрали варіант CS + значно рідше на випробуваннях на нижчих точках, ніж випробування на рівні точки, і значно частіше на випробуваннях на вищих точках, ніж випробування на рівні точкиt 44= -11.997, P<.001; t 44= -8.102, P<.001, відповідно).

Важливо відзначити суттєві відмінності у виборі MES-асоційованого варіанту на випробуваннях, де CS + та CS-варіанти були рівними в балах. Середній пропорційний вибір CS + стимулів коливався від 7.5% до 92.5% (Малюнок 2A; відносне значення CS + значення 0). Оцінку вибіркового вибору на цих випробуваннях можна зробити шляхом вибірки біноміального розподілу; для випробувань 40 і альфа 0.05, цей поріг приблизно 26 / 40 (0.65) для істотно високого вибору і 13 / 40 (0.35) для значно низького вибору. Виходячи з цих порогових значень, 8 / 45 (або 18%) учасників вибрали значно більшу частку CS + стимулів, іншими словами, значно шукали MES, а 13 / 45 (29%) учасників значно уникали варіантів CS +.

Малюнок 2. 

Індивідуальні відмінності у виконанні завдань. (AІндивідуальні психометричні функції для ймовірності вибору м'якої електричної стимуляції (MES; CS + або MES-асоційованого) варіанту як функції його відносних балів (грошової), що генеруються для кожного учасника з даних вибору для всіх типів випробувань (чорні кола вказують на фактичні) пропорційний вибір для кожного виду дослідження). Переклад кожної функції вліво / вправо являє собою вплив значення MES (або θ) на вибір, з градієнтом функції, який визначається параметром температур softmax β (мірою стохастичності вибору учасників). Зрушення ліворуч у функції відображає позитивний ефект можливості інтенсивного тактильного стимулювання на вибір, тобто більший вибір пов'язаних з МНС варіантів, ніж можна було б очікувати від вибору на основі точок. (B) Значення індивідуума, призначеного для можливості отримання MES (θ), сильно прогнозувало їх різницю у часі реакції вибору (RT) до CS + проти CS-стимулів (медіана RT)CS + - медіана РТCS-; r = -0.690, P<.001). Можливість для додаткової сенсорної стимуляції уповільнила вибір цих варіантів у учасників, для яких вона була неприйнятною (низький пропорційний вибір CS +; правий нижній квадрант), але прискорив вибір у учасників, для яких він був апетитним (високий вибір CS +; лівий квадрант, помаранчеве затінення). Чорні пунктирні лінії вказують 95% довірчих інтервалів. n = 45.

Постійно високий вибір стимулів, пов'язаних з МНС, спостерігався в підмножині учасників навіть на пробних типах, де CS + був варіантом нижчих точок, тобто, включав жертву економічної цінності (Малюнок 2A, відносне значення CS + значення 25).

Щоб перевірити, чи вибір учасників MES-асоційованих стимулів істотно змінювався в ході виконання завдання (тобто, чи змінювалася перевага з зменшенням новизни стимулу), випробування на фазі тестування були вкладені в розділи 4. Повторювані вимірювання ANOVA з факторами часу, що піддаються обстеженню (рівнями 4), не виявили жодних доказів основного ефекту часу на завдання на пропорційний вибір стимулів CS + по всіх предметах (p> .1). Загальний вибір стимулів CS + також не був пов'язаний із кількістю випробувань, проведених для досягнення критерію ефективності, або частки правильних відповідей (вибір вищих значень балів у випробуваннях, де це було можливо) на етапі придбання (P> .1), припускаючи, що перевага стимулів, пов'язаних із MES, не була пов'язана з вивченням значень балів під час першої частини завдання. Перевага MES також не була пов'язана з амплітудою струму (P> .1).

Аналіз обчислювального моделювання, що описує величину (у балах), яку учасники отримали від можливості отримати MES (θ), забезпечило хороший облік виконання завдання (докладніше див. Додаткова інформація). Малюнок 2B показані індивідуальні психометричні криві для ймовірності вибору MES-асоційованого варіанту (CS +) як функції його відносних точок (грошової) величини, що генерується шляхом підбору моделі до даних вибору для всіх типів випробувань для кожного учасника.

Зв'язок між економічною цінністю, призначеною для можливості отримання інтенсивного сенсорного стимулювання та часу реакції для MES проти не-MES-асоційованих стимулів

Індивідуальні значення θ сильно негативно корелювали з різницею у часі реакції вибору (RT) для CS + проти CS-стимулів (r= -0.690, P<.001) (Малюнок 2B). Зокрема, учасники, які обрали більшу частку MES-асоційованих стимулів, були швидшими для вибору цих стимулів (що свідчить про умовний підхід). Навпаки, учасники, які мали тенденцію уникати стимулів CS +, були повільніше вибирати їх (що свідчить про обумовлене придушення) (Пірс, 1997). Це не було тимчасовим ефектом (наприклад, через тенденцію до зниження як середнього RT, так і вибору CS + в процесі виконання завдання), оскільки цей зв'язок залишався дуже значним при розгляді досліджень лише з другої половини тестова фаза (перша половина випробувань r= -0.692, друга половина випробувань r= -0.625, обидва P<.001).

Взаємозв'язок між виконанням завдань і заходами самооцінки

Індивідуальні значення θ були суттєво позитивно пов'язані з самооцінюваним результатом пошуку сенсації, таким чином, що учасники, які повідомили про вищу сенсацію, прагнули отримати більше значення для можливості отримання МНС (r= 0.325, P= .043) (Малюнок 3A).

Малюнок 3. 

Зв'язок між виконанням завдань і заходами самозвітності. (A) Загальна оцінка самовизначеного сенсаційного пошуку була суттєво позитивно пов'язана зі значенням учасників, призначеним на можливість отримати м'яку електричну стимуляцію (MES) (MES)r= 0.325, P<.05). (B) Існувала позитивна залежність між значенням, призначеним для отримання інтенсивної сенсорної стимуляції (θ), і середньою зміною у візуальній аналоговій шкалі (VAS) рейтингу «пристрасті» MES-асоційованих (CS +) стимулів після введення додаткової електричної стимуляції (r= 0.368, P<.05). Пунктирні лінії вказують 95% довірчих інтервалів. n = 45.

Значення тета не було пов'язано з тривожною ознакою, самовідповідним гедонічним тоном, амплітудою струму або роками освіти (усі P> .1). Непараметричні тести використовувались для того, щоб пов’язати виконання завдання із вживанням алкоголю та тютюну, про яке вони повідомили, оскільки ці дані були суттєво позитивно перекошеними. Середні тести незалежних зразків показали, що особи, які присвоїли позитивне значення можливості отримувати МОН (тобто θ> 0, n = 17), викурювали значно більше сигарет на тиждень (Fisher's P= .006) і показали незначну тенденцію до споживання більшої кількості алкогольних напоїв на тиждень (P= .098), ніж особи, які мали тенденцію уникати МОН (тобто θ <0, n = 28) (середні сигарети на тиждень 6.7 ± 10.4 проти 2.5 ± 9.9; середні напої на тиждень 4.2 ± 3.9 проти 3.4 ± 4.9). Не було значної різниці у середньому значенні θ між особами, які зробили проти та не (n = 15 проти n = 30) повідомляли про будь-яке вживання рекреаційних речовин, крім алкоголю або тютюну, протягом останніх 12 місяців (незалежні зразки t тест P> .1) (Таблиця 1). Не було різниці середнього значення θ між учасниками чоловічої та жіночої статі (незалежні зразки t тест P> .1).

Значення MES (θ) також було суттєво позитивно пов'язане зі зміною середнього VAS-рейтингу «пристрасті» для CS + стимулів після впровадження MES (тобто між рейтинговими сесіями 2 і 3; r= 0.368, P=.013) (Малюнок 3B). Учасники, які присвоїли позитивні значення МОН, мали тенденцію до збільшення рейтингу симпатій, пов'язаних з МНС, в той час як учасники з негативними значеннями мали тенденцію до зниження своїх оцінок.

Значення стохастичності вибору індексації параметрів моделі (β; показник впливу на вибір учасників від різниці у вартості між опціями 2) не були пов'язані як із самовідповідними ознаками, що шукають відчуття, так і з значеннями θ (P> .1), вказуючи на те, що особи вищого ступеня, що прагнуть сенсації, або МОН не були менш значущими у своїй поведінці вибору, ніж їхні колеги нижчих сенсацій.

Дослідження 2

Методи

Учасниками

Учасниками були здорові чоловіки 30, середній вік 22.3 (SD 2.74) (Таблиця 1). Потенційні ефекти галоперидолу у жінок-добровольців, які можуть бути вагітними, перешкоджають застосуванню препарату у жінок у цьому дослідженні. Розмір вибірки (n = 30) ґрунтувався на силі взаємозв'язку значення MES / RT, яке ми спостерігали у дослідженні 1. Було підраховано, що зразок учасників 29 повинен дозволити нам розмножуватися (і виявляти будь-які ефекти галоперидолу) на справжній розмір ефекту r= 0.50 при потужності 80% і альфа 0.05. Критерії виключення включали будь-яку поточну основну хворобу, поточний або історичний випадок психічного захворювання та / або історію травми голови. Усі суб'єкти давали письмову згоду, і дослідження було схвалено Комітетом з етики Лондонського університетського коледжу.

дизайн

Дослідження проводили згідно з внутрішньо суб'єктами, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим проектуванням. На першій сесії учасники дали інформовану згоду і виконали завдання, що вимагає відчуття, з метою зменшення впливу будь-якого впливу на продуктивність на наступних сеансах 2 (за плацебо або препарату). Потім вони заповнили анкету імпульсивності UPPS (Whiteside і Lynam, 2001), яка має субшкали пошуків сенсації, і інші факторні фактори 3, отримані з імпульсивності. Цей захід був обраний для оцінки селективності взаємозв'язку між виконанням завдання та пошуком сенсацій у порівнянні з іншими видами імпульсивності. Почуття, що шукає подкалу UPPS, переважно випливає з позицій SSS-V, і тому оцінки на вимірюваннях 2 високо взаємозалежні (Whiteside і Lynam, 2001). Також було введено стандартизовану невербальну міру розумових здібностей (12-пункт Raven's Advanced Progressive Matrices, освіта Пірсона, 2010).

На другому і третьому сеансах учасники приїхали вранці і їм вводили або галоперидол 2.5mg, або плацебо (препарат і плацебо не відрізнялися). Доза 2.5mg галоперидолу була обрана для того, щоб бути більшою, ніж та, яка була надана в попередньому дослідженні, де спостерігалися суперечливі ефекти препарату (2mg; Френк і О'Рейлі, 2006), але менше, ніж у інших поведінкових дослідженнях, де були виявлені значні негативні ефекти галоперидолу на настрій або вплив (3mg; Зак і Пулос, 2007; Liem-Moolenaar et al., 2010). Тестування розпочалося 2.5 годин після прийому таблетки, щоб дозволити досягти максимальної концентрації в плазмі крові (Midha et al., 1989; Nordström et al., 1992).

Після цього періоду поглинання, учасники завершили вимірювання настрою, впливу, потенційних фізичних побічних ефектів і знань про маніпуляцію препаратом / плацебо. Центр досліджень наркоманії Інвентаризація впливу психоактивних препаратів (ARCI; Martin et al., 1971) також вводили, оскільки раніше було показано, що вони чутливі до галоперидолу (Ramaekers et al., 1999). Учасники також завершили 1 еквівалентних форм 2 тесту заміщення літерних цифр (LDST; van der Elst et al., 2006), простим олівцево-паперовим тестом загальної психомоторної та пізнавальної діяльності. Частоту серцевих скорочень артеріального тиску і артеріальний тиск контролювали до і після введення препарату.

Завдання, що шукає сенсацію, було описано для дослідження 1. У цьому дослідженні учасники завершили додатковий набір оцінок VAS в кінці завдання, щоб перевірити вивчення непередбачених ситуацій CS + / CS- (MES-пов'язані з не-MES-асоційовані). Для кожної КС учасники оцінювали, наскільки сильно вони вважали, що вибір такого стимулу був пов'язаний з можливістю отримання електричної стимуляції («немає шансу шоку» на «шанс шоку»). Процедура індивідуалізованої обробки повторювалася на кожному сеансі, щоб забезпечити відповідність суб'єктивної інтенсивності (на відміну від фактичної амплітуди струму) у сесіях. Порядок лікарських засобів / плацебо врівноважувався між суб'єктами з мінімальним періодом вимивання 1 тижнів між сесіями тестування 2 (середній час між візитами 18 днів).

аналіз

Аналіз обчислювального моделювання сенсаційно-пошукового завдання був описаний для дослідження 1. Для аналізу ключових залежних змінних з даних тестових сеансів використовували повторні вимірювання ANOVA з факторами внутрішньо суб'єктів лікарського засобу (галоперидол проти плацебо) та між суб'єктом фактора порядку ліків (перший і другий сесії тестування). Зокрема, це були амплітуди струму, визначені учасником, параметри моделювання, що описують значення MES (θ) і стохастичність вибору (β), середній вибір RT і індивідуальний вплив RT (медіана RT)CS + - медіана РТCS-). Всі представлені прості аналізи ефектів здійснюються шляхом попарного порівняння з коригуванням Бонферроні для множинних порівнянь.

Вимірювання загального та суб'єктивного впливу препарату (VAS, ARCI, LDST і серцево-судинні заходи) порівнювалися між сесіями тестування за допомогою парних зразків t тести. Один з учасників не міг бути присутнім на останньому тестовому сеансі, тому його дані були виключені з аналізу. Інший учасник не зміг досягти рівня виконання критерію на етапі придбання завдання на обох тестових сесіях, тому його дані також були виключені, у результаті чого було отримано остаточне значення 28.

Всі статистичні аналізи були проведені в SPSS 19.0 (IBM Corp., Armonk, NY), за винятком обчислювального модельного аналізу, який був реалізований в Matlab R2011b (Mathworks, Inc., Sherborn, MA).

РЕЗУЛЬТАТИ

Вплив галоперидолу на залежність від базової лінії при пошуку поведінкових відчуттів

Основні результати дослідження 1 були відтворені в даних про сеанс базової лінії з нашого другого зразка учасників (значні зв'язки в очікуваних напрямках між значеннями θ і як індивідуальний вплив РТ, так і самооцінюється відчуття)Додатковий малюнок 1). Аналіз узгодженості між даними з базової та плацебо-сеансів також показав достовірність оцінок величини θ у сесіях (див. Додаткова інформація), підтримуючи обгрунтованість нашого використання дизайну повторних заходів.

При розгляді даних тестів 2 (наркотик / плацебо), учасники знову вибирали шоковий асоційований стимул (CS +) значно частіше на вищих точках, ніж випробування на рівні точки, і на рівних порівняно з випробуваннями з нижчих точок, на обох плацебо і сеанси лікарських засобів (основний ефект пробного типу; F 2,54= 138.54, ƞ p 2 = 0.837, P < .001; різниця між типами все P<.001; середній (± SD) вибір на плацебо був 0.806 ± 0.19, 0.398 ± 0.17, і 0.126 ± 0.13, відповідно, для цих типів випробувань, тоді як на галоперидол це 0.744 ± 0.19, 0.399 ± 0.15, і 0.158 ± 0.15.

Не було значних загальних ефектів лікування галоперидолом на амплітуду струму, значення точок, присвоєних МНС (θ), стохастичність вибору (β), середню RT або відносну РТ для MES проти не-MES-асоційованих стимулів (усі P> .1). Порядок прийому препаратів (активна підготовка на першому чи другому сеансі тестування) не був значущим фактором між суб'єктами для жодної із залежних змінних (P> .1), і не було загальної взаємодії препарату * з замовленням (P> .1). Тому замовлення ліків було відкинуто від моделі для подальших аналізів, щоб максимізувати чутливість.

Сильна взаємозв'язок між учасниками точок значення, призначених для отримання MES, і відносного вибору RT для MES-асоційованих проти пов'язаних з MES стимулів, що спостерігалися в дослідженні 1, реплікувалася у другому зразку в умовах плацебо (r= -0.602, P=.001), але інтригуюче не під галоперидолом (r= -0.199, P> .1) (Малюнок 4A).

Малюнок 4. 

Дія галоперидолу на величину, призначену для інтенсивної сенсорної стимуляції. (A) У другому зразку здорових добровольців значення, призначене для інтенсивної сенсорної стимуляції (м'яка електрична стимуляція [MES]), було значною мірою пов'язане з часом реакції відносної вибору (RT) для MES проти не-MES-пов'язаних стимулів на плацебо (r= -0.602, P=.001), але не під галоперидолом (P> .1; значне зниження коефіцієнта регресії, P<.05). Пунктирні лінії вказують 95% довірчих інтервалів. (B) Якщо суб'єкти ділилися на тих, хто наближався (показав прискорене відношення РТ до n = 8) і тих, хто уникнув (показав уповільнене відношення РТ до n = 20), можливість інтенсивної сенсорної стимуляції під плацебо була значною між групою, що шукає відчуття, і дією препарату (P<.01). Галоперидол знизив економічну цінність, присвоєну МОН, лише у тих учасників, які проявили реакції наближення до MES-пов'язаних стимулів при нормальних умовах (високочутливі шукачі [HSS]; cf шукачі при низьких відчуттях [LSS]). Панелі помилок являють собою SEM. **P=.01, ns P> .10, препарат проти плацебо. n = 28.

Постхокстовий аналіз показав, що справді було значне послаблення цього відношення під галоперидолом (Fisher r-До-Z трансформований тест Пірсона-Філона для зниження коефіцієнта кореляції; Z= -1.735, P=.041, 1-хвостик; Raghunathan et al., 1996). Таким чином, лікування галоперидолом виявилося скасуванням ефекту уникнення підходу щодо відносної переваги інтенсивного сенсорного стимулу. Аналогічним чином, хоча самооцінювальний результат пошуку відчуттів був значно і вибірково позитивно корельований з значенням MES (θ) на плацебо (r= 0.391, P=.040; всі інші підсистеми імпульсивності UPPS, не пов'язані з перевагою MES, P> .1), цього не було при галоперидолі (r= -0.127, P> .1; Штайгера Z для значної різниці в коефіцієнті кореляції між лікарськими умовами = 2.25, P=.024; Steiger, 1980).

Виходячи з наведеного вище висновку, у поєднанні з нашим попереднім спостереженням, вплив препарату D2-ергічного препарату може залежати від вихідного відчуттяNorbury et al., 2013), був проведений подальший аналіз для перевірки залежності від базових ліків ефектів лікарських засобів, які могли бути замасковані під час групового аналізу. Щоб виявити, що зумовлює ослаблення ефекту RT під впливом препарату, учасників групували відповідно до того, чи демонстрували вони умовний підхід (прискорення RT до CS + проти CS-стимулів, тобто індивідуальний ефект RT <0, N = 8) чи умовне придушення ( сповільнили RT до CS + проти CS-стимулів, тобто індивідуальний ефект RT> 0, n = 20) їх реакцій на інтенсивну сенсорну стимуляцію в умовах плацебо.

Коли цей підхід або уникнення групування додавали до моделі як фактор між суб'єктами, існувала значна взаємодія між медикаментозним лікуванням і групою за величиною, присвоєною MES (значне взаємодія групи лікарських засобів з θ-значенням; F 1,26= 10.64, ƞ p 2= 0.290, P=.003; взаємодія по значенню β P> .1). Простий аналіз ефектів виявив значне зниження значення MES у групі підходу щодо галоперидолу проти плацебо (F 1,26= 7.97, ƞ p 2 = 0.235, P=.009). На противагу цьому, не було впливу препарату на значення MES у групі уникнення (P> .1) (Малюнок 4B). Таким чином, галоперидол виявився вибірково послаблювати значення MES у осіб, які проявляли поведінку підходу до інтенсивного сенсорного стимулу в базових умовах.

Підхід і уникнення груп не відрізнялися за віком, вагою, розрахунковим IQ, або самовизначеною інтенсивністю струму (незалежні вибірки t тести, все P> .1), але різнилися в оцінці пошуку сенсації UPPS (t 26= 2.261, P=.032, значно вищий середній бал у групі наближення; 40.9 ± 8.1 проти 32.9 ± 8.5). Аналогічно дослідженню 1, середні тести на незалежні зразки показали, що індивідууми в групі наближення викурюють значно більше сигарет на тиждень, ніж група, що уникає (Фішера P=.022) і показали незначну тенденцію до збільшення тижневого споживання алкоголю (P=.096; середні сигарети на тиждень 20 ± 25 проти 3.9 ± 13; середні напої на тиждень 12 ± 13 проти 3.5 ± 3.9).

Ефект галоперидолу на величину θ (різниця у вартості між сеансами лікарського засобу та плацебо) не був пов'язаний з віком, вагою, розрахунковим IQ, ефектом препарату на загальний настрій або питомою оцінкою VAS, ефектом препарату на седацію або шкалу дисфорії ARCI, або вплив препарату на загальну психомоторну функцію (показник LDST; все P> .1). Також не було значущої залежності між впливом препарату на значення θ та кількістю споживаних алкогольних напоїв або викурених сигарет за середній тиждень (ρ Спірмена ρ <0.25, P> .1). Суб'єкти, які мали / не мали (n = 10 проти n = 18) (Таблиця 1) займалися будь-яким рекреаційним вживанням наркотиків, відмінним від алкоголю або тютюну протягом останніх місяців 12, не відрізнялися в впливі галоперидолу на значення θ (незалежні зразки) t тест P> .1).

Суб'єктивні та загальні психомоторні ефекти препарату

Вищенаведені висновки не можна пояснити загальними наслідками лікування наркотиками. Загалом, жодного значного впливу галоперидолу на VAS-рейтинги настрою, впливу або потенційних фізичних побічних ефектів не було (шкали 16, P> .1) (докладніше див Додаткова таблиця 1). Також не спостерігалося впливу галоперидолу на будь-яку підсистему ARCI (ейфорія MBG, седація PCAG, LSD дисфоріческій і психотоміметичний ефекти, масштаби, подібні до B і A стимулюючих ефектів, P> .1) або серцево-судинні заходи (артеріальний тиск та частота серцевих скорочень, P> .1). Не було впливу медикаментозного лікування на рейтинг учасників щодо того, чи вважають вони, що приймають препарат або плацебо (P> .1). Нарешті, не було впливу галоперидолу на загальну психомоторну функцію, як індексується показниками LDST (P> .1).

Вплив лікарського засобу на навчання

Нарешті, ми розглянули гіпотезу про те, що спостережувані ефекти галоперидолу можуть бути пов'язані з відмінностями у вивченні між сеансами лікарського та плацебо. Ми не виявили ефекту галоперидолу на кількість досліджень, необхідних для досягнення критерію ефективності на першому етапі завдання (P> .1). Середні рейтинги "знань шоку" учасників для CS + та CS-стимулів (рейтинги VAS, що варіюються від ймовірності шоку [+300] до шансів шоку [-300]), були введені в модель повторних вимірювань з суб'єкти фактори препарату (галоперидол проти плацебо) та типу CS (CS + проти CS-), виявляючи значний основний ефект типу CS (F1,27= 74.56, ƞ p 2= 0.734, P<.001; середній [± SEM] рейтинг CS + стимулів 146 ± 18.2, середній рейтинг CS-стимулів -150 ± 19.1), але ніякого ефекту від лікування препаратом (P> .1) або препарат * Взаємодія типу CS (P> .1) про явні знання про асоціації МОН. Коли підхід до групи уникнення був доданий до моделі як фактор між суб'єктами, не було різниці між групами у впливі наркотику на рейтинг знань шоку (група наркотиків *, P> .1), або ефект препарату залежно від типу CS (препарат * тип CS * *, P=.09).

Обговорення

Ми дослідили, як можливість відчути інтенсивний сенсорний стимул (MES) вплинула на поведінку під час простої економічної роботи, і, як наслідок, на цей поведінковий індекс сенсаційного пошуку впливає антагоніст дофамінових рецепторів D2. Над випадковим вибором стимулів, пов'язаних з інтенсивним тактильним роздратуванням, відбувалося достовірно у деяких учасників, навіть коли цей вибір передбачав жертву грошової вигоди. Цей висновок відповідає інтенсивній сенсорній стимуляції, що вважається апетитною у цих осіб. У підтримку цієї інтерпретації, учасники, які обрали більшу частку МСН-асоційованих стимулів, мали більш високі показники самооцінки відчуттів, збільшили свої «смакові» рейтинги цих стимулів після введення МОН, і присвоїли позитивну економічну цінність можливість отримати додаткову сенсорну стимуляцію в добре обчислювальної моделі виконання завдання.

Важливо відзначити, що між перевагою інтенсивного сенсорного стимулу і вибором НТС існує дуже важлива залежність, що відповідає уявленню про те, що МОН має мотиваційне значення для учасників. В обох зразках учасники, які обрали більшу частку МСН-асоційованих стимулів, показали відносну прискорення своїх відповідей при виборі цих стимулів, причому протилежний ефект спостерігався у людей, які мали тенденцію уникати їх. У поєднанні з попередніми спостереженнями, люди зазвичай демонструють прискорене час відповіді для апетитних стимулів, але повільніше підходять до аверсивних стимулів (Crockett et al., 2009; Wright et al., 2012), це свідчить про те, що можливість інтенсивної сенсорної стимуляції вплинула на вибір учасників через механізм, подібний до методу уникнення підходу.

Критично, що цей ефект не був виражений під впливом антагоніста рецептора D2. Це було пов'язано з селективним зниженням економічної цінності, що призначається для отримання інтенсивного сенсорного стимулу у учасників, які демонстрували зниження відносної РТ до (або відображених реакцій підходу) до MES в умовах плацебо (поведінкові шукачі високих відчуттів).

Результати, представлені тут, узгоджуються з більш широким переліком даних як з людей, так і з тварин, які стосуються сенсації ознак до варіації в дофамінергічній нейротрансмісії, особливо в смугових регіонах (Hamidovic et al., 2009; Олсен і Віндер, 2009; Shin et al., 2010; Gjedde et al., 2010; Norbury et al., 2013). Поєднання доказів генетичних та досліджень РЕЗ радіолігандів дозволяє стверджувати, що індивідууми з вищою сенсаційною здатністю можуть мати як вищі рівні ендогенного дофаміну, так і більшу дофамінергічну реакцію на сигнали майбутньої нагороди в стриатуме (Riccardi et al., 2006; Gjedde et al., 2010; O'Sullivan et al., 2011). Відповідно до однієї впливової моделі ролі дофаміну в стриатической функції (Франк, 2005), у нормальному стані це може сприяти підвищеному інгібуванню нейронів «NoGo» (інгібування дії) шляхом підвищення стимуляції інгібіторних постсинаптичних рецепторів D2. Це, у свою чергу, призведе до більшої загальної розгальми таламіки або упередженості «Перейти» (що сприяє висловленню дії) у шукачів високих відчуттів, особливо при наявності нагороджувальних сигналів.

Галоперидол є тихим антагоністом рецептора D2 (блокує ендогенну сигналізацію дофаміну через рецептори D2; Cosi et al., 2006), а антагоністи D2 раніше показали, що впливають на стриатичну функцію (Kuroki et al., 1999; Honey et al., 2003). Таким чином, можливо, що під галоперидолом відповіді вищих шукачів відчуттів можуть бути нормалізовані (збільшення схожості з шукачами нижчих відчуттів), дозволяючи збільшити вихід NoGo шляху. Це могло б пояснити наш вибір селективного зниження апетитних реакцій до інтенсивної сенсорної стимуляції у осіб, які шукають більш високі відчуття (підхід до групи).

Наш висновок про значну дію галоперидолу на вибір, за відсутності будь-якого впливу на навчання, відповідає нещодавній роботі, яка передбачає, що антагоністи D2 можуть мати сильний вплив на вибір стимулюючих стимулів, залишаючи інтактність навчання (Eisenegger et al., 2014). Однак важливо зазначити, що передбачуваний вище механізм передбачає переважно постсинаптичний ефект галоперидолу (Френк і О'Рейлі, 2006). Незважаючи на те, що ми намагалися забезпечити значне зв'язування постсинаптичних рецепторів, використовуючи більшу дозу, ніж раніше цитоване дослідження (коли вважалося, що спостерігаються змішані до- і постсинаптичні ефекти D2-ергічних), ми не можемо надати прямих доказів цього. Крім того, висновки щодо областей мозку, залучених до наших висновків, є спекулятивними і повинні бути перевірені в подальшій роботі, наприклад, з використанням функціональної візуалізації.

Наведені тут дослідження мають певні обмеження. По-перше, оскільки поведінка, що шукає відчуття в реальному світі, може приймати різні форми, може здатися дивним, що використання єдиного тактильного сенсорного стимулу (MES) здатне достатньо враховувати поведінку, що шукає відчуття, у всіх осіб. Проте наші висновки узгоджуються з попереднім дослідженням, що повідомляють про чіткі фізіологічні профілі відповіді на електричний шок у малозрозумілих і самооцінюваних відчуттях, які викликають відчуття (De Pascalis et al., 2007). Ми не будемо прагнути стверджувати, що виконання нашого завдання охоплює всю особистість, яка шукає відчуття, оскільки це складна багатовимірна риса, але вона може підвести операційну сенсаційну поведінку, принаймні, у підмножині високо відчуваючих людей. тим самим дозволяючи зондувати основні нейронні механізми в лабораторії (наприклад, з фармакологічними маніпуляціями). Аналогічним чином, існують деякі докази того, що, очевидно, несхожих на тварин реалізацію поведінки, що шукає відчуття, можна принаймні частково перекривати нейронні схеми (наприклад, Parkitna et al., 2013).

Найважливіше, що в обох наших дослідженнях було виявлено, що вибір МСН-асоційованих стимулів корелює вибірково з тотальними оцінками сенсацій, які вимагають самооцінки, які досліджують кілька класів поведінки, що шукають тип відчуття. Хоча ці відносини були лише помірною силою, слід зазначити, що ці висновки знаходяться на вищому рівні діапазону тих, що зазвичай зустрічаються між поведінковими та анкетними заходами імпульсної поведінки (Helmers et al., 1995; Мітчелл, 1999). Ми також виявили деякі докази більшого споживання рекреаційних субстанцій серед осіб, які присвоїли позитивне значення можливостям випробувати МНС, що вказує на те, що виконання завдання може бути пов'язане з реальним залученням до поведінки, що шукає відчуття.

По-друге, оскільки наш висновок про наркотики базується на значному зниженні вартості в одній (раніше вищої середньої) підгрупи, альтернативне пояснення наших висновків з дослідження 2 полягає в тому, що це просто регресія до середнього ефекту. Проте, всупереч цій інтерпретації, ми знайшли докази справедливості до хорошої надійності значень θ, які генеруються одними і тими ж учасниками на багатьох сесіях нашої нової парадигми (Додаткова інформація).

Більш того, підгрупа для дослідження 2 базується на індивідуальній різниці у відносному виборі RT, а не на θ значеннях per se (хоча 2 значно корельовані). Ми також використовували нашу оцінку ефекту РТ від другого або третього сеансу тестування (плацебо-сеанс) для учасників групи, стратегія, яка раніше доводилася захищати від регресії до середніх ефектів (Barnett et al., 2005). Взяті разом, ми стверджуємо, що ці фактори виступають проти чисто тривіального ефекту галоперидолу на значення MES у підході або особи з високою сенсацією.

По-третє, хоча галоперидол вважається селективним антагоністом D2-рецепторів (він зв'язується> 15 разів сильніше з D2, ніж D1-рецептори у клонованих клітинах щурів та людини; Arnt і Skarsfeldt, 1998), також було показано, що має скромну спорідненість до α-1 адренорецептор і рецептор серотоніну 2A в постмортальному людському мозку (Рішельсон і Судер, 2000). Тому ми не можемо бути повністю впевнені в механізмі, який лежить в основі нашого впливу на наркотики. Як раніше повідомлялося, що галоперидол індукує високий рівень зайнятості D2 мозку при відносно низьких дозах перорального застосування (60 – 70% у 3mg та 53 – 74% у 2mg; Nordström et al., 1992; Kapur et al., 1997), ми впевнені, що доза, використана в нашому дослідженні (2.5mg), була достатньою для протидії центральним рецепторам D2 у наших учасників. Іншим потенційним обмеженням є можливість того, що поведінкові ефекти, які ми спостерігали, обумовлені деяким загальним ефектом лікування галоперидолом, наприклад, збільшенням негативного впливу у деяких учасників. Однак вплив препарату на величину MES не був пов'язаний з відмінностями в настроях, впливах, седативних або дисфоричних показниках, або на нашому вимірі загальної психомоторної функції між сеансами наркотиків і плацебо.

Підсумовуючи, нова парадигма, введена тут, схоже, використовує вимір готовності до самостійного адміністрування інтенсивної та незвичайної сенсорної стимуляції, а також пов'язаного з ними поведінкового пожвавлення. Для учасників, які вирішили підійти, а не уникнути такого роду стимуляції, ми пропонуємо, що воно є дійсно корисним і що, подібно до аналогічних висновків з літератури тварин, ця апетитна реакція включає систему дофаміну рецептора D2. Ці висновки можуть сприяти дослідженню різних психопатологій, для яких більш екстремальні бали, що шукають відчуття, є фактором уразливості.

Заява про відсотки

JPR є консультантом Cambridge Cognition і брав участь як платний спікер у раді медіа-консультантів для Лундбека. Всі інші автори не мають фінансових інтересів для розкриття.

Подяки

Цю роботу підтримали Wellcome Trust (нагорода 098282 для MH) і Британська рада з медичних досліджень.

Це стаття відкритого доступу, яка поширюється на умовах ліцензії Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), яка дозволяє необмежене повторне використання, розповсюдження та відтворення на будь-якому носії, за умови правильного цитування оригінальної роботи.

посилання

  1. ↵
    1.  
    2. Arnt J
    3. Skarsfeldt T

    (1998) Чи мають нові антипсихотичні препарати подібні фармакологічні характеристики? Огляд доказів. Нейропсіхофармакологіі 18: 63– 101.

  2. ↵
    1.  
    2. Ball SA
    3. Керрол КМ
    4. Rounsaville BJ

    (1994) Пошуки сенсацій, зловживання психоактивними речовинами, психопатологія в тих, хто шукає лікування та зловживають кокаїном. J Consult 62: 1053– 1057.

  3. ↵
    1.  
    2. Bardo MT
    3. Donohew RL
    4. Harrington NG

    (1996) Психобіологія пошуку новизни та поведінки пошуку наркотиків. Behav Brain Res 77: 23– 43.

  4. ↵
    1.  
    2. Barnett AG
    3. Pols JC
    4. van der, Dobson AJ

    (2005) Регресія до середнього: що це таке і як з цим боротися. Int J Epidemiol 34: 215– 220.

  5. ↵
    1.  
    2. Бланшар М.М.
    3. Мендельсон D
    4. Штамп JA

    (2009) Модель HR / LR: подальші докази як тварина, яка шукає сенсацію. Neurosci Biobehav Rev 33: 1145– 1154.

  6. ↵
    1.  
    2. Carmody TP
    3. Брішетто CS
    4. Matarazzo JD
    5. O'Donnell RP
    6. Connor WE

    (1985) Спільне використання сигарет, алкоголю та кави у здорових чоловіків і жінок, які живуть у громаді. Психол здоров'я 4: 323– 335.

  7. ↵
    1.  
    2. Cosi C
    3. Carilla-Durand E
    4. Assié MB
    5. Ormiere AM
    6. Maraval M
    7. Leduc N
    8. Ньюман-Танкред А

    (2006) Часткові агоністичні властивості антипсихотиків SSR181507, арипипразол і біфепрунокс в рецепторах дофамінових D2: активація білка G і вивільнення пролактину. Eur J Pharmacol 535: 135– 144.

  8. ↵
    1.  
    2. Крокетт МДж
    3. Clark L
    4. Роббінс Т.В.

    (2009) Узгодження ролі серотоніну в поведінковому гальмуванні і відверненні: гостре виснаження триптофану скасовує індукцію покарання у людей. J Neurosci 29: 11993– 11999.

  9. ↵
    1.  
    2. Де Паскаліс V
    3. Валеріо Е
    4. Санторо М
    5. Cacace I

    (2007) Невротика-тривога, прагнення до імпульсивного відчуття та вегетативні реакції на соматосенсорні стимули. Int J Psychophysiol 63: 16– 24.

  10. ↵
    1.  
    2. Айзенеггер С
    3. Naef M
    4. Лінссен А
    5. Clark L
    6. Гандаманені ПК
    7. Мюллер У
    8. Роббінс Т.В.

    (2014) Роль рецепторів дофамінових D2 у навчанні підкріплення людини. Нейропсіхофармакологіі 39: 2366– 2375.

  11. ↵
    1.  
    2. Франк МЮ

    (2005) Динамічна модуляція допаміну в базальних гангліях: нейрокомп'ютерний розрахунок когнітивних дефіцитів у лікувально-немедикаментозному паркінсонізмі. J Cogn Neurosci 17: 51– 72.

  12. ↵
    1.  
    2. Франк МЮ
    3. O'Reilly RC

    (2006) Механістичний розрахунок функції дофаміну у крові людини у пізнанні людини: психофармакологічні дослідження з каберголіном і галоперидолом. Behav Neurosci 120: 497– 517.

  13. ↵
    1.  
    2. Gjedde A
    3. Кумакура Ю
    4. Каммінг P
    5. Linnet J
    6. Møller A

    (2010) Перевернута U-подібна кореляція між наявністю дофамінових рецепторів у стриатумі та прагненні відчуття. Proc Natl Acad Sci 107: 3870– 3875.

  14. ↵
    1.  
    2. Сірий JM
    3. Вілсон МА

    (2007) Детальний аналіз надійності та обґрунтованості масштабу пошуку сенсації у вибірковому дослідженні Великобританії. Особиста різниця 42: 641– 651.

  15. ↵
    1.  
    2. Хамідович А
    3. Длугос А
    4. Скол А
    5. Палмер А.А.
    6. де Віт Н

    (2009) Оцінка генетичної мінливості дофамінового рецептора D2 стосовно поведінкового гальмування і прагнення до імпульсивності / відчуття: дослідницьке дослідження з d-амфетаміном у здорових учасників. Exp Clin Psychopharmacol 17: 374– 383.

  16. ↵
    1.  
    2. Гельміри К.Ф.
    3. Молодий С.Н.
    4. Pihl RO

    (1995) Оцінка заходів імпульсивності у здорових чоловіків-добровольців. Особиста різниця 19: 927– 935.

  17. ↵
    1.  
    2. Мед GD
    3. Вигодовування J
    4. Селайя F
    5. Довгий С
    6. Routledge C
    7. Джексон S
    8. Ng V
    9. ПК Флетчера
    10. Вільямс SCR
    11. Браун Дж
    12. Буллмор ЕТ

    (2003) Вплив допамінергічних препаратів на фізіологічну зв'язок в системі людської кортико- стрита-таламіки. Brain 126: 1767– 1781.

  18. ↵
    1.  
    2. Ikemoto S

    (2007) Схеми винагороди дофаміну: дві проекційні системи від вентрального середнього мозку до комплексу nucleus accumbens – нюховий туберкульоз. Brain Res Rev 56: 27– 78.

  19. ↵
    1.  
    2. Jupp B
    3. Dalley JW

    (2014) Поведінкові ендофенотипи наркоманії: етіологічні уявлення з нейровизуализирующих досліджень. Нейрофармакологія 76, частина B: 487– 497.

  20. ↵
    1.  
    2. Капур С
    3. Зіпурський Р
    4. Рой П
    5. Джонс С
    6. Ремінгтон G
    7. Рід К
    8. Houle S

    (1997) Зв'язок між зайнятістю рецептора D2 і рівнями плазми на низьких дозах перорального галоперидолу: дослідження PET. Психофармакологія (Берл) 131: 148– 152.

  21. ↵
    1.  
    2. Король КМ
    3. Нгуен HV
    4. Костерман Р
    5. Бейлі Д.А.
    6. Хокінс JD

    (2012) Супутність сексуальних ризикових поведінок і вживання наркотичних речовин у новонароджених: свідоцтво про асоціації на рівні держав та людей. Наркоманія 107: 1288– 1296.

  22. ↵
    1.  
    2. Koopmans JR
    3. Boomsma DI
    4. Хіт AC
    5. Дорнен LJP

    (1995) Багатофакторний генетичний аналіз шукає відчуття. Behav Genet 25: 349– 356.

  23. ↵
    1.  
    2. Курокі Т
    3. Мельцер HY
    4. Ічікава J

    (1999) Вплив антипсихотичних препаратів на рівні позаклітинного дофаміну в медіальній префронтальній корі щура і ядрі акумбенс. J Pharmacol Exp Ther 288: 774– 781.

  24. ↵
    1.  
    2. Лакнер N
    3. Unterrainer HF
    4. Neubauer AC

    (2013) Відмінності у великих п'яти рисах особистості між алкоголем та злочином, що вживають наркотики: наслідки для лікування в терапевтичній спільноті. Int J Ment Health Addict 11: 682– 692.

  25. ↵
    1.  
    2. Лем-Муленаар М
    3. Сірий ФА
    4. de Visser SJ
    5. Френсон К.Л.
    6. Шпікер RC
    7. Шмітт Дж. J
    8. Коен А.Ф.
    9. ван Гервен JMA

    (2010) Психомоторні та когнітивні ефекти однієї пероральної дози талнетанта (SB223412) у здорових добровольців порівняно з плацебо або галоперидолом. J Психофармакол (Oxf) 24: 73– 82.

  26. ↵
    1.  
    2. Мартін WR
    3. Слоун JW
    4. Сапіра JD
    5. Ясінський ДР

    (1971) Фізіологічні, суб'єктивні та поведінкові ефекти амфетаміну, метамфетаміну, ефедрину, фенметразину та метилфенидата у людини. Clin Pharmacol Ther 12: 245– 258.

  27. ↵
    1.  
    2. Мідя К.К.
    3. Чакраборти Б.С.
    4. Ганес Д.А.
    5. Hawes EM
    6. Хаббард JW
    7. Кіган Д.Л.
    8. Корчинський Е.Д.
    9. McKay G

    (1989) Міжпредметна зміна фармакокінетики галоперидолу і зниженого галоперидолу. J Clin Псіхофармакол 9: 98– 104.

  28. ↵
    1.  
    2. Mitchell SH

    (1999) Заходи імпульсивності у курців і некурящих. Психофармакологія (Берл) 146: 455– 464.

  29. ↵
    1.  
    2. Норбері А
    3. Manohar S
    4. Rogers RD
    5. Husain M

    (2013) Допамін модулює прийняття ризику як функцію випромінювання, що шукає відчуття. J Neurosci 33: 12982– 12986.

  30. ↵
    1.  
    2. Nordström AL
    3. Farde L
    4. Halldin C

    (1992) Час перебігу D2-дофамінових рецепторів, досліджений ПЕТ після одноразових пероральних доз галоперидолу. Психофармакологія (Берл) 106: 433– 438.

  31. ↵
    1.  
    2. Olsen CM
    3. Намотувальний ДГ

    (2009) Відчуття оператора, що шукає, залучає аналогічні нейронні субстрати до пошуку оперантного препарату у мишей C57. Нейропсіхофармакологіі 34: 1685– 1694.

  32. ↵
    1.  
    2. О'Салліван СС
    3. Wu K
    4. Politis M
    5. Lawrence AD
    6. Еванс АГ
    7. Bose SK
    8. Джамшидіан А
    9. Lees AJ
    10. Piccini P

    (2011) Cue-індукований стриатальний дофаміновий вивільнення при імпульсивно-компульсивній поведінці, пов'язаній з хворобою Паркінсона. Brain 134: 969– 978.

  33. ↵
    1.  
    2. Parkitna JR
    3. Сікора М
    4. Gołda S
    5. Gołembiowska K
    6. Bystrowska B
    7. Engblom D
    8. Більбао А
    9. Przewlocki R

    (2013) Поведінка, що шукає новизну, і ескалація вживання алкоголю після утримання у мишей контролюється метаботропним рецептором глутамата 5 на нейронах, що експресують рецептори дофамінових D1. Біол Психіатрія 73: 263– 270.

  34. ↵
    1.  
    2. Pearce JM

    (1997) Інструментальна кондиціювання. У: Вчення та пізнання тварин: введення. Видання 2nd. Хоув, Східний Сассекс: Психологія Прес.

  35. ↵
    1.  
    2. Перрі JL
    3. Joseph JE
    4. Цзян Ю
    5. Zimmerman RS
    6. Kelly TH
    7. Дарна М
    8. Huettl P
    9. Двоскін Л.П.
    10. Bardo MT

    (2011) Вразливість до префронтального кори та зловживання наркотиками: переклад на заходи профілактики та лікування. Brain Res Rev 65: 124– 149.

  36. ↵
    1.  
    2. Raghunathan TE
    3. Розенталь R
    4. Рубін Б.Б.

    (1996) Порівняння корельованих, але неперекриваються кореляцій. Методи психології 1: 178– 183.

  37. ↵
    1.  
    2. Ramaekers JG
    3. Louwerens JW
    4. Muntjewerff ND
    5. Milius H
    6. de Bie A
    7. Rosenzweig P
    8. Patat A
    9. O'Hanlon JF

    (1999) Психомоторні, когнітивні, екстрапірамідні та афективні функції здорових добровольців під час лікування атиповим (амисульпридом) і класичним (галоперидол) антипсихотиком. J Clin Псіхофармакол 19: 209– 221.

  38. ↵
    1.  
    2. Riccardi P
    3. Залд D
    4. Li R
    5. Парк S
    6. Ansari MS
    7. Dawant B
    8. Anderson S
    9. Вудворд N
    10. Шмідт D
    11. Baldwin R
    12. Kessler R

    (2006) Статеві відмінності в амфетамін-індукованому витісненні [18F] Fallypride у стриатичних і екстрастратальних областях: дослідження ПЕТ. Am J Psychiatry 163: 1639– 1641.

  39. ↵
    1.  
    2. Рішельсон Е
    3. Souder T

    (2000) Зв'язування антипсихотичних препаратів з рецепторами людського мозку: фокус на з'єднання нового покоління. Life Sci 68: 29– 39.

  40. ↵
    1.  
    2. Роббінс Т
    3. Everitt B

    (2007) Роль мезенцефального допаміну в активації: коментар до Berridge (2006). Психофармакологія (Берл) 191: 433– 437.

  41. ↵
    1.  
    2. Роберті JW

    (2004) Огляд поведінкових і біологічних корелятів прагнення відчуття. J Res Personal 38: 256– 279.

  42. ↵
    1.  
    2. Гомілка R
    3. Cao J
    4. Вебб С.М.
    5. Ikemoto S

    (2010) Введення амфетаміну в вентральний стриатум полегшує поведінкову взаємодію з безумовними візуальними сигналами у щурів. PLoS ONE 5: e8741.

  43. ↵
    1.  
    2. Snaith RP
    3. Гамільтон М
    4. Morley S
    5. Humayan A
    6. Hargreaves D
    7. Trigwell P

    (1995) Шкала для оцінки гедонічного тону шкали задоволення Snaith-Hamilton. Br J психіатрії 167: 99– 103.

  44. ↵
    1.  
    2. CD Spielberger
    3. Gorsuch RL
    4. Lushene RE

    (1970) Інвентаризація тривожності: державний тест для форми X. Palo Alto, CA: Pressing Psychologists Press.

  45. ↵
    1.  
    2. Staiger PK
    3. Kambouropoulos N
    4. Dawe S

    (2007) Чи слід враховувати риси особистості під час удосконалення програм лікування зловживань речовинами? Алкогольний препарат Рев 26: 17– 23.

  46. ↵
    1.  
    2. Steiger JH

    (1980) Тести для порівняння елементів кореляційної матриці. Психол Бик 87: 245– 251.

  47. ↵
    1.  
    2. Stoel RD
    3. Geus EJC
    4. Boomsma DI

    (2006) Генетичний аналіз сенсації, що шукає з розширеним дизайном-близнюком. Behav Genet 36: 229– 237.

  48. ↵
    1.  
    2. Terracciano A et al.

    (2011) Мета-аналіз досліджень асоційованих в геномі асоціацій ідентифікує загальні варіанти CTNNA2, пов'язані з пошуком збудження. Transl Psychiatry 1: e49.

  49. ↵
    1.  
    2. Ван дер Ельст У
    3. van Boxtel MPJ
    4. van Breukelen GJP
    5. Jolles J

    (2006) Тест заміщення літерної цифри. J Clin Exp Neuropsychol 28: 998– 1009.

  50. ↵
    1.  
    2. Whiteside SP
    3. Lynam DR

    (2001) Модель п'ятифактора і імпульсивність: використання структурної моделі особистості для розуміння імпульсивності. Особиста різниця 30: 669– 689.

  51. ↵
    1.  
    2. Winstanley CA

    (2011) Корисність моделей імпульсивності щурів при розробці фармакотерапії при порушеннях імпульсного контролю. Br J Pharmacol 164: 1301– 1321.

  52. ↵
    1.  
    2. Райт НД
    3. Симмондс М
    4. Ходжсон К
    5. Фіцджеральд THB
    6. Кроуфорд B
    7. Dolan RJ

    (2012) Процеси уникнення підходу сприяють диссоциативному впливу ризику та втрати на вибір. J Neurosci 32: 7009– 7020.

  53. ↵
    1.  
    2. Зак М
    3. Poulos CX

    (2007) Антагоніст D2 посилює корисність і грунтовні ефекти азартних ігор в патологічних гравців. Нейропсіхофармакологіі 32: 1678– 1686.

  54. ↵
    1.  
    2. Цукерман М

    Психофізіологія шукає відчуття. J Pers 58: 313– 345.

  55. ↵
    1.  
    2. Цукерман М

    Поведінкові вираження і біосоціальні основи шукання відчуттів. Cambridge University Press.

Переглянути реферат