Trends Pharmacol Sci. Авторський рукопис; доступний у PMC 2015 червня 1.
Опубліковано в остаточному форматі:
- Trends Pharmacol Sci. 2014 Jun; 35 (6): 268 – 276.
- Опубліковано онлайн 2014 квітня 30. doi: 10.1016 / j.tips.2014.04.002
PMCID: PMC4041845
NIHMSID: NIHMS585222
Марко Лейтон, К.т.н.1,2,3,4,* та Павло Везіна, К.т.н.5,6
Остаточна редагована версія цієї статті видавця доступна за адресою Trends Pharmacol Sci
Див. Інші статті у PMC cite опублікованої статті.
абстрактний
Наркотики зазвичай пов'язані з проблемами в дитинстві та юності. Для багатьох людей це починається з ранніх проявів імпульсивного ризику, соціальної статки та опозиційної поведінки. Ми пропонуємо тут, що ці ранні різноманітні прояви відображають підвищену здатність емоційно важливих стимулів для активації шляхів дофаміну, які сприяють поведінковому підходу. Якщо ініціюється вживання речовин, ці молоді люди з підвищеним ризиком можуть також розвивати підвищену реакцію на наркотичні речовини. Через кондиціонування та індуковану наркотиками сенсибілізацію ці ефекти посилюються і накопичуються, що призводить до відповідей, які перевищують відповіді, що виникають іншими нагородами. У той же час, сигнали, не пов'язані з лікарським засобом, стають пов'язаними з порівняно меншим вивільненням дофаміну, що ще більше підкреслює різницю між наркотичними та немедикаментовими нагородами. Разом, ці процеси посилення та пригнічення призводять до попередньої вразливості до непропорційного занепокоєння з приводу наркотиків та пов'язаних з наркотиками подразників. Обговорюються наслідки для профілактики та лікування.
Інтегративна нейроразвиваюча модель порушень вживання речовин
Наркоманія є найбільш поширеним нейропсихиатрическим розладом, що впливає на суспільство сьогодні. Соціальні, медичні та економічні витрати величезні, а використання наркотиків сприяє 12% смертей у всьому світі [1] і коштує лише уряд США приблизно $ 400 мільярдів на рік [2-3].
Оскільки лише меншість людей, які намагаються вживати наркотики, розвивають розлад використання речовин (SUD), були зроблені спроби виявити предрасполагающие нейробіологічні особливості. Одна довгоочікувана гіпотеза полягає в тому, що підвищена сприйнятливість відображає існуючі збурення в мезолімбічній системі дофаміну [4]. Проте все ще обговорюється, чи це збурення в кінцевому підсумку виражається як зниження активності дофаміну, як у моделях противника та винагороди?5-6], або підвищена активність допаміну, як у моделях стимулювання сенсибілізації [7-8]. Нинішня модель нейроразвития інтегрує кожну з цих особливостей. Він визнає роль як гіпо-, так і гіпер-активності в мезолімбічних дофамінових системах, і окреслює, як кожна з них може стати особливо вираженою у осіб з ризиком.
Як узагальнено нижче, збіжні докази з досліджень у підлітків, молодих людей та лабораторних тварин свідчать про те, що молодь, яка проявляє підвищену реакцію дофаміну на емоційно інтенсивні подразники, піддається підвищеній здатності брати участь у широкому діапазоні імпульсивних, шукаючих поведінки. Хоча ці поведінки можуть спочатку орієнтуватися на різноманітні немедикаментозні стимули, ініціювання вживання наркотиків призводить до підвищеної реактивності допаміну по відношенню до лікарських засобів, що призводять до кондиціонування та сенсибілізації лікарських засобів. Ці ефекти ще більше підсилюють реакції дофаміну в мозку на препарати і парні кишки, тим самим збільшуючи увагу осіб з ризиком на цих стимулах і отримуючи препарат. Оскільки паралельні сигнали, не пов'язані з лікарським засобом, одночасно стають пов'язаними з порівняно нижчими відповідями дофаміну, загальний результат - звужений поведінковий репертуар, що створює основу для поступового частішого прийому ліків і SUD.
Ця модель є відхиленням від однофакторних теорій зловживання наркотиками (Таблиця 1). За допомогою включення як гіпо-, так і гіпер-допамінових активацій і поєднання цього з ідентифікуючими схильними факторами, нинішня нейроразвиваюча модель забезпечує більш повний облік процесу наркоманії. Крім того, ми пропонуємо краще позиціонувати інформацію для розробки більш ефективних терапевтичних стратегій.
Підвищена імпульсивна винагорода та допамінова чутливість до вживання наркотиків
Нещодавній ряд удосконалень, близнюків та поздовжніх подальших досліджень підтримали вражаюче послідовний висновок: багато СУП відображають результат «екстерналізуючої» траєкторії, що характеризується ризикованими пошуками гострих відчуттів, соціальною стадливістю та опозиційними тенденціями в дитинстві та юності [9-19]. Вважається, що основні процеси, що лежать в основі цих схильностей, включають надмірну і недостатню чутливість до нагородження та відповідних покарань, відповідно20-22]. Наприклад, підлітки з високими рисами екстерналізації роблять ризикований вибір, віддаючи перевагу високочастотним винагородам навіть тоді, коли втрати вищі [23-25].
Виявлені індивідуальні відмінності у вживанні речовин також спостерігаються у лабораторних тварин, і не всі охоче розвивають поведінку самостійного прийому наркотиків [26]. Одним з найбільш описаних предикторів сприйнятливості до самостійного прийому ліків є більша тенденція до вивчення нових середовищ [26-29]. Серед тварин, які отримують самоуправління наркотиками, тільки підмножина перейде до компульсивного використання, як це визначено готовністю працювати більше за ліки, переносити негативні події, щоб отримати його, і зберігатиметься у пошуках ліків набагато довше, ніж у середньому [30-31]. Ці «компульсивні» щури, що використовують лікарський засіб, відрізняються високою перевагою новизни та формами імпульсивності, наприклад, передчасним реагуванням на сигнали [32].
Поведінкові ознаки, які передбачають поведінку вживання наркотиків, спів-змінюються з тенденцією взаємодіяти з іншими корисними стимулами і індивідуальними відмінностями в реагуванні на дофамінові клітини. У щурів випалювання високої допамінової клітини на початковому етапі та вивільнення у відповідь на різноманітні проблеми передбачають більшу розвідку новизни [29,33], більша цукрове харчування [29,34], більше стимулюючого навчання [35], і більш швидке придбання саморегулювання наркотиків [4,29,36-38]. Докази є більш ніж кореляційними. Агоністи дофаміну збільшують передчасну реакцію під час тестів імпульсивності та широкого кола ситуацій, що залежать від винагороди, включаючи пошук наркотиків (Box 1).
Box 1
Допамін і винагорода
Дослідження на тваринах свідчать про те, що ризиковану поведінку, яка шукає винагороду, сильно впливає на дофамін. Різні компоненти цих форм поведінки можуть бути анатомічно розсічені. Найкраще вивчене бажання підходити і підтримувати зусилля для отримання винагороди, поведінки, на яку впливає передача допаміну в вентральному стриатуме, мигдалині і передній поясі [7-8,39-44]. Дофамін також впливає на тенденцію дострокового реагування на винагороду45], що відображає ефекти в стриатуме [46], готовність переносити затримку на більшу винагороду, що відображає ефекти в мигдалині і орбітофронтальній корі [42-43,47], а також виконавчий контроль за виконанням завдання, що відображає ефекти в орбітофронтальній корі47]. Вага доказів свідчить про те, що допамін не тісно пов'язаний із задоволенням [7,48].
У людей занадто індивідуальні відмінності в екстерналізації поведінки можуть бути пов'язані з відмінностями в реагуванні на дофамін. У молодих здорових дорослих, більша чутлива реакція на допамін змінюється в залежності від пошуку новизни [49-50] та інші риси, пов'язані з імпульсивністю [50-52]. У дослідженнях fMRI спостерігаються подібні результати. Чим більше стриатичних реакцій на грошову винагороду, тим більша тенденція до ризикованої поведінки [53-55]. Чим більший стриатильний відповідь на очікування грошової винагороди, тим вищі позитивні емоційні відгуки [56]. Чим більший стриатичний відповідь на сигнали в парі з еротичними зображеннями, тим більше ймовірність, що ці сигнали будуть обрані через два місяці [57]. І чим більшими є стриатичні реакції на зображення їжі та статі, тим більший приріст ваги та сексуальна активність після наступних шести місяців [58].
Вважається, що наведені вище асоціації у людей відображають причинний вплив, оскільки маніпулювання трансмісією дофаміну змінює багато з тих самих процесів [59-61]. Знижена трансмісія дофаміну порушує функціональну зв'язок кортикостриату [62], регуляція корі зверху вниз і здатність нагороджувати відповідні сигнали для активації стриатума63-64]. Ці нейрофізіологічні ефекти пов'язані зі зменшенням поведінкової тенденції до переважного реагування на винагороду [65-67], а також знижена готовність до підтримки зусиль для отримання винагород, включаючи алкоголь [68], тютюн [69] і гроші [70]. Підвищена функція дофаміну, у порівнянні, підвищує здатність нагороджувати відповідні сигнали для керування поведінковим вибором [65], зменшує здатність диференціювати нагороди високого та низького значень [71], і викликає крутішу часову знижку, форму імпульсивності, яка визначається перевагою негайно доступних невеликих винагород над більшими, більш дистальними [72]. У клінічних групах пацієнти з шизофренією, що вважаються гіпер-допаміновою хворобою, мають дуже високі показники проблем використання речовин.73в той час як ті, у кого хвора Паркінсона, демонструють, якщо взагалі, зниження кількості зловживання наркотичними речовинами [60]. Дійсно, введення лікарських засобів агоністів дофаміну в пацієнтів з хворобою Паркінсона може викликати синдром дисрегуляції, що характеризується різними проблемами контролю імпульсу, включаючи патологічну азартну гру, гіпер-сексуальність і зловживання психоактивними речовинами [60].
Гіпер- та гіпо-допамінова активність після ініціювання вживання наркотиків
Коли починається вживання наркотиків, деякі ефекти можуть стати сенсибілізованими; тобто раніше неефективні низькі дози тепер можуть давати відповідь, і раніше ефективні дози викликають більші відповіді. У лабораторних тварин повторні режими введення лікарських засобів можуть призводити до прогресивного збільшення індукованої лікарською активністю поведінкової активації, більшої готовності до підтримання зусиль для отримання винагороди за лікарський засіб і більшої індукованої лікарським засобом вивільнення дофаміну [7-8].
Умови, які найбільш ймовірно викликають сенсибілізацію, нагадують ранні моделі вживання наркотиків у людей: багаторазове опромінення в помірних до високих дозах приймало дні окремо в присутності однакових екологічних стимулів. Коли ці умови були змодельовані в людських дослідженнях, була продемонстрована індукована лікарським засобом сенсибілізація, включаючи більшу кількість індукованого лікарським засобом вивільнення дофаміну і більші енергетичні ефекти [74-76]. При цьому зазначалося, що навіть за цих умов не всі суб'єкти показують підвищені відповіді. У щурів сенсибілізація частіше розвивається в тих, які проявляють високу реакційну здатність до нових середовищ [27,33]. У людей сенсибілізація дофаміну була більшою у осіб з високими показниками пошуку новизн [74].
Повторне введення лікарського засобу також може призвести до умовних ефектів; тобто екологічні подразники, пов'язані з препаратом, можуть викликати багато тих самих ефектів, як і сам препарат, включаючи поведінкову активацію, вивільнення дофаміну та отримання винагороди [77-81]. Оптимальні умови для отримання цих умовних ефектів такі ж, як і для виклику сенсибілізації. Більше того, індивідуальні відмінності також очевидні [82]. Нарешті, щури, що вивчають високу новизну, активніше вступають у справу з кокаїновими сигналами, і є більш сприйнятливими до відновлення ін'єкції наркотиків після інстинкції після процедури екстинкції.83].
У людях також можуть з'являтися такі ж ефекти, як і наркотики, у тому числі підвищена винагорода.84], умовне місце переваги [85-86], більша наркотична тяга87], і активація шляху дофаміну [88-89]. Індивідуальні відмінності в дофамі, індукованому cue88] та відповіді на жадання [21], а деякі дані свідчать про те, що це може відображати21].
Ефекти, спричинені кий, виявляються особливо вираженими у суб'єктів з ризиком розвитку залежностей. У людей, які п'ють з високим ризиком розладу вживання алкоголю, пов'язані з алкоголем сигнали викликають посилений сигнал електроенцефалограми (ЕЕГ) P300, індекс мотиваційного характеру [90]. У дослідженнях fMRI підлітки з високою екстерналізацією виявляють більшу реакцію на грошове винагороду, ніж контрольні суб'єкти в вентральному стриатуме [54]. Аналогічним чином, у порівнянні зі здоровими людьми, суб'єкти з сімейним анамнезом розладів вживання алкоголю проявляють більшу реакцію на алкогольні асоційовані сигнали в nucleus accumbens та інших аспектах мезокортиколімбічної схеми [91-93]. Дійсно, у великому дослідженні важких напоїв (n = 326), чим більше тяжкість проблем з вживанням алкоголю, тим більшою є індукована алкогольною силою стриатальна активація94-95]. Нарешті, інтригуючі попередні дані свідчать про те, що субфармакологічний смак пива призводить до значних відповідей на дофамін у грудях у учасників із сімейним анамнезом розладів вживання алкоголю, але не у людей з низьким ризиком [96].
Присутність vs. відсутність ознак і контекстів, пов'язаних з наркотиками, може змінити готовність реагувати на інші події [76,97-99]. Якщо природне винагороду подається на місці, попередньо поєднане з лікарським засобом, тварина буде демонструвати активізовану взаємодію з цією природною винагородою [82,100]. Якщо, як правило, приклади наркотиків представлені у зв'язку з можливістю прийому наркотиків, то стимулюється поведінка, яка шукає наркотики [77,81,101]; якщо препарат вводиться, експресія дофаміну [101] і включена поведінкова сенсибілізація [102-103]. І навпаки, сигнали, явно пов'язані з відсутністю винагороди за лікарський засіб, можуть мати потужні гальмівні ефекти, активно зменшуючи вивільнення дофаміну [104], поведінкова активація [97,102-103,105-106], а також прийом і відновлення наркотиків107-108].
Ефекти стимулів, явно пов'язаних з відсутністю винагороди за препаратом, менш добре вивчені у людей. Однак останні дані свідчать про те, що інгібуючі процеси можуть бути задіяні. Наприклад, коли несамостійним курцям були представлені сигаретні сигнали, бали затягування значно зросли над базовою лінією; подання сигналів, явно поєднаних з відсутністю сигарет, порівняно значно знизило тягу до базової лінії [109]. Докази цих зменшених ефектів можна побачити і в мозку. Суб'єкти високого ризику, які почали вживати наркотичні речовини, демонструють менші відповіді EEG P300 на позитивні ознаки, не пов'язані з речовиною, такі як еротика, ніж наркотики90]. Дослідження fMRI підтримують той же висновок: у порівнянні зі здоровими людьми, піддані ризику проявляють менші стрирально-лімбічні реакції на різні низькі немедикаментозні сигнали, особливо у тих, хто має низький негативний характер110-112; пор. 55].
Присутність vs. Відсутність пов'язаних з наркотиками сигналів також може вплинути на готовність клітин дофаміну реагувати на людину. Наприклад, коли споживачі, які не є незалежними стимулюючими препаратами, вживають кокаїн у присутності наркотичних засобів (занурюють у знайоме мікросередовище приготування та вдихання кокаїнового порошку) [113], чим більша історія використання стимуляторних препаратів протягом життя, тим більшою є індукована лікарським засобом стриатальна відповідь на допамін. Для порівняння, у незалежних від споживачів стимуляторів, які пройшли тестування за відсутності пов'язаних з наркотиками подразників, більші історії використання речовин були пов'язані з меншими викликаними лікарськими засобами стриатарними відповідями дофаміну [114] (малюнок 1). Однією з інтерпретацій цих результатів є те, що відсутність лікарських засобів, що стосуються наркотиків, послаблює реакційну здатність дофамінових клітин (малюнок 2).
Разом вищезазначені дослідження дозволяють припустити, що низька передача дофаміну у відсутності пов'язаних з наркотиками сигналів може бути результатом двох процесів. Перший - це пасивний процес, в якому передача дофаміну є низькою порівняно з відповідями, що спостерігаються при наявності наркотичних засобів. Другий - активний процес, що відображає умовне гальмування (Box 2). Більше того, не тільки ці немедикаментозні сигнали можуть вступити в період низької активності і мотивації дофаміну, їх непривабливість не може конкурувати з тягами наркотиків. Ці ефекти можуть також мати наслідки для поведінки під час відміни, і, дійсно, підвищена сприйнятливість до пошуку та вживання наркотиків, коли у виведенні ліків може добре відображати ті ж самі процеси. Так само, як держави депривації можуть підвищити стимулюючу цінність природних нагороджувальних сигналів, таких як харчові продукти [116], переконливі докази свідчать про те, що пошук наркотиків, що спостерігається під час скасування лікарських засобів, також може відображати підвищений стимулюючий вплив наркотиків, а не уникнення вилучення наркотиків [117-119]. Таким чином, вживання наркотиків під час вилучення може відображати елементи позитивних, а не негативних процесів підкріплення. Таким чином, сигнали, що не входять до складу лікарського засобу, можуть мати вирішальне значення для розвитку двох головних особливостей СУД: прогресивне звуження інтересів у відношенні до наркотиків і вживання наркотиків і зменшення інтересу до досягнення цілей, не пов'язаних з наркотиками, необхідних для процвітання.
Box 2
Екологічні сигнали та винагорода
Уявіть, що ви гуляєте по крутому схилу. Якщо минулий досвід навчив вас, що спокуслива винагорода є на вершині, ваша мотивація продовжувати буде висока, і сигнали, що вказують на те, що нагорода наступає, збільшуватимуть і підтримують ваш рух. Ці мотиваційні стани тісно пов'язані зі змінами в передачі дофаміну; тобто контекст нагороди-парне підвищує готовність клітин дофаміну вибухати вогонь у відповідь на дискретні нагороди-парні сигнали [44,98,115]. Для порівняння, середовища, явно пов'язані з відсутністю винагороди, можуть придбати властивості умовного інгібітора [99] та здатність активно пригнічувати готовність дофаміну та здатність реагувати на нагороди та відповідні нагоди76,104]. Разом, ця комбінація ефектів створює сильні преференції для середовищ і сигналів, пов'язаних з наркотиками, спрямовуючи окремих осіб від діяльності, не пов'язаної з наркотиками, і подій.
Два дуже недавніх дослідження дозволяють припустити, що суб'єкти з високим ризиком для СУП можуть бути особливо схильними до цих ефектів (малюнок 3). По-перше, чітко виражена реакція допаміну спостерігалася у імпульсивних споживачів речовин при підвищеному ризику розвитку залежностей, у порівнянні з споживачами з низьким рівнем ризику, коли вони проходили тестування з наявними прийомами наркотиків (алкоголь, що потрапляє з виду, запаху, смаку та дотику напою) [120]. По-друге, і в дивовижному контрасті, винятково низький рівень вивільнення дофаміну спостерігався у імпульсних споживачів речовин при підвищеному ризику виникнення залежностей, коли вони були протестовані без наявних прийомів наркотиків (dтаблетки амфетаміну, приховані в неспецифічних гель-капсулах) [114]. В обох цих дослідженнях групові відмінності зберігалися після контролю за добовим вживанням речовини. Дійсно, у цих користувачів підвищеного ризику відповіді на дофамін у відсутності медикаментозних сигналів були значно нижчими, ніж ті, що спостерігалися у суб'єктів з низьким рівнем ризику, пов'язаних з історіями особистого вживання наркотиків [114]. Такі спостереження підвищують ймовірність того, що в цих високоризикованих групах умовний контроль над реакцією на винагороду розвивається швидше або більш широко. Разом, результати, що розглядаються тут, свідчать про те, що комбінація індукованої наркотиками сенсибілізації, кондиціонування та індивідуальних відмінностей у сприйнятливості до цих ефектів може призвести до того, що молодь з ризиком буде поширюватися на більш часте вживання наркотиків, створюючи основу для SUD.
Наслідки для профілактики та лікування
На відміну від однофазних поглядів на залежність, які орієнтовані на гіпер- або гіпо-мезолімбічні активації дофаміну, інтегративна модель, запропонована тут, поєднує обидві ознаки, забезпечуючи таким чином нову нейробіологічну відправну точку для стратегій втручання, включаючи профілактику (Box 3). Останні роботи дають підстави для оптимізму. Наприклад, підлітки, що здійснюють екстерналізацію, отримали навчання з імпульсним контролем, мають меншу проблему використання речовин при дворічному спостереженні [129].
Box 3
Допамін і імпульсивна поведінка
Зв'язок між імпульсивною поведінкою, підвищеним вивільненням дофаміну та більшою схильністю до зловживання психоактивними речовинами може поширюватися через покоління. Крім розповсюдження через нащадкові риси, імпульсивні гризуни демонструють менше матеріального догляду121], що призводить до більшої імпульсивності, чутливості до нагородження, вивільнення дофаміну та самостійного застосування препаратів у їх потомстві [122-124]. У природному середовищі ці тварини також можуть мати більше шансів контактувати з несприятливими подіями. Ці стресори також індукують вивільнення допаміну і можуть призвести до тривалої поведінкової та допамінергічної перехресної сенсибілізації до наркотичних засобів [125-127], що ще більше посилює існуючі тенденції. Такі ж наслідки можуть виникати і у людей. Дійсно, діти, які ростуть у сім'ях, що характеризуються екстерналізаційним поведінкою, мають підвищений ризик стресу, травми та зневаги, ставлячи їх до ще більшого ризику для СУД.128].
Залишається спекулятивним, чи описані вище процеси (екстерналізаційні ознаки, змінна гіпер- і гіпо-допамінова функція) є важливими після розвитку важкої залежності. З одного боку, пов'язані з наркотиками сигнали послідовно індукують стриатальние активації у людей з поточними залежностями, ці активації є більшими, ніж ті, що спостерігаються у здорових контролів, і індивідуальні відмінності в величині індукованих наркотиками відповідей корелюють з тягою [76]. Виходячи з цих спостережень, ми пропонуємо, що передчасно відкидати підвищену передачу допаміну як мішень для лікування.
У той же час, індивідууми з діючими СУД також постійно повідомляють про зниження вивільнення стриатического дофаміну порівняно зі здоровими людьми, які отримували амфетамін [61]. Тут цікаві два моменти. По-перше, у всіх, крім одного з цих досліджень [130], амфетамін вводили без присутності наркотиківBox 4). По-друге, не всі індивідууми з поточними СУД демонструють зменшене вивільнення амфетаміну, викликане дофаміном, при тестуванні у відсутності сигнальних сполук. Ця диференційна відповідь має клінічне значення: приблизно 50% суб'єктів, які демонструють нормальну допамінову відповідь в цих умовах, також краще реагують на поведінкову терапію на основі монетарної підкріплення, підвищуючи інтригуючу можливість того, що пацієнти, які можуть висловити дофамінову відповідь у відсутність сигналів, пов'язаних з наркотиками, також краще вивчати нові поведінки, пов'язані з винагородою [138-139]. Залишається незрозумілим, чи відображає низький рівень вивільнення дофаміну в інших хворих, залежних від речовини, відсутність ознак, пов'язаних з наркотиками, диференційова уразливість до нейротоксичних ефектів великого зловживання психоактивними речовинами; -чутливість, або деяка комбінація цих факторів. Незалежно від Мартинеза та його колег138] інтригуючим чином зазначив, що ці особи можуть показувати біомаркери, які вказують на те, що вони краще отримуватимуть користь від поведінкової терапії, якщо їх попередньо обробляють агентами, що підвищують функцію пресинаптичного допаміну, наприклад L-DOPA [140].
Box 4
Допамін і «поведінкові залежності»
Докази підвищених дофамінових відповідей при наявності відповідних причин наркоманії постійно спостерігалися у людей з «поведінковою залежністю». У порівнянні зі здоровими людьми, люди з "поведінковими залежностями", що не пов'язані з речовиною (патологічна азартна гра, порушення харчової поведінки), свідчать про перебільшення стриатарних відповідей на допамін на продукти харчування, грошові винагороди та неприкриті таблетки амфетаміну [131-134; пор. 135]. Чим вищий рівень вивільнення дофаміну, тим серйозніші клінічні проблеми [132,134,136-137]. У цих популяціях не повідомлялося про низький рівень вивільнення дофаміну. Тим не менш, література з патологічної азартної граматики fMRI повідомляє як про збільшення, так і про зменшення активацій стриативу, і ці диференційні відповіді, здається, відображають в значній мірі присутність vs. відсутність чітких підказок щодо азартних ігор76].
Інші стратегії лікування дофаміном також знаходяться на стадії розробки. Ліганди рецепторів дофаміну D1 і D2 показали невелику ефективність, але антагоністи рецепторів D3 показували потенційно потенційний [141]. Інші підтипи рецепторів (D4, D5) ще не вивчені. Нарешті, оскільки, очевидно, що наркомани відчувають піки допаміну у відповідь на прийоми препарату і провали, коли сигнали відсутні, модулятори дофаміну можуть забезпечити нове лікування, що узгоджується з даною моделлю. Пропонується, що ці сполуки зменшать збільшення допаміну, який відновлює пошук наркотиків, не зважаючи на всю трансмісію дофаміну і виробляючи поширену втрату інтересу.142].
Заключні зауваження
Ця модель поєднує в собі нейророзробку перспективи з доказом присутності vs. відсутність зв`язків, пов'язаних з наркотиками, може регулювати реактивність допаміну, направляючи мотиваційні процеси і встановлюючи етапи для поступового частішого вживання наркотиків і СУД. Ця інтегрована перспектива свідчить про перспективність стратегії попередження раннього втручання, і припускає, що плідним напрямком для нових фармакотерапевтичних підходів може стати розробка сполук, які сприяють підвищенню інтересу до діяльності, що не пов'язана з наркотиками. Зміцнення привабливості цих цілей може допомогти тим, хто має СУД, відійти від наркотиків і краще підходити до необхідних для здорового способу життя.
мелірування
- Залежність зазвичай визначається проблемною поведінкою в дитинстві
- Сприйнятливість може відображати підвищену реакцію дофаміну на важливі події
- Наркотики захоплюють відповіді дофаміну, спрямовуючи поведінку переважно на наркотики
- Нелекарські події стають менш помітними і менш здатними активувати дофамін
- Розвиваються вузькі інтереси, що створюють основу для частого вживання наркотиків і залежностей
Подяки
Цей огляд став можливим завдяки грантам від канадських інститутів досліджень в галузі охорони здоров'я (MOP-36429 і MOP-64426, ML) і Національних інститутів охорони здоров'я (DA09397, PV).
Виноски
Заява видавця: Це PDF-файл неозброєного рукопису, який був прийнятий до публікації. Як послугу нашим клієнтам ми надаємо цю ранню версію рукопису. Рукопис буде підданий копіюванню, набору тексту та перегляду отриманого доказу до його опублікування в остаточній формі. Зверніть увагу, що під час виробничого процесу можуть бути виявлені помилки, які можуть вплинути на вміст, і всі правові застереження, які стосуються журналу, стосуються.
посилання