Уявлення про роль дофаміну в зловживанні наркотиками та наркоманії (2009)

Коментарі: Один із останніх і найкращих оглядів ролі дофаміну в залежності. Волков є одним з прем'єр-експертів у галузі наркології та нинішнім керівником NIDA.

Нейрофармакологія. 2009; 56 (Suppl 1): 3 – 8.

Опубліковано онлайн 2008 червня 3. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022

Н. Д. Волков,^* Дж. С. Фаулер, GJ Wang, Р. Балер та Ф. Теланг

Інформація про автора ► Інформація про авторські права та ліцензії ►

Остаточна редагована версія цієї статті видавця доступна за адресою Нейрофармакологія

Див. Інші статті у PMC cite опублікованої статті.

Перейти до:

абстрактний

Дофамін бере участь у зміцненні наркотиків, але його роль у наркоманії менш чітка. Тут ми описуємо дослідження візуалізації ПЕТ, які досліджують причетність дофаміну до зловживання наркотиками в мозку людини. У людини підсилююча дія ліків пов'язана з великим і швидким збільшенням позаклітинного дофаміну, яке імітує ті, що індукуються фізіологічним випаленням дофамінових клітин, але є більш інтенсивним і затяжним. Оскільки клітини дофаміну спрацьовують у відповідь на яскраві подразники, надфізіологічна активація лікарськими засобами відчувається як дуже помітна (рушійна увага, збудження, умовне навчання та мотивація) і при повторному вживанні наркотиків може підвищити пороги, необхідні для активації та сигналізації клітин дофаміну. Дійсно, візуалізація показує, що у зловживаючих наркотиками помітно зменшилися дофамінові D2 рецептори та вивільнення дофаміну. Це зниження дофамінової функції пов’язане зі зниженою регіональною активністю в орбітофронтальній корі (бере участь в атрибуції схильності; її порушення призводить до нав'язливої поведінки), звивинній звивині (бере участь в інгібіторному контролі; її порушення призводить до імпульсивності) і дорсолатеральній префронтальній корі (бере участь у виконавчих органах функція; її порушення призводить до порушення регулювання навмисних дій). Паралельно кондиціонування, викликане препаратами, призводить до посилення сигналу дофаміну при впливі на кондиціоновані сигнали, що в подальшому стимулює мотивацію частково придбати препарат шляхом активації префронтальної та смугастої областей. Ці дані позначають дефіцит дофамінової активності, спричинений порушенням префронтальної та стритальної дерегуляції, - втрату контролю та компульсивний прийом наркотиків, що призводить до того, що залежна людина приймає наркотики або наражається на умовні дії. Знижена функція дофаміну у осіб, що залежать, також знижує їх чутливість до природних підсилювачів. Терапевтичні втручання, спрямовані на відновлення мозкового дофамінергічного тонусу та активності ділянок кортикальної проекції, можуть покращити префронтальну функцію, посилити інгібіторний контроль та заважати імпульсивності та компульсивному введенню наркотиків, одночасно допомагаючи мотивувати залежну людину до участі у поведінці, не пов’язаній з наркотиками.

Ключові слова: Позитронно-емісійна томографія, орбітофронтальна кора, звивинна звивина, дорзолатеральна префронтальна кора, рецептори дофаміну D2, винагорода, схильність, вивільнення, раклоприд, фтор-дезоксиглюкоза

Перейти до:

1. Введення

Наркотики, що зловживають, викликають значне збільшення позаклітинного дофаміну (DA) у лімбічних областях (включаючи нуклеуси; NAc) (Ді Кьяра і Імперато, 1988; Koob and Bloom, 1988), які пов'язані з їх підсилюючим ефектом. Ці ефекти імітують, але перевершують DA, збільшують вторинне до фазового випалення клітин DA, які відіграють фізіологічну роль у кодуванні виразності та винагороди (Schultz et al., 2000). Хоча деякі дослідження на тваринах сумніваються в тому, наскільки підвищення DA в асоційованому зв’язку пов'язане з винагородою (Drevets et al., 2001; Day et al., 2007), дослідження людських зображень показали, що індуковане наркотиками підвищення DA у стриатумі (включаючи вентральний стриатум, де розташований NAc) пов'язане з суб'єктивними дескрипторами винагороди (висока, ейфорія) ( Volkow et al., 1996a; Drevets et al., 2001). Тим не менш, також очевидно, що швидкість вистрілу клітин DA кодує не просто винагороду (Tobler et al., 2007) та тривалість винагороди (Volkow et al., 2003b), але також виразність певної події чи стимулу (Rolls et al., 1984; Williams et al., 1993; Хорвіц, 2000; Zink et al., 2003). Достовірність події визначається або її несподіваністю, її новизною, обумовленими очікуванням, або її підсилюючими ефектами (позитивними та негативними) (Volkow et al., 2003, 2006b). Стрільба з клітин DA, що супроводжує використання препарату, також сприятиме консолідації слідів пам'яті, пов'язаних з препаратом. Це, у свою чергу, призведе до вистрілення клітин DA при майбутньому впливі подразників, пов’язаних із препаратом (у очікуванні нагороди) (Waelti et al., 2001). Через роль DA в мотивації, збільшення DA в асоційованих з препаратами наркотиків або сам наркотик також, ймовірно, може модулювати мотивацію до отримання винагороди (McClure et al., 2003).

Зростання знань щодо численних ролей ДА в посилювальних процесах призвело до більш складних моделей наркоманії. В даний час вважається, що наркотики підсилюють не лише тому, що вони приємні, а тому, що, збільшуючи DA, вони переробляються як помітні стимули, які по суті мотивуватимуть закупівлю більшої кількості ліків (незалежно від того, сприймається він свідомо як приємний чи ні ).

Методи візуалізації мозку значною мірою сприяли цьому новому розумінню. Вони дозволили нам вимірювати нейрохімічні та обмінні процеси в живому мозку людини (Volkow et al., 1997a), дослідити природу змін ДА, спричинених зловживанням наркотиками та їх поведінкової актуальності, а також вивчити пластичні зміни в діяльності ДА головного мозку та його функціональні наслідки у хворих на наркоманію. Ця стаття надає оновлений огляд відповідних висновків.

Перейти до:

2. Індукований наркотиками дофамін збільшується в мозку людини та в його підкріпленні

Використання позитронно-емісійної томографії (PET) та специфічних радіолігандів рецепторів D2 DA (наприклад, [¹¹C] раклоприд, [¹⁸F]N-метилспіроперидол) виявив неоціненну оцінку взаємозв'язку між здатністю препарату до модуляції ДА та його посилюючим (тобто ейфоригенним, високоіндуктивним, вподобаючим до наркотиків) впливом на мозок людини. Цей підхід ефективно застосовується для оцінки впливу стимулюючих препаратів (тобто, метилфенідату, амфетаміну, кокаїну), а також дії нікотину (Barrett et al., 2004; Brody et al., 2004; Montgomery et al., 2007; Takahashi et al., 2007). І внутрішньовенне введення метилфенідата (0.5 мг / кг), який, як і кокаїн, збільшує DA, блокуючи транспортери DA (DAT), а також амфетаміну (0.3 мг / кг), який, як і метамфетамін, збільшує DA, звільняючи його від терміналу через DAT, підвищення концентрації позаклітинної DA в стриатумі і таке підвищення пов'язане з самозвітками про "високу" та "ейфорію" (Хембі та ін., 1997; Villemagne та ін., 1999). Цікаво, що перорально введений метилфенідат (0.75 – 1 мг / кг) також збільшував DA, але зазвичай не сприймається як посилюючий (Чейт, 1994; Volkow et al., 2001b). Оскільки внутрішньовенне введення призводить до швидких змін DA, тоді як пероральне введення збільшує DA повільно, недотримання «високих» пероральним метилфенідатом або амфетаміном (Stoops et al., 2007) - це, ймовірно, відображає повільну фармакокінетику (Parasrampuria та ін., 2007). Дійсно, швидкість, з якою наркотики потрапляють до мозку, була визнана ключовим параметром, що впливає на його посилюючі ефекти (Бальстер і Шустер, 1973; Volkow et al., 1995, 2000). Не дивно, що збільшення ДА в вентральному стриатумі, спричинене після куріння, яке також має дуже швидкий темп захоплення мозку, також пов'язане з його посилюючим ефектом (Brody et al., 2004).

Цей зв'язок між швидким поглинанням мозку (що призводить до швидких змін DA) та посилюючими властивостями даного препарату свідчить про залучення фазового випалювання DA. Швидкі сплески (> 30 Гц), генеровані фазовим вивільненням, призводять до різких коливань рівнів DA, що сприяє висвітленню помітності стимулу (Грейс, 2000). Такий механізм стоїть на відміну від тонічного вистрілення в осередки DA (з повільнішими частотами близько 5 Гц), який відповідає за підтримку базового рівня стаціонарного рівня DA, що встановлює поріг чутливості системи DA. Тому ми запропонували, щоб наркотики, що зловживають, спромоглися викликати зміни концентрації DA, які імітують, але значно перевищують ті, які виробляються фізіологічним фазовим випаленням клітин DA. З іншого боку, пероральний прийом стимулюючих препаратів, який застосовується для терапевтичних цілей, ймовірно, може викликати повільні зміни ДА, що нагадують ті, які пов'язані з тонічним випаленням клітин DA (Volkow і Swanson, 2003). Оскільки стимулюючі препарати блокують ДАТ, які є основним механізмом видалення ДА (Вільямс і Галлі, 2006), вони могли - навіть при пероральному застосуванні - збільшити зміцнюючу цінність інших підкріплювачів (природні або наркотичні винагороди) (Volkow et al., 2001b). Аналогічно, нікотин, який полегшує випал клітин DA, також підвищує підсилюючу величину подразників, з якими він поєднується. В останньому випадку поєднання нікотину з природною винагородою стає нерозривно пов'язаним з його підсилюючим ефектом.

Перейти до:

3. Роль дофаміну в довготривалому впливі наркотиків на ДА в мозку людини: участь у наркоманії

Синаптичні підвищення ДА виникають під час наркотичного сп’яніння як у наркоманів, так і у осіб, що не залежать від залежності (Ді Кьяра і Імперато, 1988; Koob and Bloom, 1988). Однак лише меншість людей, які піддаються впливу, фактична частка яких залежить від типу вживаного наркотику, коли-небудь розвиває нав'язливий потяг до продовження прийому наркотиків (Schuh та ін., 1996). Це вказує на те, що гостре підвищення рівня наркотиків, спричинене наркотиками, не може пояснити наступний розвиток залежності. Оскільки наркоманія вимагає хронічного прийому наркотиків, вона, ймовірно, має своє коріння - у вразливих людей - у багаторазовому обуренні системи DA, викликаючи нейроадаптації у нагороді / спритності, мотивації / приводі, гальмівному контролі / виконавчій функції та пам'яті / кондиціонуванні схеми, всі вони модулюються дофамінергічними шляхами (Volkow et al., 2003a).

Відповідно до цієї лінії думки, є вагомі докази того, що вплив стимуляторів, нікотину або опіатів призводить до стійких адаптивних змін у структурі дендритів та дендритних шипів на клітинах в ключових областях мозку з ролями в мотивації, винагороді, судженнях та ін. гальмівний контроль поведінки (Робінсон і Колб, 2004). Наприклад, хронічна адаптація сигналізації рецепторів DA може викликати компенсаторні реакції рецепторів глутамату з можливістю впливати на синаптичну пластичність (Wolf et al., 2003). Те, що DA (Wolf et al., 2003; Liu et al., 2005), але також глутамат, ГАМК та інші нейромедіатори - це всебічно універсальні модулятори синаптичної пластичності, прорисовує прямий шлях, що з'єднує наслідки зловживання наркотиками з адаптаційними змінами не тільки в центрі нагород, але і в багатьох інших схемах, шляхом зміцнення, формування та ліквідації синапсів.

Для виявлення та вимірювання цих типів змін цілей у мережі DA в людському мозку використовувались декілька радіотелефонів (Таблиця 1). Використання [¹⁸F]N-метилспіроперидол або [¹¹C] раклоприд ми та інші (Martinez et al., 2004, 2005, 2007) показали, що суб'єкти, залежні від найрізноманітніших наркотиків (кокаїну, героїну, алкоголю та метамфетаміну), демонструють значне зниження доступності рецепторів D2 DA у стриатумі (включаючи вентральний стриатум), які зберігаються місяцями після тривалої детоксикації (Volkow et al., 2007a). Нещодавно було повідомлено про подібні висновки у суб'єктів, що залежать від нікотину (Fehr et al., 2008).

Таблиця 1

Короткий виклад результатів ПЕТ, порівнюючи різні цілі, що беруть участь у нейротрансмісії ДА між наркоманами та контрольними суб'єктами, для яких були виявлені статистично значущі відмінності між групами

У цьому контексті також важливо вказати, що стриатичне підвищення DA, викликане внутрішньовенним метилфенідатом або внутрішньовенним амфетаміном (оцінюється за допомогою [¹¹C] раклоприд) у зловмисників кокаїну та алкоголіків принаймні на 50% нижче, ніж у контрольних суб'єктів (Volkow et al., 1997b; Martinez et al., 2007). Оскільки підвищення DA, викликане метилфенідатом, залежить від вивільнення DA - функції випалення клітин DA - обґрунтовано гіпотезувати, що різниця, ймовірно, відображає знижену активність клітин DA у цих наркоманів.

Важливо пам’ятати, що результати досліджень ПЕТ, проведені з [¹¹C] раклоприд, чутливий до конкуренції з ендогенним DA, є лише відображенням вакантних D2 DA-рецепторів, які можуть зв'язуватися з відстежувачем. Таким чином, будь-яке зниження доступності D2 DA-рецепторів, виміряне [¹¹C] раклоприд може відображати або зниження рівнів D2 DA-рецепторів та / або збільшення вивільнення DA (конкуруючи за зв'язування з [¹¹C] раклоприд для D2-рецепторів) у стриатумі (включаючи NAc). Однак той факт, що зловмисники кокаїну при введенні iv MP показали притуплене зниження специфічного зв'язування (вказує на зменшення вивільнення DA), вказує на те, що у зловживаючих кокаїном спостерігається як зниження рівня D2-рецепторів, так і зниження вивільнення DA в стриатумі. Кожен може сприяти зниженню чутливості суб'єктів до залежності до природних підсилювачів (Volkow et al., 2002b). Оскільки ліки набагато потужніші для стимулювання регульованих DA-схеми винагород, ніж природні підсилювачі, препарати все одно зможуть активувати депресивні схеми винагороди. Зниження чутливості, з іншого боку, призведе до зниження інтересу до стимулів навколишнього середовища, можливо, схильних суб'єктів до пошуку стимулювання до наркотиків як до засобів тимчасової активації цих схем винагороди. З плином часу хронічна природа такої поведінки може пояснити перехід від прийому наркотиків для того, щоб відчути себе "високим" до прийому їх, щоб просто відчувати себе нормально.

Які метаболічні та функціональні кореляти таких довготривалих наркотичних збурень у дофамінергічному балансі? Використання радіотелефона ПЕТ [¹⁸F] фтор-дезоксиглюкоза (FDG), яка вимірює регіональний метаболізм глюкози в мозку, ми та інші показали знижену активність в орбітофронтальній корі (OFC), звивинній звивині (CG) та дорсолатеральній префронтальній корі (DLPFC) у хворих на наркоманію (алкоголіків, зловживавачів кокаїну, зловмисники марихуани) (London et al., 1990; Галинкер та ін., 2000; Ersche et al., 2006; Volkow et al., 2007a). Більше того, в кокаїні (Volkow і Fowler, 2000) та метамфетаміну (Volkowet al., 2001a) наркоманів та алкоголіків (Volkow et al., 2007d) ми показали, що знижена активність в OFC, CG та DLPFC пов'язана зі зниженою доступністю D2 DA-рецепторів у стриатумі (див. див. Рис. 1 для результатів кокаїну та метамфетаміну). Оскільки OFC, CG і DLPFC беруть участь в інгібуючому контролі (Гольдштейн і Волков, 2002) та з емоційною обробкою (Phan et al., 2002), ми постулювали, що їх аномальна регуляція ДА залежними суб'єктами може лежати в основі їх втрати контролю над прийомом наркотиків та поганої емоційної саморегуляції. Дійсно, у алкоголіків показано, що зменшення наявності рецепторів D2 DA у вентральному стриатумі асоціюється із вираженою тягою до алкоголю та більшою активацією, спричиненою києю, медіальної префронтальної кори та передньої CG, оціненою за допомогою fMRI (Heinz et al., 2004). Крім того, оскільки пошкодження OFC призводить до наполегливої поведінки (Рулони, 2000) - а у людей порушення ОФК та ХГ пов'язані з нав’язливою компульсивною поведінкою (Saxena et al., 2002) - ми також постулювали, що порушення цих ДА в цих регіонах може лежати в основі компульсивного вживання наркотиків, яке характеризує залежність (Volkow et al., 2005).

Рис. 1

(A) Нормалізований розподіл об'єму [¹¹C] зв'язування раклоприду в стриатумі зловживаючих кокаїном та метамфетаміном та суб'єктами порівняння, які не зловживають наркотиками. (B) Кореляція наявності рецепторів DA (B_Макс/K_d) у смузі з заходами метаболізму ...

Однак асоціація також може бути інтерпретована таким чином, що свідчить про те, що порушення активності в префронтальних регіонах може піддавати людей ризику зловживання наркотиками, і лише тоді повторне вживання наркотиків може призвести до зниження рівня D2 DA-рецепторів.

DA також модулює активність гіпокампу, мигдалини та дорсального стриатуму, які є областями, пов'язаними з пам'яттю, кондиціонуванням та формуванням звичок (Volkow et al., 2002a). Крім того, адаптації в цих регіонах були задокументовані в доклінічних моделях зловживання наркотиками (Kauer і Malenka, 2007). Дійсно, зростає визнання актуальності та ймовірності залучення пам'яті та механізмів навчання в наркоманію (Vanderschuren та Everitt, 2005). Вплив зловживань наркотиками на системи пам’яті дозволяє припустити, що нейтральні стимули можуть набувати зміцнюючих властивостей та мотиваційної виразності, тобто завдяки умовно-стимулюючому навчанню. У дослідженні рецидиву було дуже важливо зрозуміти, чому суб'єкти наркоманів відчувають сильний потяг до наркотиків, коли вони потрапляють у місця, де вони вживали наркотики, до людей, з якими відбулося попереднє вживання наркотиків, та до атрибутики, яку застосовували для введення. препарат. Це є клінічно актуальним, оскільки вплив умовних ознак (подразників, які стали сильно пов’язаними з прийомом наркотиків) є ключовим фактором рецидиву. Оскільки DA бере участь у прогнозуванні винагороди (Шульц, 2002), Передбачувано, що DA лежить в основі обумовлених реакцій, які викликають тягу. Доклінічні дослідження підтверджують цю гіпотезу: коли нейтральні подразники спарюються з препаратом, тварини - при повторних асоціаціях - набувають здатність збільшувати ДА в спині NAc та дорсальному стриатумі, коли їх піддають умовно встановленому випробуванню. Передбачувано було виявлено, що ці нейрохімічні реакції пов'язані з поведінкою, яка шукає наркотики (Vanderschuren та Everitt, 2005).

У людини ПЕТ дослідження вивчають [¹¹С] раклоприд нещодавно підтвердив цю гіпотезу, показавши, що у наркоманів, які вживають наркотики з кокаїном (відео з кокаїном, сцен сцен суб'єктів, які вживають кокаїн), значно підвищився рівень ДА в дорзальному стриатумі, і що ці збільшення також були пов'язані з тягою кокаїну (Volkow et al., 2006c; Wong et al., 2006) в залежності від кий (Volkow et al., 2008). Оскільки дорсальний стриатум пов'язаний з вивченням звичок, ця асоціація, ймовірно, відображає зміцнення звичок у міру розвитку хронічності залежності. Це говорить про те, що обумовлені реакцією на ДА обумовлені реакції, які формуються, спочатку звички, а потім компульсивне споживання наркотиків, можуть відображати фундаментальне нейробіологічне збурення в залежності. Цілком ймовірно, що ці умовні реакції передбачають адаптацію в кортико-смугастих глутаматергічних шляхах, які регулюють вивільнення DA (Vanderschuren та Everitt, 2005).

Для того, щоб оцінити, чи спричинене підвищенням КА відбиття первинної чи вторинної відповіді на кию, нещодавнє візуалізаційне дослідження у суб'єктів, що залежать від кокаїну, оцінювало ефекти підвищення ДА (досягнутого при пероральному введенні метилфенідату) із спробою і без випробування. щоб визначити, чи може підвищення DA самостійно викликати тягу. Результати дослідження виявили чітку дисоціацію між пероральним збільшенням DA, спричиненим метилфенідатом, і тягою, пов'язаною з випробуванням (Volkow et al., 2008) припускають, що індуковане києю підвищення ДА не є первинними ефекторами, а відображає стимуляцію клітин DA (вниз за течією) (кортико-смугасті глутаматергічні шляхи, які регулюють вивільнення DA; Kalivas і Volkow, 2005). Це спостереження додатково висвітлює тонкі ефекти швидкості випалу DA на ланцюг залежності, оскільки неспроможність підвищеної DA метилфенідатів викликати тягу в цій парадигмі може бути пояснено повільним характером зростання DA. З іншого боку, швидкі зміни DA, спричинені фазовою стрільбою в клітинах DA - як вторинна реакція на активацію низхідних шляхів - можуть лежати в основі успішної індукції тяги із впливом киї. Варто підкреслити, що Martinez та ін. повідомили про негативну кореляцію між збільшенням DA, викликаним внутрішньовенним введенням амфетаміну у зловживаючих кокаїном, та їх вибором кокаїну над грошима при тестуванні за окремою парадигмою (Martinez et al., 2007). Тобто, суб'єкти, які показали менший приріст ДА, коли вводили амфетамін, були більш схильними до вибору кокаїну над грошовим підсилювачем. Оскільки у своїх дослідженнях вони також повідомили про зменшення збільшення рівня дози вживання кокаїну в порівнянні з контролем, це може свідчити про те, що зловмисники кокаїну з найбільш серйозним зниженням дофамінергічної активності мозку є тими, хто швидше вибирає кокаїн над іншими підсилювачами.

Перейти до:

4. DA та вразливість до зловживання наркотиками

Розуміння того, чому деякі люди вразливіші до звикання до наркотиків, ніж інші, залишається одним із найскладніших питань дослідження наркоманії. У контрольних групах, що не вживають наркотиків, ми показали, що доступність рецепторів D2 DA у стриатумі модулювала їх суб'єктивні реакції на метилфенідат на стимулюючий препарат. Суб'єкти, що характеризують досвід як приємний, мали значно нижчий рівень рецепторів порівняно з тими, що описують метилфенідат як неприємний (Volkow et al., 1999, 2002c). Це говорить про те, що взаємозв'язок між рівнями DA та посилюючими відповідями має перевернуту U-подібну криву: занадто мало є неоптимальною для армування, тоді як занадто багато може стати агресивним. Таким чином, високий рівень D2 DA рецепторів може захистити від самостійного введення лікарських засобів. Підтримку цьому надають доклінічні дослідження, які показали, що більш високий рівень D2 DA-рецепторів для NAc значно знизив споживання алкоголю у тварин, раніше навчених самостійно вводити алкоголь (Thanos et al., 2001) та схильність макак-циномольгусів, розташованих у групі, до самостійного введення кокаїну (Morgan et al., 2002), і за допомогою клінічних досліджень, що показують, що у суб'єктів, які незважаючи на щільну сімейну історію алкоголізму, не були алкоголіками, були значно вищі D2 DA-рецептори в стриатумі, ніж у людей без такої сімейної історії (Volkow et al., 2006a). Чим вище D2 DA рецепторів у цих суб'єктів, тим вищий їх метаболізм в OFC та CG. Таким чином, ми можемо постулювати, що високий рівень D2 DA-рецепторів може захищати від алкоголізму, модулюючи лобні ланцюги, що беруть участь у атрибуції ослаблення та інгібіторному контролі.

На іншому кінці спектру ми виявили докази депресивної активності дофаміну в конкретних регіонах мозку дорослих людей із СДУГ у порівнянні з контролями. Дефіцит спостерігався на рівні як D2 DA рецепторів, так і вивільнення DA в хвостаті (Volkow et al., 2007b) і в вентральній смузі (Volkow et al., 2007c). І, відповідно до діючої моделі, депресивний фенотип DA був пов'язаний з більш високими показниками саморепортажів щодо сподобання метилфенідату (Volkow et al., 2007b). Цікаво, що якщо їх не лікувати, люди з СДУГ мають високий ризик розладу наркоманії (Elkins та ін., 2007).

Нарешті, статеві відмінності в адиктивних розладах спостерігалися неодноразово, і було б доцільно запитати, чи можуть візуальні дослідження обґрунтовувати доклінічні докази, які дозволяють припустити, що такі відмінності частково зумовлені різницевими відмінностями системи ДА та / або є наслідком відмінностей у активності прифронтальні регіони (Koch et al., 2007). Дійсно, останні дослідження задокументували сексуально диморфні закономірності вивільнення смугастого DA при амфетаміні (Munro et al., 2006; Riccardi et al., 2006) що може по-різному впливати на вразливість наркотиків у чоловіків та жінок; хоча дані на даний момент не дозволяють чітко вирішити, чи виявляють чоловіки чи жінки більші відповіді. Цілком ймовірно, що структури будуть чутливі до експериментальних умов, таких як контекст, вік та стадія менструального циклу.

У поєднанні ці спостереження дають критичне уявлення про внесок системи стриманого ДА у вразливість наркоманії, до виникнення частих психіатричних коморбідних пар та до спостережуваних сексуально диморфних патернів наркоманії.

Перейти до:

5. Наслідки лікування

Візуальні дослідження підтвердили роль ДА у посиленні ефектів зловживання наркотиками у людей та розширили традиційні погляди на причетність ДА до наркоманії. Ці висновки пропонують багатопрофільні стратегії лікування наркоманії, які повинні намагатися (a) знизити нагородну вартість препарату, що вибирається, та збільшити нагородну цінність підсилювачів наркотиків; (b) послаблюють умовне поведінку наркотиків та мотиваційний потяг до прийому наркотиків; та (c) посилення лобового гальмування та виконавчого контролю. У цьому огляді не обговорюється критична участь схем, які регулюють емоції та реакцію на стрес (Koob і Le Moal, 1997), а також осіб, відповідальних за інтероцептивне сприйняття потреб і бажань (Грей і Кричлі, 2007), які також є потенційними мішенями для терапевтичних втручань.

Перейти до:

посилання

Balster RL, Schuster CR. Графік фіксованого інтервалу посилення кокаїну: ефект дози та тривалість інфузії. J. Exp. Анальний. Бехав. 1973; 20: 119 – 129. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Barrett SP, Boileau I, Okker J, Pihl RO, Dagher A. Гедонічна реакція на куріння сигарет пропорційна вивільненню дофаміну в стриатумі людини, що вимірюється позиторно-емісійною томографією та [11C] раклопридом. Синапс. 2004; 54: 65 – 71. [PubMed]
Броді А.Л., Olmstead RE, London ED та ін. Вивільнення куріння вентрального стриатуму вивільнення дофаміну. Am. Ж. Психіатрія. 2004; 161: 1211 – 1218. [PubMed]
Чейт Л.Д. Підсилюючі та суб'єктивні ефекти метилфенідата на людину. Бехав. Фармакол. 1994; 5: 281 – 288. [PubMed]
Чанг Л, Аліката Д, Ернст Т, Волков Н. Структурні та метаболічні зміни мозку в смузі, пов'язаному зі зловживанням метамфетаміном. Наркоманія. 2007; доповн. 102 1: 16 – 32. [PubMed]
Day JJ, Roitman MF, Wightman RM, Carelli RM. Асоціативне навчання опосередковує динамічні зрушення дофамінової сигналізації в ядрах ядер. Нат. Невросці. 2007; 10: 1020 – 1028. [PubMed]
Di Chiara G, Imperato A. Наркотики, якими зловживають люди, переважно підвищують концентрацію синаптичного дофаміну в мезолімбічній системі щурів, що вільно рухаються. Зб. Natl. Акад. Наук. США 1988; 85: 5274 – 5278. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Древець WC, Gautier C, Ціна JC, та ін. Вивільнення амфатаміну дофаміну в вентральній смузі людини корелює з ейфорією. Біол. Психіатрія. 2001; 49: 81 – 96. [PubMed]
Elkins IJ, McGue M, Iacono WG. Можливий вплив розладу дефіциту уваги / гіперактивності, розладу поведінки та сексу на вживання та зловживання підлітками. Арк. Генеральна психіатрія. 2007; 64: 1145 – 1152. [PubMed]
Ersche KD, Fletcher PC, Roiser JP та ін. Відмінності орбітофронтальної активації під час прийняття рішень між споживачами опіатів, які підтримують метадон, героїном та здоровими добровольцями. Психофармакологія (Берл.) 2006; 188: 364 – 373. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Fehr C, Yakushev I, Hohmann N та ін. Асоціація низького ступеня доступності рецепторів дофаміну дофаміну D2 з нікотиновою залежністю, аналогічна тій, що спостерігається при застосуванні інших лікарських засобів. Am. Ж. Психіатрія. 2008; 165: 507 – 514. [PubMed]
Фаулер Дж. С., Логан Дж., Ван Дж. Дж., Волков Н.Д. Моноаміноксидаза та куріння сигарет. Нейротоксикологія. 2003; 24: 75 – 82. [PubMed]
Galynker II, Watras-Ganz S, Miner C et al. Церебральний метаболізм у опіатних залежних суб'єктів: ефекти підтримання метадону. Mt. Синай Дж. Мед. 2000; 67: 381 – 387. [PubMed]
Гольдштейн Р.З., Волков Н.Д. Наркоманія та її нейробіологічна основа: нейровізуальні докази участі лобової кори. Am. Ж. Психіатрія. 2002; 159: 1642 – 1652. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Грейс АА. Тонічно-фазова модель регуляції дофамінової системи та її наслідки для розуміння тяги до алкоголю та психостимуляторів. Наркоманія. 2000; доповн. 95 2: S119 – S128. [PubMed]
Сірий MA, Critchley HD. нетроцептивна основа до тяги. Нейрон. 2007; 54: 183 – 186. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Хайнц A, Siessmeier T, Wrase J та ін. Кореляція між рецепторами дофаміну D (2) у вентральній смузі та центральній обробці алкогольних сигналів та тязі. Am. Ж. Психіатрія. 2004; 161: 1783 – 1789. [PubMed]
Хайнц A, Siessmeier T, Wrase J та ін. Кореляція тяги до алкоголю зі здатністю до синтезу смугастого дофаміну та наявністю рецепторів D2 / 3: комбіноване дослідження [18F] ДОФА та [18F] DMFP PET у пацієнтів з детоксикацією алкоголіком. Am. Ж. Психіатрія. 2005; 162: 1515 – 1520. [PubMed]
Hemby SE, Johnson BA, Dworkin SI. Нейробіологічні основи посилення лікарських засобів. Філадельфія: Ліппінкотт-Ворон; 1997.
Hietala J, West C, Syvalahti E та ін. Стрієтальні характеристики зв'язування рецепторів дофаміну D2 in vivo у пацієнтів із алкогольною залежністю. Психофармакологія (Берл.) 1994; 116: 285 – 290. [PubMed]
Horvitz JC. Мезолімбокортикальні та нігростріатальні дофамінові відповіді на виражені нерегулярні події. Неврологія. 2000: 96: 651 – 656. [PubMed]
Kalivas PW, Volkow ND. Нейронна основа залежності: патологія мотивації та вибору. Am. Ж. Психіатрія. 2005; 162: 1403 – 1413. [PubMed]
Кауер Ж.А., Маленка РК. Синаптична пластичність і залежність. Нат. Преподобний Невросі. 2007; 8: 844 – 858. [PubMed]
Koch K, Pauly K, Kellermann T, et al. Гендерні відмінності в когнітивному контролі емоцій: дослідження фМР. Нейропсихологія. 2007; 45: 2744 – 2754. [PubMed]
Koob GF, Bloom FE. Клітинні і молекулярні механізми лікарської залежності. Наука. 1988: 242: 715 – 723. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Зловживання наркотиками: гедонічна гомеостатична дисрегуляція. Наука. 1997: 278: 52 – 58. [PubMed]
Laine TP, Ahonen A, Torniainen P та ін. Перевізники дофаміну збільшуються в мозку людини після виведення алкоголю. Мол. Психіатрія. 1999; 4: 189 – 191. 104 – 105. [PubMed]
Лю QS, Pu L, Poo MM. Повторне опромінення кокаїну in vivo полегшує індукцію LTP в дофамінових нейронах середнього мозку. Природа. 2005; 437: 1027 – 1031. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
London ED, Cascella NG, Wong DF та ін. Індуковане кокаїном зменшення використання глюкози в мозку людини. Дослідження з використанням позитронно-емісійної томографії та [фтору 18] -фтордеоксиглюкози. Арк. Генеральна психіатрія. 1990; 47: 567 – 574. [PubMed]
Malison RT, Best SE, van Dyck CH та ін. Підвищені смугасті транспортери дофаміну під час гострого абстиненції кокаїну, виміряні [123I] beta-CIT SPECT. Am. Ж. Психіатрія. 1998; 155: 832 – 834. [PubMed]
Martinez D, Broft A, Foltin RW та ін. Кокаїнова залежність та наявність рецепторів D2 у функціональних підрозділах стриатуму: взаємозв'язок із поведінкою, яка шукає кокаїн. Нейропсихофармакологія. 2004; 29: 1190 – 1202. [PubMed]
Martinez D, Gil R, Slifstein M, et al. Залежність від алкоголю пов'язана з притупленою передачею дофаміну у вентральній смузі. Біол. Психіатрія. 2005; 58: 779 – 786. [PubMed]
Martinez D, Narendran R, Foltin RW та ін. Вивільнення дофаміну, спричинене амфетаміном: помітно притуплене в залежності від кокаїну та прогнозує вибір самостійного введення кокаїну. Am. Ж. Психіатрія. 2007; 164: 622 – 629. [PubMed]
McClure SM, Daw ND, Montague PR. Обчислювальний субстрат для стимулюючої виразності. Тенденції Neurosci. 2003; 26: 423 – 428. [PubMed]
Montgomery AJ, Lingford-Hughes AR, Egerton A, Nutt DJ, Grasby PM. Вплив нікотину на вивільнення стриатального дофаміну у людини: ПЕТ дослідження [11C] раклоприду. Синапс. 2007; 61: 637 – 645. [PubMed]
Morgan D, Grant KA, Gage HD та ін. Соціальне домінування у мавп: дофамінові D2 рецептори та кокаїнове самовведення. Нат. Невросці. 2002; 5: 169 – 174. [PubMed]
Munro CA, McCaul ME, Wong DF та ін. Статеві відмінності у стритальному вивільненні дофаміну у здорових дорослих. Біол. Психіатрія. 2006; 59: 966 – 974. [PubMed]
Parasrampuria DA, Schoedel KA, Schuller R, et al. Оцінка фармакокінетики та фармакодинамічних ефектів, пов'язаних з потенціалом зловживання унікальним пероральним осмотичним контрольованим препаратом метилфенідату з пролонгованим вивільненням у людини. J. Clin. Фармакол. 2007; 47: 1476 – 1488. [PubMed]
Phan KL, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Функціональна нейроанатомія емоції: мета-аналіз досліджень активації емоцій у PET та fMRI. Нейроімідж. 2002; 16: 331 – 348. [PubMed]
Riccardi P, Zald D, Li R, et al. Статеві відмінності у зміщенні амфетаміну зсуву [(18) F] фаліприду у смугастих та екстрастратальних областях: ПЕТ-дослідження. Am. Ж. Психіатрія. 2006; 163: 1639 – 1641. [PubMed]
Робінсон Т.Е., Колб Б. Структурна пластичність, пов’язана із впливом наркотиків зловживання. Нейрофармакологія. 2004; доповн. 47 1: 33 – 46. [PubMed]
Rolls ET. Орбітофронтальна кора і винагорода. Цереб. 2000: 10: 284 – 294. [PubMed]
Rolls ET, Thorpe SJ, Boytim M, Szabo I, Perrett DI. Відповіді стритальних нейронів у мавпи, що поводиться. 3. Вплив йофаторетичного дофаміну на нормальну чутливість. Неврознавство. 1984; 12: 1201 – 1212. [PubMed]
Saxena S, Brody AL, Ho ML та ін. Диференціальні мозкові метаболічні зміни при лікуванні пароксетином обсесивно-компульсивного розладу проти великої депресії. Арк. Генеральна психіатрія. 2002; 59: 250 – 261. [PubMed]
Schlaepfer TE, Pearlson GD, Wong DF, Marenco S, Dannals RF. ПЕТ-дослідження конкуренції між внутрішньовенним кокаїном та [11C] раклопридом у допамінових рецепторів у людей. Am. Ж. Психіатрія. 1997; 154: 1209 – 1213. [PubMed]
Schuh LM, Schuh KJ, Henningfield JE. Фармакологічні детермінанти залежності від тютюну. Am. J. Ther. 1996; 3: 335 – 341. [PubMed]
Шульц В. Отримання формального дофаміну і винагороди. Нейрон. 2002: 36: 241 – 263. [PubMed]
Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Нагородження в орбітофронтальній корі приматів і базальних гангліях. Церева. Кора. 2000; 10: 272 – 284. [PubMed]
Sevy S, Smith GS, Ma Y та ін. Церебральний метаболізм глюкози та наявність D (2) / D (3) рецепторів у молодих людей із залежністю від каннабісу, вимірюваної позитронно-емісійною томографією. Психофармакологія (Берл.) 2008; 197: 549 – 556. [PubMed]
Stoops WW, Vansickel AR, Lile JA, Rush CR. Гостра попередня обробка d-амфетаміном не змінює стимуляцію самостійного введення у людини. Фармакол. Biochem. Бехав. 2007; 87: 20 – 29. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Takahashi H, Fujimura Y, Hayashi M та ін. Посилене вивільнення дофаміну нікотином у курців сигарет: подвійне сліпе, рандомізоване, плацебо-контрольоване пілотне дослідження. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2007: 1 – 5. [PubMed]
Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, et al. Надмірна експресія рецепторів дофаміну D2 зменшує самоприйом алкоголю. Дж. Нейрохем. 2001; 78: 1094 – 1103. [PubMed]
Tobler PN, O'Doherty JP, Dolan RJ, Schultz W. Кодування нагородних цінностей відрізняється від кодування невизначеності, пов'язаного з ризиком, у системах винагороди людини. Й. Нейрофізіол. 2007; 97: 1621 – 1632. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Поведінкові та нервові механізми нав'язливого пошуку наркотиків. Євро. Дж. Фармакол. 2005; 526: 77 – 88. [PubMed]
Villemagne VL, Wong DF, Yokoi F та ін. GBR12909 зменшує вивільнення смугастого дофаміну, спричинене амфетаміном, як виміряно методами [(11) C] раклоприду безперервної інфузії ПЕТ. Синапс. 1999; 33: 268 – 273. [PubMed]
Волков Н.Д., Фоулер JS. Наркоманія, хвороба примусу та драйву: ураження орбітофронтальної кори. Церева. Кора. 2000; 10: 318 – 325. [PubMed]
Волков Н.Д., Суонсон Дж. М. Змінні, що впливають на клінічне використання та зловживання метилфенідатом при лікуванні СДУГ. Am. Ж. Психіатрія. 2003; 160: 1909 – 1918. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ та ін. Зниження доступності рецепторів дофаміну D2 пов'язане зі зниженим фронтальним метаболізмом у зловживаючих кокаїном. Синапс. 1993; 14: 169 – 177. [PubMed]
Волков Н.Д., Дінг Ю.С., Фаулер Ж.С. та ін. Чи такий метилфенідат, як кокаїн? Дослідження їх фармакокінетики та розподілу в мозку людини. Арк. Генеральна психіатрія. 1995; 52: 456 – 463. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS та ін. Взаємозв'язок між "високим" та переносниками допаміну, спричиненим психостимулятором. Зб. Natl. Акад. Наук. США 1996a; 93: 10388 – 10392. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS та ін. Споживання кокаїну зменшується в мозку детоксифікованих зловживань кокаїном. Нейропсихофармакологія. 1996b; 14: 159 – 168. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS та ін. Знижується в допамінових рецепторах, але не в транспортерах дофаміну у алкоголіків. Алкогольна клініка. Досвід Рез. 1996c; 20: 1594 – 1598. [PubMed]
Волков Н.Д., Розен Б, Фарде Л. Зображення мозку живого людини: магнітно-резонансна томографія та позитронно-емісійна томографія. Зб. Natl. Акад. Наук. США 1997a; 94: 2787 – 2788. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS та ін. Зниження стриатальної дофамінергічної чутливості у детоксифікованих суб'єктів, що залежать від кокаїну. Природа. 1997b; 386: 830 – 833. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS та ін. Прогнозування посилення реакцій на психостимулятори у людини за рівнем рецепторів дофаміну D2 в мозку. Am. Ж. Психіатрія. 1999; 156: 1440 – 1443. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW та ін. Вплив шляху введення на блокаду транспортера дофаміну, спричиненої кокаїном, в мозку людини. Наук про життя 2000; 67: 1507 – 1515. [PubMed]
Volkow ND, Chang L, Wang GJ та ін. Низький рівень рецепторів дофаміну D2 мозку у зловмисників метамфетаміну: асоціація з метаболізмом в орбітофронтальній корі. Am. Ж. Психіатрія. 2001a; 158: 2015 – 2021. [PubMed]
Volkow ND, Wang G, Fowler JS та ін. Терапевтичні дози перорального метилфенідата значно збільшують позаклітинний дофамін в мозку людини. Й. Невроскі. 2001b; 21: RC121. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Роль дофаміну, лобової кори та ланцюга пам’яті в наркоманії: розуміння дослідницьких досліджень. Нейробіол. Дізнайтеся. Мем. 2002a; 78: 610 – 624. [PubMed]
Волков Н.Д., Фоулер JS, Ван Дж. Роль дофаміну у зміцненні наркотиків та наркоманії у людини: результати візуальних досліджень. Бехав. Фармакол. 2002b; 13: 355 – 366. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS та ін. Мозкові рецептори DA D2 прогнозують посилення дії стимуляторів на людину: дослідження реплікації. Синапс. 2002c; 46: 79 – 82. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Maynard L та ін. Вплив детоксикації алкоголем на рецептори дофаміну D2 у алкоголіків: попереднє дослідження. Психіатрія Рез. 2002d; 116: 163 – 172. [PubMed]
Волков Н.Д., Фоулер JS, Ван Дж. Мозок залежних людей: розуміння з досліджень зображень. J. Clin. Інвестуйте. 2003a; 111: 1444 – 1451. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Ma Y та ін. Очікування підсилює регіональний метаболізм мозку та посилює дію стимуляторів, які зловживають кокаїном. Й. Невроскі. 2003b; 23: 11461 – 11468. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Ma Y та ін. Активізація орбітальної та медіальної префронтальної кори метилфенідатом у суб'єктів, що залежать від кокаїну, але не в контролі: відношення до залежності. Й. Невроскі. 2005; 25: 3932 – 3939. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H та ін. Високий вміст рецепторів дофаміну D2 у незахищених членів сімей алкоголіків: можливі захисні фактори. Арк. Генеральна психіатрія. 2006a; 63: 999 – 1008. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Ma Y та ін. Вплив очікування на метаболічні реакції мозку на метилфенідат та його плацебо у осіб, які не вживають наркотиків. Нейроімідж. 2006b; 32: 1782 – 1792. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Сигнали кокаїну та дофаміну в дорсальному стриатумі: механізм тяги до кокаїнової залежності. Й. Невроскі. 2006c; 26: 6583 – 6588. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamine при наркоманії та наркоманії: результати досліджень візуалізації та наслідки лікування. Арк. Нейрол. 2007a; 64: 1575 – 1579. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J та ін. Пригнічена активність дофаміну у хвостаті та попередні докази лімбічної участі у дорослих із порушенням уваги / гіперактивності. Арк. Генеральна психіатрія. 2007b; 64: 932 – 940. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J та ін. Рівень транспортерів дофаміну в головному мозку у дорослих, хворих на СДУГ, та у людей, що наїдають наркотики. Нейроімідж. 2007c; 34: 1182 – 1190. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Поглиблене зниження вивільнення дофаміну в стриатумі у детоксифікованих алкоголіків: можлива участь орбітофронталу. Й. Невроскі. 2007d; 27: 12700 – 12706. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Підвищення допаміну в стриатумі не викликає тягу у зловживаючих кокаїном, якщо вони не поєднуються з кокаїновими сигналами. Нейроімідж. 2008; 39: 1266 – 1273. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Відповіді на дофамін відповідають основним припущенням теорії формального навчання. Природа. 2001: 412: 43 – 48. [PubMed]
Ван Дж. Дж., Волков Н.Д., Фаулер JS та ін. Наявність рецепторів дофаміну D2 у суб'єктів, що залежать від опіату, до та після відміни, осадженої налоксоном. Нейропсихофармакологія. 1997; 16: 174 – 182. [PubMed]
Вільямс Дж. М., Галлі А. Транспортер допаміну: пильний прикордонний контроль для психостимулюючої дії. Ручка. Досвід Фармакол. 2006: 215 – 232. [PubMed]
Williams GV, Rolls ET, Leonard CM, Stern C. Реакції нейронів у вентральній смузі макаки, що поводиться. Бехав. Мозок Рез. 1993; 55: 243 – 252. [PubMed]
Wolf ME, Mangiavacchi S, Sun X. Механізми, за допомогою яких рецептори дофаміну можуть впливати на синаптичну пластичність. Анн .. Нью-Йорк Акад. Наук. 2003; 1003: 241 – 249. [PubMed]
Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ та ін. Підвищена зайнятість дофамінових рецепторів у стриатумі людини під час випробовування кокаїну. Нейропсихофармакологія. 2006; 31: 2716 – 2727. [PubMed]
Ву JC, Белл К, Наджафі А та ін. Зменшення поглинання смугастої 6-FDOPA зі збільшенням тривалості виведення кокаїну. Нейропсихофармакологія. 1997; 17: 402 – 409. [PubMed]
Ян YK, Yao WJ, Yeh TL та ін. Зниження доступності транспортерів дофаміну у курців-чоловіків - подвійне ізотопне дослідження SPECT. Прог Нейропсіхофармакол Біол. Психіатрія. 2008; 32: 274 – 279. [PubMed]
Цинк CF, Pagnoni G, Martin ME, Dhamala M, Berns GS. Стритальна реакція людини на виразні неградуючі подразники. Й. Невроскі. 2003; 23: 8092 – 8097. [PubMed]

Зображення ролі дофаміну у зловживанні наркотиками та наркоманії (2009)

Швидкі посилання