Ви там Бог Його Мене доппамін нейрон
Вересень 30, 2013 · by Талія Лернер
Нейрони дофаміну є одними з найбільш вивчених, найбільш сенсаційних нейронів. Проте останнім часом вони переживають кризу ідентичності. Що таке нейронів допаміну? Деякі цікаві недавні повороти в дослідженні дофаміну остаточно розвінчали міф про те, що нейрони дофаміну є своєрідними - і ви повинні поставити під сумнів будь-яке дослідження, яке розглядає їх як такі.
Існує багато способів, за яких нейрон дофаміну (визначений як нейрон, що вивільняє нейромедіатор дофамін) - це не просто нейрон допаміну. Тут я зупинюся на трьох дійсно крутих шляхах:
- Не всі нейрони, які випускають допамін, звільняють його в одному і тому ж місці одночасно. Нейрони дофаміну мають різні ролі в функції мозку і поведінці в залежності від того, як вони підключені до нейронних ланцюгів.
- Не всі нейрони, які випускають допамін, випускають тільки дофамін. Деякі з них також можуть вивільняти інші нейротрансмітери, які можуть мати глибокий вплив на те, як вони впливають на функцію нейронних ланцюгів.
- Не всі нейрони, які випускають допамін, завжди випускають допамін. Деякі нейрони можуть включати або вимикати свій механізм синтезу допаміну. Через цю здатність, вони навіть не були визнані в попередніх дослідженнях як нейрони дофаміну.
Перш ніж описати ці нові цікаві знахідки, дозвольте мені надати вам стандартне введення нейронауки 101 до нейронів дофаміну. Ця впливова теорія функцій нейронів дофаміну надходить до нас з Wolfram Schultz та колег "1997 Science paper",Нейронний субстрат передбачення і винагороди. Вона показала, що дофамінові нейрони, які стріляють з деякою фоновою швидкістю, випускають більше у відповідь на непередбачені, але не передбачені нагороди. Крім того, якщо ви очікуєте винагороду і не отримуєте її, нейрони дофаміну менше. Цей висновок привів Schultz et al. щоб припустити, що дофамінові нейрони кодують “помилку прогнозування винагороди”. Тобто, вони говорять вам, чи є речі настільки хорошими, кращими чи гіршими, ніж ви очікували. Schultz et al. Давайте переходимо до викладу: «Відповіді цих нейронів відносно однорідні - різні нейрони реагують так само, і різні апетитні стимули викликають подібні реакції нейронів. Всі відповіді виникають у більшості нейронів дофаміну (55 до 80%).
Роль нейронів дофаміну як комп'ютерів помилок прогнозування винагороди залишається захоплюючою і гідною лінією досліджень, але якщо помилка прогнозування винагороди є ВСЕ, що роблять нейрони дофаміну, то що нам потрібно для них 400,000-600,000? розташовані допамінові нейрони мозку (у поперечному перерізі мозку гризунів):
Розподіл дофамінових нейронних клітинних груп A8-A16 у дорослому мозку гризунів. Адаптовано за Björklund, A. & Dunnett, SB Допамінові нейронні системи мозку: оновлення. Тенденції в нейронауках 30, 194–202 (2007).
* У людей. У мавп є 160,000-320,000, а у гризунів - тільки 20,000-45,000.
Якщо дивитися на цю діаграму, то, схоже, існують деякі грубі анатомічні відмінності між групами нейронів дофаміну, тому їх іменують A8-A16. Існують також більш тонкі анатомічні відмінності, які виявляються не дуже тонкими функціональними наслідками. У першій лінії дослідження я зупинюся тут, Lammel et al. встановлюють розрізнення нейронів дофаміну в вентральній тегментальній ділянці (VTA, або A10 на наведеному вище зображенні) їх зв'язком з іншими областями мозку. Lammel та ін. спостерігали, що існує щонайменше дві сепарабельні популяції дофамінових нейронів у межах VTA. Одна популяція отримує вхідні сигнали з області мозку, що називається лазеророзширювальний тегмент, і посилає вихідні сигнали в область мозку, що називається nucleus accumbens (називають ці нейрони LDT-допаміну-NAc). Інша популяція отримує вхідні дані з латерального habenula і відправляє виходи до префронтальної кори (називають ці LHb-допамін-PFC нейрони). І що? Чи означає те, що ці дофамінові нейрони з'єднуються в різні мозкові ланцюги взагалі для поведінки? Lammel et al. показали, що це має значення. Коли (використовуючи оптогенетика!) вони активували вхідні дані для LDT-допамін-NAc нейронів у мишей, вони виявили, що тварини формували позитивні асоціації з контекстом, в якому вони були стимульовані. Вони вирішили проводити більше часу в частині коробки, де вони отримали стимулювання мозку. На противагу цьому, коли Lammel et al. активували входи до LHb-допамін-PFC нейронів, спостерігалося абсолютно протилежне. Тварини уникали частини коробки, де вони отримали стимулювання. В іншому дослідженні однією і тією ж групою, коли миші природно пережили щось хороше або щось погане, сильні сторони цих різних схем були модульовані по-різному. Миші, які отримували кокаїн, показали підвищену міцність шляху LDT-допамін-NAc, але не змінили шлях LHb-допамін-PFC. Миші, що отримували подразник на лапі, не показали змін у шляху LDT-допаміну-NAc, але збільшили міцність шляху LHb-допаміну-PFC.
Підрив початкового твердження Шульца та ін. Про те, що дофамінові нейрони є однорідними, Lammel et al. виявили, що вони не є. Цей перегляд, ймовірно, стався через збільшення чутливості доступних інструментів, які змінилися зовсім трохи від 1990 до 2010. Нові і кращі інструменти, у поєднанні з невеликою творчістю, дозволили Lammel et al. розрізнити тонкощі, які не були доступні Шульцу та ін. Розкриваючи ці тонкощі, Lammel et al. допомогли продемонструвати гордину віри в те, що ви зрозуміли цілий клас нейронів, тому що ви бачите відповіді в 55-80% населення, особливо коли ви не зовсім впевнені (або не повинні бути) про критерії, які ви Використовується для визначення цього населення. (Питання визначення нейронів дофаміну під час in vivo нервових записів є цілим іншим питанням). Весь кредит у світі до Schultz et al. для освітлення вогню досліджень дофаміну, але це було більше відправною точкою, ніж кінцевою точкою.
Групування нейронів мозковими ланцюгами, в яких вони беруть участь, дає сенс, якщо ви намагаєтеся зрозуміти, як працює мозок. Але що, якщо ви намагаєтеся з'ясувати дофамінову частину нейронів дофаміну? Більшість досліджень дофамінових нейронів припускають, що, коли нейрон допаміну спрацьовує, він вивільняє нейромедіатор дофамін, невелику молекулу, яка виглядає так:
Насправді, саме так ми визначили «допаміновий нейрон». Однак, як це часто буває в науці, ситуація виявляється не такою простою. У другому рядку недавніх досліджень, які я обговорюю тут, вчені показали докази, що дофамінові нейрони можуть спільно випускати інші молекули нейромедіаторів, звані глутаматом і ГАМК, разом з дофаміном.
Насправді, різні підгрупи нейронів дофаміну, швидше за все, переважно спільно вивільняють або глутамат, або ГАМК. Дослідження Гнасько та ін. та Stuber та ін. продемонстрували, що дофамінові нейрони в VTA спільно вивільняють глутамат. По-перше, вони помітили, що багато нейронів дофамінів VTA експресують глутаматний транспортер, який називається VGLUT2, білок, який пакує глутамат для вивільнення з нейронів. Чи означає наявність VGLUT2, що дофамінові нейрони пакують глутамат на додаток до дофаміну? Щоб подивитися на це питання, вчені подивилися на відповіді нейронів у nucleus accumbens (одне місце, де нейрони дофаміну надсилають виходи, див. Обговорення Lammel et al. Вище) до стимуляції нейронів дофаміну. Дійсно, вони спостерігали швидку, збудливу реакцію нейронів nucleus accumbens на стимуляцію нейронів дофаміну VTA того типу, який відповідав би глутаматергічному, а не допамінергічному відповіді. Ці відповіді блокувалися антагоністами глутаматних рецепторів, але не антагоністами дофамінових рецепторів. Крім того, у мишей, які маніпулювали генетично, відсутність VGLUT2 в нейронах дофаміну, таких реакцій не спостерігалося.
Хоча спільне вивільнення глутамату може не відбуватися у всіх нейронах дофаміну. Як і у дослідженнях Lammel et al., Зв'язок має значення. Stuber et al. спостерігали, що дофамінові нейрони в сусідній області, що називається substantia nigra (A9), яка посилає виходи в спинний стриатум, не виявляють ознак вивільнення глутамату. Цей негативний результат все ще суперечливий. Інша група, Tritsch та ін., спостерігали деякі докази вивільнення глутамату нейронами дофаміну субстанції nigra. Крім того, вони продемонстрували, що ці дофамінові нейрони суть субстанції також спільно випускають ще один нейротрансмітер: ГАМК. Як не дивно, проте, дофамінові нейрони substantia nigra не експресують VGAT, звичайний ГАМК-транспортер. Замість цього, Tritsch et al. виявили, що VMAT, транспортер допаміну, може також спільно транспортувати ГАМК, упаковуючи його для синаптичного вивільнення разом з дофаміном. Результати дослідження Tritsch et al. Могли б узагальнювати за межами дофамінових нейронів substantia nigra. До тих пір, поки існує деякий GABA, все, що виражає VMAT, може потенційно упакувати і випустити цю GABA. Одним з ключових питань, що виникають у дослідженні Tritsch et al., Є саме те, де і коли синтезується ГАМК в чорній субстанції. Тим не менш, це там.
Наслідки глутамату та спільного вивільнення ГАМК з нейронів дофаміну здебільшого залишаються невидимими. Єдиний звітний поведінковий ефект від Hnasko et al. паперу. Вони показують, що миші, у яких відсутній VGLUT2 в дофамінових нейронах, обертаються менше у відповідях на кокаїн, ніж звичайні миші. Ось це зараз. Якщо нічого іншого, це показує, наскільки більше ми повинні дізнатися про явище спільного випуску передавача.
До цих пір ми бачили, що дофамінові нейрони можуть сигналізувати різні речі, якщо вони підключені до різних мозкових ланцюгів, і що вони можуть відігравати свою призначену роль у мозковому контурі, принаймні частково, за допомогою хімічних речовин, відмінних від допаміну. У третьому рядку досліджень, які я розгляну тут, ми додамо ще один шар дійсно класної складності до картини: нейрони дофаміну можуть змінити спосіб, у якому вони беруть участь у мозковому ланцюзі, змінюючи, чи роблять вони чи ні вивільнення дофаміну взагалі. В цьому випадку, Dulcis та ін. Подивився на дещо іншу групу нейронів допаміну від тих, про які я говорив до цих пір, розташованих в гіпоталамусі. Вони помітили, що кількість дофамінових нейронів у щурів, здавалося, коливалася з довжиною «денного світла», що відчувається у щурів. Я ставлю світло в котирування, тому що це не справжнє денне світло - просто, чи ввімкнено вогні в дуже контрольованій лабораторній обстановці. Більшість лабораторних тварин бачать годин 12 світла на добу, але Dulcis et al. також пробував лише 5 годин на день або до 19. Щури, які переживали довгі дні, мали менше гіпоталамусу нейронів дофаміну, тоді як щурів, які переживали короткі дні, було більше. При подальшому дослідженні вони визначили, що зміни в кількості нейронів дофаміну в різних умовах освітлення не були зумовлені вмираннями і народженням нейронів. Ті ж самі нейрони фактично були у всіх умовах, але вони включали або вимикали дофамін. До цих пір незрозуміло, чому вплив світла викликає ці зміни, або які точні поведінкові наслідки. Щури, які мали довгі дні, і менше донових нейронів, виявляли депресивну та тривожну поведінку (майте на увазі, що щури ночують і віддають перевагу темному). Так само робили щурів, у яких гіпоталамічні дофамінові нейрони були вбиті токсином. Однак, якщо дофамінові нейрони були вбиті токсином, у той час як щури отримували 12 годин світла в день, а потім щурам давали тільки 5 годин світла в день, раніше не допамінергічні нейрони були набрані для вивільнення допаміну і меншої кількості депресивних і тривожних. поведінки. Дуже здорово! І що важливо, ця робота демонструє, що нейрони, які ми раніше не ідентифікували як дофамінові нейрони, можуть трансформуватися за відповідних умов. Деякі аспекти нашого мозку побудовані так, щоб бути стабільними, але багато хто з них постійно змінюється, що дозволяє нам інтерналізувати і адаптуватися до нашого досвіду.
Після всіх цих досліджень, що ми дізналися? Для мене, велика картина виводу є те, що розуміння мозку означає цінувати складність. Щоб бути трохи більш специфічним, це означає зв'язування молекул і клітин з ланцюгами і поведінкою, щоб забезпечити визначення біологічних об'єктів, які охоплюють методи дослідження. Більше не можна групувати нейрони лише одним нейромедіатором, який вони можуть звільнити. Таке угруповання іноді все ще може бути актуальним, але, як ми бачили у вищенаведених дослідженнях, не завжди. Думаючи про переосмислення групи, офіційно відомої як дофамінові нейрони, ми також повинні озирнутися назад на десятиліття попередньої літератури з перспективою, що дає задній план. Це не в тому, що дані у старих дослідженнях нейронів дофаміну є неправильними, але висновки не можуть бути такими, які ми вважали. Це може бути добре. Багато арканічні аргументи про те, що саме кодують дофамінові нейрони, можуть насправді закінчитися, розуміючи, що вони роблять багато різних речей у різних контекстах. Не лякайтеся: це може здатися заплутаним, але це дуже нормальний процес назрівання науки. Цей процес не тільки є нормальним, але й є надзвичайно важливим. Вчені повинні постійно ставити під сумнів і переглядати наші визначення, щоб відобразити значні концептуальні досягнення.
Визначення можуть призвести до плутанини. Вони також можуть бути досить нудними, і я переживаю, що вони занадто часто відводять людей від науки. Коли я був студентом біології, я витрачав годинник на годинник, роблячи картки, щоб допомогти собі запам'ятати те, що здавалося нескінченними визначеннями. Я розглядав це як нудну, але необхідну ініціативу до клубу біологів. В основному, хоч і нагадує, я сказала собі, що мені треба вивчати лексику, щоб мати можливість обговорювати проблеми вищого порядку з працюючими вченими. Те, що я зрозумів, як я просунувся далі в моїй кар'єрі, - це те, як нюанси цих колись начебто чорно-білих, правильних чи неправильних визначень - це те, наскільки тонка і історія запакована в них. Наукові визначення, як і визначення нейрону допаміну, не просто забезпечують спільну мову; вони структурують саму природу наших досліджень. Ми вимагаємо цю структуру для того, щоб продовжити наші експерименти, але, коли ми робимо це, ми також повинні знати про те, яким чином ці визначення можуть обмежувати нас. Ми порівнюємо визначені групи один з одним. Ми говоримо про середні показники групи. Отже, які саме речі включені в наші групи, можуть суттєво вплинути на те, як виглядають наші дані і що ми вирішили, що вони означають. Таким чином, ми завжди повинні бути в курсі упереджень, притаманних нашим категоризаціям. Можливо, визначення не настільки нудно. Обговорення цих застережень може трохи пожвавити інтро-курсовий матеріал, навчаючи студентів, як мислити як справжні вчені.
Особливе питання визначення типів нейрональних клітин насправді виявляється досить своєчасним. Лише пару тижнів тому, перший проміжну доповідь вийшла робоча група з ініціативи BRAIN (див. також «Астра Брайант» після на тему). У ньому викладені дев'ять напрямків досліджень з високої пріоритетності для FY 2014, першим з яких є «генерування перепису типів клітин». У звіті визнаються питання, які я обговорював тут:
Є ще не консенсус щодо того, що таке нейрональний тип, оскільки різноманітні фактори, включаючи досвід, зв'язок і нейромодулятори можуть диверсифікувати молекулярні, електричні та структурні властивості спочатку подібних нейронів. У деяких випадках можуть бути навіть не різкі межі, що розділяють підтипи один від одного. Тим не менш, існує загальна згода, що типи можуть бути врегульовані тимчасово інваріантними і взагалі внутрішніми властивостями, і що ця класифікація може стати гарною відправною точкою для перепису. Таким чином, перепис повинен починатися з добре описаних великих класів нейронів (наприклад, збудливих пірамідних нейронів кори), а потім переходити до більш дрібних категорій у межах цих класифікацій. Цей перепис буде здійснюватися з усвідомленням того, що він спочатку буде неповним і покращиться внаслідок ітерацій.
Відповідь на запитання: «Що таке допаміновий нейрон?» Не є достатньо майбутнім, але важливим першим кроком є розпізнавання цього питання і фінансування, яке слід слідувати за ним. Ура до цього.
;