Вплив моноамінового стабілізатора (-) - OSU6162 на тягу в залежних від алкоголю осіб: лабораторне дослідження людини (2015)

Khemiri, Lotfi et al. Європейська нейропсихофармакологія

Лотфі Хемірі, Піа Стенсленд, Йоар Гутерстам, Олоф Бек, Арвід Карлссон, Джohan Franck, Нітья Джаярам-Ліндстрем

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.09.018

Структура статті

  1. 1. Введення
  2. 2. Експериментальні процедури
    1. 2.1. Учасники
    2. 2.2. Вивчати дизайн
    3. 2.3. Тестові сесії, пов'язані з алкоголем
    4. 2.4. Клінічні заходи
    5. 2.5. Поведінкове завдання імпульсивності
    6. 2.6. Статистичний аналіз
  3. 3. Результати
  4. 3.1. Учасники
  5. 3.2. OSU6162 не послаблює суб'єктивні оцінки потягу, викликаного києм
  6. 3.3. OSU6162 послаблює суб'єктивну оцінку прагневого праймування
  7. 3.4. Здатність OSU6162 до послаблення потягу алкоголю була обумовлена ​​особами з високою базовою імпульсивністю
  8. 3.5. OSU6162 не мав значного впливу на вживання алкоголю, потягу або настрою під час лікування
  9. 3.6. Побічні ефекти
  10. 4 Обговорення
  11. Фінансування та розкриття інформації
  12. Автори
  13. Джерело фінансування
  14. Додаток A. Додатковий матеріал
  15. посилання

абстрактний

Алкогольна залежність пов'язана з дисрегульованою системою дофаміну, що модулює винагороду, тягу і пізнання. Моноаміновий стабілізатор (-) - OSU6162 (OSU6162) може протидіяти як гіпер-, так і гіпо-допамінергічним станам, і нещодавно ми продемонстрували, що він послаблює опосередковану алкоголем поведінку у довгострокових п'ють щурів. Дане дослідне лабораторне дослідження на фазі II досліджувало наші знання вперше про вплив OSU6162 на індуковану cue- і праймінгу тягу в алкогользалежних осіб.

П'ятдесят шість залежних від алкоголю осіб були рандомізовані до періоду лікування ОСУКСНУМХС або плацебо 14-добу після того, як їх рівень базової імпульсивності був визначений за допомогою завдання стоп-сигналу. У день 6162 учасники були піддані лабораторному тесту на тягу алкоголю, який включав в себе сеанси тяги, викликані: i) активними - специфічними для алкоголю сигналами, ii) нейтральними стимулами і iii) грунтовкою - прийомом алкогольного напою (15 g етанол / кг ваги тіла) .

Суб'єктивні рейтинги тяги до алкоголю оцінювали за допомогою скороченої версії анкети «Бажання алкоголю» та візуальних аналогових шкал (VAS). Лікування OSU6162 не мало значного впливу на індуковану cue-потягом, але значно послаблювало тяжке індуковане праймінг. Дослідницький аналіз показав, що цей ефект був обумовлений особами з високою базовою імпульсивністю. Крім того, OSU6162 значно притупила суб'єктивну симпатію споживаного алкоголю (VAS). Незважаючи на те, що нинішній період лікування 14-день показав, що OSU6162 був безпечним і добре переноситься, це дослідницьке лабораторне дослідження людини не було призначене для оцінки ефективності OSU6162 для впливу на споживання алкоголю. Таким чином, для того, щоб додатково дослідити потенціал OSU6162 як нового препарату для алкогольної залежності, необхідне більше клінічне випробування ефективності плацебо.

Ключові слова:

Алкоголь, Наркоманія, Палке бажання, Імпульсивність, Стабілізатор дофаміну, OSU6162

1. Введення

Мезолімбічна дофамінова система - добре вивчена нейробіологічна система у розвитку та підтримці наркотичної та алкогольної залежності. Гострі посилюючі ефекти наркотичних засобів, що викликають залежність, включаючи алкоголь, опосередковується частково підвищеним вивільненням дофаміну в nucleus accumbens (Boileau et al., 2003, Ді Кьяра і Імперато, 1988, Імперато і Ді Кьяра, 1986), активуючи допамін D2 рецептори (Nowak et al., 2000). У залежних від алкоголю осіб, дослідження мозку з використанням позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) виявили зниження доступності дофамінових рецепторів D2, що пропонують відобразити компенсаторну регуляцію, викликану хронічним прийомом алкоголю, який також був пов'язаний з подальшим ризиком рецидиву (Heinz et al., 2009, Heinz et al., 2005, Volkow et al., 1996). Крім того, дисфункція дофаміну, що спостерігалася в дослідженнях на людях, корелювала з тяжкістю алкогольного потягу, а також з підвищеною активацією в смугових областях мозку при впливі алкоголю, що відображає упередженість до конкретних сигналів і ризик рецидиву (Heinz et al., 2004). Крім того, нещодавно було продемонстровано, що залежні від алкоголю люди мають знижений рівень допаміну також у префронтальній корі (Narendran et al., 2014), що свідчить про те, що дефіцит допаміну може сприяти когнітивним порушенням (наприклад, зменшенню контролю і уваги імпульсів), що спостерігається у залежних від алкоголю осіб (Гольдштейн і Волков, 2011, Stavro et al., 2012). Насправді, недавні дослідження досліджували наслідки нейронних зв'язків, пов'язаних зі зміною дофамінової системи і імпульсивною поведінкою, щоб зрозуміти їхню потенційну актуальність у алкогольній залежності. Результати вказують на зв'язок між вживанням алкоголю, підвищеною імпульсивністю, підвищеною суб'єктивною реакцією на алкоголь (Leeman et al., 2014) і підвищений рівень допаміну (Boileau et al., 2003), що припускає, що імпульсивність (Dick et al., 2010) і суб'єктивна реакція на алкоголь (Crabbe et al., 2010) є факторами ризику алкогольної залежності.

Допамінову систему попередньо оцінювали як потенційну мішень для лікування алкогольної залежності, однак дослідження з традиційними антагоністами і агоністами дофаміну були знеохоплюючими (Swift, 2010). Використання антагоністів дофаміну (тобто нейролептиків) додатково обмежується важкими побічними ефектами, включаючи анедонію та екстрапірамідні реакції, що є результатом надмірного допамінергічного інгібування. Однак останнім часом модафініл (модулятор транспортера допаміну) і арипипразол (комерційне з'єднання, концептуально розроблене з часткового D2-агоніста (-) - 3PPP (Carlsson і Carlsson, 2006), як показано, знижує споживання алкоголю та тягу до алкоголізму (Joos et al., 2013, Martinotti et al., 2009, Martinotti et al., 2007, Myrick et al., 2010, Schmaal et al., 2013, Voronin et al., 2008). Ці результати показують, що дофамінові агенти без повного антагонізму або агонізму обіцяють ефективне лікування алкогольної залежності.

Моноаміновий стабілізатор (-) - OSU6162 (OSU6162) (Carlsson et al., 2004, Sonesson et al., 1994), є подальшим розвитком (-) - 3PPP з здатністю стимулювати, пригнічувати або не виявляти ніякого впливу на активність допаміну в залежності від переважного дофамінергічного тонусу. Це поняття постулювалося на основі дослідження PET у макаках-резусах, де інфузії OSU6162 індукували дофамінергічний тон-залежний ефект із зниженням швидкості притоку стрианального L- [11C] DOPA у мавп з високими вихідними значеннями і підвищеною стриатической L- [ 11C] Частота припливу DOPA у тварин з низькими вихідними значеннями (Tedroff et al., 1998). Механізм дії, однак, не повністю зрозумілий, і хоча пробірці дослідження показують, що OSU6162, як і арипіпразол, діє як частковий агоніст на D2-рецепторах (Kara et al., 2010, Семан і Гуан, 2007), поведінкові дослідження не змогли продемонструвати будь-яку внутрішню активність сполуки (Natesan et al., 2006, Sonesson et al., 1994). Замість цього було висловлено припущення, що OSU6162 виробляє функціонально протилежні ефекти, діючи як антагоніст як на пресинаптичних ауторецепторах, так і на постсинаптичних D2 рецептори (Carlsson et al., 2004, Lahti et al., 2007, Rung et al., 2008, Sonesson et al., 1994) OSU6162 є клінічно безпечним з побічними ефектами легкого ступеня тяжкості у здорових добровольців (Rodríguez et al., 2004) та пацієнтів з хворобою Гантінгтона та психічною втомою після інсульту та травми головного мозку (Johansson et al., 2012, Kloberg et al., 2014, Tedroff et al., 1999). Таким чином, перевагою OSU6162 порівняно з традиційними антагоністами D2 може бути відсутність екстрапірамідних реакцій (Carlsson і Carlsson, 2006).

Нещодавно ми визначили OSU612 як потенційний новий препарат, показуючи, що він послаблює добровільне споживання алкоголю, пошук алкоголю, зняття та індукований ґрунтом / примусовим відновленням пошук алкоголю у довгострокових птахів. (Steensland et al., 2012). Більш того, потенціал OSU6162 для націлювання на дофамінову систему в областях мозку, що мають відношення до алкогольної залежності, підтверджується недавнім дослідженням людського PET, що показує, що OSU6162 переважно зв'язується з D2 / D3-рецепторами в смугастому тілі (Tolboom et al., 2014) і наше недавнє дослідження мікродиалізу показало, що ця сполука може протидіяти гіподопамінергічному стану у довготривалих питних щурах (Feltmann, et al., Addiction Biology, 2015). Виходячи з цих результатів, в даному дослідженні оцінювали вплив OSU6162 на індуковану cue- і праймінг-тягу у залежних від алкоголю осіб у фазі II плацебо-контрольованого лабораторного дослідження людини. На основі зростаючого обсягу досліджень, що свідчать про значне нейробіологічне перекриття між імпульсивністю та алкогольною залежністю (Dick et al., 2010, Lejuez et al., 2010) і знання, що імпульсивність є важливим предиктором результату лікування (Joos et al., 2013, Schmaal et al., 2013, Voronin et al., 2008) ми також досліджували, чи передбачала імпульсивність за базовою лінією і чи відповідала відповідь на ОСУКНУМКС.

2. Експериментальні процедури

2.1. Учасники

П'ятдесят шість залежних від лікування осіб, залежних від алкоголю, були набрані через публічну рекламу. Лікар-дослідник надав усну та письмову інформацію про процедури, перш ніж шукати письмову інформовану згоду учасників. Особи, які завершили дослідження та наступні візити, були компенсовані шведськими кронами 1500 (приблизно 180 USD). Дослідження було схвалено регіональним комітетом з етичної експертизи в Стокгольмі та Шведським агентством медичних продуктів, зареєстрованим у Європейській базі даних клінічних досліджень (EudraCT; 2011-003133-34), що контролюється Каролінським судовим альянсом і проводиться відповідно до належної клінічної практики та Гельсінської декларації.

Після короткого телефонного інтерв'ю, потенційні учасники були запрошені до клініки амбулаторних досліджень Стокгольмського центру розладів залежності, Каролінської Університетської Лікарні (КУХ) для проведення скринінгового візиту, що складається з медичного обстеження, психіатричної оцінки, зразків крові, алкотестера, аналізу сечі та ЕКГ (ЕКГ) , Mortara Instrument ELI150c). Коротше кажучи, включені особи були між 20 і 55 років, що відповідають критеріям DSM-IV для алкогольної залежності, мали принаймні 45 важкі дні пиття (HDD; визначено як день з споживанням щонайменше 5 або 4 стандартні напої (визначено як 12 г алкоголю на напій) для чоловіків і жінок відповідно) протягом останніх календарних днів з дати включення і не вживали алкоголь протягом мінімум чотирьох, а максимум за 90 днів до включення, підтверджених Послідовником за тимчасовою лінією (TLFB) інтерв'ю ((Sobell і Sobell, 1992) і алкотестер. Коротко кажучи, критеріями виключення були виконання критеріїв DSM-IV для будь-якого іншого типу порушення вживання речовин (крім нікотину), критерії DSM-IV для шизофренії, біполярного розладу, великої депресії або наявності будь-якої попередньої хвороби серця з клінічно значущими порушеннями ЕКГ. Повний критерій включення та виключення наведено в додаткова інформація (SI)).

2.2. Вивчати дизайн

У цьому подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні, учасники були рандомізовані для отримання OSU6162 або відповідних плацебо таблеток (Galenica AB, Malmö, Швеція) протягом періоду лікування 14-день і були проінструктовані приймати ліки згідно з наступним графіком: День 1 – 5: 10 mg × 2; День 6 – 10: 15 mg × 2; День 11 – 14: 30 mg × 2. Тривалість періоду лікування ґрунтувалася на рекомендації Шведського агентства медичних препаратів, оскільки це дослідження було першим для оцінки OSU6162 у алкогольну залежність населення. Процедура рандомізації (див SI деталі) було зроблено Каролінським Судовим Альянсом, без участі науково-дослідних працівників, і ліки було відпущено до дослідницької клініки аптекою КУХ. Дослідження складалося з трьох спостережних візитів протягом періоду лікування 14-день та лабораторної сесії тестування на алкоголь на день 15 (день тесту). Наступні візити включали ЕКГ, збір проб крові та сечі, дозування медикаментів, тестування алкоголю та звітність про пиття, настрій і несприятливі події. Учасникам було доручено утримуватися від пиття протягом періоду лікування, хоча пиття не було підставою для виключення. Однак споживання алкоголю напередодні і на день випробування (підтверджене за допомогою TLFB і алкотестера) призвело до виключення з сеансу тестової спраги для запобігання упередженості в суб'єктивному досвіді спраги.

У день тестування учасники приїхали в дослідну клініку вранці і взяли останню дозу досліджуваного препарату в присутності науково-дослідного персоналу. Нікотин і кофеїн були дозволені до прибуття, але не протягом дня випробувань. Після завершення жадобних експериментальних сеансів, учасники отримали обід і дебрифінг і залишилися в дослідницькій клініці, поки вони не були тверезими. Усім учасникам було запропоновано звернутися за лікуванням до Стокгольмського центру розладів залежності.

2.3. Тестові сесії, пов'язані з алкоголем

Сеанси лабораторних досліджень людини змінені з (Hammarberg et al., 2009), і процедури детально описані в SI. Коротше кажучи, тест включав три сеанси тяжіння, спричинені: i) активними - алкогольними специфічними сигналами, ii) нейтральними стимулами і iii) грунтовкою - прийомом алкогольного напою (0.20 g етанол / кг ваги тіла).

Порядок cue-сесій (активний кий і нейтральний стимул) був рандомізований і протиставлений між учасниками, в межах кожної групи лікування. Під час кожної сесії суб'єктивні рейтинги тяги до алкоголю були зібрані до, відразу після і на 5 і 10 хвилин після презентації (середнє значення двох останніх точок було визначено як «пост-кий» вимірювання). Тяга оцінювалася за скороченою шведською версією анкети "Бажання алкоголю" (Short-DAQ) (Love et al., 1998) складається з восьми позицій (Таблиця S1) забив по шкалі Лікерта з семи пунктів, де 1 і 7 вказали "Не погоджуюся" і "Повністю погоджуюся", а також одновимірну візуальну аналогову шкалу (VAS, починаючи від 0 до 100). Скільки жадання до алкоголю ви відчуваєте зараз? ”.

Після сеансу кий, сеанс грунтовки був проведений, під час якого кожен учасник спочатку взяв один ковтка свого бажаного алкогольного напою перед закінченням напою. Суб'єктивні рейтинги потягу були зібрані: до, відразу після, а також 5, 10, 25 і 40 хвилин після закінчення алкогольного напою (середнє значення з чотирьох останніх точок було визначено як вимірювання «після напою») і оцінено за допомогою Short -DAQ і VAS, як описано вище. Для захоплення суб'єктивних наслідків відразу після першого ковтка алкоголю були зібрані предмети VAS “жадання”, “тривоги” та “збудження”. Крім того, після перших учасників 15 в якості поправки до протоколу було включено пункт "душі".

2.4. Клінічні заходи

Психіатрична оцінка проводилася при скринінгу з використанням Структурованого клінічного інтерв'ю для DSM-IV (Американська психіатрична асоціація, 2000). Настрій і тяга під час лікування оцінювали за допомогою шкали самооцінки депресії Монтгомері-Асберга (MADRS-S) (Сванборг і Асберг, 2001) та шкалою жадібності алкоголю в Пенні (PACS) (Flannery et al., 1999), відповідно. Споживання алкоголю кількісно визначали як зміну між включенням і днем ​​тесту в відсотках HDD (TLFB-самоповідомлення) і фосфатидилэтанолом (S-PEth) сироваткові рівні (проаналізовані клінічною хімічною лабораторією, KUH). Наявність незаконних наркотиків, наприклад, амфетаміну, кокаїну, каннабіса (ТГК) або опіатів, оцінювалися щотижня після спостереження за допомогою щупів з сечею. Верифікацію позитивних зразків проводили у вищезгаданій лабораторії. Відповідність OSU6162 вимірювали за допомогою концентрації в плазмі (методологія аналізу у 1999р.) SI) під час другого візиту та Дня випробувань, і на кожний візит враховуються таблетки. ЕКГ фіксувався і оцінювався кардіологом як заходи безпеки при другому візиті та дні тестування.

2.5. Поведінкове завдання імпульсивності

Під час візиту включення (перед прийомом досліджуваного препарату) учасники виконали завдання «Стоп сигнал (SST), див SI для методологічних деталей), комп'ютеризований нейропсихологічний тест, широко використовуваний як міра імпульсивності (Aron et al., 2003, DeVito et al., 2009). Результат, який представляв інтерес, був час реакції зупинки сигналу (SSRT) - міра здатності учасників інгібувати домінантну відповідь. Кожен учасник визначався як високий або низький імпульсний, заснований на медіанному розбитті балів SSRT відповідно до попередніх досліджень у залежних від алкоголю осіб (Joos et al., 2013, Schmaal et al., 2013).

2.6. Статистичний аналіз

Основними результатами були (i) загальні результати Short-DAQ і (ii) оцінки VAS, відповідно, для прагнення під час лабораторних тестів. Дані аналізували за допомогою змішаних ANOVAs з обробкою (OSU6162 або плацебо) як між-суб'єктним фактором. Внутрішньо-суб'єктними факторами були стан (активний, нейтральний) і час (до, відразу після і після) для сеансів, індукованих києм, і часу (до, відразу після і після напою) для сеансу, викликаного праймінгу. Значний основний ефект лікування або стану та взаємодій далі аналізували, використовуючи непарні або парні t-тести Стьюдента, де це було доречно. Дані з елементів VAS після першого ковтка алкоголю (праймінг-сеанс) аналізували окремими непарними t-тестами студента, порівнюючи бали між групами лікування.

В апріорно визначеному дослідницькому аналізі проводили окремі ANOVA, щоб оцінити потенційний вплив імпульсивності базової лінії (тобто високий або низький імпульсний заснований на медіанному розбитті SSRT (Joos et al., 2013; Schmaal et al., 2013)), відповідно до результатів випробувань на тестування cve- і приминга. Різниця в споживанні алкоголю (HDD і Peth), потягу (PACS) і настрої (MADRS-S) між включенням і днем ​​тесту порівнювали між групами лікування за допомогою непарних t-тестів Стьюдента.

Це людське лабораторне дослідження є нашим знанням першого дослідницького дослідження, що оцінює вплив OSU6162 у хворих на алкоголь, використовуючи два різних, але дуже залежних вимірювання суб'єктивної тяги. Таким чином, ризик помилки типу 1 вважався менш занепокоєним, ніж помилки типу 2, а рівень альфа був встановлений на 0.05, двостороння, некоректована. Дані оцінювали для нормальності за допомогою очного контролю разом з тестом на нормальність Шапіро Вілкса і аналізували за допомогою статистики IBM SPSS (версія 21.0, SPSS inc., Чикаго, Іллінойс). Якщо порушувалася рівність відхилень (оцінювалася за допомогою тесту Левенса), то повідомлялося про результати тест-тесту Welch. Коригування Greenhouse-Geisser застосовували, якщо припущення сферичності було порушено (оцінено з використанням тесту Mauchlys). Відсутні значення не були замінені. Якщо не вказано інше, повідомляються середні значення ± стандартні відхилення.

3. Результати

3.1. Учасники

Підбір кадрів почався у вересні 2012, а останній візит учасника відбувся в грудні 2013. Дві групи лікування були однорідними при включенні з урахуванням соціодемографічного фону, моделей споживання алкоголю, потягу та настрою (Таблиця 1). З рандомізованих 56, один учасник групи плацебо випав після тяжкого рецидиву на день 1. Таким чином, учасники 55 завершили період лікування 14day і надали дані щодо вживання алкоголю, потягу, настрою і побічних ефектів. Сім учасників були виключені з тестових сеансів, пов'язаних з алкоголем, через: споживання алкоголю напередодні (n= 3), які не відповідають процедурам дослідження протягом дня тестування (n= 1) або представляють пробу сечі, позитивну для опіатів (n= 2) або THC (n= 1). Під час сеансу грунтовки три учасники не дотримувалися процедур дослідження після прийому першого ковтка алкоголю, і, таким чином, надавали дані лише для базових та перших точок часу. У групі OSU6162 аналізовані зразки крові мали виявляються плазмові рівні OSU6162 на день 7 (38.9 ± 24.7 нг / мл) і день випробування (105.0 ± 73.8 нг / мл). У жодних зразках крові з групи плацебо не було виявлено жодного OSU6162.

Таблиця 1 Учасник характеристик при включенні. Не було жодних істотних відмінностей між групами, які отримували OSU6162 або плацебо, для будь-якого з результатів. Безперервні змінні представлені як середнє (стандартне відхилення). Скорочення: MADRS-S-Монтгомері-Асберг, шкала самооцінки депресії; Шкала PACS-Penn Алкогольна тяга.

 

OSU6162 (n = 28)

PLACEBO (n = 28)

Значення

Чоловіки / жінки

14 / 1416/12p = 0.60

вік

47.3 (6.5)45.3 (7.7)p = 0.30

Освіта років

13.3 (2.5)14.1 (2.8)p = 0.26

Одружений / Партнер

54%54%Р = 1.0

Повна зайнятість

78.6%71.4%Р = 0.54

Повна зайнятість

7.1%17.9%Р = 0.23

Безробітний

14.3%7.1%Р = 0.39

Відпустка хворого / пенсія

0%3.6%Р = 0.31

Щоденне використання нікотину (%)

68%64%Р = 1.0

Критерії DSM-IV для залежності від алкоголю

5.2 (1.1)5.1 (1.4)Р = 0.62

Важке пиття останніх 90 днів (%)

73%68%Р = 0.29

Напої на день в останніх 90 днів

5.8 (2.2)5.7 (2.4)Р = 0.88

Оцінка MADRS-S

9.2 (6.8)7.9 (6.7)Р = 0.46

Оцінка прагнення PACS

11.1 (6.5)10.4 (6.0)Р = 0.70

3.2. OSU6162 не послаблює суб'єктивні оцінки потягу, викликаного києм

У сеансах cu-induced craving (Short-DAQ; Рис. 1), спостерігався істотний основний ефект Стан (F (1,45) = 76.5;p<0.001) і час (F (2,90) = 21.1;p<0.001), але без суттєвого основного ефекту від лікування (F (1,45) = 2.1;p= 0.154). Крім того, був значний часнизька зірочкаУмова взаємодії (F (1.7,76.2) = 22.5;p<0.001), але без істотного лікуваннянизька зірочкаУмова (F (1,45) = 1.3;p= 0.262) або Часнизька зірочкастаннизька зірочкаВзаємодія лікування (F (2,90) = 1.1;p= 0.320). Таким чином, виходячи з відсутності значних ефектів лікування, були проведені post hoc аналізи для оцінки відмінностей між активними і нейтральними сеансами незалежно від лікування. Існував значно більш високий рівень суб'єктивної тяги відразу після представлення активного кия (24.0 ± 8.6) порівняно з нейтральними стимулами (17.3 ± 8.9; t (46) = - 8.0;p<0.001), а також порівняно з попередніми (18.9 ± 9.2; t (46) = - 6.0;p<0.001) та після презентації активного сигналу (19.8 ± 9.3; t (46) = 5.7;p<0.001). У нейтральних умовах не було значної різниці в рівні суб’єктивної тяги між будь-якими вимірюваними часовими точками (до: 17.8 ± 8.8; відразу після: 17.3 ± 8.9 та повідомлення: 17.1 ± 8.8). Дані про тягу до VAS дали значний вплив на тягу до репліки (S1) подібні до результатів Short-DAQ (див SI для повного аналізу).

1 Відкриває велике зображення

Рис. 1

Моноаміновий стабілізатор OSU6162 не послаблював суб'єктивну оцінку індукованої cue потягу в хворих на алкоголь. Середні значення загальної кількості балів за скороченою версією опитувальників бажань для алкоголю (Short-DAQ) під час (A) нейтрального та (B) активного кия-індукованого сеансу тяги. Не було статистично значущої різниці в тязі між групами, які отримували OSU6162 і плацебо, під час нейтральних або активних сеансів, відповідно. Дані були зібрані в наступних часових точках: до, відразу після і в 5 і 10 хвилин після презентації (середнє значення двох останніх часових точок було визначено як «пост-cue»). Значення представлені як середнє ± sem

Переглянути велике зображення | Перегляд Hi-Res зображення | Завантажте слайдер PowerPoint

3.3. OSU6162 послаблює суб'єктивну оцінку прагневого праймування

Під час сеансу індукованої праймизмом потягу, середній час закінчення алкогольного напою був 8.6 хвилин (від трьох до 18 хвилин між суб'єктами) без істотної різниці між групами лікування (t (42) = - 0.09;p= 0.927). При аналізі коротких DAQ даних був значний основний ефект часу (F (1.5,63.6) = 13.7;p<0.001) та лікування (F (1,43) = 4.1;p= 0.050), але без істотного часунизька зірочкаВзаємодія лікування (F (1.5,63.6) = 1.4;p= 0.255). Post hoc аналіз показав, що індивідууми, які отримували OSU6162, мали значно нижчі рівні суб'єктивного потягу порівняно з плацебо відразу після закінчення алкогольного напою (у середньому для завершення напою потрібно було 9 хвилин). Однак не було виявлено істотної різниці між різними групами лікування до або після закінчення напою (середнє значення часу 5, 10, 25 і 40 хвилин; Рис. 2А). Для даних VAS (Рис. 2B) існував значний головний ефект Часу (F (1.6,70,2) = 29,2;p<0.001) і тенденція до значущості для лікування (F (1,43) = 3.3;p= 0.075), але без істотного часунизька зірочкаВзаємодія лікування (F (1.6, 70,2) = 0.85;p= 0.412).

2 Відкриває велике зображення

Рис. 2

Моноаміновий стабілізатор OSU6162 послаблює суб'єктивні оцінки прайм-індукованого потягу в алкогользалежних пацієнтів. Середні сукупні бали на (А) скороченому варіанті опитувальників бажань для алкоголю (Short-DAQ) та (B) жагу VAS під час сеансу прагнення, викликаного праймінгу, а також (C) VAS-позицій “жадання”, “ сподобалося »,« тривогу »і« збудження »після першого ковтка алкоголю. Група оброблених OSU6162 оцінила значно нижчу тягу (Short-DAQ) відразу після закінчення алкогольного напою порівняно з групою (A), яка отримувала плацебо, і спостерігалася тенденція до зниження тяги в OSU6162-порівняно з групою, яка отримувала плацебо, з використанням VAS в той же час (B). Група OSU6162 далі оцінювала значно нижчу суб'єктивну симпатію та тенденцію до зниження тяги після першого ковтка спирту (C). Дані були зібрані в наступні часові точки: перед напоєм, після першого ковтка, відразу після закінчення алкогольного напою, а також 5, 10, 25 та 40 хвилин після споживання алкогольного напою (середнє значення за останній чотири рази) - точки були визначені як вимірювання «після напою»). Значення представлені як середнє ± sem; *p<0.05 порівняно з відповідним плацебо.

Переглянути велике зображення | Перегляд Hi-Res зображення | Завантажте слайдер PowerPoint

Після першого ковтка з алкогольного напою (Рис. 2C), пацієнти, які отримували OSU6162, повідомляли про значно нижчу суб'єктивну уподобаність спирту (t (31) = - 2.27;p= 0.031) і тенденція до зниження тяги (t (46) = - 1.88;p= 0.066) порівняно з плацебо, в той час як не спостерігалося істотної різниці між групами лікування щодо збудження (t (46) = - 1.29;p= 0.205) або тривожність (t (46) = - 0.24;p= 0.814).

3.4. Здатність OSU6162 до послаблення потягу алкоголю була обумовлена ​​особами з високою базовою імпульсивністю

У осіб з висока вихідна імпульсивність, аналіз даних Short-DAQ з індукованих cue сеансів тяжіння виявив значний головний ефект лікування (F (1,22) = 4.5;p= 0.044), але без істотного лікуваннянизька зірочкаУмова взаємодії (F (1,22) = 1.4;p= 0.248) або Часнизька зірочкастаннизька зірочкаВзаємодія лікування (F (1.5,32.2) = 0.93;p= 0.377). Post hoc аналіз показав, що високоімпульсні індивідууми, які отримували OSU6162, оцінювали значно нижчу суб'єктивну тягу відразу після і пост (середній час 5 і 10 хвилини) представлення нейтрального репліка порівняно з групами, які отримували плацебо. (Рис. 3А, ліва панель). Під час активного сеансу сприйняття спостерігалося значне зниження суб'єктивної тяги в OSU6162-, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, лише після презентації активного сигналу (Рис. 3A, права панель). У осіб з низький вихідна імпульсивність, однак, не було істотного основного ефекту лікування (F (1,21) = 0.16;p= 0.695), і ніякого істотного лікуваннянизька зірочкаУмова (F (1,21) = 0.152;p= 0.701) або Часнизька зірочкастаннизька зірочкаЛікування (F (2,42) = 0.275;p= 0.761) взаємодій (Рис. 3B). Дані VAS давали значні ефекти на cue-індуковану тягу у високо- і низькоімпульсних осіб, подібних до результатів Short-DAQ (див. Деталі SI; S2).

3 Відкриває велике зображення

Рис. 3

Моноаміновий стабілізатор OSU6162 послаблює індуковану cue тягу в алкогользалежних осіб з високою імпульсивністю до базової лінії. Загальні бали за скороченою версією опитувального списку бажань для алкоголю (Short-DAQ) у (A) високих і (B) осіб з низькою імпульсивною залежністю від алкоголю під час сеансів індукованого cue. (A) OSU6162 значно знижує тягу у високоімпульсних алкогольних залежних осіб порівняно з плацебо відразу після, і після презентації нейтрального репліка, а також після презентації алкогольного мітка. (B) Не було виявлено жодної різниці в потягуванні між OSU6162 і групою плацебо у слабоімпульсних алкогользалежних осіб. Дані були зібрані в наступних часових точках: до, відразу після і в 5 і 10 хвилин після презентації (середнє значення двох останніх часових точок було визначено як «пост-cue»). Значення представлені як середнє ± sem; *p<0.05 порівняно з відповідним плацебо.

Переглянути велике зображення | Перегляд Hi-Res зображення | Завантажте слайдер PowerPoint

У сеансі прагневого індукованого прагнення, аналіз даних Short-DAQ від осіб з висока вихідна імпульсивність показала істотний основний ефект лікування (F (1,20) = 9.8;p= 0.005) і Time (F (1.3,26.0) = 8.8;p= 0.004), але без істотного часунизька зірочкаВзаємодія лікування (F (1.3,26.0) = 2.5;p= 0.116). Post hoc аналіз показав, що група OSU6162 має значно нижчу суб'єктивну тягу, ніж група плацебо у всіх виміряних точках часу (Рис. 4А, ліва панель). Навпаки, у осіб з низький імпульсивність базової лінії (Рис. 4B, ліва панель), з'явився основний ефект Time (F (2,42) = 4.3;p= 0.021), але без істотного основного ефекту лікування (F (1,21) = 0.12;p= 0.731) або Часнизька зірочкаВзаємодія лікування (F (2,42) = 0.428;p= 0.639). Дані VAS давали значний вплив на індуковану праймінгу тягу у високо- та низькоімпульсних осіб, подібних до результатів Short-DAQ (Рис. 4A і B, середні панелі; Подивитися SI для повного статистичного аналізу).

4 Відкриває велике зображення

Рис. 4

Здатність моноамінового стабілізатора OSU6162 послаблювати індуковану праймизмом тягу в залежних від алкоголю осіб була обумовлена ​​особами з високою імпульсивністю до базової лінії. Середнє значення загальної оцінки за скороченою версією опитувального списку бажань для алкоголю (short-DAQ) і VAS потягу в (A) високих і (B) низьких імпульсивних залежних від алкоголю осіб під час сеансу індукованої праймизмом. (A) OSU6162 значно знижує тягу у високоімпульсних алкогользалежних осіб у порівнянні з плацебо під час сеансу індукованої праймизмом, включаючи тягу після першого ковтка алкоголю (права панель). (B) Не було виявлено жодної істотної різниці в потягуванні в будь-який момент часу між групою OSU6162 і плацебо, що застосовувалася в групах з низьким імпульсним алкоголем. Дані були зібрані в наступні часові точки: перед напоєм, після першого ковтка, відразу після закінчення алкогольного напою, а також 5, 10, 25 та 40 хвилин після споживання алкогольного напою (середнє значення за останній чотири рази) -точки були визначені як вимірювання «після пиття»). Значення представлені як середнє ± sem; *p<0.05 та **p<0.01 порівняно з відповідним плацебо.

Переглянути велике зображення | Перегляд Hi-Res зображення | Завантажте слайдер PowerPoint

Після першого ковтка алкоголю пацієнти, які отримували OSU6162, з високим, але не низьким, базовим рівнем імпульсивності, оцінювалися значно нижче на пункті VAS, ніж плацебо (Високий: t (22) = 2.9, Рис. 4A, права панель; Низька: t (22) = - 0.45, Рис. 4B, права панель). Не було достовірної різниці між групами лікування в будь-якому іншому виробі з VAS, що оцінювався після першого ковтка алкоголю ні у високому, ні в низькоімпульсному індивідуумах (Рис. 4А і В, права панель).

3.5. OSU6162 не мав значного впливу на вживання алкоголю, потягу або настрою під час лікування

Протягом періоду лікування 14-день група OSU6162 значно зменшила пиття від 73 до 19 відсотка HDD (t (27) = 9.9;p<0.001), паралельно значному зниженню рівня PEth в сироватці крові з 0.83 до 0.60 (t (27) = 2.7;p= 0.012). Група плацебо істотно знизила їх пиття від 68 до 10 відсотка HDD (t (26) = 15.9;p<0.001) та від 0.69 до 0.54 у рівнях PEth в сироватці крові (t (26) = 2.5;p= 0.020). Однак не було статистично значущої різниці між групами лікування відносно зміни у відсотках HDD (OSU6162: -54.6 ± 0.29; Placebo: -57.6 ± 0.19; t (46.4) = - 0.45;p= 0.658), рівні PEth сироватки крові (OSU6162: -0.23 ± 0.45; Placebo: -0.15 ± 0.31; t (48.4) = - 0.77;p= 0.447), оцінка PACS (OSU6162: -4.9; Placebo: -4.2; t (53) = - 0.541;p= 0.591) або MADRS-S балу (OSU6162: -3.6; Placebo: -2.9; t (53) = - 0.641;p= 0.524) протягом періоду лікування. Нарешті, не було жодного значного впливу лікування на будь-які випивання, прагнення або наслідки настрою під час періоду лікування, коли учасники були розділені на високо- і низькоімпульсних осіб (див. SI для статистичних деталей).

3.6. Побічні ефекти

Лікування OSU6162 в цілому добре переносилося без будь-яких повідомлень про серйозні побічні ефекти і відсутність істотної різниці в частоті повідомлень про побічні ефекти (наприклад, головні болі, шлунково-кишкові симптоми, втома і запаморочення) порівняно з групою плацебо (Таблиця S2). Порівняння ЕКГ при скринінгу порівняно з днем ​​тесту показало, що група OSU6162 мала значно більшу зниження частоти серцевих скорочень порівняно з групою плацебо (OSU6162: -7.6; Placebo: -0.15; t (52) = - 2.6; p= 0.013). Не було знайдено істотної різниці в змінах QTc між групами обробки (OSU6162: -1.8 мс; Placebo: -3.9 мс; t (48) = 0.32; p= 0.752).

4 Обговорення

Дане лабораторне дослідження для людей, наскільки нам відомо, є першою оцінкою впливу моноамінової стабілізатора OSU6162 на клінічно значущі результати вживання алкоголю, такі як тяга, в алкогользалежних осіб. Основні висновки полягали в тому, що OSU6162, порівняно з плацебо, суттєво послабило суб'єктивну «пристрасть» до споживання алкоголю та індукованої праймізмом потягу, ефект, обумовлений особами з високим рівнем імпульсивності базової лінії. Разом з нашими попередніми результатами, які показують, що OSU6162 послаблює опосередковану алкоголем поведінку у довгострокових п'ють щурів (Steensland et al., 2012), нинішні результати показують, що фармакологічна стабілізація дофамінової системи може виявитися корисною у модулюванні деяких поведінок, обумовлених нагородою в залежності від алкоголю, і що OSU6162 може мати потенціал як новий препарат для алкогольної залежності.

ОСУКНУМКС не мав значного впливу на індуковану києм тягу до алкоголю, але значно притупив тяжке індуковане праймінг у залежних осіб. Відсутність впливу лікування на індуковану cue потягом можна пояснити методологічними проблемами, що суб'єктивна реакція cue-craving для алкоголю є менш надійною, ніж для інших наркотичних засобів (Lingford-Hughes et al., 2006). Значне зниження суб'єктивної індукованої праймінгу потягу, оціненої компанією Short-DAQ, дійсно спостерігалося після лікування OSU6162 порівняно з плацебо, відразу після того, як учасники закінчили алкогольний напій. Проте слід зазначити, що коли потяг оцінювався за допомогою VAS, не було значного ефекту (хоча тенденція). Висновки про те, що OSU6162 затуплена примус-індукована тяга, а також уподобання до алкоголю вказують на те, що дофамінові стабілізуючі властивості цього агента очевидні при споживанні алкоголю.

Механізм, який обумовлює здатність OSU6162 послабити поведінку алкоголю у гризунів (Steensland et al., 2012) і алкогользалежних осіб, як представлено в поточному дослідженні, в даний час не повністю зрозумілі. Можливо, що OSU6162 викликав загальне емоційне притуплення неспецифічним чином. Однак це малоймовірно, оскільки OSU6162 не мав значного впливу на тривожність або збудження. Наше попереднє дослідження мікродиалізу показало, що OSU6162 пригнічує індуковану алкоголем продукцію допаміну в ядрі accumbens алкогольних наївних щурів (Steensland et al., 2012), що вказує на те, що OSU6162 може потенційно послаблювати корисні властивості спирту. Ця пропозиція підтверджується нашими теперішніми висновками про те, що OSU6162 послаблює «пристрасть» споживаного алкоголюl. Проте, наше нещодавнє дослідження мікродіалізу в довготривалих \ tFeltmann et al., У пресі), вказує на те, що OSU6162 досить здатний протидіяти гіпо-допамінергічному стану в смугастому тілі, пов'язаному з алкогольною залежністю (Narendran et al., 2014, Tupala et al., 2001, Volkow et al., 2007, Volkow et al., 1996). Різні ефекти лікування OSU6162 на вихід допаміну у відповідь на алкогольну проблему в алкогольній ненадійності (Steensland et al., 2012) у порівнянні з довготривалими птахами, що п'ють, з встановленим гіпо-допамінергічним станом (Feltmann et al., У пресі), підкреслює здатність OSU6162 стимулювати або послаблювати дофамін залежно від переважного тонусу. Здатність OSU6162 стабілізувати активність дофаміну додатково підтверджується дослідженням PET у мавпах Rhesus (Tedroff et al., 1998). Хоча стабілізаційна здатність OSU6162 залишається показуватися на людях, спокушається припустити, що індукована OSU6162 нормалізація дофамінової недостатності могла б пояснити нинішні результати, які показують, що OSU6162 затупляє тягу до алкоголю у залежних осіб, оскільки дефіцит дофаміну має запропоновано керувати потягом і сприяти рецидивуKoob, 2013).

В даному дослідженні ми виявили, що здатність OSU6162 до тупих примусово-індукованої тяги до алкоголю була виявлена ​​лише у осіб з високим базовим рівнем імпульсивності. Було запропоновано нейробіологічне перекриття між імпульсивністю та алкогольною залежністю (Dick et al., 2010, Lejuez et al., 2010) і дефіцит допаміну, що потенційно пов'язаний з тривалим вживанням алкоголю, сприяє погіршенню контролю імпульсів у залежних від алкоголю осіб (Гольдштейн і Волков, 2011, Stavro et al., 2012). Крім того, висновок про те, що і ознака імпульсивності, і інгібування порушення реакції передбачають більш високу індуковану cue алкогольPapachristou et al., 2013), що підтверджується цим дослідженням, що показує, що плацебо-опрацьовані високоімпульсивні учасники мали послідовно вищий рейтинг суб'єктивного потягу до базового рівня (тобто перед тим, як був підданий впливу cue- або праймінгу), ніж низький імпульсний. Таким чином, враховується роль допаміну в регулюванні імпульсної поведінки і унікальний фармакологічний профіль OSU6162 для регулювання активності дофаміну на основі переважаючого дофамінергічного тонусу (Carlsson et al., 2004, Sonesson et al., 1994, Tedroff et al., 1998), можливо, що більш сприятливий вплив OSU6162 на тягу у високоімпульсних осіб, що залежать від алкоголю, пояснюється функцією потенційного гіподопамінергічного стану у даній конкретній групі на індивідуумах. Ця гіпотеза підтверджується також висновками про те, що пацієнти, які отримували OSU6162 високої імпульсивності, мали значно нижчу оцінку суб'єктивної тяги порівняно з плацебо-лікуваною також на початковому рівні, тобто до початку сеансу праймінгу. Наведені результати далі свідчать про те, що залежні від алкоголю люди з низькими рівнями дофаміну, ймовірно, відчувають більші порушення в контролі імпульсів і, таким чином, частіше виграють від допамінергічного агента, такого як OSU6162. Хоча, здатність OSU6162 впливати на імпульсивність сам по собі Необхідно дослідити, попередні дослідження показують, що модафініл покращує нейропсихологічне виконання завдання, включаючи завдання часу зупинки сигналу зупинки у добровольців (Turner et al., 2003), а також гальмування відповіді (Schmaal et al., 2013), і продовження часу до рецидиву (Joos et al., 2013) у осіб, залежних від алкоголю, з високою, але не низькою, базовою імпульсивністю (SSRT). У сукупності ці результати висвітлюють потенційні переваги націлювання на дофамінову систему щодо імпульсної поведінки, а також вказують на те, що імпульсивність являє собою клінічно важливий фенотип в залежності від алкоголю, і його необхідно враховувати при оцінці допамінергічних агентів у цій популяції пацієнтів.

Незважаючи на те, що дане дослідницьке лабораторне дослідження людини з періодом лікування 14-день не було призначене для виявлення ефекту OSU6162 на споживання алкоголю, і лікування OSU6162 і плацебо викликали більш ніж 50% зниження у важкі дні пиття. Відсутність істотних відмінностей між групами OSU6162 і плацебо, швидше за все, пояснюється тим, що участь у дослідженні сам по собі має сприятливий вплив на вживання алкоголю (Weiss et al., 2008) і що період лікування, принаймні, від трьох до шести місяців, необхідний для достовірного встановлення ефективності та перевірки відсутності лікарської толерантності до потенційних ліків (Європейське агентство з лікарських засобів, 2010). Дійсно, останні дані у пацієнтів з психічною втомою свідчать про те, що ефект OSU6162 на лікування поступово титрується протягом перших тижнів лікування і не досягає максимального ефекту після декількох тижнів лікування (неопубліковані висновки співавтора Карлссона). Проте, відповідно до попередніх досліджень в інших групах пацієнтів (Johansson et al., 2012, Kloberg et al., 2014, Tedroff et al., 1999) Лікування OSU6162 в цілому добре переносилося і жоден з учасників не випав з дослідження через нестерпні побічні ефекти. Таким чином, нинішні корисні дані щодо безпеки та впливу на потяг до алкоголю надають підтримку більш широкому плацебо-контрольованому клінічному випробуванню ефективності для оцінки впливу OSU6162 на результати пиття.

Підсумовуючи, це раннє фаза II людського лабораторного дослідження у залежних від алкоголю осіб показує, що моноаміновий стабілізатор OSU6162 був безпечним і добре переноситься і послаблює прайм індукованого алкоголем спокою, а також пристрасть, в контрольованому лабораторному середовищі. Ефекти OSU6162 були обумовлені особами з високим базовим рівнем імпульсивності, підкреслюючи важливість фенотипування базової імпульсивності при оцінці допамінергічних агентів у алкогользалежних осіб. Для подальшого вивчення потенціалу OSU6162 як нового препарату для алкогольної залежності необхідне більше клінічне випробування на плацебо-контрольовану ефективність.

Фінансування та розкриття інформації

Доктор Карлссон є власником компанії A. Carlsson Research AB і співавтором патенту на використання (-) - OSU6162. Доктор Карлссон не заявляє про інші біомедичні фінансові інтереси або конфлікти інтересів. Автори Khemiri, Steensland, Guterstam, Beck, Franck та Jayaram-Lindström заявляють про відсутність біомедичних фінансових інтересів або конфліктів інтересів.

Автори

Лотфі Хемірі1Піа Стенсленд1, Йоар Гутерстам1Олоф Бек2, Арвід Карлссон3Йохан Франк1*, Нітья Джаярам-Ліндстрем1

1Відділ клінічної неврології, відділ психіатрії, Каролінський інститут, Стокгольм, Швеція

2 Медичний факультет, Відділ клінічної фармакології, Каролінська університетська лікарня, Стокгольм, Швеція

3 Sahlgrenska Academy, Університет Гетеборга, Гетеборг, Швеція

* Відповідний автор:

Лотфі Хемірі, доктор медичних наук

Pia Steensland, к.т.н.

Джоар Гутерстам, доктор медичних наук

Олоф Бек, доктор філософії

Арвид Карлссон, доктор медичних наук

Johan Franck, MD, Ph.D.

Нітья Джаярам-Ліндстрем, к.т.н.

Відповідний автор:

Йохан Франк

Каролінський інститут

Кафедра клінічної неврології

Відділ психіатрії

KS, Solna, R5: 01

SE-17176 Стокгольм

Швеція

Електронна пошта: [захищено електронною поштою]

Факс: + 46-8-12349602

Джерело фінансування

Дослідження було фінансово підтримано дослідницькими фондами Каролінської інституту, Науково-дослідною радою шведської монополії з роздрібної торгівлі алкоголем (FO2012-0053), фундацією Торстен Сёдерберг (M203 / 12) та Шведським фондом мозку (FO2011-0106, FO2012-0083 та FO2013). -0042).

Подяки

Дослідження було фінансово підтримано дослідницькими фондами Каролінської інституту, Науково-дослідною радою шведської монополії з роздрібної торгівлі алкоголем (FO2012-0053), фундацією Торстен Сёдерберг (M203 / 12) та Шведським фондом мозку (FO2011-0106, FO2012-0083 та FO2013). -0042) всі до PS. Ми дякуємо доктору Андерсу Хаммарбергу за його значний внесок у розробку лабораторій людини, дослідницьких медсестер Маргарет Гард-Хедендер і Else-Britt Hillner, психолога Анжела Штункел та студента Марії Естман за відмінну допомогу у зборі даних та обробці дослідницьких ліків.

Додаток A. Додатковий матеріал

Додатковий матеріал

посилання

  1. Американська психіатрична асоціація, 2000. Діагностичне та статистичне керівництво психічними розладами (4th ed., Text rev.). Вашингтон, округ Колумбія.
  2. Aron, AR, Dowson, JH, Sahakian, BJ і Robbins, TW Methylphenidate покращують інгібування відповіді у дорослих з розладом дефіциту уваги / гіперактивності. Biol. Психіатрія. 2003; 54: 1465 – 1468
  3. Boileau, I., Assaad, J.-M., Pihl, RO, Benkelfat, C., Leyton, M., Diksic, M., Tremblay, RE, and Dagher, A. . Синапс. 2003; 49: 226 – 231DOI: http://dx.doi.org/10.1002/syn.10226
  4. Переглянути в статті
  5. | CrossRef
  6. | PubMed
  7. | Scopus (233)
  8. Переглянути в статті
  9. | PubMed
  10. Переглянути в статті
  11. | CrossRef
  12. | PubMed
  13. | Scopus (109)
  14. Переглянути в статті
  15. | CrossRef
  16. | PubMed
  17. | Scopus (29)
  18. Переглянути в статті
  19. | CrossRef
  20. | PubMed
  21. | Scopus (41)
  22. Переглянути в статті
  23. | CrossRef
  24. | PubMed
  25. Переглянути в статті
  26. | CrossRef
  27. | PubMed
  28. | Scopus (156)
  29. Carlsson, A. та Carlsson, ML Гіпотеза дефіциту допамінергічного дефіциту шизофренії: шлях до відкриття. Діалоги Clin Neurosci. 2006; 8: 137 – 142
  30. Carlsson, ML, Carlsson, A., і Nilsson, M. Шизофренія: від допаміну до глутамату і назад. Curr. Med. Chem. 2004; 11: 267 – 277
  31. Переглянути в статті
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. Переглянути в статті
  35. | CrossRef
  36. | PubMed
  37. | Scopus (321)
  38. Переглянути в статті
  39. | CrossRef
  40. | PubMed
  41. | Scopus (24)
  42. Переглянути в статті
  43. | CrossRef
  44. | PubMed
  45. | Scopus (104)
  46. Переглянути в статті
  47. | CrossRef
  48. | PubMed
  49. | Scopus (119)
  50. Переглянути в статті
  51. | CrossRef
  52. | PubMed
  53. | Scopus (278)
  54. Переглянути в статті
  55. | PubMed
  56. Переглянути в статті
  57. | CrossRef
  58. | PubMed
  59. | Scopus (9)
  60. Переглянути в статті
  61. | абстрактний
  62. | Повний текст
  63. | Повний текст PDF
  64. | PubMed
  65. | Scopus (12)
  66. Переглянути в статті
  67. | CrossRef
  68. | PubMed
  69. | Scopus (14)
  70. Переглянути в статті
  71. | CrossRef
  72. | PubMed
  73. | Scopus (1)
  74. Переглянути в статті
  75. | CrossRef
  76. | PubMed
  77. | Scopus (72)
  78. Переглянути в статті
  79. | CrossRef
  80. | PubMed
  81. | Scopus (16)
  82. Переглянути в статті
  83. | CrossRef
  84. | PubMed
  85. | Scopus (1)
  86. Переглянути в статті
  87. | CrossRef
  88. | PubMed
  89. | Scopus (86)
  90. Переглянути в статті
  91. | CrossRef
  92. | PubMed
  93. | Scopus (17)
  94. Переглянути в статті
  95. | CrossRef
  96. | PubMed
  97. Переглянути в статті
  98. | CrossRef
  99. | PubMed
  100. | Scopus (47)
  101. Переглянути в статті
  102. | CrossRef
  103. | PubMed
  104. | Scopus (30)
  105. Переглянути в статті
  106. | CrossRef
  107. | PubMed
  108. | Scopus (28)
  109. Переглянути в статті
  110. | CrossRef
  111. | PubMed
  112. | Scopus (3)
  113. Переглянути в статті
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (43)
  117. Переглянути в статті
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. Переглянути в статті
  121. | CrossRef
  122. | PubMed
  123. | Scopus (11)
  124. Переглянути в статті
  125. | CrossRef
  126. | PubMed
  127. | Scopus (7)
  128. Переглянути в статті
  129. | CrossRef
  130. | PubMed
  131. | Scopus (24)
  132. Переглянути в статті
  133. | абстрактний
  134. | Повний текст
  135. | Повний текст PDF
  136. | PubMed
  137. | Scopus (21)
  138. Переглянути в статті
  139. | CrossRef
  140. | PubMed
  141. | Scopus (17)
  142. Переглянути в статті
  143. | CrossRef
  144. Переглянути в статті
  145. | CrossRef
  146. | PubMed
  147. Переглянути в статті
  148. | CrossRef
  149. | PubMed
  150. | Scopus (56)
  151. Переглянути в статті
  152. | абстрактний
  153. | Повний текст
  154. | Повний текст PDF
  155. | PubMed
  156. | Scopus (18)
  157. Переглянути в статті
  158. | абстрактний
  159. | Повний текст
  160. | Повний текст PDF
  161. | PubMed
  162. | Scopus (133)
  163. Переглянути в статті
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (17)
  167. Переглянути в статті
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. Переглянути в статті
  171. | CrossRef
  172. | PubMed
  173. | Scopus (34)
  174. Переглянути в статті
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (2)
  178. Переглянути в статті
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (59)
  182. Переглянути в статті
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. Переглянути в статті
  186. | CrossRef
  187. | PubMed
  188. Переглянути в статті
  189. | CrossRef
  190. | PubMed
  191. | Scopus (174)
  192. Переглянути в статті
  193. | CrossRef
  194. | PubMed
  195. | Scopus (27)
  196. Переглянути в статті
  197. | CrossRef
  198. | PubMed
  199. Crabbe, JC, Bell, RL, і Ehlers, CL Людський і лабораторний гризуни низький відповідь на алкоголь: краще консиліуму можливо ?. Addict Biol. 2010; 15: 125 – 144DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00191.x
  200. DeVito, EE, Blackwell, AD, Clark, L., Kent, L., Dezsery, AM, Turner, DC, Aitken, MRF і Sahakian, BJ Methylphenidate покращує гальмування відповіді, але не відображає-імпульсивність у дітей з порушенням гіперактивності дефіциту уваги (СДУГ). Психофармакологія (Берл.). 2009; 202: 531 – 539DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-008-1337-y
  201. Di Chiara, G. та Imperato, A. Препарати, які зловживають люди, переважно підвищують концентрацію синаптичних дофамінів у мезолімбічної системі вільно рухаються щурів. Proc. Natl. Акад. Sci. США 1988; 85: 5274 – 5278
  202. Дік, Д. М., Сміт, Г., Олаусон, П., Мітчелл, Ш., Леман, Р. Ф., О'Маллі, С. С., і Шер, К. Розуміння конструкції імпульсивності і її зв'язок з порушеннями вживання алкоголю. Addict Biol. 2010; 15: 217 – 226DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00190.x
  203. Європейське агентство з лікарських засобів, 2010. Інструкція з розробки лікарських засобів для лікування алкогольної залежності.
  204. Feltmann, K., Fredriksson, I., Wirf, M., Schilström, B., Steensland, P., 2105., Моноаміновий стабілізатор (-) - OSU6162 протидіє зниженому виходу дофаміну в ядрі довгострокового вживання Wistar щури. Біологія наркоманії, в пресі.
  205. Фланері, Б.А., Вольпічеллі, Дж. Р., і Петтінаті, Н.М. Психометричні властивості шкали тяжкості до алкоголю Пенна. Алкоголь. Clin. Exp. Res. 1999; 23: 1289 – 1295
  206. Гольдштейн, Р.З. і Волков, Н.Д. Дисфункція префронтальної кори в залежності: нейровизуальні висновки і клінічні прояви. Відгуки про природу Neuroscience. 2011; 12: 652 – 669DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrn3119
  207. Hammarberg, A., Jayaram-Lindström, N., Beck, O., Franck, J., and Reid, MS Вплив акампросату на алкогольну реактивність і праймування алкоголю у залежних пацієнтів: рандомізоване контрольоване дослідження. Психофармакологія (Берл.). 2009; 205: 53 – 62DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-009-1515-6
  208. Хайнц, А., Бек, А., Grüsser, SM, Грейс, А. А., і Wrase, J. Виявлення нейронних схем алкогольної тягу і рецидиву вразливості. Addict Biol. 2009; 14: 108 – 118DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2008.00136.x
  209. Heinz, A., Siessmeier, Т., Wrase, J., Buchholz, HG, Gründer, G., Kumakura, Y., Cumming, P., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, К. та Бартенштейн, П. Взаємозв'язок попиту на алкоголь з здатністю до синтезу дофаміну зі стриатами та наявністю рецепторів D2 / 3: комбіноване дослідження [18F] DOPA та [18F] DMFP у детоксикованих алкогольних пацієнтів. Am J Psychiatry. 2005; 162: 1515 – 1520DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.162.8.1515
  210. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Hermann, D., Klein, S., Grüsser, SM, Grüsser-Sinopoli, SM, Flor, H., Braus, DF, Buchholz, HG, Gründer, G., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, K., і Bartenstein, P. Кореляція між дофаміновими D (2) рецепторами в вентральному стриатуме і центральною обробкою алкогольних київ і потягу. Am J Psychiatry. 2004; 161: 1783 – 1789DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.161.10.1783
  211. Imperato, A. і Di Chiara, G. Переважна стимуляція вивільнення дофаміну в nucleus accumbens вільно рухаються щурів етанолом. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986; 239: 219 – 228
  212. Йохансон, Б., Карлсон, А., Карлсон, М. Л., Карлсон, М., Нільссон, МКЛ, Норквіст-Брандт, Е., і Роннбек, Л. Плацебо-контрольоване перехресне дослідження моноамінергічного стабілізатора (-) - OSU6162 при психічній втомі після інсульту або травматичної черепно-мозкової травми. Acta Neuropsychiatr. 2012; 24: 266 – 274DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1601-5215.2012.00678.x
  213. Joos, L., Goudriaan, AE, Schmaal, L., Fransen, E., Van den Brink, W., Sabbe, BGC і Dom, G. Вплив модафінілу на імпульсивність і рецидив у хворих на алкоголь: рандомізовані, плацебо-контрольоване дослідження. Eur Neuropsychopharmacol. 2013; 23: 948 – 955DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2012.10.004
  214. Кара, Е., Лін, Х., Свенссон, К., Йоханссон, А. М., і Странж, П. Г. Аналіз дій нових сполук (S) -OSU6162 і ACR16 з дофаміновим рецептором на дофаміновому рецепторі D2. Br. J. Pharmacol. 2010; 161: 1343 – 1350DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1476-5381.2010.01010.x
  215. Kloberg, A., Constantinescu, R., Nilsson, MKL, Carlsson, ML, Carlsson, A., Wahlström, J., і Haghighi, S. Переносимість і ефективність моноамінергічного стабілізатора (-) - OSU6162 (PNU-96391A) при хворобі Хантінгтона: подвійне сліпе перехресне дослідження. Acta Neuropsychiatr. 2014; 26: 298 – 306DOI: http://dx.doi.org/10.1017/neu.2014.16
  216. Koob, GF Теоретичні основи та механістичні аспекти алкогольної залежності: алкогольна залежність як розлад дефіциту винагороди. Curr Top Behav Neurosci. 2013; 13: 3 – 30DOI: http://dx.doi.org/10.1007/7854_2011_129
  217. Lahti, RA, Tamminga, CA та Carlsson, A. Стимулюючі та інгібуючі ефекти допамінового «стабілізатора» (-) - OSU6162 на функцію рецептора дофамінового D2 in vitro. J Нейронна трансмісія. 2007; 114: 1143 – 1146DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-007-0784-7
  218. Leeman, RF, Ralevski, E., Limoncelli, D., Pittman, B., O'Malley, SS, та Petrakis, IL. Відносини між імпульсивністю та суб'єктивною реакцією в IV етаноловій парадигмі. Психофармакологія (Берл.). 2014; 231: 2867 – 2876DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-014-3458-9
  219. Lejuez, CW, Magidson, JF, Mitchell, SH, Sinha, R., Stevens, MC, and Wit, H. Поведінкові та біологічні показники імпульсивності в розвитку вживання алкоголю, проблеми та розлади. Алкоголь. Clin. Exp. Res. 2010; 34: 1334 – 1345DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2010.01217.x
  220. Lingford-Hughes, AR, Daglish, MRC, Stevenson, BJ, Feeney, A., Pandit, SA, Wilson, SJ, Myles, J., Grasby, PM, і Nutt, DJ. Парадигма 15O-H2O: результати експериментального дослідження. Addict Biol. 2006; 11: 107 – 115DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2006.00001.x
  221. Любов, А., Джеймс, Д. і Вілнер, П. Порівняння двох опитувальників про тягу алкоголю. Наркоманія. 1998; 93: 1091 – 1102
  222. Martinotti, G., Di Nicola, M., Di Giannantonio, M., і Janiri, L. Aripiprazole у лікуванні пацієнтів з алкогольною залежністю: подвійний сліпий, порівняльний випробування проти налтрексону. J. Psychopharmacol. (Оксфорд). 2009; 23: 123 – 129DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0269881108089596
  223. Martinotti, G., Di Nicola, M., і Janiri, L. Ефективність і безпека арипіпразолу в алкогольній залежності. Am J зловживання алкоголем. 2007; 33: 393 – 401DOI: http://dx.doi.org/10.1080/00952990701313660
  224. Мірік, Г., Лі, Х., Рендалл, П. К., Хендерсон, С., Воронін К., Антон Р. Ф. Ефект арипіпразолу на активацію мозку і параметри пиття у алкоголіків. J Clin Psychopharmacol. 2010; 30: 365 – 372DOI: http://dx.doi.org/10.1097/JCP.0b013e3181e75cff
  225. Narendran, R., Mason, NS, Paris, J., Himes, ML, Douaihy, AB, and Frankle, WG Знижена префронтальна трансмісія дофаміну при алкоголізмі. Am J Psychiatry. 2014; 171: 881 – 888DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2014.13121581
  226. Natesan, S., Svensson, KA, Reckless, GE, Nobrega, JN, Barlow, KBL, Johansson, AM, і Kapur, S. Стабілізатори допаміну (S) - (-) - (3-метансульфоніл-феніл) -1 -пропіл-піперидин [(-) - OSU6162] і 4- (3-метансульфонилфенил) -ХНУМХ-пропіл-піперидин (ACR1) демонструють високу зайнятість рецепторів D16 in vivo, антипсихотичну ефективність і низький потенціал для моторних побічних ефектів щур. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2; 2006: 318 – 810DOI: http://dx.doi.org/10.1124/jpet.106.102905
  227. Nowak, KL, McBride, WJ, Lumeng, L., Li, TK, і Murphy, JM. Залучення авторецепторів дофамінових D2 у вентральній тегментальній області на споживання алкоголю та сахарину п-п. Алкоголь. Clin. Exp. Res. 2000; 24: 476 – 483
  228. Papachristou, H., Nederkoorn, C., Havermans, R., Bongers, P., Beunen, S., і Jansen, A. Більш високі рівні імпульсивності властивостей і менш ефективне інгібування відповіді пов'язані з більш інтенсивним потягом для алкоголю у хворих на алкоголь. Психофармакологія (Берл.). 2013; 228: 641 – 649DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-013-3063-3
  229. Rodríguez, CA, Azie, NE, Adams, G., Donaldson, K., Francom, SF, Staton, BA, та Bombardt, PA. J Clin Pharmacol. 96391; 2004: 44 – 276DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0091270003262792
  230. Rung, JP, Rung, E., Helgeson, L., Johansson, AM, Svensson, K., Carlsson, A., та Carlsson, ML Ефекти (-) - OSU6162 та ACR16 на рухову активність у щурів, що вказує на унікальний механізм дофамінергічної стабілізації. J Нейронний трансм. 2008; 115: 899 – 908DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-008-0038-3
  231. Schmaal, L., Joos, L., Koeleman, М., Вельтман, DJ, ван ден Брінк, W., і Goudriaan, AE Вплив модафінілу на нервові кореляти інгібування відповіді у хворих на алкоголь. Biol. Психіатрія. 2013; 73: 211 – 218DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.032
  232. Seeman, P. та Guan, H.-C. Дія дофамінового часткового агоніста (-) OSU6162 відповідає гіперактивності допаміну при психозі. Євро. J. Pharmacol. 2007; 557: 151 – 153DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2006.11.016
  233. Sobell, L. та Sobell, M. Timeline Follow-back: Методика оцінки споживання етанолу самостійно. в: Р. Літтен, Дж. Аллен (ред.) Вимірювання споживання алкоголю: психосоціальні та біологічні методи. Humana Press, Totowa, NJ; 1992: 41 – 72
  234. Sonesson, C., Lin, CH, Hansson, L., Waters, N., Svensson, K., Carlsson, A., Smith, MW, і Wikström, H. Замінені (S) -фенілпіперидини та жорсткі конгенери як переважний дофамін антагоністи авторецептора: синтез і структурно-активні зв'язки. J. Med. Chem. 1994; 37: 2735 – 2753
  235. Ставро, К., Пеллетьє, Дж., Потвін, С. Широко поширені і стійкі когнітивні дефіцити в алкоголізмі: мета-аналіз. Біологія наркоманії. 2012; DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2011.00418.x
  236. Steensland, P., Fredriksson, I., Holst, S., Feltmann, K., Franck, J., Schilström, B., and Carlsson, A. Моноаміновий стабілізатор (-) - OSU6162 послаблює добровільний прийом етанолу та етанол- індуковане виведення дофаміну в nucleus accumbens. Biol. Психіатрія. 2012; 72: 823 – 831DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.018
  237. Сванборг, П. і Асберг, М. Порівняння між інвентаризацією депресії Бек (BDI) і самооцінювальною версією рейтингової шкали депресії Монтгомері Асберга (MADRS). J Вплив на розлад. 2001; 64: 203 – 216
  238. Swift, R. Лікарські засоби, що діють на дофамінергічну систему при лікуванні алкогольних пацієнтів. Curr. Pharm. Des. 2010; 16: 2136 – 2140
  239. Tedroff, J., Ekesbo, A., Sonesson, C., Waters, N., і Carlsson, A. Довгострокове поліпшення після (-) - OSU6162 у пацієнта з хворобою Хантінгтона. Неврологія. 1999; 53: 1605 – 1606
  240. Tedroff, J., Torstenson, R., Hartvig, P., Sonesson, C., Waters, N., Carlsson, A., Neu, H., Fasth, KJ, і Longström, B. Ефекти заміщених (S) ) -3-фенилпиперидин (-) - OSU6162 на ПЕТ-вимірюваннях у приматів-нечеловеків: свідчення тонально-залежної нормалізації стриатической допамінергічної активності. Синапс. 1998; 28: 280 – 287DOI: http://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1098-2396(199804)28:4<280::AID-SYN3>3.0.CO;2-5
  241. Tolboom, Н., Berendse, HW, Leysen, JE, Yaqub, М., van Berckel, BN, Schuit, RC, Ponsen, MM, Bakker, E., Hoetjes, NJ, Windhorst, AD, Carlsson, ML, Lammertsma, А.А., і Карлссон, А. Стабілізатор допаміну (-) - OSU6162 займає субпопуляцію рецепторів Striatal дофаміну D2 / D3: [(11) C] Раклоприд PET дослідження в здорових суб'єктах людини. Нейропсихофармакологія. 2014; DOI: http://dx.doi.org/10.1038/npp.2014.195
  242. Tupala, Е., Hall, H., Bergström, K., Särkioja, T., Räsänen, P., Mantere, T., Callaway, J., Hiltunen, J., і Tiihonen, J. Dopamine D (2) / D (3) -рецепторні і транспортерні щільності в nucleus accumbens і амігдаліти типу 1 і 2 алкоголіків. Mol. Психіатрія. 2001; 6: 261 – 267DOI: http://dx.doi.org/10.1038/sj.mp.4000859
  243. Тернер, Д.К., Роббінс, Т.В., Кларк, Л., Арон, А.Р., Доусон, Дж., І Сахакян, Б.Я. Когнітивні ефекти посилення модафінілу у здорових добровольців. Психофармакологія. 2003; 165: 260 – 269
  244. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS, Logan, J., Hitzemann, R., Ding, YS, Pappas, N., Shea, C., і Piscani, K. Зниження дофамінових рецепторів, але не в транспортерах дофаміну у алкоголіків. Алкоголь. Clin. Exp. Res. 1996; 20: 1594 – 1598
  245. Volkow, ND, Wang, G.-J., Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Jayne, M., Ma, Y., Pradhan, K., Wong, C. Глибоке зменшення дофаміну вивільнення в стриатуме у детоксикованих алкоголіків: можливе орбітофронтальне залучення. J. Neurosci. 2007; 27: 12700 – 12706DOI: http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3371-07.2007
  246. Воронін К., Рендалл П., Майрік Х. та Антон Р. Аріпіпразол впливає на вживання алкоголю та суб’єктивні повідомлення в клінічній лабораторній парадигмі - можливий вплив самоконтролю. Алкоголь. Клін. Досвід. Рез. 2008; 32: 1954–1961 DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2008.00783.x
  247. Weiss, RD, O'malley, SS, Hosking, JD, Locastro, JS, Swift, R., і COMBINE Research Research Group. Чи відповідають пацієнти з алкогольною залежністю на плацебо? Результати дослідження COMBINE. J Стад алкогольних наркотиків. 2008; 69: 878 – 884