Джон Д. Саламоне, Mercè Correa
Нейрон - 8 листопада 2012 р. (Том 76, випуск 3, с. 470-485)
Підсумки
Допамін Nucleus accumbens, як відомо, грає роль в мотиваційних процесах, а дисфункції мезолімбічного дофаміну можуть сприяти мотиваційним симптомам депресії та інших розладів, а також особливостям зловживання психоактивними речовинами. Хоча традиційно маркувати нейрони дофаміну як “винагороди” нейронів, це надгенералізація, і важливо розрізняти аспекти мотивації, які диференційно впливають на допамінергічні маніпуляції. Наприклад, accumbens допамін не опосередковує початкову мотивацію харчування або апетит, але бере участь в апетитних і відхильних мотиваційних процесах, включаючи поведінкову активацію, навантаження, поведінку підходу, стале завдання, павловські процеси та інструментальне навчання. У цьому огляді ми обговорюємо складні ролі дофаміну в поведінкових функціях, пов'язаних з мотивацією.
Основний текст
Дофамін Nucleus accumbens (DA) був залучений до кількох поведінкових функцій, пов'язаних з мотивацією. Проте специфіка цієї участі є складною і часом може бути важко роз'єднати. Важливим фактором при інтерпретації цих знахідок є здатність розрізняти різні аспекти мотиваційної функції, які диференційно впливають на допамінергічні маніпуляції. Хоча вентральні тегментальні нейрони традиційно були позначені як "винагороди" нейронів і мезолімбічних DA називають системою "винагороди", це невизначене узагальнення не узгоджується з конкретними спостереженнями. Науковий зміст терміна «винагорода» незрозумілий, і його зв'язок з такими поняттями, як підкріплення та мотивація, часто не визначено. Дослідження фармакологічного та виснаження ДА показують, що мезолімбічний ДА є критичним для деяких аспектів мотиваційної функції, але мало або зовсім не має значення для інших. Деякі з мотиваційних функцій мезолімбічного ДА являють собою області перекриття між аспектами мотивації та особливостями рухового контролю, що узгоджується з відомим залученням nucleus accumbens в локомоції та пов'язаних з ним процесах. Крім того, незважаючи на величезну літературу, що пов'язує мезолімбовий ДА з аспектами аверсивної мотивації та навчання, література, яка датується декількома десятиліттями (наприклад, Саламоне та ін., 1994), встановлена тенденція полягала в тому, щоб підкреслити участь дофамінергічних засобів у винагороді, задоволенні, залежність та пов'язаному з винагородою навчанням, з меншим урахуванням залучення мезолімбічного ДА в аверсивні процеси. У цьому огляді буде обговорено залучення мезолімбічного DA в різні аспекти мотивації, з акцентом на експерименти, які заважають передачі DA, особливо в nucleus accumbens.
Мезолімбічний DA і мотивація: Зміна теоретичного ландшафту
Якщо нічого іншого, люди - завзяті казкарі; врешті-решт, ми - нащадки людей, які сиділи біля багаття вночі, насолоджуючись яскравими міфами, казками та усними історіями. Людська пам’ять є більш ефективною, якщо випадкові факти чи події можна вплести у значущий гобелен цілісної історії. Вчені нічим не відрізняються. Ефективну університетську лекцію або науковий семінар часто називають «гарною історією». Так відбувається і з науковими гіпотезами та теоріями. Наш мозок, схоже, прагне порядку та узгодженості думок, запропонованих простою та зрозумілою науковою гіпотезою, підкріпленою достатньою кількістю доказів, щоб зробити її правдоподібною. Проблема полягає в тому, а що, якщо узгодженість історії посилюється шляхом надмірного тлумачення одних висновків, а ігнорування інших? Поступово шматочки головоломки, які не підходять, продовжують з’їдати ціле, врешті-решт роблячи всю історію жахливо неадекватною.
Можна стверджувати, що такий вид еволюції відбувся стосовно гіпотези DA "про винагороду". Можна побудувати "історію", яка діятиме наступним чином: основним симптомом депресії є ангедонія, а оскільки DA є "передавачем винагороди", який опосередковує гедонічні реакції, то депресія обумовлена зменшенням регульованого DA досвіду задоволення . Так само припускають, що наркоманія залежить від переживання задоволення, викликаного наркотиками, які викрадають «систему винагороди» мозку, яка опосередковується передачею DA і розвивається для передачі насолоди, спричиненої природними подразниками, такими як їжа. Це навіть припускає, що блокування рецепторів DA може запропонувати легко ефективне лікування наркоманії. Нарешті, можна також запропонувати "історію", побудовану на передумові, що нейрони DA реагують виключно на приємні подразники, такі як їжа, і що ця діяльність опосередковує емоційну реакцію на ці подразники, що, в свою чергу, лежить в основі апетиту до споживання їжі. Такі історії не є “солом’яними людьми”, штучно побудованими для цих уривків. Але, на жаль, незважаючи на їх популярність, жодна з цих ідей не повністю підтверджена пильним вивченням літератури.
Щоб взяти приклад дофамінергічного залучення до депресії, можна було б розпочати деконструкцію цієї ідеї, зазначивши, що «анедонія» при депресії часто неправильно інтерпретується або неправильно маркується лікарями (Treadway і Zald, 2011). Деякі дослідження показують, що депресивні люди часто мають відносно нормальний самостійний досвід зустрічей з приємними стимулами і що, над будь-якими проблемами з досвідом задоволення, депресивні люди, здається, мають порушення в поведінковій активації, поведінці, що шукає винагороду, і докладання зусиль (Treadway і Zald, 2011). Дійсно, більшість депресивних людей страждають від згубної сузір'я мотиваційних порушень, які включають психомоторну відсталість, анергію і втому.Деміттенаєре та ін., 2005; Саламоне та ін., 2006), і значні докази вказують на DA у цих симптомах (Саламоне та ін., 2006, Саламоне та ін., 2007). Ці спостереження в поєднанні з літературою, що вказують на те, що не існує простого відповідності між діяльністю DA і гедонічним досвідом (наприклад, Сміт та ін., 2011) та дослідження, що пов'язують DA з поведінковою активізацією та прикладанням зусиль (Саламоне та ін., 2007; див. обговорення нижче), приводять до висновку, що дофамінергічна участь у депресії здається більш складною, ніж це було б дозволено простою історією.
Точно також зрозуміло, що істотні дослідження з наркозалежності та наркоманії не відповідають традиційним принципам гіпотези ВА про винагороду. Декілька досліджень показали, що блокада DA рецепторів або інгібування синтезу DA не призводить до послідовного припинення ейфорії або "високих" індукованих лікарськими засобами зловживаньGawin, 1986; Брауер і Де Віт, 1997; Хейні та ін., 2001; Нан-Вернотика та ін., 2001; Вахтель та ін., 2002; Лейтон та ін., 2005; Венугопалан та ін., 2011). Нещодавні дослідження виявили індивідуальні відмінності в поведінкових моделях, які показували щури під час кондиціонування павловського підходу, які пов'язані зі схильністю до самостійного застосування препаратів. Щури, які проявляють більшу реакцію на обумовлені сигнали (знакові трекери), демонструють різні схеми допамінергічної адаптації до тренувань порівняно з тваринами, які більш чутливі до первинного підсилювача (трекери цілей; Флагель та ін., 2007). Цікаво, що щури, які демонструють більший умовний підхід Павлова до апетитного стимулу і проявляють більшу стимулюючу обумовленість до прийомів наркотиків, також мають тенденцію проявляти більший страх у відповідь на сигнали, що передбачають шок, і більшу обумовленість контекстуальним страхом (Морроу та ін., 2011). Додаткові дослідження поставили під сумнів деякі давні погляди на нейронні механізми, що лежать в основі залежності, на відміну від початкових зміцнюючих характеристик ліків. Стає частіше спостерігати залежність з точки зору механізмів формування неостріатної звички, заснованих на широкому прийомі наркотиків, які можуть бути відносно незалежними від інструментальних непередбачених обставин або початкових мотиваційних характеристик підсилювачів наркотиків (Kalivas, 2008; Бєлін та ін., 2009). Ці нові погляди на нейронні основи наркоманії та їхнє потенційне лікування перейшли далеко за межі оригінальної історії, запропонованої гіпотезою ДА про “винагороду”.
Після десятиліть досліджень і продовження теоретичних розробок відбулася суттєва концептуальна реструктуризація в галузі досліджень ПДР. Значні докази вказують на те, що втручання з передачею мезолімбічного ДА залишає фундаментальні аспекти мотиваційного та гедонічного відповіді на інтактне харчування (Berridge, 2007; Berridge і Kringelbach, 2008; Саламоне та ін., 2007). Поведінкові заходи, такі як прогресивні точки розриву співвідношення та пороги самостимуляції, які колись вважалися корисними як маркери функцій “винагороди” або “гедонія” DA, тепер розглядаються як відображення процесів, що включають зусилля, сприйняття зусиль пов'язані або альтернативні витрати, а також прийняття рішень (Salamone, 2006; Ернандес та ін., 2010). Декілька останніх робіт з електрофізіології продемонстрували реагування або передбачуваних або ідентифікованих нейронів вентрального тегментального ДА на аверсивні стимули (Анстром і Вудворд, 2005; Brischoux et al., 2009; Мацумото і Хікосака, 2009; Бромберг-Мартін та ін., 2010; Шульц, 2010; Ламмель та ін., 2011). Багато дослідників зараз наголошують на залученні мезолімбічного та нігрострітального ДА в навчання підкріпленню або формуванню звички (Мудрий, 2004; Інь та ін., 2008; Бєлін та ін., 2009), а не hedonia per se. Всі ці тенденції сприяли різкому переписанню історії дофамінергічної участі в мотивації.
Мотиваційні процеси: історичне та концептуальне
Термін мотивація відноситься до конструкції, яка широко використовується в психології, психіатрії та нейрології. Як і у випадку з багатьма психологічними поняттями, обговорення мотивації виникло у філософії. У описі причинних факторів, що контролюють поведінку, німецький філософ Шопенгауер, 1999 обговорювали поняття мотивації щодо способу, яким організми повинні бути в змозі «вибирати, захоплювати і навіть шукати засоби задоволення». Мотивація також була важливою сферою інтересу під час початкового розвитку психології. Ранні наукові психологи, включаючи Вундта і Джеймса, включали мотивацію як предмет у свої підручники. Неохіовісти, такі як Халл і Спенс, часто використовують такі мотиваційні концепції, як стимул і драйв. Молоді, 1961 Визначено мотивацію як «процес збудження дій, підтримку прогресуючої діяльності та регулювання структури діяльності». Згідно з більш пізнім визначенням, мотивацією є «набір процесів, через які організми регулюють ймовірність, близькість і доступність стимулів (Salamone, 1992). Взагалі кажучи, сучасний психологічний конструкт мотивації відноситься до поведінково-відповідних процесів, які дозволяють організмам регулювати як своє зовнішнє, так і внутрішнє середовище (Salamone, 2010).
Можливо, головна корисність конструкції мотивації полягає в тому, що вона забезпечує зручну резюме та організаційну структуру для спостережуваних особливостей поведінки (Salamone, 2010). Поведінка спрямовується до окремих подразників або від них, а також до діяльності, яка передбачає взаємодію з цими подразниками. Організми прагнуть отримати доступ до деяких умов стимулювання (тобто, їжі, води, статі) і уникати інших (тобто, болю, дискомфорту), як активним, так і пасивним шляхом. Більш того, мотивована поведінка зазвичай відбувається у фазах (Таблиця 1). Термінальна стадія мотивованої поведінки, яка відображає безпосередню взаємодію з цільовим стимулом, зазвичай називають фазою споживання. Слово "консерватор" (Крейг, 1918) не посилається на «споживання», а на «завершення», що означає «завершити» або «закінчити». Зважаючи на те, що мотиваційні стимули звичайно доступні на певній фізичній або психологічній відстані від організму, Єдиний спосіб отримати доступ до цих стимулів полягає в тому, щоб вступати в поведінку, яка наближає їх, або робить їх появу більш імовірним. Ця фаза мотивованої поведінки часто називається «апетитною», «підготовчою», «інструментальною», «підходом» або «шукаючою». Таким чином, дослідники іноді розрізняють «приймати» і «шукати» природного стимулу, такого як їжа (наприклад, Фолтин, 2001), або препарату-підсилювача; Дійсно, термін «поведінка, що шукає наркотики» став загальною фразою в мові психофармакології. Як обговорюється нижче, цей набір відмінностей (наприклад, інструментальний чи контмураторний або пошук проти прийому) важливий для розуміння ефектів допамінергічних маніпуляцій на мотивацію природних стимулів, таких як їжа.
На додаток до «спрямованих» аспектів мотивації (тобто, що поведінка спрямована в бік стимулів або від них), мотивована поведінка також має «активаційні» аспекти (Cofer і Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Паркінсон та ін., 2002; Таблиця 1). Оскільки організми, як правило, відокремлюються від мотиваційних стимулів на великі відстані, або різними перешкодами або витратами на відповідь, залучення до інструментальної поведінки часто передбачає роботу (наприклад, фуражування, лабіринт, натискання важеля). Тварини повинні виділяти значні ресурси на стимулюючу поведінку, яка, таким чином, може характеризуватися значними зусиллями, тобто швидкістю, наполегливістю і високим рівнем роботи. Хоча навантаження на ці зусилля часом може бути відносно коротким (наприклад, хижак, що нападає на свою здобич), за багатьох обставин він повинен підтримуватися протягом тривалого періоду часу. Можливості, пов'язані з зусиллями, є дуже адаптивними, тому що в природному середовищі виживання може залежати від того, наскільки організм долає витрати на відповідь, пов'язані з роботою або часом. З цих причин поведінкова активація вважається фундаментальним аспектом мотивації протягом декількох десятиліть. Психологи вже давно використовують поняття драйву та стимулу, щоб підкреслити енергетичний вплив мотиваційних умов на заходи інструментальної поведінки, такі як швидкість бігу в лабіринті. Cofer і Appley, 1964 висловив припущення, що існує механізм очікування-підкріплення, який може бути активований умовними стимулами, і який функціонував для активізації інструментальної поведінки. Заплановане безперервне представлення первинних мотиваційних стимулів, таких як гранули для підсилення їжі, може викликати різноманітні види діяльності, включаючи вживання алкоголю, переміщення та бігу на колесах (Роббінс і Кооб, 1980; Salamone, 1988). Кілька дослідників вивчили вплив вимог роботи на виконання інструментальних завдань, що в кінцевому підсумку допомогло закласти основу для розробки економічних моделей оперантної поведінки (наприклад, Хурш та ін., 1988). Такі ж концепції використовували й етологи. Тварини для годування потребують витрачати енергію, щоб отримати доступ до їжі, води або матеріалу для гніздування, а теорія оптимального нагулу описує, як кількість зусиль або часу, витрачених на отримання цих стимулів, є важливою детермінантою поведінки вибору.
Існує значний ступінь концептуального накладання між процесами моторного управління та активаційними аспектами мотивації. Наприклад, позбавлення їжі може прискорити швидкість бігу в лабіринті. Чи відображає це умови, які є мотиваційними, руховими чи їх поєднанням? Рухома активність, очевидно, знаходиться під контролем нервових систем, що регулюють рух. Тим не менше, рухова активність у гризунів також дуже чутлива до впливу мотиваційних умов, таких як новизна, позбавлення їжі або періодичне представлення дрібних харчових гранул. Крім того, якщо під час виконання інструментальних робіт організм отримує виклик, пов’язаний з роботою, він часто відповідає на цей виклик, докладаючи більших зусиль. Збільшення вимог до співвідношення до оперантних графіків до певного моменту може створити значний тиск вгору на показники відповіді. Зіткнувшись із такою перешкодою, як бар’єр у лабіринті, гризуни можуть збільшити зусилля та перестрибнути бар’єр. Крім того, презентація умовного подразника Павлова, пов’язаного з первинним мотиваційним стимулом, таким як їжа, може слугувати стимулюючим підходом або посилювати інструментальну активність, ефект, відомий як Павлов, до інструментальної передачі (Colwill і Rescorla, 1988). Таким чином, нейронні системи, які регулюють вихід двигуна, здаються, діють за дорученням тих нейронних систем, які спрямовують поведінку в бік або віддалені від конкретних стимулівSalamone, 2010). Звичайно, терміни «моторний контроль» і «мотивація» не означають точно одне й те саме, і можна легко знайти точки неперебігу. Проте очевидно, що існує також принципове перекриття (Salamone, 1992, Salamone, 2010). У світлі цього спостереження, є інформативним вважати, що мотивація і рух англійських слів в кінцевому рахунку випливають з латинського слова movere, для переміщення (тобто, moti це минуле причастя movere). Як і у випадку відмінності між інструментальною поведінкою та поведінкою споживача (або пошуком проти прийому), диференціація між активаційним та спрямованим аспектами мотивації широко використовується для опису впливу допамінергічних маніпуляцій (таблиця 1). Різноманітна природа мотиваційних процесів є важливою особливістю літератури, що обговорює поведінкові ефекти дофамінергічних маніпуляцій, а також фокусування на динамічній діяльності мезолімбічних DA нейронів.
Диссоціативна природа наслідків, що заважають передачі ядерних акумуляторів
Намагаючись зрозуміти літературу з мотиваційних функцій accumbens DA, ми повинні розглянути кілька концептуальних принципів, висвітлених вище. З одного боку, ми повинні розуміти, що мотиваційні процеси дисоційовані на складові частини, і що маніпуляції з трансмісією ДАК, іноді здатні розщеплювати ці компоненти, як застосування алмазного різака, істотно змінюючи деякі, залишаючи інших в значній мірі незмінними (Salamone і Correa, 2002; Berridge і Robinson, 2003; Сміт та ін., 2011). З іншого боку, ми також повинні усвідомити, що мотиваційні процеси взаємодіють з механізмами, пов’язаними з емоціями, навчанням та іншими функціями, і що не існує чіткого картографування від точки до точки між поведінковими процесами та нейронними системами. Таким чином, деякі ефекти дофамінергічних маніпуляцій можна найбільш ефективно зрозуміти з точки зору дії на конкретні аспекти мотивації, рухової функції чи навчання, тоді як інші ефекти можуть бути більш прямолінійними в місцях перекриття цих функцій. Нарешті, слід також врахувати, що дуже малоймовірно, що accumbens DA виконує лише одну дуже специфічну функцію; важко уявити таку складну машину, як мозок ссавців, яка працює настільки просто. Таким чином, accumbens DA, ймовірно, виконує кілька функцій, і будь-який конкретний поведінковий або нейронауковий метод може бути цілком придатним для характеристики деяких з цих функцій, але погано підходить для інших. З огляду на це, скласти складний погляд може бути складно.
Мозкові маніпуляції можуть змінювати субкомпоненти поведінкового процесу високоспецифічним чином. Цей принцип був дуже корисним у когнітивній неврології і призвів до важливих відмінностей у термінах диссоціативних процесів пам'яті (наприклад, декларативна і процедурна пам'ять, робоча в порівнянні з пам'яттю, гіпокампова залежність від незалежних процесів). Навпаки, тенденція в більшості літератури, що обговорює поведінкові функції аккумбенса ДА, полягала в тому, щоб використовувати досить тупі концептуальні інструменти, тобто дуже загальні та нечіткі терміни, такі як «винагорода», щоб підсумувати дії наркотиків або інших маніпуляцій. Дійсно, термін "винагорода" детально піддається критиці в інших місцях (Кеннон і Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Інь та ін., 2008; Саламоне та ін., 2012). Хоча термін винагорода має значення як синонім «підсилювача», немає послідовного наукового сенсу «винагорода», коли використовується для опису нейро-поведінкового процесу; деякі використовують його як синонім «підкріплення», а інші використовують його для позначення «первинної мотивації» або «апетиту», або як тонко замаскований синонім «задоволення» або «гедонія» (для історичного огляду «гіпотези анхедонії»). ," подивитися Мудрий, 2008). У багатьох випадках слово «винагорода», здається, використовується як загальний термін, що стосується всіх аспектів апетитного навчання, мотивації та емоцій, включаючи як умовні, так і безумовні аспекти; це використання настільки широке, що воно є по суті безглуздим. Можна стверджувати, що надмірне використання терміну «винагорода» є джерелом величезної плутанини в цій сфері. Хоча одна стаття може використовувати нагороду, щоб означати задоволення, інша може використовувати термін для позначення підкріплення, але не задоволення, а третій може стосуватися апетитної мотивації в дуже загальному вигляді. Це три дуже різні значення слова, які заплутують обговорення поведінкових функцій мезолімбічного DA. Більше того, маркування мезолімбічного ДА як «система винагороди» служить для зменшення його ролі в аверсивній мотивації. Можливо, найбільшою проблемою з терміном «нагорода» є те, що воно викликає в багатьох читачів поняття задоволення або гедонії, навіть якщо це ненавмисно автором.
Цей огляд зосереджується на залученні аккумбенс DA в особливості мотивації для природних підсилювачів, таких як харчові продукти. Загалом, мало хто сумнівається в тому, що accumbens DA бере участь у деяких аспектах мотивації харчування; але які аспекти? Як ми побачимо нижче, наслідки втручання в передачу ДАКУБМЕНС DA є високоселективними або дисоціативними за характером, погіршуючи деякі аспекти мотивації, залишаючи іншим інтакт. Решту цього розділу буде зосереджено на результатах експериментів, в яких допамінергічні препарати або нейротоксичні агенти використовуються для зміни поведінкової функції.
Хоча загальновизнано, що виснаження DA переднього мозку може порушити харчування, цей ефект тісно пов'язаний з виснаженням або антагонізмом DA в сенсомоторних або моторно-пов'язаних областях латерального або вентролатерального неостриатума, але не nucleus accumbens (Даннет і Іверсен, 1982; Саламоне та ін., 1993). Нещодавнє дослідження оптогенетики показало, що стимулювання вентральних тегнальних нейронів ГАМК, що призводить до інгібування нейронів DA, діяло для придушення споживання їжі (ван Цессен та ін., 2012). Однак не зрозуміло, чи впливає цей ефект саме на дофамінергічні дії, або якщо він залежить від аверсивних ефектів, які також утворюються при цій маніпуляції (Тан та ін., 2012). Насправді, виснаження та антагонізм ДАМБГЕНС DA неодноразово показували, що не суттєво погіршували споживання їжі (Ungerstedt, 1971; Koob et al., 1978; Саламоне та ін., 1993; Бальдо та ін., 2002; Бальдо і Келлі, 2007). На підставі своїх висновків, що ін'єкції D1 або D2 антагоністи сімейства в серцевину або оболонку порушують рухову активність, але не пригнічують прийом їжі, Бальдо та ін., 2002 стверджував, що антагонізм ДАБ "не скасував первинну мотивацію до вживання їжі".Саламоне та ін., 1993). Крім того, вплив антагоністів ДА або виснаження ДА на посилену їжу інструментальну поведінку не дуже нагадують ефекти препаратів, що пригнічують апетит (Саламоне та ін., 2002; Раковина та ін., 2008), або посилення девальвації, що надається за допомогоюСаламоне та ін., 1991; Aberman і Salamone, 1999; Пардо та ін., 2012). Лекс і Хаубер, 2010 показали, що щури з виснаженнями ДА були чутливі до девальвації харчової арматури під час інструментального завдання. Крім того, Вассум та ін., 2011 показали, що антагоніст DA флупентиксол не впливав на смакові якості харчової винагороди або збільшення смакових смаків, викликаних підвищеним зміщенням в мотиваційному стані, що виникає за рахунок збільшення позбавлення їжі.
Значні докази також свідчать, що nucleus accumbens DA не безпосередньо опосередковує гедонічну реактивність до їжі. Величезний обсяг робіт від Berridge та його колег показав, що системне введення антагоністів DA, а також виснаження DA в цілому передньому мозку або nucleus accumbens, не затупляють апетитну реактивність смаку для продуктів харчування, що є загальноприйнятим показником гедонічної реактивності до солодких розчинів. (Berridge і Robinson, 1998, Berridge і Robinson, 2003; Berridge, 2007). Більше того, нокдаун транспортера ДА (Peciña et al., 2003), а також мікроін’єкції амфетаміну в ядро акумен (Сміт та ін., 2011), які обидві підняли позаклітинний DA, не змогли підвищити реакційну здатність до апетитного смаку на сахарозу. Седерхольм та ін., 2002 повідомили, що рецептори D2 в оболонці nucleus accumbens регулюють реакцію аверсивного смаку, і що стимуляція рецептора D2 головного мозку пригнічує споживання сахарози, але ні популяція рецепторів опосередковує гедоническое відображення смаку.
Якщо nucleus accumbens DA не опосередковує апетит до їжі як такий або гедонічні реакції, спричинені їжею, то яка його участь у харчовій мотивації? Існує значна думка про те, що виснаження або антагонізм накопиченого ДА залишають основні аспекти харчової гедонії, апетиту чи первинної харчової мотивації недоторканими, але тим не менше впливають на критичні особливості поведінки інструментальної (тобто пошукової їжі) (Таблиця 1; Рисунок 1) . Дослідники припустили, що nucleus accumbens DA особливо важливий для поведінкової активації (Koob et al., 1978; Роббінс і Кооб, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Саламоне та ін., 1991, Саламоне та ін., 2005, Саламоне та ін., 2007; Calaminus і Hauber, 2007; Лекс і Хаубер, 2010), прикладання зусиль під час інструментальної поведінки (Саламоне та ін., 1994, Саламоне та ін., 2007, Саламоне та ін., 2012; Май та ін., 2012, Pavlovian до інструментальної передачі (Паркінсон та ін., 2002; Everitt і Robbins, 2005; Лекс і Хаубер, 2008), гнучка поведінка підходу (Нікола, 2010), витрати на енергію та регулювання (Salamone, 1987; Білер та ін., 2012), і використання нагороджувального навчання (Білер та ін., 2010). Виснаження та антагонізм ДА, зменшують спонтанну і індуковану новизною рухову активність і вирощування, а також індукують стимулюючу активність (Koob et al., 1978; Cousins et al., 1993; Бальдо та ін., 2002). Діяльність, така як надмірна алкогольна, колісна або рухова активність, що спричиняється періодичним подаванням харчових гранул тваринам, позбавленим їжі, зменшується через виснаження накопичених ДА (Роббінс і Кооб, 1980; Маккаллоу і Саламоне, 1992). Крім того, низькі дози антагоністів ДА, а також антагонізм або виснаження ДАА зменшують посилену їжу відповідь на деякі завдання, незважаючи на те, що споживання їжі зберігається в цих умовах (Саламоне та ін., 1991, Саламоне та ін., 2002; Ikemoto та Panksepp, 1996; Кох та ін., 2000). Вплив виснаження ДАК на посилену їжу поведінку сильно залежить від вимог завдання або графіка підкріплення. Якби первинні ефекти виснаження ДА були пов'язані зі зниженням апетиту до їжі, то можна було б очікувати, що графік фіксованого співвідношення 1 (FR1) повинен бути дуже чутливим до цієї маніпуляції. Тим не менш, цей графік є відносно нечутливим до наслідків компрометованої передачі DA в accumbens (Aberman і Salamone, 1999; Саламоне та ін., 2007; Нікола, 2010). Одним з найважливіших факторів, що дають чутливість до впливу виснаження ДА на посилену харчову поведінку, є розмір вимоги щодо коефіцієнта (тобто, кількість натискань на важіль, необхідних для підсилення; Aberman і Salamone, 1999; Mingote та ін., 2005). Крім того, блокада рецепторів ДА акумбенів погіршує ефективність інструментального підходу, викликаного поданням сигналів (Вакабаясі та ін., 2004; Нікола, 2010).
Здатність антагоністів ДА або виснаження ДА розмежуватись між споживанням їжі та інструментальною поведінкою, що підсилюється їжею, або між різними інструментальними завданнями, не є деякою тривіальною деталізацією або епіфеноменальним результатом. Навпаки, вона демонструє, що в умовах, коли інструментальна поведінка, підкріплена харчовими продуктами, може бути порушена, фундаментальні аспекти мотивації харчової продукції залишаються незмінними. Ряд дослідників, які написали про фундаментальні характеристики підсилюючих стимулів, дійшли висновку, що подразники, що діють як позитивні підсилювачі, мають тенденцію бути відносно бажаними, або викликати підхід, цілеспрямоване поведінку, або генерувати високий рівень попиту, і що ці ефекти є фундаментальним аспектом позитивного підкріплення (Dickinson і Balleine, 1994; Salamone і Correa, 2002; Саламоне та ін., 2012). Як зазначено в поведінковому економічному аналізі, запропонованому Hursh, 1993: «Відповідь розглядається як вторинна залежна змінна, яка є важливою, оскільки вона має важливе значення для контролю споживання» Таким чином, результати, описані вище, демонструють, що низькі дози антагоністів DA та накопичення DA не зменшують фундаментальних аспектів первинної або безумовної мотивації та підкріплення їжі, але роблять тварин чутливими до деяких особливостей вимоги інструментальної реакції, тупої реакції на умовні сигнали, і зменшити схильність тварин до роботи для посилення їжі.
Одним із проявів дисоціативного характеру поведінкових ефектів низьких системних доз антагоністів DA та виснаження або антагонізму акумбензу DA є те, що ці умови впливають на відносний розподіл поведінки тварин, що реагують на завдання, що оцінюють прийняття рішень на основі зусиль (Саламоне та ін., 2007; Флореско та ін., 2008; Май та ін., 2012). Одне із завдань, яке було використано для оцінки ефекту дофамінергічних маніпуляцій на розподіл відповіді, пропонує щурам вибір між натисканням важеля, посиленим доставкою відносно бажаної їжі, на відміну від наближення та споживання одночасно доступної, але менш переважної їжі (Саламоне та ін., 1991, Саламоне та ін., 2007). У базових або контрольних умовах підготовлені щури отримують більшу частину їжі шляхом натискання на важіль, і споживають невелику кількість чау. Низькі до помірних доз антагоністів DA, які блокують або D1 або D2 підтипи сімейних рецепторів суттєво змінюють розподіл реакції у щурів, що виконують це завдання, зменшуючи посилене харчуванням натискання важеля, але істотно збільшуючи споживання чау (Саламоне та ін., 1991; Кох та ін., 2000; Раковина та ін., 2008). Це завдання було підтверджено в кількох експериментах. Дози антагоністів ДА, які виробляють перехід від натискання важеля на споживання чау-чау, не впливають на загальний прийом їжі або змінюють переваги між цими двома специфічними продуктами у тестах на вибір з вільним харчуванням (Саламоне та ін., 1991; Кох та ін., 2000). На відміну від цього, пригнічувачі апетиту з різних класів, включаючи антагоністи фенфлураміну та каннабіноїдів CB1 (Саламоне та ін., 2007; Раковина та ін., 2008), не вдалося збільшити споживання чау в дозах, які пригнічували важіль пресування. На відміну від впливу антагонізму DA, попереднє годування, яке є одним з типів підсилювальної девальвації, зменшує як притискання важеля, так і споживання чау (Саламоне та ін., 1991). Ці результати показують, що втручання в трансмісію DA не просто зменшує первинну мотивацію або споживання їжі, а замість цього змінює розподіл відповіді між альтернативними джерелами їжі, які отримуються за допомогою різних відповідей. Ці поведінкові ефекти залежать від акумулюючих речовин DA, і вони виробляються збідненнями ДАБ, а також місцевими інфузіями D1 або D2 сімейні антагоністи в ядро або оболонкуСаламоне та ін., 1991; Кох та ін., 2000; Nowend et al., 2001; Фаррар та ін., 2010; Май та ін., 2012).
Процедура T-maze також була розроблена для вивчення вибору, пов'язаного з зусиллями. Для цього завдання, два вибору плеча лабіринту призводять до різної густини армування (наприклад, 4 проти 2 харчових гранул, або 4 проти 0), і за деяких умов бар'єр поміщається в руку з більш високою щільністю харчової арматури. накласти виклик, пов'язаний з зусиллями (Саламоне та ін., 1994). Коли рука з високою щільністю має бар'єр на місці, і рука без бар'єру містить менше підсилювачів, виснаження DA або антагонізм зменшують вибір високої вартості / високої винагороди і збільшують вибір низької / низької винагороди (Саламоне та ін., 1994; Денк та ін., 2005; Пардо та ін., 2012; Май та ін., 2012). Коли в лабіринті не було бар'єру, гризуни віддавали перевагу високій щільності армування, і ні антагонізм рецептора DA, ні виснаження DA не змінювали свій вибір (Саламоне та ін., 1994). Коли рука з бар'єром містила гранули 4, але інша рука не містила гранул, щури з виснаженнями DA все ще вибирали руку з високою щільністю, піднімалися на бар'єр і споживали гранули. У недавньому дослідженні T-maze з мишами, в той час як галоперидол зменшував вибір плеча з бар'єром, цей препарат не впливав на вибір, коли обидві руки мали бар'єр на місці (Пардо та ін., 2012). Таким чином, допамінергічні маніпуляції не змінювали переваги на основі величини підкріплення і не впливали на процеси дискримінації, пам'яті або інструментального навчання, пов'язані з перевагою руки. Барджетт та ін., 2009 було розроблено завдання зниження зусиль T-лабіринту, в якому кількість їжі в рукаві з високою щільністю лабіринту зменшувалося при кожному випробуванні, на якому щури відбирали цю руку. Зниження зусиль було змінено шляхом введення D1 і D2 сімейних антагоністів, які робили більш вірогідним, що щури вибирають низьку арматуру / низьку вартість. Збільшення передачі DA шляхом введення амфетаміну заблокувало вплив SCH23390 і галоперидолу, а також упереджених щурів на вибір арматури з високою арматурою / високою вартістю, що узгоджується з дослідженнями операторного вибору з використанням нокдаун-мишей DA транспортера (Cagniard та ін., 2006).
Одним з важливих питань у цій області є ступінь, в якому тварини з порушенням передачі DA чутливі до вимог роботи в задачах, пов'язаних з зусиллями, або до інших факторів, таких як затримки (наприклад, Денк та ін., 2005; Ванат та ін., 2010). В цілому, вплив антагонізму ДА на дисконтування затримки виявився досить змішаним (Уейд та ін., 2000; Koffarnus та ін., 2011), А також Уінстанлі та ін., 2005 повідомили, що виснаження ДА, не впливає на дисконтування затримки. Флореско та ін., 2008 продемонстрували, що DA антагоніст галоперидола змінював зусилля дисконтування, навіть коли вони контролювали вплив препарату на відповідь на затримки. Вакабаясі та ін., 2004 виявили, що блокада nucleus accumbens D1 або D2 рецептори не погіршували продуктивність за прогресивним графіком інтервалів, що передбачає очікування все більших і більших інтервалів часу, щоб отримати підкріплення. Крім того, дослідження з тандемними графіками підкріплення, які мають вимоги до співвідношення, прикріплені до вимог до часового інтервалу, вказують на те, що виснаження накопиченого DA робить тварин більш чутливими до доданих вимог до співвідношення, але не роблять тварин чутливими до вимог до інтервалу часу від 30–120 с (Корреа та ін., 2002; Mingote та ін., 2005).
Підсумовуючи, результати досліджень T-лабіринту і оперантного вибору у гризунів підтримують думку про те, що низькі дози антагоністів ДА та виснаження ДАА залишають фундаментальні аспекти первинної мотивації та підкріплення незмінними, але тим не менш зменшують поведінкову активацію та змушують тварин перерозподіляти свої інструменти вибір відповіді на основі вимог реагування завдання та вибору альтернативних варіантів для отримання підкріплювачів (Саламоне та ін., 2007, Саламоне та ін., 2012). Значні докази вказують на те, що мезолімбічна DA є частиною більш широкої схеми, що регулює функції поведінкової активації та пов'язаних з зусиллями функцій, що включає інші передавачі (аденозин, GABA; Mingote та ін., 2008; Фаррар та ін., 2008, Фаррар та ін., 2010; Нунес та ін., 2010; Саламоне та ін., 2012) і ділянки головного мозку (базалатеральна мигдалина, передня поясна кору, вентральний паллідум; Уолтон та ін., 2003; Floresco і Ghods-Sharifi, 2007; Mingote та ін., 2008; Фаррар та ін., 2008; Hauber і Sommer, 2009).
Залучення мезолімбічного DA в мотивацію апетиту: динамічна активність систем DA
Хоча іноді говорять, що вивільнення DA або активність нейронів вентрального тегментального ДА викликається подачею позитивних підсилювачів, таких як їжа, література, що описує реакцію мезолімбічного ДА на апетитні стимули, насправді є досить складною (Hauber, 2010). У загальному розумінні, чи збільшується представлення їжі активності нейронів DA або відпускання ДА? Через широкий спектр умов і через різні фази мотивованої поведінки, які фази або аспекти мотивації тісно пов'язані з підбурюванням дофамінергічної активності? Відповідь на ці питання залежить від часових рамок вимірювання та конкретних досліджуваних умов поведінки. Коливання активності ДА можуть відбуватися протягом декількох часових шкал, і часто проводиться відмінність між «фазовою» і «тонічною» активністю (Грейс, 2000; Флореско та ін., 2003; Goto і Grace, 2005). Електрофізіологічні методи запису здатні вимірювати швидку фазову активність передбачуваних нейронів DA (наприклад, Шульц, 2010), і методи вольтамперометрії (наприклад, швидка циклічна вольтамперометрія) записують «транзиенти» DA, які є швидкими фазовими змінами позаклітинного DA, які, як вважають, представляють вивільнення від спалахів активності нейронів DA (наприклад, Ройтман та ін., 2004; Сомберс та ін., 2009; Браун та ін., 2011). Також було висловлено припущення, що швидкі фазові зміни вивільнення DA можуть бути відносно незалежними від випалу нейронів DA, а натомість можуть відображати синхронізовану стрілянину холінергічних смугастих інтернейронів, які сприяють вивільненню DA через механізм пресинаптичного нікотинового рецептора (Райс та ін., 2011; Threlfell et al., 2012; Surmeier і Graybiel, 2012). Методи мікродіалізу, з іншого боку, вимірюють внутрішньоклітинну DA таким чином, що представляє чистий ефект механізмів вивільнення та поглинання, інтегрованих у більші одиниці часу та простору відносно електрофізіології чи вольтамметрії (наприклад, Hauber, 2010). Таким чином, часто пропонується, щоб методи мікродіалізу вимірювали рівень "тонізуючого" рівня ДА. Тим не менш, зважаючи на той факт, що мікродіаліз може вимірювати коливання, пов'язані з поведінкою або наркотиками (наприклад, збільшення з подальшим зниженням) у позаклітинному ДА, яке відбувається протягом декількох хвилин, можливо, найкорисніше використовувати термін "швидкий фазичний" для розмови про швидкі зміни активності, пов’язаної з ДА, які можна виміряти за допомогою електрофізіології або вольтамперметрії, і про "повільну фазу" стосовно змін, що відбуваються в більш повільному масштабі часу, вимірюваних методами мікродіалізу (наприклад, Hauber, 2010; Сеговія та ін., 2011).
Електрофізіологічні дослідження показали, що презентація нових або несподіваних підсилювачів їжі супроводжується тимчасовим підвищенням активності передбачуваних вентральних тегментарних нейронів DA, але цей ефект зникає з регулярним представленням або повторним впливом через тренування (Шульц та ін., 1993; Шульц, 2010). Використовуючи методи вольтаметрії для вимірювання швидких фазових змін випуску DA, Ройтман та ін., 2004 показали, що у дресированих тварин вплив умовного подразника, що сигналізує про те, що натискання важеля призведе до доставки сахарози, супроводжувалось збільшенням перехідних ДА, однак фактичного представлення підсилювача сахарози не було. Про подібну знахідку повідомили роки тому Нішино та ін., 1987, який вивчав натискання на важіль з фіксованим співвідношенням вільної операції у мавп та спостерігав, що активність передбачуваних вентральних тегментарних нейронів DA збільшувалася під час натискання на важіль у дресированих тварин, але фактично знижувалася під час подання підсилювача. Непередбачувана доставка їжі, а також подання сигналів, які прогнозували доставку їжі, посилювали швидку фазову сигналізацію, виміряну вольтампетрією в ядрі акумуляторного ядра (Браун та ін., 2011). DiChiara та його колеги показали, що вплив нової смачної їжі тимчасово збільшує позаклітинний DA в оболонці ядра ядра, що вимірюється мікродіалізом, але ця реакція швидко приживається (наприклад, Бассарео та ін., 2002). Нещодавно проведений документ з мікродіалізу продемонстрував, що представлення підсилювачів їжі з високим вмістом вуглеводів раніше опроміненим щурам не призвело до зміни зміни позаклітинного ДА в ядрі або оболонці (Сеговія та ін., 2011). Навпаки, як придбання, так і підтримання натискання важеля з фіксованим відношенням було пов'язано зі збільшенням вивільнення DAСеговія та ін., 2011). Аналогічна схема була показана при вимірюванні маркерів, пов'язаних з DA, передачі сигналу (c-Fos і DARPP-32) (Сеговія та ін., 2012). У сукупності ці дослідження не підтримують ідею, що подача їжі сама по собі, включаючи смачну їжу, рівномірно збільшує вивільнення DA при широкому діапазоні умов.
Тим не менш, значні дані свідчать про те, що збільшення передачі ДА пов'язане з поданням подразників, пов'язаних з природними підсилювачами, такими як їжа, або з виконанням інструментальної поведінки; це було видно в дослідженнях, що стосуються мікродіалізу (Sokolowski і Salamone, 1998; Остлунд та ін., 2011; Hauber, 2010; Сеговія та ін., 2011), вольтамметрія (Ройтман та ін., 2004; Браун та ін., 2011; Cacciapaglia et al., 2011) та електрофізіологічні записи під час вільного реагування оператора (Нішино та ін., 1987; Кособуд та ін., 1994). Cacciapaglia et al., 2011 повідомлялося, що швидке фазове вивільнення DA в ядрах ядер, виміряне вольтампетрією, відбулося під час настання сигнальної сигналізації, яка сигналізувала про наявність підсилювача, а також відповіді на натиск важеля, і що збудливі ефекти цього фазового вивільнення на нейронах акаунду були придушені інактивацією вибухового вистрілу в вентральних тегментарних нейронах DA. Крім того, велика частина електрофізіологічних досліджень визначила деякі умови, які активують вибуховий випал у передбачуваних вентральних тегментальних нейронах DA, включаючи презентацію подразників, пов'язаних з первинним підсилювачем, а також умови, що мають більш високе значення посилення відносно очікування, породжене попереднім досвідом (Шульц та ін., 1997). Пізніші спостереження призвели до гіпотези, що активність нейрона DA може представляти вид сигналу про помилку передбачення, описаний деякими моделями навчання (наприклад, Rescorla і Wagner, 1972). Ця закономірність активності у передбачуваних нейронах DA дала формальну теоретичну основу для участі швидкої фазової сигналізації DA в моделях навчання посилення (Шульц та ін., 1997; Bayer і Glimcher, 2005; Niv, 2009; Шульц, 2010).
Хоча основна увага даної роботи приділяється впливу дофамінергічних маніпуляцій на окремі аспекти мотивації, корисно враховувати важливість швидкої фазової та повільної фазової (тобто "тонічної") сигналізації для інтерпретації наслідків умов, що заважають з передачею DA. Різні часові шкали дофамінергічної активності можуть слугувати дуже різними функціями, а отже, наслідки конкретної маніпуляції можуть дуже сильно залежати від того, чи змінюється вона швидкою або повільною фазовою активністю або вихідними рівнями ДА. Дослідники використовували різні фармакологічні або генетичні маніпуляції для різного впливу на швидку фазову активність DA порівняно з вивільненням DA на повільних масштабах часу (Цвейфель та ін., 2009; Паркер та ін., 2010; Grieder et al., 2012) та повідомили, що ці маніпуляції можуть мати виражені поведінкові ефекти. Наприклад, Grieder et al., 2012 показали, що селективне втручання у фазичну активність DA перешкоджає експресії умовного місця відхилення до виведення з однієї гострої дози нікотину, але не до виведення з хронічного нікотину. Навпаки, блокада D2 рецепторів погіршила експресію умовної відрази під час хронічної, але не гострої відміни. Цвейфель та ін., 2009 повідомили, що селективна генетична інактивація рецепторів NMDA, яка притупила вибух у нейронах VTA DA, погіршила здобуття залежної від апетиту навчання, але не порушила поведінку працюючих на посилення їжі за графіком прогресивного співвідношення. Насправді, ряд поведінкових функцій, пов'язаних з ДА, зберігається у тварин з порушеннями швидкої фазової активності ДА (Цвейфель та ін., 2009; Стіна та ін., 2011; Паркер та ін., 2010). Ці спостереження мають наслідки для інтеграції інформації з досліджень швидкої фазової активності з тією, яка зосереджена на наслідках антагонізму або виснаження ДА. Перш за все, вони припускають, що треба бути обережними узагальненням понять, сформованих у дослідженнях електрофізіології чи вольтамметрії (наприклад, вивільнення ДА виконує роль "навчального сигналу") для поведінкових функцій, які порушуються при застосуванні наркотиків або виснаження ДА. щоб перервати передачу DA. Крім того, вони вказують, що дослідження швидкої фазової активності мезолімбічних нейронів DA можуть пояснювати умови, які швидко збільшують або зменшують активність DA, або подають дискретний сигнал DA, але не суворо інформують нас про широкий масив функцій, що виконуються передачею DA через кілька часові шкали або ті, які порушені через порушення передачі DA.
Залучення мезолімбічних та неостриальних механізмів у аппетитивному інструментальному навчанні
Хоча можна визначити мотивацію в термінах, що відрізняють її від інших конструкцій, слід визнати, що, повністю обговорюючи або поведінкові особливості, або нейронну основу мотивації, слід також розглянути пов'язані функції. У мозку немає діаграм або розмежувань, які чітко розділяють основні психологічні функції на дискретні нейронні системи. Таким чином, важливо зрозуміти зв’язок між мотиваційними процесами та іншими функціями, такими як гомеостаз, алостаз, емоції, пізнання, навчання, підкріплення, відчуття та рухові функції (Salamone, 2010). Наприклад, Panksepp, 2011 підкреслював, як емоційні мережі в мозку хитро переплетені з мотиваційними системами, що беруть участь у таких процесах, як пошук, лють чи паніка. Крім того, на пошукову / інструментальну поведінку впливають не лише емоційні чи мотиваційні властивості подразників, а й, звичайно, процеси навчання. Тварини вчаться брати участь у конкретних інструментальних відповідях, які пов'язані з певними підсилюючими результатами. Як важлива частина асоціативної структури інструментальної обумовленості, організми повинні дізнатися, які дії призводять до яких стимулів (тобто, асоціації дії та результату). Таким чином, мотиваційні функції переплітаються з руховими, когнітивними, емоційними та іншими функціями (Могенсон та ін., 1980). Хоча даний огляд зосереджений на участі мезолімбічного ДА в мотивації природних підсилювачів, також корисним є коротке обговорення можливої участі мезолімбічного ДА в інструментальному навчанні.
Можна подумати, що було б досить просто продемонструвати, що ядерне середовище ядра DA опосередковує навчання підкріпленню або критично бере участь у процесах синаптичної пластичності, що лежать в основі асоціації оперативного реагування з доставкою підсилювача (тобто асоціації дій-результат). Але ця сфера досліджень настільки ж складна і складна для інтерпретації, як і мотиваційне дослідження, розглянуте вище. Наприклад, Сміт-Ро і Келлі, 2000 показали, що одночасна блокада DA D1 і рецептори NMDA в ядрі ядерних ядер сповільнюють придбання інструментального важільного натискання. Крім того, маніпуляції після поселення, які впливають на консолідацію пам'яті, також вплинули на придбання інструментального натискання важеля (Ернандес та ін., 2002). Тим не менш, переглядаючи літературу про ядерні місця та інструментальне навчання, Інь та ін., 2008 зробив висновок, що "прихильникам не є ні необхідним, ні достатнім для інструментального навчання". Аналогічно, Бєлін та ін., 2009 відзначив, що ураження та медикаментозні маніпуляції ядра nucleus accumbens можуть вплинути на придбання інструментальної поведінки, підсиленої природними подразниками, але заявив, що "точний психологічний внесок" накопичувальних та інших структур мозку залишається незрозумілим. Хоча існує багато досліджень, які показують, що ураження клітинного тіла, антагоністи DA або виснаження DA можуть впливати на результати, пов'язані з навчанням, у таких процедурах, як уподобання місця, придбання важеля натискання або інші процедури, це само по собі не демонструє, що ядро акумулює нейрони або мезолімбічна передача DA необхідна для конкретних асоціацій, що лежать в основі інструментального навчання (Інь та ін., 2008). Конкретні ефекти, пов'язані з інструментальним навчанням, можна продемонструвати за допомогою оцінок ефектів девальвації підсилювачів або деградації надзвичайних ситуацій, які часто не проводяться у фармакологічних дослідженнях та дослідженнях ураження. Зважаючи на це, важливо зазначити, що ураження клітин тіла або в ядрі, або в оболонці акаунтів не змінили чутливість до деградації на випадок надзвичайних ситуацій (Корбіт та ін., 2001). Лекс і Хаубер, 2010 з'ясували, що щури з виснаженням ядерних збіднень DA все ще чутливі до девальвації посилення, і припустили, що ядро DA, таким чином, може не мати вирішального значення для кодування асоціацій дій та результатів. Хоча незрозуміло, чи важливий приклад DA для асоціацій між відповіддю та підсилювачем, значні докази свідчать про те, що ядерний зв'язок DA є важливим для Павловського підходу та Павловія до інструментального перенесення (Паркінсон та ін., 2002; Wyvell і Berridge, 2000; Даллі та ін., 2005; Лекс і Хаубер, 2008, Лекс і Хаубер, 2010; Інь та ін., 2008). Такі ефекти можуть забезпечити механізми, за допомогою яких умовні подразники можуть чинити активізуючий вплив на інструментальне реагування (Роббінс і Еверітт, 2007; Саламоне та ін., 2007), як обговорювалося вище. Активізуючий або збуджуючий ефект умовних подразників може бути фактором посилення вже набутої інструментальної реакції, але також може сприяти сприйняттю шляхом збільшення виходу відповіді та мінливості поведінки, тим самим створюючи привід для більше можливостей сполучення відповіді з підкріпленням. Недавня праця показала, що оптогенетична стимуляція вентральних тегментарних нейронів DA не забезпечила позитивного посилення інструментального натискання важеля самостійно і не вплинула на прийом їжі, але посилила появу посиленого харчовим важелем натискання на активний важіль під час придбання та посилення вихід раніше погашених інструментальних відповідей (Адамантідіс та ін., 2011).
Цікаво, що навіть при нокауті DA D1 рецептори придушили придбання поведінки підходу Павловія, вибивання NMDA-рецепторів, що призвело до зниження 3-кратного скорочення швидкого фазового вивільнення DA, ініційованого представленням пов'язаних з їжею сигналів, не затримувало придбання поведінки підходу Павловського (Паркер та ін., 2010). Це вказує на те, що зв’язок між швидким фазовим вивільненням ДА та навчанням залишається невизначеним. У майбутніх дослідженнях слід вивчити наслідки маніпуляцій, які впливають на швидку фазову сигналізацію DA, використовуючи процедури, що безпосередньо оцінюють навчання підкріплення (тобто знецінення підсилювача та погіршення ситуації). Більше того, генетичні та фармакологічні методи, що призводять до придушення швидкої фазової активності DA, повинні бути оцінені додатково для їхніх дій щодо поведінкової активації та аспектів мотивації, пов'язаних із зусиллями.
Залучення мезолімбічного ДА до відхилення мотивації та навчання: динамічна активність систем DA
Короткий огляд деяких статей в літературі про DA може створити враження, що мезолімбічний DA є виборчо втягнутим у гедонічні процеси, апетитну мотивацію та навчання, пов’язане із підкріпленням, за винятком протилежних аспектів навчання та мотивації. Однак така думка не суперечить літературі. Як описано вище, значні докази свідчать про те, що місцева передача DA не безпосередньо опосередковує гедонічні реакції на подразники. Більше того, існує дуже велика література, яка свідчить про те, що мезолімбічний ДА бере участь у протилежному мотивуванні та може впливати на поведінку в неприязних методах навчання. Ряд різних відразових станів (наприклад, шок, щіпка хвоста, стримуючий стрес, неприємні умовні подразники, відраза від наркотиків, соціальна поразка) можуть збільшити вивільнення DA, виміряну методами мікродіалізу (McCullough et al., 1993; Саламоне та ін., 1994; Tidey і Miczek, 1996; Молоді, 2004). Протягом багатьох років вважалося, що активність вентрального тегментального DA не підвищується за рахунок аверсивних стимулів; однак, останні дослідження показали, що електрофізіологічна активність передбачуваних або ідентифікованих DA нейронів збільшується за рахунок аверсивних або стресових станів (Анстром і Вудворд, 2005; Brischoux et al., 2009; Мацумото і Хікосака, 2009; Бромберг-Мартін та ін., 2010; Шульц, 2010; Ламмель та ін., 2011). Хоча Ройтман та ін., 2008 повідомили, що аверсивний смаковий стимул (хінін) зменшив DA транзиентні в nucleus accumbens, Анстром та ін., 2009 спостерігали, що соціальний уражувальний стрес супроводжується збільшенням швидкої фазової активності DA, виміряної як електрофізіологією, так і вольтамперометрією. Невизначеність залишається щодо того, чи існують окремі нейрони DA, які диференційовано реагують на апетитні та аверсивні стимули, і яка частка нейронів реагують на кожну з них, але, мабуть, мало викликає сумніву, що мезолімбічна активність DA може бути підвищена принаймні деякими аверсивними умовами, і тому спеціально не прив'язаний до гедонії або позитивного підкріплення.
Значна кількість доказів, що повертаються кілька десятиліть (Саламоне та ін., 1994) і продовжуючи останню літературу (Faure та ін., 2008; Цвейфель та ін., 2011) демонструє, що втручання в передачу ДА може погіршити придбання чи виконання побічно мотивованої поведінки. Насправді, протягом багатьох років антагоністи ДА проходили доклінічний скринінг на антипсихотичну активність, що частково ґрунтувалося на їх здатності притупляти поведінку уникнення (Саламоне та ін., 1994). Виснаження ДА, що зменшує удар, погіршують натискання важеля ухилення ударуMcCullough et al., 1993). Системні або внутрішньоаккументовані ін'єкції антагоністів ДА також порушують придбання неприйняття місця та відхилення від смаку (Acquas і Di Chiara, 1994; Фену та ін., 2001), а також кондиціонування страху (Іноуе та ін., 2000; Pezze і Feldon, 2004). Цвейфель та ін., 2011 повідомили, що нокаут NMDA-рецепторів, які діють на зниження швидкого фазового вивільнення DA, порушує придбання cue-залежного кондиціонування страху.
Людські дослідження також продемонстрували роль вентрального стриатуму в аспектах аверсивної мотивації та навчання. Ветерани війни з посттравматичним стресовим розладом показали посилення кровотоку в вентральному стриатумі / nucleus accumbens у відповідь на презентацію аверційних стимулів (тобто звуки бою; Ліберзон та ін., 1999). Людські дослідження візуалізації вказують на те, що вентральні стриральні BOLD відповіді, виміряні за допомогою fMRI, збільшуються у відповідь на помилки прогнозування, незалежно від того, чи стимулювали передбачувані або аверсивні події (Йенсен та ін., 2007), і що помилки аверсивного прогнозування були блоковані антагоністом галоперидолу ДА (Менон та ін., 2007). Балікі та ін., 2010 повідомляли, що у нормальних суб'єктів фазичні СМІЛІ реакції виникали як до початку, так і до смерті хворобливого теплового подразника. Дельгадо та ін., 2011 продемонстрували, що вентрально-смугасті BOLD-реакції збільшувались під час аверсивного кондиціонування до первинного аверсивного стимулу (шоку), а також грошових втрат. Дослідження ПЕТ, яке отримало вимірювання витіснення раклоприду in vivo для оцінки вивільнення DA у людей, повідомило, що вплив психосоціального стресу збільшує маркери позаклітинного DA у вентральному смугастому тілі таким чином, що корелюється зі збільшенням вивільнення кортизолу (Прусснер та ін., 2004). Таким чином, дослідження людських зображень також показують, що вентральний стриатум і його мезолімбічна іннервація DA реагують як на аверсивні, так і на апетитні стимули.
Висновки
Підводячи підсумок, традиційні уявлення про ДА як посередника «гедонії» та тенденція до ототожнення передачі ДА з «винагородою» (а «винагорода» із «гедонією») поступаються місцем акценту на дофамінергічній участі у конкретних аспектах мотивації. та процеси, пов’язані з навчанням (Рисунок 2), включаючи поведінкову активацію, докладання зусиль, підбурюваний підхід, прогнозування подій та павловські процеси. Передача DA в nucleus accumbens не робить сильного впливу на гедонічну реактивність на смаки, а також не опосередковує первинну мотивацію їжі або апетит (Berridge і Robinson, 1998; Salamone і Correa, 2002; Келлі та ін., 2005; Барбано та ін., 2009). Більше того, хоча допамінергічні маніпуляції можуть впливати на поведінкові наслідки у тварин, які навчаються на навчальних завданнях, не існує переконливих доказів того, що ДА є критичною для конкретного аспекту інструментального навчання, що передбачає зв'язок між інструментальною діяльністю та підсилюючим результатом (Інь та ін., 2008). Тим не менше, аккумбенс Д. А. явно має важливе значення для аспектів апетиту, а також аверсивної мотивації (Саламоне та ін., 2007; Cabib і Puglisi-Allegra, 2012) і бере участь у навчальних процесах, принаймні частково через процеси, які включають Павловський підхід і Павловський до інструментальної передачі (Інь та ін., 2008; Бєлін та ін., 2009). Втручання з транскрипцією DA-транзисторів призводить до посилення реакцій Павловського підходу, які викликані сигналами, які передбачають доставку їжі, і погіршує реакції уникнення, викликані сигналами, які передбачають негативні стимули. Виснаження або антагонізм ДАК-дьогменів зменшують активаційні ефекти умовних подразників і роблять тварин дуже чутливими до витрат на інструментальні відповіді, пов'язаних з роботою (наприклад, виведення графіків співвідношення з великими вимогами до співвідношення, сходження на бар'єр; Саламоне та ін., 2007, Саламоне та ін., 2012; Барбано та ін., 2009). Таким чином, nucleus accumbens DA чітко бере участь у аспектах мотивації та регулювання цілеспрямованих дій, але досить специфічним та складним способом, що не передається простим словом «винагорода». Деякі інструментальні завдання використовують функції, що виконуються мезолімбічним DA (наприклад, активаційні аспекти мотивації, напруження зусиль), і, отже, порушення мезолімбічного DA легко впливає на ефективність цих завдань, реагуючи на інші позитивно підкріплені завдання або заходи первинного харчування мотивація, залишаються недоторканими.
В останні кілька років з'явилася картина, що неостріатум (тобто дорсальний смугастий) і його іннервація DA мають більш чіткий зв'язок з обробкою інструментальних асоціацій, ніж ядро акумен (Інь та ін., 2008). Ураження дорсомедіального неостріату зробили тварин нечутливими як до посилення девальвації, так і до непередбаченої деградації (Інь та ін., 2005). Було показано, що як ураження клітинного тіла, так і виснаження ДА в дорсолатеральній смугастому тілі, ушкоджують формування звички (Інь та ін., 2004; Faure та ін., 2005). Залучення неостріатум до формування навички може бути пов'язане з гіпотезою ролі базальних гангліїв у сприянні розвитку послідовностей дій або «відшарування» компонентів інструментальної поведінки (Graybiel, 1998; Мацумото та ін., 1999). Ідея про те, що існує перехід від вентрально-смугової регуляції інструментальної реакції до неостріальних механізмів, що регулюють формування звичок, широко застосовується для пояснення ряду особливостей наркоманії (див. Огляд від Бєлін та ін., 2009), а також має значення для розуміння ефектів природних підкріплювачів (Сеговія та ін., 2012). Однак у цьому контексті корисно підкреслити, що залучення nucleus accumbens DA в аспекти інструментального навчання або продуктивності, або залучення неостріатального DA в регулюванні кодування асоціацій дій або результатів, не означає, що ці ефекти опосередковуються діями на первинну мотивацію або апетит до природних підсилювачів, таких як їжа. Наприклад, Сміт-Ро і Келлі, 2000 показав, що комбінована ін'єкція D1 антагоніст і антагоніст NMDA в дозах, які порушують придбання підсиленого їжею важеля, не впливали на прийом їжі і інтерпретували цей результат як демонстрацію відсутності загального мотиваційного ефекту цієї маніпуляції. Більше того, було показано, що інтерференція з передачею DA в дорсолатеральному неостриатумі погіршує формування звички, але залишає цілеспрямоване (тобто мотиваційно кероване) відповідне інтактне (Faure та ін., 2005). Таким чином, участь неостриального DA у формуванні звичок не дає доказів дофамінергічного посередництва первинної харчової мотивації або апетиту. Насправді на споживання їжі найбільше впливає виснаження ДА у вентролатеральному неостріатумі, і ці порушення пов'язані з моторними дисфункціями, що впливають на швидкість годування та використання передньої лапи під час годування, і відбуваються паралельно з індукцією порожнини рота, яка має характеристики паркінсонічного спокою тремор (Jicha і Salamone, 1991; Саламоне та ін., 1993; Коллінз-Прайно та ін., 2011).
Хоча це не простий маркер гедонії або первинної мотивації та апетиту до їжі, DA в ядрі нагромадження, здається, регулює безліч каналів інформації, що проходить через це ядро, і таким чином бере участь у різноманітних поведінкових процесах, пов'язаних з аспектами мотивації. Протягом десятиліть дослідники припускали, що структури базальних гангліїв діють як регулятори сенсомоторної функції, що не означає, що втручання в базальні ганглії викликає простий параліч або рухову непрацездатність, а натомість посилається на ідею участі цих структур, включаючи накопичувальні речовини у стробировании (тобто пороговому значенні) впливу сенсорного введення на поведінковий результат. Так само, Могенсон та ін., 1980 та його колеги кілька років тому припустили, що nucleus accumbens діє як “лімбічно-моторний” інтерфейс, забезпечуючи зв'язок між лімбічними зонами, що беруть участь у емоціях та пізнанні, та нейронними ланцюгами, що регулюють поведінковий результат. Значні докази з багатьох джерел свідчать про те, що nucleus accumbens діє як затвор, фільтр або підсилювач інформації, що проходить з різних кіркових або лімбічних областей на шляху до різних рухових областей мозку (наприклад Рош та ін., 2009). Електрофізіологічні та вольтамперометричні дослідження показують, що nucleus accumbens організований в ансамблі та мікросхеми специфічних для задачі нейронів, модульованих DA (O'Donnell, 2003; Carelli і Wondolowski, 2003; Cacciapaglia et al., 2011). Рош та ін., 2009 повідомлялося, що нейрони nucleus accumbens об'єднують інформацію про значення очікуваної винагороди з особливостями виходу двигуна (тобто швидкості відповіді або вибору), які виникають під час прийняття рішень. Випуск ПД може встановити поріг вартості витрачених витрат, і за деяких обставин може забезпечити спроможність до використання ресурсів (Поля та ін., 2007; Ган та ін., 2010; Білер та ін., 2012). Ця пропозиція узгоджується з запропонованим залученням accumbens DA в поведінкову економіку інструментальної поведінки, особливо з точки зору прийняття рішень щодо витрат / вигод (Саламоне та ін., 2007, Саламоне та ін., 2009).
Як зазначено вище, організми, як правило, відокремлюються від основних мотиваційних стимулів або цілей за допомогою перешкод або обмежень. Інший спосіб говорити про те, що процес залучення до мотивованої поведінки вимагає від організмів подолання «психологічної відстані» між собою і мотиваційно відповідних стимулів. Концепція психологічної відстані - це давня ідея в психології (наприклад, Левін, 1935; Шепард, 1957; Ліберман і Форстер, 2008) і взяв на себе багато різних теоретичних конотацій у різних областях психології (наприклад, експериментальні, соціальні, особистісні тощо). В даному контексті, це просто використовується як загальне посилання на ідею, що об'єкти або події часто не є безпосередньо присутніми або переживаними, і тому організми розділені по декількох вимірах (наприклад, фізична відстань, час, ймовірність, інструментальні вимоги) від ці об'єкти або події. Різними способами мезолімбовий ДА служить мостом, який дозволяє тваринам проходити психологічну відстань, що відокремлює їх від цільових об'єктів або подій. Багато дослідників сформулювали це різними способами або підкреслили різні аспекти процесу (Everitt і Robbins, 2005; Келлі та ін., 2005; Саламоне та ін., 2005, Саламоне та ін., 2007, Саламоне та ін., 2009; Філліпс та ін., 2007; Нікола, 2010; Лекс і Хаубер, 2010; Panksepp, 2011; Білер та ін., 2012; див. малюнок 2), але багато функцій, в яких був задіяний накопичувальний DA, включаючи поведінкову активацію, напруження зусиль під час інструментальної поведінки, переклад Павлова на інструментальний, реагування на умовні подразники, прогнозування подій, гнучку поведінку підходу, пошук та енергію Витрати та регулювання є важливими для полегшення здатності тварин долати перешкоди та, в певному сенсі, перевершувати психологічну дистанцію. В цілому, nucleus accumbens DA важливий для здійснення активних інструментальних реакцій, які викликаються або підтримуються умовними подразниками (Salamone, 1992), для підтримання зусиль в інструментальному реагуванні протягом часу при відсутності первинного армування (Саламоне та ін., 2001; Salamone і Correa, 2002), а також для регулювання розподілу поведінкових ресурсів шляхом встановлення обмежень на інструментальні відповіді, які вибираються для закупівлі підкріплення на основі аналізу витрат / вигод (Саламоне та ін., 2007, Саламоне та ін., 2012; Ернандес та ін., 2010).
Трансляційні та клінічні наслідки
Паралельно з вищеописаними дослідженнями на тваринах, експериментальні та клінічні дослідження з людьми також почали з'ясовувати деякі мотиваційні функції вентрального та спинного стриарного ДА та вказувати на їх потенційне клінічне значення. Ці нові дослідження на людях, використовуючи методи візуалізації, а також фармакологічні методи, дали результати, які узгоджуються з думкою про те, що стриатальні системи в цілому, і, зокрема, DA, залучаються до аспектів інструментальної поведінки, очікування підкріплення, поведінкової активації та зусиль. пов'язаних процесів. Натсон та ін., 2001 повідомив, що активація fMRI з використанням акуменів була очевидною у людей, які виконують азартні ігри, але що підвищена активність була пов'язана з прогнозуванням або очікуванням винагороди, а не з фактичним представленням грошової винагороди. О'Доерті та ін., 2002 спостерігали, що передбачення доставки глюкози було пов'язано з підвищеною активацією fMRI в області середнього мозку і стриарних ДА, але ці області не реагували на доставку глюкози. Останні дослідження візуалізації втягували вентральний стриатум у прийняття рішень про співвідношення витрат і вигод (Крокссон та ін., 2009; Ботвінік та ін., 2009; Курняван та ін., 2011). Тредвей та ін., 2012 виявили, що індивідуальні відмінності в напрузі зусилля у людей були пов'язані з маркером візуалізації передачі стриатальної DA. В додаток, Уордл та ін., 2011 показав, що амфетамін посилює готовність людей докладати зусиль для отримання винагороди, особливо коли ймовірність винагороди була низькою, але не змінювала впливу величини винагороди на готовність докладати зусиль. Нещодавня робота з візуалізації показала, що дози L-DOPA, які посилюють смугове представлення апетитивно вмотивованих дій, не впливають на нейронне уявлення значення підкріплення (Гітар-Масіп та ін., 2012). Інший недавній доповідь описав здатність катехоламінових маніпуляцій дисоціювати різні аспекти мотивації та емоцій у людей (Венугопалан та ін., 2011). У цьому дослідженні в якості підсилювача був використаний доступ до куріння сигарет, і дослідники маніпулювали передачею DA, тимчасово пригнічуючи синтез катехоламіну з виснаженням фенілаланін / тирозин. Інгібування синтезу катехоламінів не призвело до припинення самопочуття тяги до сигарет або гедонічних реакцій, викликаних курінням. Тим не менш, це призвело до зниження прогресивного співвідношення точок розриву для посилення сигарет, що свідчить про те, що люди зі зниженим синтезом DA показали знижену готовність працювати на сигарети. Крім того, дослідження зображень показали, що людське nucleus accumbens / вентральний стриатум не тільки реагує на апетитні подразники, але і реагує на стрес, неприйняття та гіперпорушення / дратівливість (Ліберзон та ін., 1999; Павич та ін., 2003; Phan et al., 2004; Прусснер та ін., 2004; Левіта та ін., 2009; Дельгадо та ін., 2011). Взяті разом, ці дослідження показують, що існує багато подібності між результатами, отриманими з моделей тварин і отриманими з людських досліджень, з точки зору багатьох мотиваційних функцій мезотріальних систем ДА.
Оскільки поняття про DA продовжують розвиватися, дослідження поведінкових функцій DA матимуть глибокі наслідки для клінічних досліджень мотиваційних дисфункцій, які спостерігаються у людей з депресією, шизофренією, наркоманії та іншими порушеннями. У людини патологічні аспекти процесів поведінкової активації мають значне клінічне значення. Втома, апатія, анергія (тобто відсутність енергії), а також психомоторне відставання є загальними симптомами депресії (Марін та ін., 1993; Stahl, 2002; Деміттенаєре та ін., 2005; Саламоне та ін., 2006), і подібні мотиваційні симптоми також можуть бути присутніми в інших психіатричних або неврологічних розладах, таких як шизофренія (тобто, «припинення»), виведення стимулятора (Волков та ін., 2001), Паркінсонізм (Фрідман та ін., 2007; Шор та ін., 2011), розсіяний склероз (Lapierre і Hum, 2007), а також інфекційне або запальне захворювання (Данцер та ін., 2008; Міллер, 2009). Значні докази як на тваринах, так і на людях вказують на те, що мезолімбічний і стриатичний ДА беруть участь у цих патологічних аспектах мотивації (Шмідт та ін., 2001; Волков та ін., 2001; Саламоне та ін., 2006, Саламоне та ін., 2007, Саламоне та ін., 2012; Міллер, 2009; Treadway і Zald, 2011). Останнім часом тенденція в дослідженнях психічного здоров'я полягає в тому, щоб зменшити наголос на традиційних діагностичних категоріях і замість цього зосередитися на нейронних ланцюгах, що опосередковують специфічні патологічні симптоми (тобто підхід критеріїв дослідницького домену; Морріс і Катберт, 2012). Не виключено, що продовження досліджень мотиваційних функцій ДА дозволить пролити світло на нервові ланцюги, що лежать в основі деяких мотиваційних симптомів у психопатології, та сприятиме розробці нових методів лікування цих симптомів, корисних при багатьох захворюваннях.
;