Розлад дефіциту уваги з гіперактивністю: чи є час переоцінювати роль споживання цукру? (2011)

Коментарі: Зауважте, що зниження рецепторів D2 (допаміну), як вважають, пов'язане з СДУГ. Багато чоловіків, які відмовляються від порно, бачать покращення концентрації та зосередженості. Наркотики, як відомо, викликають зниження рецепторів дофамінових D2 в схемі винагороди і гіпофронтальності.

Річард Джонсон, Доктор медицини1 Марк С. Голд, Доктор медицини2 Девід Р. Джонсон, Доктор філософії,3 Такуджі Ісімото, Доктор медицини1 Мігель А. Ланаспа, Доктор філософії,1 Ненсі Р. Захнісер, Доктор філософії,4 та Ніколь М. Авена, К.т.н.2,5

Остаточна редагована версія цієї статті видавця доступна за адресою Postgrad Med

Див. Інші статті у PMC cite опублікованої статті.

Перейти до:

абстрактний

Розлад дефіциту уваги / гіперактивності (СДУГ) вражає майже 10% дітей у Сполучених Штатах, і поширеність цього розладу неухильно зростала протягом останніх десятиліть. Причина СДУГ невідома, хоча останні дослідження дозволяють припустити, що це може бути пов'язано з порушенням сигналізації дофаміну, завдяки чому допамін D2 рецептори зменшуються у відповідних областях мозку. Ця ж картина редукованої дофамінової сигналізації спостерігається при різних синдромах дефіциту винагороди, пов'язаних з харчовою або лікарською залежністю, а також при ожирінні. Хоча генетичні механізми, ймовірно, сприяють випадкам СДУГ, виражена частота розладу свідчить про те, що в етіологію беруть участь інші фактори. У цій статті ми переглянемо гіпотезу, що надмірне споживання цукру може мати основну роль у СДУГ. Ми розглядаємо доклінічні та клінічні дані, що свідчать про дублювання між СДУГ, цукром та наркоманії та ожирінням. Далі ми представляємо гіпотезу про те, що хронічні ефекти надмірного споживання цукру можуть призвести до змін в мезолімбічної передачі дофаміну, що може сприяти симптомів, пов'язаних з СДУГ. Ми рекомендуємо подальші дослідження для вивчення можливого взаємозв'язку між хронічним споживанням цукру і СДУГ.

Ключові слова: СДУГ, сахароза, фруктоза, кукурудзяний сироп з високим вмістом фруктози, синдром дефіциту вина, допамін, Д2 рецептор, ожиріння

Вступ

Нещодавно Центри контролю та профілактики захворювань повідомили, що майже у дітей 1 у США у віці 10 до 4 років було встановлено діагноз дефіциту уваги / гіперактивності (СДУГ), що становить 17 мільйонів дітей, половина з яких активно отримує ліки .1 Розлад дефіциту уваги / гіперактивності діагностується за певними критеріями (наприклад, Американська психіатрична асоціація) Діагностичне та статистичне керівництво по психічним розладам, четверте видання, перегляд тексту [DSM-IV-TR]),2 в тому числі гіперактивність і неуважність, нездатність зосередитися, легко відволікатися і робити помилкові помилки. Інші особливості включають імпульсивність, емоційну лабільність, крутіння і надмірне розмову.3,4 Розлад дефіциту уваги / гіперактивності зазвичай асоціюється з порушеннями в навчанні та порушенням шкільної діяльності; він також може впливати на соціалізацію і мати психічні прояви (наприклад, порушення настрою, порушення поведінки і біполярні прояви).5 Крім того, прояви СДУГ зазвичай тривають до дорослого віку,3 що впливають на 3% до 5% дорослого населення.6 Дорослі з ADHD, порівняно з дорослими без ADHD, мають підвищений ризик зловживання психоактивними речовинами (16% проти 4%, відповідно) і антисоціальна поведінка (18% проти 2%, відповідно).7 Лікування складається з програм модифікації поведінки та фармакотерапії з стимулюючими препаратами (наприклад, амфетаміном або метилфенидатом), які збільшують позаклітинні рівні як допаміну, так і норепінефрину, або селективного інгібітора зворотного захоплення норепінефрину атомоксетином.8 Хоча ці підходи до лікування часто покращують симптоми, повне вирішення симптомів рідко, і лікування рідко.3,5,9

Визначення етіології СДУГ має першорядне значення для розробки більш ефективних способів запобігання та лікування цього розладу. Ряд досліджень припускає, що СДУГ може мати генетичну основу, і є все більше доказів, які дозволяють припустити, що це може стосуватися поліморфізмів генів, що беруть участь у нейротрансмісії дофаміну.10 Дійсно, є все більше доказів, які свідчать про те, що СДУГ може включати зміни в мезолімбічної сигналізації дофаміну (малюнок 1). Наприклад, поліморфізм DRD2-TAQ-IA, що призводить до низької стриарної D2 підвищує ризик алкогольної та опіоїдної залежності,11 ожиріння,12,13 і СДУГ.14-16 Проте, хоча важливість генетики в СДУГ не заперечується, деякі генетичні зв'язки, виявлені на сьогодні, можуть становити лише невеликий відсоток випадків СДУГ.10 Таким чином, для нас важливо враховувати інші можливі фактори, які можуть викликати або схиляти людей до розвитку СДУГ.

малюнок 1  

Середньоагітальний погляд на мозок людини з дофаміновими шляхами. Світло-сірі лінії показують мезолімбічний шлях (вентральна тегментальна ділянка до префронтальної кори і nucleus accumbens). Темно-сірі лінії показують нігрострітальний шлях (substantia nigra ...

Однією з теорій серед мирян є те, що споживання цукру може відігравати певну роль у СДУГ, і батьки часто вважають, що гострий прийом цукру може спричинити напади гіперактивності у їхніх дітей, після чого відбувається седація та бездіяльність.17 Тим не менш, дослідження, проведені в 1980s, як видається, виключають цукор як ймовірну причину СДУГ. Проте, хоча попередні дослідження щодо споживання сахарози та СДУГ були видатними в дизайні, вони оцінювали гострий вплив цукру на симптоми СДУГ, а також в основному порівнювали ефекти сахарози з ефектами нехарчових солодких смаків. На відміну від цього, оскільки СДУГ є хронічним розладом, ми представляємо гіпотезу, що хронічні ефекти надмірного споживання цукру можуть бути механізмом, пов'язаним з СДУГ. Далі ми припускаємо, що солодкий смак (забезпечується цукром або штучними підсолоджувачами) достатній для впливу на мезолімбічну дофамінову систему таким чином, що може призвести до поведінки, загальної для СДУГ.

Ранні дослідження цукру та СДУГ

Деякі ранні дослідження підтвердили концепцію, що підвищений прийом доданих цукрів може мати роль у СДУГ. Наприклад, дослідження Prinz et al18 повідомили, що гіперактивні діти, які поглинали більше сахарози, показали більшу гіперактивність. Однак елегантні дослідження, проведені Волріхом та іншими, дали переконливі докази того, що споживання цукру (сахарози) не пов'язане з симптомами СДУГ.17,19-22 Наприклад, введення цукру протягом 3 тижнів не відрізнялося від введення аспартаму або сахарину при індукуванні ознак СДУГ у дітей, які вважали чутливими до сахарози.20 В іншому дослідженні діти з «цукровою чутливістю» оцінювалися для гіперактивності батьками, яким було сказано, що їх дітям вводили аспартам або сахарозу. Батьки оцінювали дітей, які отримували сахарозу, з гіршою поведінкою; однак, насправді, обидві групи отримали аспартам.22 В іншому дослідженні введення сахарози призвело до подібної поведінки, як введення аспартама у гіперактивних хлопчиків.19 Нездатність документувати ефект додавання цукрів на гіперактивність, навіть у дітей, які вважають чутливими до стимулюючого впливу цукру (в основному, у порівнянні з іншими солодкими смаками, наприклад, аспартам), значною мірою дискредитувала гіпотезу цукру СДУГ. Дійсно, мета-аналіз клінічних випробувань, проведених 15 років тому прийшов до висновку, що цукор не є причиною СДУГ.21

Гіпотеза: Хронічний надходження цукру може викликати симптоми СДУГ

Наша основна гіпотеза показана в малюнок 2. По суті, ми припускаємо, що в деяких суб'єктах процес ініціювання, що призводить до розвитку СДУГ, є надмірним надходженням цукру (або підсолоджувача), що призводить до посилення вивільнення дофаміну. Протягом декількох тижнів і місяців це призводить до зниження D2 рецептори і D2 рецептор-опосередкованої сигналізації. У відповідь на це збільшується споживання цукру. Проте з плином часу реакція дофаміну на цукор повільно зменшується, і проміжні періоди пов'язані зі зниженням рівня дофаміну. Як наслідок, чутливість до лобової частки до природних винагород знижується, що призводить до розвитку таких поведінків, як переїдання та СДУГ.

малюнок 2  

Запропонований шлях розвитку симптомів, пов'язаних з СДУГ. Прийом цукру або інших підсолоджувачів призводить до гострого підвищеного вивільнення дофаміну в смугастому тілі, пов'язаного з винагородою. Це може призвести до збільшення поглинання цукру, що, ...

Хронічний прийом цукру і СДУГ Зміни в дофамі і D2 Сигналізація рецепторів, схожа на наркоманію

Періодична стимуляція дофаміну в вентральному стриатуме (nucleus accumbens) і спинного стриатума (хвостатий / путамен) лікарськими засобами, такими як кокаїн або героїн, може призводити до поведінки, подібної до залежності.23,24 Хоча сигналізація через обидві D1 і D2 Рецепторні підтипи беруть участь в залежності, більшість людських досліджень засновані на аналізі D2 рецептори, оскільки вони корелюють з особливостями наркоманії і можуть бути кількісно визначені за допомогою позитронно-емісійної томографії (PET) сканування з раклопридом C11 ([11C] раклоприд), який селективно зв'язується з D2 рецепторів.25 Такі дослідження показали, що D2 рецептори зменшуються у пов'язаних з винагородою областях мозку у кокаїнових та героїнових наркоманів.25,26 Зменшене число nucleus accumbens D2 рецептори до впливу лікарського засобу також прогнозують самостійне введення кокаїну у щурів.27 У сукупності ці дослідження дозволяють припустити, що повторне вивільнення допаміну може призвести до зниження регуляції стриарної D2 рецепторів, що схиляють особу до розвитку наркоманії. Поняття, що менше D2 рецептори можуть підвищити вразливість до наркоманії також підтверджується висновком, що суб'єкти з DRD2-TAQ-IA поліморфізм зменшив D2 щільність рецепторів і мають підвищений ризик розвитку алкогольної та опіатної залежності.11

Механізм, за допомогою якого проводиться низький стриатизм D2 Рецептори, що призводять до адиктивної поведінки, можуть бути пов'язані з відомим співвідношенням між дофаминовой сигналізацією і кортикальними механізмами контролю. Дорсолатеральная префронтальна кора і медіальна префронтальна кора залучаються до контролю поведінки і мотивації і змінюються у суб'єктів з наркотичною залежністю.28 Спостереження, що суб'єкти з низьким D2 рецептори внаслідок поліморфізмів в DRD2-TAQ-IA змінювали метаболізм префронтальної частки та виявляли нездатність до навчання з неможливістю уникати дій з негативними наслідками, а також підтримують роль причинно-наслідкового зв'язку між D2 щільність рецепторів і коркові контрольні поведінкові механізми.12 Додаткове спостереження, що хворі на ожиріння також показують змінений префронтальний обмін, що корелює з низьким D2 рецептори та поведінка, що викликає звикання, також підтримує це важливе посилання.29

Сахароза є потужним стимулом до вивільнення дофаміну. У щурів прийом сахарози призводить до негайного збільшення позаклітинного дофаміну в nucleus accumbens,30,31 і прийом сахарози, і позаклітинний допамін посилюються, якщо пресинаптичне зворотне захоплення дофаміну блокується.32 Збільшення дофаміну може збільшити поведінкові реакції, які можуть призвести до подальшого проковтування сахарози. Наприклад, миші з генетично високими рівнями дофаміну демонструють підвищену ефективність стимулювання сахарози, збільшують споживання їжі та води, швидше вчаться, протистоять відволіканням і ефективніше досягають своїх цілей.33 Незважаючи на те, що вони мають більший «бажання» відповіді на сахарозу, вони, здається, не мають кращого улюбленого (задоволення) відповіді на сахарозу.33

Хоча гострий вплив дофаміну може підвищити продуктивність, питання полягає в тому, чи відбувається десенсибілізація стимульованих дофаміном відповідей при повторному введенні цукру. Велика частина наших знань про вплив сахарози на поведінку, подібну до наркоманії у лабораторних щурів, походить від досліджень лабораторії покійного Барта Хебеля в Принстонському університеті (Princeton, NJ), який розробив модель переїдання цукру у щурів, обмеживши їх щоденного впливу сахарози.34 Зокрема, щури, що пропонували сахарозу 12 год / добу протягом приблизно 3 тижнів, збільшували їх щоденний прийом сахарози і випивали сахарозу при щоденному доступі. У цих щурів введення налоксону (опіоїдного антагоніста) призводило до ознак опіатоподібного відміни (наприклад, гортання зубів, тремтіння голови і тремору передньої лапи) і ознак тривоги.35 Ознаки відміни також спостерігаються, якщо сахароза та їжа утримуються.36 Крім того, щури, які мають історію випивки на сахарозу, показують підвищену чутливість до наркотичних засобів.37,38 Таким чином, повторне переривчасте вплив цукру може призвести до "цукрової залежності", що включає поведінку, подібну до тих, що спостерігаються при класичній наркоманії.34,39

Вплив переривчастого споживання цукру на вивільнення дофаміну nucleus accumbens відрізняється від того, що зазвичай відбувається у відповідь на прийом їжі. У той час як смачні продукти вивільняють дофамін, цей ефект більш тісно пов'язаний з новизною їжі, і вивільнення дофаміну послаблюється з наступним впливом їжі.40 Однак, коли щури неодноразово переїдають цукор (тобто щодня протягом 1 місяця), вони продовжують вивільняти допамін з ядра акумулюючих при прийомі30 або дегустація41 сахароза. Тим не менш, спостереження, що реакція на дофамін залишається подібною з часом, незважаючи на прогресивно високий прийом сахарози, свідчить про десенсибілізацію.

Відповідно до десенсибілізації, хронічне споживання сахарози у щурів пов'язане зі зменшенням ядра accumbens D2 експресія мРНК рецептора порівняно з контрольними щурами.42 Також зменшується D2 зв'язування рецептора в цій області,43 висновок, який також спостерігався в більш суворій парадигмі впливу сахарози.44 Striatal D2 Рецептори також зменшуються у щурів, які споживають дієту, що містить сахарозу, у стилі їдальні за 40 днів, і ці щури поступово збільшували прийом їжі і розвивали ожиріння.45 Ці щури демонстрували більш високий порог винагороди у відповідь на електричну стимуляцію nucleus accumbens, припускаючи, що їм може знадобитися більше їжі, багатої сахарозою, для досягнення порівнянної нагороди. Крім того, ці щури стали прогресивно стійкими до покарання (стоп-шок) у поєднанні з прийомом їжі.45 Ці ефекти посилювалися шляхом збивання стритальної D2 рецепторів у щурів на багатій сахарозою дієтою.45 У сукупності ці дослідження дозволяють припустити, що повторне вплив цукру може вплинути на мезолімбічну допамінергічну реакцію на смачну їжу, можливо, частково через зниження D2 рецепторів.

Сигналізація дофаміну мозку також змінюється у пацієнтів з СДУГ. У дорослих з СДУГ менше D2- подібні рецептори в лівому вентральному стриатуме (що беруть участь у поведінці винагороди), лівий середній мозок і лівий гіпоталамус (залучені в пам'ять) порівняно зі здоровими дорослими, а зниження D2 рецептори корелюють зі ступенем неуважності.46 Крім того, знижується метаболізм глюкози в префронтальній корі дорослих з СДУГ, що відповідає втраті механізмів фронтального контролю.47 Нарешті, також спостерігається зниження метаболітів дофаміну в зразках спинномозкової рідини, отриманих у дітей з СДУГ.48 Таким чином, СДУГ має подібну біосигнатуру допаміну, що спостерігається з сахарозою або наркотичною залежністю, причому обидві показують зниження регуляції стриарної D2 рецептори. Розлад дефіциту уваги / гіперактивності також пов'язаний зі зменшенням чутливості до лобової частки до природних нагород і більших симптомів неуважності,46 і хоча це не було показано у тварин хронічно харчуються сахарозою, спостереження, що генетичне скорочення в стриатическом D2 рецептори асоційовані з зміненими фронтальними частками поведінкових механізмів12 припускає, що хронічний прийом цукру може мати подібні ефекти. Загальна зв'язок між дофаміном D2 Рецептори і механізми лобової частки призвели до того, що Volkow et al46 запропонувати, що періодична стимуляція вивільнення дофаміну може призвести до десенсибілізації сигнальних шляхів постсинаптичного допаміну, що, в свою чергу, знижує гальмівні сигнали, що генеруються лобовою корою, що призводить до імпульсної поведінки і втрати емоційного контролю і симптомів СДУГ. Наш внесок в першу чергу означає, що це посилання може бути пов'язане з хронічним споживанням цукру. Якщо вірно, прийом хронічного цукру повинен корелювати з підвищеною поширеністю СДУГ.

Паралельно збільшилася поширеність хронічного надходження цукру та СДУГ

Прийом цукру і СДУГ зростали паралельно в останні роки. Споживання додаткових цукрів у Сполученому Королівстві та Сполучених Штатах значно зросло за останні 2 століття, причому помітне прискорення в минулі роки 40 було пов'язане з введенням кукурудзяного сиропу з високим вмістом фруктози (HFCS).49,50 Сьогодні споживання доданих цукрів становить 15-20% щоденної норми калорій у дорослих; у 10% дорослих та у 25% дітей споживання доданих цукрів може становити> 25% їх дієти.51-53

Поширеність СДУГ важко оцінити, оскільки визначення дещо змінювалися протягом багатьох років і тому, що мало досліджень великої кількості населення. Однак дослідження, опубліковані на початку 20th століття про дитячі психічні розлади, були зосереджені на афазії, дислексії та аутизмі.54 Повідомлення про гіперкінетичну дитину або про патологічну втома у дітей відносно обмежені протягом першої половини 20 ст.55,56 Починаючи з кінця 1960s і 1970s, можна спостерігати різке збільшення публікацій про дітей з СДУГ, які в цей час було названо "мінімальною дисфункцією мозку".4 Оцінки з недавнього часу, як 1990, свідчать про те, що приблизно 2% до 5% дітей у школі в США мають синдром гіперактивності.47,57,58 Зовсім недавно Національне опитування охорони здоров’я дітей включало рандомізоване, національне та поперечне обстеження> 70 000 домогосподарств з дітьми у віці від 4 до 17 років, яке проводилося як у 2003, так і в 2007 рр. Ці дані свідчать про > 20% збільшення СДУГ, про яке повідомляють батьки, між 2003 і 2007 роками, збільшившись із 7.8% до 9.5% дітей (що складається із збільшення з 11.0% до 13.2% у хлопчиків та 4.4% до 5.6% у дівчат).1 Національне опитування охорони здоров'я також повідомило про збільшення ADHD між 1997 і 2006 у розмірі 3% на рік.59

Зростаюча поширеність СДУГ сумісна з відомим збільшенням споживання цукру в США. Хоча, наскільки нам відомо, жодне дослідження безпосередньо не оцінило, чи існує кореляція між поширеністю СДУГ і споживання цукру, є кілька повідомлень, які пов'язують СДУГ із споживанням цукру. Батьки дітей з СДУГ повідомляють про порушення сну, які пов'язані із збільшенням споживання цукру.60 Крім того, діти дошкільного віку, які споживали дієту, багату «нездоровою їжею» з високим вмістом цукру, частіше виявляли гіперактивність у віці 7 років порівняно з дітьми, які їли менше нездорової їжі.61

Хронічний прийом цукру і СДУГ пов'язані з ожирінням

Помітне збільшення споживання цукру було епідеміологічно та фізіологічно пов'язане зі збільшенням ожиріння та метаболічного синдрому.49,62 Розлад дефіциту уваги / гіперактивності також пов'язаний з ожирінням.63,64 В 1 дослідженні дітей із СДУГ у віці від 3 до 18 років 29% мали індекс маси тіла (ІМТ)> 85-го процентиля, що вдвічі перевищує частоту, що спостерігається у нормальної популяції.65 Інше дослідження показало, що майже 20% хлопчиків 5–14 років із СДУГ мали ІМТ> 90-й процентиль.65 У дослідженні китайських підлітків (у віці 13 – 17 років) з СДУГ частота ожиріння була 1.4-кратною, ніж частота виснаження.66

Дорослі з СДУГ також зазвичай страждають ожирінням. В одному дослідженні дорослих з СДУГ вірогідність надлишкової ваги була 1.58 (коефіцієнт шансів [OR], 1.58; 95% довірчий інтервал [CI], 1.05, 2.38) і для ожиріння OR було 1.81 (95% CI, 1.14, 2.64).6 Інше дослідження показало, що СДУГ і гіперактивність були пов'язані як з ожирінням, так і з гіпертензією у молодих дорослих.67 І навпаки, у людей із ожирінням також підвищується ризик розвитку СДУГ. Серед дітей, госпіталізованих з приводу ожиріння, СДУГ діагностували у> 50% випадків.68 Крім того, у дорослих із ожирінням, які перенесли баріатричну операцію, СДУГ було виявлено у 27% пацієнтів, а частота була ще вищою (42%) у хворих із патологічним ожирінням (ІМТ> 40 кг / м2).69

Є кілька можливих пояснень зв'язку між СДУГ і ожирінням. По-перше, характеристики, пов'язані з СДУГ, такі як депресія або переїдання, можуть призвести до ожиріння.6,63 Зворотне може також бути вірним, що присутність СДУГ може перешкоджати здатності схуднути за допомогою дієтичних програм або після баріатричної хірургії.69 Остаточне пояснення, яке ми пропонуємо в цій статті, може полягати в тому, що споживання цукру може призвести як до СДУГ, так і до ризику ожиріння. Девіс63 також недавно втягнута в дієтичне вживання жирів і цукрів у патогенезі СДУГ, особливо якщо вона потрапила під час вагітності (яку вона описала як розлад спектра фетального цукру).

Ожиріння має допамінову біосигнатуру, подібну до такої у СДУГ та прийомі хронічного сахарози

Striatal D2 доступність рецепторів хронічно знижується у суб'єктів, що страждають ожирінням, що визначається скануванням ПЕТ11C] раклоприд.70 Ожирілі суб'єкти також мають менше стриатулярних D2 рецептори, що корелює зі зниженим метаболізмом глюкози в лобових і соматосенсорних кортах.29 У пацієнтів з ожирінням також спостерігається зменшення дорсальної стриатической реакції, виміряної за допомогою функціональної магнітно-резонансної томографії (ФМРТ), до прийнятного їжі, що відповідає нижчій допамінової відповіді та / або меншою D2 рецепторів.71 Таким чином, люди, що страждають ожирінням, можуть переїдати, щоб компенсувати порушені відповіді. Хоча пацієнти з ожирінням зазвичай показують зменшену допамінергічну реакцію на прийом смачної їжі, вони можуть проявляти підвищену реакцію на вигляд їжі.71 Прив'язка [11C] раклоприд до D2 рецептори зменшуються в спинному стриатуме, коли суб'єкти, які попередньо обробляють метилфенидат, бачать апетитну їжу, і це виражене прагнення до їжі відповідає гострому вивільненню дофаміну і заняттю (стимуляції) D2 рецепторів.72 Крім того, було виявлено, що підвищена допамінергічна реакція на харчові подразники корелює з поведінкою припинення їжі у суб'єктів, що страждають ожирінням.73 Таким чином, знижений допамін-стимульований D2 рецептор-опосередкований відповідь на їжу може призвести до потреби в їжі більш приємної їжі (для сприяння реакції дофаміну) і більшого бажання і підвищеної активації допаміну у відповідь на прийом їжі (можливо, внаслідок інгібування фронтально-залежного виконавчого контролю) .

Дієтично-індуковані тварини, які страждають ожирінням, показують низькі базальні рівні дофаміну, які збільшуються у відповідь на смачну їжу, але не на стандартну їжу гризунів.74 Інші дослідження показують, що щури Otsuka Long Evans Tokushima Fatty (OLETF) з дефіцитом холецистокініну, які страждають ожирінням, зменшили D2 зв'язування рецептора в оболонці nucleus accumbens,75 і що D2 Активація рецептора сприяє авідності сахарози у ожиріних щурів OLETF.76

Як можуть хронічні, надмірні надходження цукру викликати порушення в дофаміну і D2 Сигналізація рецепторів?

Сахароза, ймовірно, активує вивільнення дофаміну в мозку за допомогою декількох механізмів. Один із способів включає активацію солодких рецепторів (T1R2 і T1R3), присутніх в мові і кишці.77 Солодкий смак із сахарози або сукралози буде викликати смакові уподобання і дофамінергічну реакцію в nucleus accumbens.78 Важливість рецепторів смаку також була запропонована шляхом використання фіктивного годування, при якому шлункова свища мінімізує поглинання їжі. За цих обставин сахароза все ще може збільшити позаклітинний дофамін в nucleus accumbens.31,41,79 Однак рецептор смаку не є єдиним механізмом для індукування вивільнення дофаміну у щурів, яких годували сахарозою. Отже, миші не мають функціональних рецепторів смаку (trpm5- / - нокаутних мишей, у яких запобігається передача сигналів через рецептори солодкого смаку) все ще показують реакцію дофаміну і переваги на сахарозу, тоді як дофамінова реакція на сукралозу усувається.78 Аналогічно, миші, які генетично не мають T1R3 у своїх смакових рецепторах і кишечнику, продовжують демонструвати переваги для сахарози, навіть якщо вони надаються через шлункову інфузію.80 Спостереження про те, що штучні цукру, такі як сукралоза, можуть стимулювати допамін в ядрі звичайних мишей, можуть дати одне пояснення того, чому раніше дослідження, що порівнювали сахарозу з аспартамом, не показували різниці в симптомах СДВГ.

Спостереження, що миші, які не мають солодких рецепторів, продовжують віддавати перевагу сахарозі і проявляти підвищений стриатальний дофаміновий відповідь, свідчить про те, що сахароза може впливати на мезолімбічну передачу дофаміну внаслідок його метаболізму. Сахароза деградує за допомогою сакрази в кишечнику до фруктози і глюкози, які потім абсорбуються і метаболізуються. Таким чином, вплив сахарози, як і ГФУ, ймовірно, пов'язані з метаболічними ефектами глюкози та / або фруктози. Дослідження, проведені в основному Ackroff et al81,82 припускають, що щури демонструють смакові переваги як для глюкози (і її полімерів [Polycose]), так і для фруктози, навіть якщо їм дають ці цукру після рот (які виконують шляхом приєднання з перорально ароматизованою речовиною). Споживання обох глюкози83 і фруктози84 може бути зменшена шляхом ін'єкції антагоністів дофамінових рецепторів в nucleus accumbens. Дослідження, що оцінюють «залежність від цукру», виконувалися за допомогою глюкози, і результати показують, що якщо глюкоза надана з перервами, вона може викликати синдром, подібний до наркоманії, з поведінкою bingeing, симптомами, подібними до відміни налоксону, і зниженням регуляції D2 рецепторів.35,43 Ці дані свідчать про те, що і глюкоза, і фруктоза можуть викликати дофамінові відповіді, які можуть мати значення для розуміння СДУГ.

Хоча фруктоза і глюкоза демонструють певну подібність у своїх ефектах, дослідження показують, що вони можуть опосередковувати їх вплив на смакові переваги через різні шляхи.85 У щурів, наприклад, водна глюкоза є кращою, ніж фруктоза, завдяки більш сильним посторальним механізмам, тоді як фруктоза може викликати більш сильний пероральний відповідь.81,86 Фруктоза і глюкоза також помітно відрізняються в їх метаболізмі (малюнок 3). На відміну від глюкози, фруктоза легко індукує виснаження внутрішньоклітинного фосфату і аденозин трифосфату (АТФ) під час його метаболізму, оскільки початкове фосфорилювання фруктози до фруктозо-ХНУМХ-фосфату фруктокіназою призводить до швидкого споживання АТФ.87 Навпаки, під час метаболізму глюкози виснаження АТФ ніколи не відбувається, оскільки існує система негативного зворотного зв'язку, яка запобігає надмірному фосфорилюванню. Зниження внутрішньоклітинного фосфату, що відбувається під час метаболізму фруктози, також призводить до стимуляції аденозинмонофосфату (АМФ) дезамінази, яка перетворює АМФ в інозин монофосфат (ІМП) і в кінцевому підсумку до сечової кислоти. Сечова кислота швидко генерується в печінці з підвищенням сироваткової сечової кислоти, що досягає піку протягом 1 години після прийому фруктози.88 Крім того, деякі дослідження показують, що фруктоза може метаболізуватися в гіпоталамусі; якщо це так, воно також повинно призводити до внутрішньоклітинного утворення сечової кислоти на цьому місці.89,90

малюнок 3  

Відмінності між метаболізмом глюкози і фруктози. Глюкоза фосфорилюється глюкокіназою в глюкозо-6-фосфат, який ізомеризується до фруктозо-6-фосфату як частина гліколізу для продукування АТФ в мітохондріях і накопиченні жиру. ...

Повідомлялося, що гострий приріст сечової кислоти у щурів збільшує кількість позаклітинного дофаміну в субстанції nigra.91 Теоретично, це повинно пригнічувати випалювання нейронів дофаміном через стимуляцію інгібуючого соматодендритного D2 авторецептори на дофамінових нейронах. Однак різке збільшення сечової кислоти також стимулює рухову активність.92 Це спостереження говорить про те, що дофамін в термінальних полях також підвищений і стимулює постсинаптичний D1 і D2 рецептори викликають активацію рухового апарату. У свою чергу, персистуюча активація рецептора може призвести до зниження регуляції дофамінових рецепторів у стриатумі. Сечова кислота може збільшувати допамін, блокуючи метаболізм дофаміну до його окислювального кінцевого продукту, дигидроксифенилуксусной кислоти.91,93

Додаткові докази підтверджують можливу роль сечової кислоти в СДУГ. По-перше, у дітей з СДУГ рівень сечової кислоти в сироватці вище, ніж у контрольних. Зокрема, в дослідженні дівчат 40 і хлопчиків 50 (у віці 3.5 – 4.5 років) рівні сечової кислоти в сироватці корелювали з гіперактивністю, коротким проміжком уваги, імпульсивністю і контролем гніву.94 Низький рівень інтоксикації свинцем пов'язаний з підвищеним ризиком СДВГ,95 інтоксикація свинцем є ще одним механізмом підвищення рівня сечової кислоти.96,97 Розлад дефіциту уваги / гіперактивності також набагато частіше зустрічається у хлопчиків, ніж у дівчаток, що узгоджується з тим, що у хлопчиків рівень сечової кислоти вище, ніж у дівчаток.94

Деякі вважають, що фруктоза є критичним компонентом у сахарозі та ГФУ, що стимулює ожиріння та метаболічний синдром.98-100 Фруктоза може індукувати ожиріння за допомогою декількох механізмів, у тому числі через відсутність стимулювання секреції лептину порівняно з глюкозою101 і шляхом індукції резистентності до інсуліну і лептину, що призводить до порушення сигналу лептину до гіпоталамусу.102 Оскільки інсулін і лептин інгібують передачу дофаміну, індукція резистентності до цих гормонів може сприяти підвищенню сигналізації дофаміну.23 Фруктоза може також викликати виснаження АТФ в печінці,103-105 Показано, що виснаження АТФ в печінці стимулює голод.106-108 Фруктоза також знижує АТФ в гіпоталамусі, активує кіназу AMP і інгібує ацетил-КоА-карбоксилазу (фосфорилируя її), що знижує малоніл-КоА, в результаті чого підвищується POMC (проопіомеланокортин) і голод.89,90 Крім того, нещодавнє дослідження з використанням fMRI повідомило, що глюкоза збільшила кортикальну активацію в зонах контролю за винагородою, тоді як фруктоза мала протилежні ефекти.109 Таким чином, залишається можливим, що фруктоза і глюкоза можуть мати різні механізми, за допомогою яких вони змінюють сигналізацію дофаміну.

Хоча ці останні дослідження припускають, що фруктоза є ключовим фактором у тому, як сахароза може бути пов'язана з ожирінням і СДУГ, поведінка запоїв і сигналізація дофаміну, які можуть бути викликані переривчастим впливом глюкози, також можуть відігравати важливу роль. Зрозуміло, що необхідні додаткові дослідження для визначення ролі цих цукрів 2 окремо і в комбінації, оскільки вони можуть бути пов'язані з поведінкою, пов'язаною з СДУГ.

Висновок

Ми постулюємо, що цукор гостро збільшує дофамін, який з часом призводить до зменшення кількості D2 рецепторів і, можливо, зниження самого позаклітинного дофаміну, що призводить до десенсибілізації цієї дофамінової сигнальної осі. Ці наслідки не будуть викликані гострим ефектом цукру, а швидше за все, що відбуватимуться протягом декількох тижнів або місяців з хронічно підвищеним і переривчастим вживанням цукру (малюнок 2). Якщо це так, то діти з СДУГ можуть приймати більше цукру, ніж інші діти, намагаючись виправити стан дефіциту допаміну, що призводить до надмірного споживання цукру, що може призвести до «цукрової залежності» і збільшити ризик ожиріння. Ці діти виявляться з дещо вищими рівнями сечової кислоти, що відображає збільшення споживання цукру. Доглядачі можуть вважати, що гострий ефект цукру є причиною СДВГ. Проте введення цукру протягом декількох днів або тижнів навряд чи може викликати більші симптоми СДУГ, особливо, якщо споживання сахарози порівнюється з штучними підсолоджувачами, які також можуть викликати реакцію дофаміну. Таким чином, потенційні причинно-наслідкові зв'язки між сахарозою та СДУГ могли бути пропущені в попередніх дослідженнях.

Спостереження про те, що СДУГ являє собою дефіцит дофаміну, може пояснити, чому лікування, що підвищує рівень допаміну в ядрі accumbens, такі як амфетамін і метилфенидат, покращують симптоми, принаймні гостро.3 Однак, виходячи з зростаючих доказів для D2 десенсибілізація / зниження рецептора як механізм, що лежить в основі СДУГ, можна очікувати, що ці препарати мають підвищений потенціал, щоб викликати наркоманію. Дійсно, ця проблема була порушена за допомогою модафінілу, який підвищує кількість позаклітинного дофаміну і використовується для лікування нарколепсії.110 Повідомлялося також, що агоністи дофамінових рецепторів призводять до азартних і захоплюючих поведінок у суб'єктів з хворобою Паркінсона.111 Необхідні подальші дослідження, що оцінюють роль агоністів дофамінових рецепторів у СДУГ.

Ми рекомендуємо спеціальні експериментальні та клінічні дослідження для перевірки нашої гіпотези (Таблиця 1). Якщо встановлено, що СДУГ є наслідком помітного збільшення споживання доданих цукрів, то вказуються заходи охорони здоров'я щодо зменшення споживання цукру, особливо у маленьких дітей (віком до 7 років), які найбільш схильні до розвитку СДУГ. Оскільки СДУГ може бути пов’язана з порушенням успішності в школі, асоціальною поведінкою та наркоманією, значення такого підходу може бути далекосяжним.

Таблиця 1  

Запропоновані дослідження для оцінки потенційної ролі прийому хронічного цукру в патогенезі СДУГ

Подяки

Автори отримали підтримку з боку Національних інститутів охорони здоров'я (NIH), NIH HL-68607 (RJJ), K05 DA015050 (NRZ), K01 DA031230 і Національного фонду розладів харчування (NMA). Автори висловлюють подяку Miaoyuan Wang за допомогу в підготовці фігур.

Виноски

 

Заява про конфлікт інтересів

Річард Джонсон, доктор медичних наук і Такуджі Ісімото, доктор медичних наук мають заявку на патент на інгібування фруктокінази як механізму для лікування цукру. Автор Річарда Джонсона Виправлення цукру (Rodale і Simon і Schuster, 2008 і 2009). Марк С. Голд, доктор медичних наук, доктор філософії Девід Р. Джонсон, доктор філософії Мігель А. Ланаспа, доктор філософії Ненсі Р. Захнісер і доктор філософії Ніколь М. Авена не розкривають конфлікту інтересів.

посилання

1. Центри контролю та профілактики захворювань (CDC) Підвищення поширеності розладів, які повідомляються батьками, з приводу дефіциту уваги / гіперактивності серед дітей — США, 2003 та 2007. MMWR Morb Mortal Wkly Відгук 2010; 59 (44): 1439 – 1443. [PubMed]
2. Американська психіатрична асоціація. Діагностичний і статистичний посібник з психічних розладів. 4. Вашингтон, округ Колумбія: Американська психіатрична асоціація; 2000. Перегляд тексту.
3. Wolraich ML. Дефіциту уваги з гіперактивністю. Семін Педіатр Нейрол. 2006 (13): 4 – 279. [PubMed]
4. Lightfoot OB. Гіперактивність у дітей. J Natl Med Assoc. 1973 (65): 1 – 58. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
5. Goldman LS, Genel M, Bezman RJ, Slanetz PJ. Діагностика та лікування розладу дефіциту уваги / гіперактивності у дітей та підлітків. Рада з питань науки, Американська медична асоціація. JAMA. 1998 (279): 14 – 1100. [PubMed]
6. Pagoto SL, Curtin C, Lemon SC, et al. Асоціація між дорослим дефіцитом уваги / гіперактивністю і ожирінням у популяції США. Ожиріння (Silver Spring) 2009, 17 (3): 539 – 544. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
7. Mannuzza S, Klein RG, Бесслер A, Malloy P, LaPadula M. Вихід дорослих гіперактивних хлопчиків. Освітні досягнення, професійне звання та психіатричний статус. Arch Gen Psychiatry. 1993 (50): 7 – 565. [PubMed]
8. Kaplan G, Newcorn JH. Фармакотерапія дитячого та підліткового гіперактивності. Pediatr Clin N Am. 2011 (58): 1 – 99. [PubMed]
9. Barkley RA. Вплив метилфенидата на взаємодію дітей дошкільного СДУГ з матерями. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1988 (27): 3 – 336. [PubMed]
10. Banaschewski T, Becker K, Scherag S, Franke B, Coghill D. Молекулярна генетика розладу дефіциту уваги / гіперактивності: огляд. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2010 (19): 3 – 237. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
11. Невілл МДж, Джонстон ЕК, Уолтон РТ. Ідентифікація та характеристика ANKK1: новий ген кінази, тісно пов'язаний з DRD2 на смузі хромосом 11q23.1. Hum Mutat. 2004 (23): 6 – 540. [PubMed]
12. Клейна Т.А., Нойман J, Рейтер М., Хенніг Дж, фон Крамон Д.Ю., Уллспепергер М. Генетично обумовлені відмінності в вивченні помилок. Наука. 318 (5856): 1642 – 1645. [PubMed]
13. Stice E, Spoor S, Bohon C, Малий DM. Зв'язок між ожирінням і притупленою стриатальною реакцією на їжу модерується алелем TaqIA A1. Наука. 2008 (322): 5900 – 449. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
14. Виходить DE, Comings BG, Muhleman D, et al. Локус рецептора D2 допаміну як модифікуючого гена при нейропсихиатрических розладах. JAMA. 1991 (266): 13 – 1793. [PubMed]
15. Виходить DE, Wu S, Chiu C, et al. Полігенне успадкування синдрому Туретта, заїкання, гіперактивність дефіциту уваги, поведінка і опозиційно викликає розлад: адитивний і субтрактивний ефект трьох дофамінергічних генів - DRD2, D beta H і DAT1. Am J Med Genet. 1996 (67): 3 – 264. [PubMed]
16. Sery O, Drtílková I, Theiner P, et al. Поліморфізм гена DRD2 і ADHD. Neuro Endocrinol Lett. 2006 (27 – 1): 2 – 236. [PubMed]
17. White JW, Wolraich M. Вплив цукру на поведінку і розумову працездатність. Am J Clin Nutr. 1995 (62 suppl): 1S – 242S. обговорення 247S – 247S. [PubMed]
18. Prinz RJ, Roberts WA, Hantman E. Дієтичні кореляти гіперактивного поведінки у дітей. J Consult Clin Psychol. 1980 (48): 6 – 760. [PubMed]
19. Wolraich M, Milich R, Stumbo P, Schultz F. Вплив прийому сахарози на поведінку гіперактивних хлопчиків. J Pediatr. 1985 (106): 4 – 675. [PubMed]
20. Волріх М.Л., Ліндгрен С.Д., Штумбо П.Я., Стегінк Л.Д., Аппельбаум М.І., Кіріці М.М. Вплив дієт з високим вмістом сахарози або аспартама на поведінку і когнітивну працездатність дітей. N Engl J Med. 1994 (330): 5 – 301. [PubMed]
21. Wolraich ML, Wilson DB, White JW. Вплив цукру на поведінку або пізнання у дітей. Мета-аналіз. JAMA. 1995 (274): 20 – 1617. [PubMed]
22. Гувер Д.В., Міліч Р. Вплив очікувань на прийом цукру на взаємодію матері-дитини. J Abnorm Дитячий психол. 1994 (22): 4 – 501. [PubMed]
23. Palmiter RD. Чи є допамін фізіологічно значущим медіатором харчової поведінки? Тенденції Neurosci. 2007 (30): 8 – 375. [PubMed]
24. Berridge KC, Робінсон Т.Е., Олдрідж JW. Розчленування компонентів винагороди: «пристрасть», «бажання» та навчання. Curr Opin Pharmacol. 2009 (9): 1 – 65. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
25. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Подібність між ожирінням і наркотичною залежністю оцінюється за допомогою нейрофункціональної візуалізації: огляд концепції. J Addict Dis. 2004 (23): 3 – 39. [PubMed]
26. Dackis CA, Gold MS. Нові концепції в кокаїновій залежності: гіпотеза виснаження дофаміну. Neurosci Biobehav Rev. 1985, 9 (3): 469 – 477. [PubMed]
27. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, et al. Рецептори Nucleus accumbens D2 / 3 прогнозують імпульсивність і підсилення кокаїну. Наука. 2007 (315): 5816 – 1267. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
28. Гольдштейн Р.З., Волков Н.Д. Наркоманія та її невробіологічна основа: докази нейровізуалізації залучення лобової кори. Am J Psychiatry. 2002 (159): 10 – 1642. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
29. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Низькі дофамінові стриральні рецептори D2 пов'язані з префронтальним метаболізмом у суб'єктів, що страждають ожирінням: можливі фактори, що сприяють цьому. Neuroimage. 2008 (42): 4 – 1537. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
30. Рада П, Авена Н.М., Гебель Б.Г. Щоденне випивка на цукор неодноразово вивільняє дофамін в оболонці accumbens. Неврологія. 2005 (134): 3 – 737. [PubMed]
31. Хайнал А, Сміт Г.П., Норгрен Р. Стимуляція пероральної сахарози підвищує доквамін у щурів. Фізичне регулювання інтегрованого комп'ютера. 2004 (286): R1 – R31. [PubMed]
32. Хайнал А., Норгрен Р. Аккумбенс дофамінових механізмів при вживанні сахарози. Brain Res. 2001 (904): 1 – 76. [PubMed]
33. Pecina S, Cagniard B, Berridge KC, Олдрідж JW, Чжуан X. Гіпердопамінергічні мутантні миші мають вищу "бажану", але не "пристрасть" до солодких нагород. J Neurosci. 2003 (23): 28 – 9395. [PubMed]
34. Авена Н.М., Рада П, Хобель Б.Г. Докази залежності цукру: поведінкові та нейрохімічні ефекти переривчастого, надмірного споживання цукру. Neurosci Biobehav Rev. 2008, 32 (1): 20 – 39. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
35. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, et al. Доказом того, що переривчасте надмірне споживання цукру викликає ендогенну опіоїдну залежність. Obes Res. 2002 (10): 6 – 478. [PubMed]
36. Авена Н.М., Бокарлі М.М., Рада П, Кім А, Хобель Б.Г. Після щоденного випивання на розчині сахарози, позбавлення їжі викликає тривогу і викликає дисбаланс дофамін / ацетилхолін. Physiol Behav. 2008 (94): 3 – 309. [PubMed]
37. Avena NM, Carrillo CA, Needham L, Leibowitz SF, Hoebel BG. Цукрозалежні щури демонструють підвищений прийом несолодкого етанолу. Алкоголь. 2004 (34 – 2): 3 – 203. [PubMed]
38. Avena NM, Hoebel BG. Дієта, що стимулює цукрову залежність, викликає поведінкову крос-сенсибілізацію до низької дози амфетаміну. Неврологія. 2003 (122): 1 – 17. [PubMed]
39. Blumenthal DM, Gold MS. Невробіологія харчової залежності. Curr Opin Clin Nutr Метаб Догляд. 2010 (13): 4 – 359. [PubMed]
40. Бассарео В., Ді Кьяра Г. Диференціальна чутливість передачі дофаміну до харчових стимулів в ядрі акумулює оболонки / ядра. Неврологія. 1999 (89): 3 – 637. [PubMed]
41. Авена Н.М., Рада П, Моїз Н., Хобель Б.Г. Шамот сахарози, що харчується розписом, звільняє дофамін повторно і усуває реакцію на сито ацетилхолін. Неврологія. 2006 (139): 3 – 813. [PubMed]
42. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Опіатоподібні ефекти цукру на експресію генів у зонах винагороди мозку щурів. Brain Res Mol Brain Res. 2004 (124): 2 – 134. [PubMed]
43. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, et al. Надмірне споживання цукру змінює зв'язування з дофаміновими та мю-опіоїдними рецепторами в мозку. Нейрорепортаж. 2001 (12): 16 – 3549. [PubMed]
44. Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Повторний доступ сахарози впливає на щільність рецептора D2 допаміну в смугастому тілі. Нейрорепортаж. 2002 (13): 12 – 1575. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
45. Джонсон П.М., Кенні PJ. Рецептори дофаміну D2 в залежності від наркозалежності і примусової їжі у щурів, що страждають ожирінням. Nat Neurosci. 2010 (13): 5 – 635. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
46. Volkow ND, Wang GJ, Kollins SH, et al. Оцінка шляху винагороди дофаміну в СДУГ: клінічні наслідки. JAMA. 2009 (302): 10 – 1084. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
47. Zametkin AJ, Nordahl TE, Gross M, et al. Метаболізм глюкози у дорослих з гіперактивністю дитинства. N Engl J Med. 1990 (323): 20 – 1361. [PubMed]
48. Shaywitz BA, Cohen DJ, Bowers MB., Jr CSF метаболіти моноамінів у дітей з мінімальною дисфункцією головного мозку: свідчення для зміни допаміну в мозку. Попередній звіт. J Pediatr. 1977 (90): 1 – 67. [PubMed]
49. Johnson RJ, Segal MS, Sautin Y, et al. Потенційна роль цукру (фруктози) в епідемії гіпертонії, ожиріння і метаболічного синдрому, цукрового діабету, захворювання нирок і серцево-судинних захворювань. Am J Clin Nutr. 2007 (86): 4 – 899. [PubMed]
50. Брей Г.А., Нільсен С.Я., Попкін Б.М. Споживання високофруктозного кукурудзяного сиропу в напоях може відігравати певну роль у епідемії ожиріння. Am J Clin Nutr. 2004 (79): 4 – 537. [PubMed]
51. Bray GA. Наскільки погано фруктоза? Am J Clin Nutr. 2007 (86): 4 – 895. [PubMed]
52. Vos MB, Kimmons JE, Gillespie C, Welsh J, Blanck HM. Споживання диетичної фруктози серед дітей та дорослих США: третє Національне обстеження здоров'я та харчування. Medscape J Med. 2008 (10): 7. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
53. Marriott BP, Cole N, Lee E. Національні оцінки споживання дієти фруктози збільшилася з 1977 до 2004 у Сполучених Штатах. J Nutr. 2009 (139): 6S – 1228S. [PubMed]
54. Strother CR. Мінімальна дисфункція головного мозку: історичний огляд. Енн Нью-Йорк Acad Sci. 1973: 205: 6 – 17. [PubMed]
55. Бейкер С. Втома у школярів. Освітні відгуки. 1898: 15: 34 – 39.
56. Randolph TG. Алергія як причинний фактор втоми, дратівливості і поведінкових проблем дітей. J Pediatr. 1947: 31: 560 – 572. [PubMed]
57. Вайс Г. Гіперактивність в дитинстві. N Engl J Med. 1990 (323): 20 – 1413. [PubMed]
58. Anastopoulos AD, Barkley RA. Біологічні фактори в розладі дефіциту уваги та гіперактивності. Терапевт поведінки. 1988: 11: 47 – 53.
59. Пастор П.Н., Рубен CA. Діагностовано розлад дефіциту уваги і гіперактивність в навчанні: США, 2004 – 2006. Життєве здоров'я Стат. 2008 (10): 237 – 1. [PubMed]
60. Blunden SL, Milte CM, Sinn N. Дієта і сон у дітей з дефіцитом уваги з гіперактивністю: попередні дані у австралійських дітей. J Охорона здоров'я дитини. 2011 (15): 1 – 14. [PubMed]
61. Wiles NJ, Northstone K, Emmett P, Lewis G. «Дієта з нездоровою їжею» та проблеми поведінки у дитинстві: результати когорти ALSPAC. Eur J Clin Nutr. 2009 (63): 4 – 491. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
62. Харрісон Д.Г., Вінь А, Лоб Х, Мадхур М.С. Роль адаптивної імунної системи при гіпертонії. Curr Opin Pharmacol. 2010 (10): 2 – 203. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
63. Девіс С. Розлад дефіциту уваги / гіперактивності: асоціації з переїданням і ожирінням. Curr Psychiatry Rep. 2010, 12 (5): 389 – 395. [PubMed]
64. Strimas R, Davis C, Patte K, Curtis C, Reid C, McCool C. Симптоми дефіциту уваги / гіперактивності, переїдання і індексу маси тіла у чоловіків. Їжте Бехав. 2008 (9): 4 – 516. [PubMed]
65. Holtkamp K, Konrad K, Müller B, et al. Надмірна вага та ожиріння у дітей з розладом ВІЛ / гіперактивності. Int J Obes Relat Metab Disord. 2004 (28): 5 – 685. [PubMed]
66. Lam LT, Yang L. Тенденція до надмірної ваги / ожиріння, дефіциту уваги та гіперактивності серед підлітків у Китаї. Int J Оби (Lond) 2007; 31 (4): 584 – 590. [PubMed]
67. Fuemmeler BF, Ostbye T, Ян C, McClernon FJ, Kollins SH. Асоціація між симптомами розладу дефіциту уваги / гіперактивності і ожирінням і гіпертензією в ранньому дорослому віці: дослідження на основі популяції. Int J Оби (Lond) 2011; 35 (6): 852 – 862. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
68. Agranat-Meged AN, Deitcher C, Leibenson L, Stein M, Galili-Weisstub E. Розлад дитячого ожиріння та дефіциту уваги / гіперактивності: нещодавно описана коморбідність у дітей з ожирінням. Int J Є розлад. 2005 (37): 4 – 357. [PubMed]
69. Altfas JR. Поширеність розладу дефіциту уваги / гіперактивності серед дорослих при лікуванні ожиріння. BMC Psychiatry. 2002: 2: 9. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
70. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, et al. Мозковий допамін і ожиріння. Lancet. 2001 (357): 9253 – 354. [PubMed]
71. Stice E, Yokum S, Blum K, Bohon C. Приріст маси тіла пов'язаний зі зниженням стриатической реакції на смачну їжу. J Neurosci. 2010 (30): 39 – 13105. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
72. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. «Неодиночна» мотивація харчування у людей включає дофамін у дорзальному стриатумі, а метилфенидат посилює цей ефект. Синапс. 2002 (44): 3 – 175. [PubMed]
73. Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND, et al. Покращена решітка дофаміну під час харчової стимуляції при порушенні харчової поведінки [опубліковано в Інтернеті перед друком 24, 2011] Ожиріння (Silver Spring) [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
74. Гейгер Б.М., Габурчак М., Авена Н.М., Моєр М.К., Гебель Б.Г., Потос Е.Н. Дефіцити мезолімбічної нейротрансмісії допаміну в дієтичному ожирінні щурів. Неврологія. 2009 (159): 4 – 1193. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
75. Hajnal A, Margas WM, Covasa M. Змінені функції дофамінових рецепторів D2 і зв'язування у щурів з ожирінням OLETF. Brain Res Bull. 2008 (75): 1 – 70. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
76. Хайнал А, де Jonghe BC, Covasa M. Рецептори дофаміну D2 сприяють підвищенню авідності сахарози у щурів, що страждають ожирінням, у яких відсутні рецептори CCK-1. Неврологія. 2007 (148): 2 – 584. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
77. Zukerman S, Glendinning JI, Margolskee RF, Sclafani A. рецептор смаку T1R3 є критичним для сахарози, але не полікозного смаку. Фізичне регулювання інтегрованого комп'ютера. 2009 (296): R4 – R866. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
78. de Araujo IE, Oliveira-Maia AJ, Sotnikova TD, et al. Продовольча винагорода за відсутності рецепторного сигналу смаку. Нейрон. 2008 (57): 6 – 930. [PubMed]
79. Geary N, Smith GP. Пімозид знижує позитивний підсилюючий ефект симуляції сахарози у щурів. Pharmacol Biochem Behav. 1985 (22): 5 – 787. [PubMed]
80. Sclafani A, Glass DS, Margolskee РФ, Glendinning СВ. Рецептори солодкого смаку T1R3 не опосередковують сахарозо-кондиціоновані смакові переваги у мишей. Фізичне регулювання інтегрованого комп'ютера. 2010 (299): R6 – R1643. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
81. Ackroff K, Sclafani A. Переваги смаку, обумовлені цукрами: щури навчаються віддавати перевагу глюкозі над фруктозою. Physiol Behav. 1991 (50): 4 – 815. [PubMed]
82. Ackroff K, Touzani K, Peets TK, Sclafani A. Переваги смаку, зумовлені внутрішньошлунковою фруктозою та глюкозою: відмінності в потенціалі підкріплення. Physiol Behav. 2001 (72): 5 – 691. [PubMed]
83. Touzani K, Bodnar R, Sclafani A. Активація дофамінових D1-подібних рецепторів у nucleus accumbens є критичною для придбання, але не експресії, смакових харчових переваг у щурів. Eur J Neurosci. 2008 (27): 6 – 1525. [PubMed]
84. Bernal SY, Dostova I, Kest A, et al. Роль дофамінових рецепторів D1 і D2 в оболонці nucleus accumbens на придбання та експресію фруктозо-кондиціонованих смакових смаків у щурів. Behav Brain Res. 2008 (190): 1 – 59. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
85. Nissenbaum JW, Sclafani A. Якісні відмінності в смаку полісахаридів і цукру у щурів: двоуглеводная смакова модель. Neurosci Biobehav Rev. 1987 Літо, 11 (2): 187 – 196. [PubMed]
86. Sclafani A, Ackroff K. Глюкозо- і фруктозо-кондиціоновані смакові уподобання у щурів: смак у порівнянні з післяусадочним кондиціонуванням. Physiol Behav. 1994 (56): 2 – 399. [PubMed]
87. Van den Berghe G. Фруктоза: метаболізм і короткочасний вплив на вуглеводні та пуринові метаболічні шляхи. Прогрес у біохімічній фармакології. 1986: 21: 1 – 32. [PubMed]
88. Perheentupa J, Raivio K. Фруктозо-викликана гіперурикемія. Lancet. 1967 (2): 7515 – 528. [PubMed]
89. Cha SH, Вольфганг М, Токутаке Y, Chohnan S, Lane MD. Диференціальні ефекти центральної фруктози і глюкози на гіпоталамічний малонил-КоА і прийом їжі. Proc Natl Acad Sci США. 2008 (105): 44 – 16871. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
90. Lane MD, Cha SH. Вплив глюкози і фруктози на споживання їжі через сигналізацію малоніл-КоА в мозку. Biochem Biophys Res Commun. 2009 (382): 1 – 1. [PubMed]
91. Церква WH, Rappolt G. Обмін метаболізму кавихолінів у морських свинок змінюється за рахунок гальмування пуринового ферменту. Exp Brain Res. 1999 (127): 2 – 147. [PubMed]
92. Barrera CM, Hunter RE, Dunlap WP. Гіперурикемія і рухова активність у розвиваються щурів. Pharmacol Biochem Behav. 1989 (33): 2 – 367. [PubMed]
93. Церква WH, Ward VL. Сечова кислота знижується в речовині nigra при хворобі Паркінсона: вплив на окислення дофаміну. Brain Res Bul. 1994 (33): 4 – 419. [PubMed]
94. Barrera CM, Ruiz ZR, Dunlap WP. Сечова кислота: фактор, що бере участь у симптомах гіперактивності. Біол Психіатрія. 1988 (24): 3 – 344. [PubMed]
95. Девід О, Кларк Дж, Воеллер К. Свинець і гіперактивність. Lancet. 1972 (2): 7783 – 900. [PubMed]
96. Еммерсон Б.Т. Хронічна нефропатія свинцю: діагностичне застосування кальцієвої ЕДТА та асоціація з подагрою. Australas Ann Med. 1963: 12: 310 – 324. [PubMed]
97. Еконг Е.Б., Яар Б.Г., Уівер В.М. Нефротоксичність, пов'язана з свинцем: огляд епідеміологічних доказів. Нирки Int. 2006 (70): 12 – 2074. [PubMed]
98. Stanhope KL, Schwarz JM, Keim NL, et al. Споживання фруктозо-підсолоджених, не підсолоджених глюкозою напоїв збільшує вісцеральний ожиріння і ліпіди і знижує чутливість до інсуліну у людей з надмірною вагою / ожирінням. J Clin Invest. 2009 (119): 5 – 1322. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
99. Teff KL, Grudziak J, Townsend RR, et al. Ендокринні та метаболічні ефекти споживання фруктозо- та глюкозо-підсолоджених напоїв при їжі у чоловіків і жінок з ожирінням: вплив інсулінорезистентності на тригліцеридні реакції плазми. J Clin Endocrinol Metab. 2009 (94): 5 – 1562. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
100. Johnson RJ, Perez-Pozo SE, Sautin YY, et al. Гіпотеза: чи може надмірне споживання фруктози і сечова кислота викликати діабет типу 2? 2009 (30): 1 – 96. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
101. Тефф К.Л., Elliott SS, Tschop M, et al. Харчова фруктоза зменшує циркулюючий інсулін і лептин, послаблює постпрандіальне придушення греліну і підвищує тригліцериди у жінок. J Clin Endocrinol Metab. 2004 (89): 6 – 2963. [PubMed]
102. Shapiro A, Mu W, Roncal C, Cheng KY, Johnson RJ, Scarpace PJ. Індукована фруктозою резистентність до лептину посилює збільшення маси тіла у відповідь на подальше високожирне вигодовування. Фізичне регулювання інтегрованого комп'ютера. 2008 (295): R5 – R1370. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
103. Cortez-Pinto H, Chatham J, Чакко В.П., Арнольд C, Rashid A, Diehl AM. Зміни в гомеостазі АТФ в печінці в безалкогольному стеатогепатиті: експериментальне дослідження. JAMA. 1999 (282): 17 – 1659. [PubMed]
104. Наїр С., Чацко В.П., Арнольд C, Діль А.М. Резерв печінкової АТФ і ефективність поповнення: порівняння між ожиріннями і небіозними нормальними індивідуумами. Am J Gastroenterol. 2003 (98): 2 – 466. [PubMed]
105. Bode JC, Zelder O, Rumpelt HJ, Wittkamp U. Виснаження печінкових аденозинфосфатів і метаболічні ефекти внутрішньовенної інфузії фруктози або сорбіту у людини і у щурів. Eur J Clin Invest. 1973 (3): 5 – 436. [PubMed]
106. Ji H, Graczyk-Milbrandt G, Friedman MI. Метаболічні інгібітори синергічно знижують енергетичний стан печінки і збільшують споживання їжі. Фізичне регулювання інтегрованого комп'ютера. 2000 (278): R6 – R1579. [PubMed]
107. Фрідман М.І., Харріс Р.Б., Джи Х, Рамірес I, Тордофф М.Г. Окислення жирних кислот впливає на споживання їжі шляхом зміни статусу печінкової енергії. Am J Physiol. 1999 (276 pt 4): R2 – R1046. [PubMed]
108. Koch JE, Ji H, Osbakken MD, Friedman MI. Тимчасові відносини між харчовою поведінкою і нуклеотидами печінки аденина у щурів, які отримували 2,5-AM. Am J Physiol. 1998 (274 pt 3): R2 – R610. [PubMed]
109. Purnell JQ, Klopfenstein BA, Stevens AA, et al. Функціональна магнітна резонансна реакція мозку на інфузії глюкози і фруктози у людини. Діабет Обес Метаб. 2011 (13): 3 – 229. [PubMed]
110. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, et al. Вплив модафінілу на транспортери дофаміну і дофаміну у чоловічому мозку людини: клінічні наслідки. JAMA. 2009 (301): 11 – 1148. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
111. Дагер А, Роббінс Т.В. Особистість, наркоманія, дофамін: розуміння хвороби Паркінсона. Нейрон. 2009 (61): 4 – 502. [PubMed]