Volkow ND, Wang GJ, Коллінз SH, Wigal TL, Newcorn JH, Telang F, Фаулер JS, Чжу W, Логан J, Ма Y, Pradhan K, Вонг C, Суонсон JM.
Національний інститут зловживання наркотиками, 6001 Executive Blvd, кімната 5274, MSC 9581, Bethesda, MD 20892, США. [захищено електронною поштою]
Помилка в JAMA. 2009. 7 жовтня; 302 (13): 1420 рік.
абстрактний
КОНТЕКСТ:
Дефіцит уваги / гіперактивність (СДУГ), що характеризується симптомами неуважності та гіперактивності-імпульсивності, є найбільш розповсюдженим дитячим психічним розладом, який часто зберігається у зрілому віці, і все більше доказів дефіциту мотивації винагороди при цьому розладі.
МЕТА:
Оцінити біологічні основи, які могли б лежати в основі дефіциту винагороди / мотивації шляхом відображення ключових компонентів шляху винагороди дофаміну в мозку (mesoaccumbens).
ДИЗАЙН, ВСТАНОВЛЕННЯ ТА УЧАСНИКИ:
Ми використовували позитронно-емісійну томографію для вимірювання допамінових синаптичних маркерів (транспортерів і D (2) / D (3) рецепторів) у немедичних дорослих 53 з ADHD та 44 здоровими контролями між 2001-2009 у Brookhaven National Laboratory.
ОСНОВНІ ЗАХОДИ:
Ми виміряли специфічне зв'язування томографічних радіолігандів з позитронної емісією для транспортерів допаміну (DAT), використовуючи [(11) C] кокаїн і для D (2) / D (3) рецепторів, використовуючи [(11) C] раклоприд, кількісно визначений як потенціал зв'язування (розподіл) об'ємне співвідношення -1).
РЕЗУЛЬТАТИ:
Для обох лігандів статистичне параметричне картографування показало, що специфічне зв’язування було нижчим при СДУГ, ніж у контролях (поріг значущості встановлений при Р <.005) в областях шляху винагороди за дофамін у лівій частині мозку. Аналіз регіонів інтересів підтвердив ці висновки. Середнє значення (95% довірчий інтервал [ДІ] середньої різниці) для DAT у ядрі акумен для контрольних груп становило 0.71 проти 0.63 для тих, хто страждає на СДУГ (95% ДІ, 0.03-0.13, Р =, 004) та в середньому мозку для контрольних становив 0.16 проти 0.09 для хворих на СДУГ (95% ДІ, 0.03-0.12; Р <або = .001); для рецепторів D (2) / D (3) середнє накопичення для контролів становило 2.85 проти 2.68 для тих, хто страждає на СДУГ (95% ДІ, 0.06-0.30, Р =, 004); а в середньому мозку - для контролів 0.28 проти 0.18 для тих, хто страждає на СДУГ (95% ДІ, 0.02-0.17, Р = 01). Аналіз також підтвердив відмінності в лівому хвості: середній DAT для контролів становив 0.66 проти 0.53 для хворих на СДУГ (95% ДІ, 0.04-0.22; P =, 003) та середній D (2) / D (3) для контроль становив 2.80 проти 2.47 для тих, хто страждає на СДУГ (95% ДІ, 0.10-0.56; P =, 005) та різницею D (2) / D (3) в гіпоталамічній області, при контролі середнє значення 0.12 проти 0.05 для пацієнти з СДУГ (95% ДІ, 0.02-0.12; Р =, 004). Оцінки уваги корелювали з D (2) / D (3) у накопичувачах (r = 0.35; 95% ДІ, 0.15-0.52; P = .001), середньому мозку (r = 0.35; 95% ДІ, 0.14-0.52; P = .001), хвостаті (r = 0.32; 95% ДІ, 0.11-0.50; P = .003) та гіпоталамічні (r = 0.31; CI, 0.10-0.49; P = .003) області та з DAT в середній мозок (r = 0.37; 95% ДІ, 0.16-0.53; P <або = .001).
ВИСНОВОК:
Зниження синаптичних маркерів допаміну, пов'язаних з симптомами невміння, було показано в дофаміновому шляху винагороди учасників з СДУГ.
Розлад дефіциту уваги / гіперактивності (СДУГ) характеризується симптомами неуважності, гіперактивності або імпульсивності, які викликають погіршення через когнітивні, поведінкові та міжособистісні області.1 Хоча протягом багатьох років вважалося, що це розлад дитинства і підліткового віку, тепер визнається, що він також відбувається у зрілому віці. Підраховано, що СДВГ впливає на 3% до 5% дорослого населення США,2 що робить його одним з найбільш поширених всіх психічних розладів.
Генетичні та екологічні етіології, які впливають на нейромедіатор дофамін, були запропоновані для СДУГ.3 Генетичні дослідження виявили кілька генів з поліморфізмами, пов'язаними з СДУГ, причому найбільш реплікованими є гени дофаміну 2 (наприклад, DRD4 та DAT 1 гени),3 та екологічні дослідження виявили важливі негенетичні фактори ризику (наприклад, куріння матері під час вагітності та рівні свинцю), які також можуть впливати на дофамінові системи мозку.4 Дані дослідження візуалізації мозку показали, що нейротрансмісія дофаміну в мозку порушена в СДУГ5-9 і що ці дефіцити можуть бути основою основних симптомів неуважності8 і імпульсивність.9
Існує також підвищене усвідомлення того, що пацієнти з СДУГ можуть мати дефіцит винагороди та мотивації.10-12 Хоча цей дефіцит мотивації винагороди, як правило, визначається іншим способом дослідження сакроса, зазвичай характеризується ненормальною зміною поведінки після умов винагороди та покарання. Наприклад, у порівнянні з недіагностованими дітьми, ті з СДУГ не змінюють своєї поведінки перед зміною умов винагороди.13 TМезоаккумбенс допаміновий шлях, який проектується з вентральної тегментальної зони (VTA) в середньому мозку до nucleus accumbens критично залучений до винагороди і мотивації14 і було висунуто гіпотезу, що лежить в основі дефіциту винагороди та мотивації, що спостерігається в СДУГ.11,15 Дійсно, останні дослідження функціональної магнітно-резонансної томографії (fMRI) показали зниження активації nucleus accumbens з обробкою винагороди у учасників з ADHD.16,17 Однак, наскільки нам відомо, жодне дослідження безпосередньо не вимірювало синаптичні дофамінові маркери в зоні аккумбенса осіб з СДУГ.
Виходячи з цього, ми висунули гіпотезу про порушення в дофаміновому шляху мезоаккумбенз (складаються з дофамінових клітин в середньому мозку і їх проекції на акумбенд) у СДУГ. Щоб перевірити цю гіпотезу, ми оцінили допамін D2/D3 наявність рецептора (допамінового постсинаптичного маркера) і DAT (домінановий пресинаптичний маркер) у цих ділянках мозку у дорослих учасників 53 з ADHD (ніколи не лікувалися) і контрольні 44 без ADHD з використанням позитронної емісійної томографії (PET) і11C] раклоприд і [11C] кокаїн (D2/D3 рецептора і DAT радіолігандів відповідно).18,19
МЕТОДИ
Учасниками
Візуалізацію ПЕТ проводили в Національній лабораторії Брукхейвена, а рекрутинг і оцінювання пацієнтів відбувалися в Університеті Дьюка, Медичному центрі Маунт-Сінай і Каліфорнійському університеті в Ірвіні від 2001 – 2009. Схвалення інституційного оглядового комітету було отримано від усіх установ-учасників. Письмова інформована згода була отримана від усіх учасників після того, як дослідження було повністю роз'яснено їм. Учасникам платили за їх участь. Ми вивчали хворих на СДВГ, які не лікувалися 53 (включаючи 20, описані в попередньому звіті про стриатизм DAT і вивільнення дофаміну).6,8) і здорові елементи керування 44. Учасники з СДУГ були набрані з клінічних напрямків на програми СДУГ у кожному закладі.
Щоб мінімізувати незрозумілість від попереднього впливу наркотиків або супутньої патології, учасників виключали, якщо вони мали анамнез вживання наркотиків (крім нікотину) або позитивні результати скринінгу наркотиків із сечею, попереднє або поточне лікування психотропними препаратами (включаючи стимулятори), психічні супутні захворювання діагноз осі I або II, крім СДУГ), неврологічне захворювання, захворювання, які можуть змінити мозкову функцію (тобто серцево-судинні, ендокринологічні, онкологічні чи аутоімунні захворювання), або травма голови із втратою свідомості (> 30 хвилин). Ці суворі критерії виключення сприяли тривалості дослідження (з 2001 по 2009 рр.).
Два клініцисти взяли інтерв'ю у пацієнтів, щоб забезпечити це Діагностичне і статистичне керівництво по психічних розладів(Четверте видання) (DSM-IV) були виконані діагностичні критерії, включаючи присутність принаймні 6 симптомів 9 (з або без 6 гіперактивних або імпульсних симптомів 9), як було встановлено під час напівструктурованого психіатричного інтерв'ю з використанням модифікацій для дорослих. Шкала клінічних глобальних вражень20 використовувався для оцінки повного знецінення. Для діагностики, учасники СДУГ мали принаймні середній рівень тяжкості 4 або більше. Крім того, від історії кожного учасника вимагалися докази того, що деякі симптоми СДУГ почалися ще у віці 7 років. Контроль був набраний з реклами в місцевих газетах і відповідав тим же критеріям виключення, але не критеріям включення для діагностики СДУГ. Контролі були виключені, якщо вони описували симптоми неуважності або гіперактивності, що заважали щоденній діяльності. Таблиця 1 забезпечує демографічні та клінічні характеристики учасників.
Таблиця 1
Клінічні ваги
Команда DSM-IV Елементи СДУГ оцінювали, використовуючи сильні та слабкі сторони шкали СДВГ-симптомів та нормальної поведінки (SWAN), яка використовує позитивну шкалу для симптомів (1 до 3) та негативну шкалу для протилежних симптомів (-1 до - 3) від значно нижчого від середнього до набагато вище середнього.21 Це дозволяє оцінити повний спектр функціонування в доменів 2 СДУГ, визначених як розміри в популяції (тобто, увагу і активність або відбивна здатність), які будуть оцінюватися, а не тяжкість психопатології, пов'язана з наявністю симптомів інерції і гіперактивності. у осіб з СДУГ. Діапазон результатів SWANis-3 до 3. Психометричні властивості шкали рейтингів SWAN перевершують ті, що мають шкалу оцінок важкості симптомів.22 Оцінки на SWAN були завершені на учасниках 46 ADHD та контролі 38 і використовувалися для оцінки кореляції між цими вимірами для всіх учасників та заходів дофаміну PET (Таблиця 1).
Також отримано довгу версію Conners Adult ADHD Rating Scale, яка забезпечує самооцінку тяжкості симптомів СДВГ за шкалою 4 (зовсім не 0; лише невелика кількість, 1; дуже багато, 2; 3). Надано вісім балів (діапазон можливих балів): A, проблеми з неувагою / пам'яттю (0 – 36); B, гіперактивність / неспокій (0 – 36); C, імпульсивність / емоційна лабільність (0 – 36); D, проблеми з самооцінками (0 – 18); E, DSM-IV неуважні симптоми (0 – 27); F, DSM-IV гіперактивно-імпульсивні симптоми (0 – 27); G, DSM-IV загальний симптом (0 – 54); і H, індекс ADHD (0 – 36).23 Ця система рейтингів широко використовується в клінічних і дослідницьких умовах і має добре встановлену факторну структуру, надійність і обґрунтованість (Таблиця 1).24
Сканування ПЕТ
Siemens HR+ використовувався томограф (Siemens / CTIKnoxville, Tennessee; роздільна здатність 4.5 × 4.5 × 4.5 мм повної половини максимуму). Динамічні сканування почалися відразу після ін'єкції 4 до 10 mCi11C] раклоприд (специфічна активність 0.5 – 1.5 Ci / μM в кінці бомбардування) і після ін'єкції 4 до 8 mCi11C] кокаїну (питома активність> 0.53 Ci / мкмоль в кінці бомбардування) і отримували протягом 60 хвилин, як описано раніше.18,19 Артеріальну кров отримували для вимірювання концентрації незмінного [11C] раклоприд18 і [11C] кокаїн19 inplasma. Далі вивчається, [11C] кокаїн був обраний в якості радіоліганда DAT, оскільки його специфічне зв'язування є селективним для DAT (його зв'язування інгібується лікарськими засобами, які блокують DAT, а не препаратами, що блокують норадреналін або транспортери серотоніну)25; він забезпечує відтворювані заходи, коли учасники тестуються в окремих випадках19 і його кінетика ідеальна для кількісного визначення in vivo.26 Більш того, його синтез є дуже надійним, що важливо при проведенні складних багатотракторних досліджень, подібних тим, що виконувалися в цьому дослідженні.
Аналіз зображень і статистики
[11C] раклоприд і11C] зображення кокаїну трансформували в зображення розподілу об'ємного співвідношення, обчислюючи загальний обсяг розподілу в кожному пікселі, а потім розділяючи його на обсяг розподілу в мозочку. Щоб отримати об'єм розподілу, кругові області в півкуль мозочка витягували в площинах 2, розташованих на -28 мм і −36 мм від внутрішньокорупційної площини. Регіони мозочка потім проектували на динамічні скани, щоб отримати концентрації 11 C за часом, які разом з концентрацією незміненого індикатора в плазмі використовували для розрахунку обсягу розподілу в мозочку, використовуючи графічний метод аналізу для оборотних систем.26 BМакс/Kd (об'ємне співвідношення розподілу −1, для якого Kd і BМакс ефективні константи in vivo в присутності ендогенного нейромедіатора і неспецифічне зв'язування) використовували в якості міри D2/D3 доступність рецептора і DAT.26 Співвідношення BМакс/Kd виміряний таким чином називається потенціалом зв'язування, ВРND. Також була виміряна константа перенесення плазми-тканини (K1в стриатуме і мозочку для обох радіолігандів з використанням графічного методу аналізу.26
Статистичне параметричне відображення 27 був використаний для оцінки відмінностей зображень співвідношення розподілу (для обох11C] раклоприд і [11C] зображення кокаїну) між контролем і учасниками з СДУГ без апріорного вибору анатомічних областей головного мозку. З цією метою зображення розподілу об'ємного співвідношення просторово нормалізували за допомогою шаблону Монреальського неврологічного інституту, наданого в пакунку статистичних параметрів 99 (Wellcome Trust Center for Neuroimaging, Лондон, Англія) і згодом згладжене з ізотропним ядром Гануса 16. Незалежні зразки t були проведені тести для порівняння відмінностей між групами. Значення було встановлено на P<.005 (кластер виправлено> 100 вокселів) та статистичні карти були накладені на структурне зображення МРТ.
Значення, виявлене статистичним параметричним відображенням, було підтверджено незалежним аналізом регіонального інтересу з використанням шаблонів бази даних Daelairach Daemon.28 малюнок 1 показує розташування області інтересу, що використовується для цього аналізу. Відмінності в D2/D3 Доступність рецепторів і DAT оцінювали за допомогою незалежних зразків t тести (2 хвостаті).
малюнок 1
Для оцінки взаємозв'язку між DAT і D використовувалися кореляції продукту Пірсона2/D3 рецептори та розміри 2 рейтингу SWAN (увага і активність або відбивна здатність).
Визначення для значних відмінностей для результатів вимірювання1 були такі статистичні параметричні зіставлення для DAT і D2/D3 зображення повинні були бути значними на P<.005 (кластер виправлено> 100 вокселів), а регіональні висновки повинні були підтверджуватися незалежно окресленою областю інтересів2; Порівняння цих коригуючих заходів мали бути значними на P<. 053; кореляційні аналізи повинні були бути значними при P<.006, який був обраний для підтримки загального рівня значущості P<05 базується на корекції Бонферроні для областей 4 і клінічних заходів 2 (увага і активність або відбивна здатність). Статистичний пакет, що використовувався, був Statview, версія 5.0.1 (Abacus Concepts, Берклі, Каліфорнія).
Розрахунок розміру вибірки для цього дослідження базувався на наших попередніх дослідженнях (з меншими розмірами вибірки) на DAT6 і D2/D3 рецептори8 який виявив різницю в хвостаті між групами при розмірі ефекту (співвідношення між середньою різницею і зведеним стандартним відхиленням) між 0.65 і 0.80. Для таких розмірів ефектів, щоб досягти потужності щонайменше 80%, використовуючи незалежні вибірки t тест з рівнем значимості .05 (2 sided), нам потрібно було набрати принаймні 40 учасників у групі. Можливі розміри зразків 53 в ADHD і 44 в контрольних групах дозволили виявити розрахункові середні відмінності з потужністю між 88% і 97% через незалежні зразки. t тест на рівні значимості .05 (2 sided).
РЕЗУЛЬТАТИ
Допамін D2/D3 Рецептори
Аналіз статистичного параметричного відображення11C] розподілу об'ємного співвідношення рацлоприда виявило кластер 1 з більш низьким D2/D3 наявність у учасників СДУГ, ніж контроль у лівій півкулі. У цей кластер включені ділянки головного мозку допамінового шляху - вентрального хвостатого, акумунсового та середнього мозку, а також гіпоталамічної області (малюнок 2 і eTable доступна на http://www.jama.com). Ці результати були підтверджені незалежним оброблюваним регіоном, який також показав відмінності в контролі СДВГ у лівому акумульозі, середньому мозку, хвостаті та в гіпоталамічних областях (Таблиця 2). Не було жодних регіонів, які були б більше у учасників СДУГ, ніж у контролі. На відміну від К1 заходи для11C] раклоприд (транспортування радіоліганда з плазми до тканини) не відрізнявся ні в лівому хвостовику, причому обидві групи мали середнє значення 0.11 (95% довірчий інтервал [CI], −0.01 до 0.006 середня різниця) або в лівій області аккумэнс управління, що мають середнє значення 0.12 проти середнього значення 0.11 для тих, хто має ADHD (95% CI, -0.01 до 0.005).
малюнок 2
Таблиця 2
Транспортери дофаміну
Аналіз статистичного параметричного відображення11C] зображення обсягу розподілу кокаїну виявляє кластер в тому ж місці, що і в [11C] раклопридних зображень. Цей кластер включав ліву вентральну хвостату, акумуляльну, середню і гіпоталамічну області, і в цих регіонах середня доступність DAT була нижчою у учасників ADHD, ніж контрольні (малюнок 2 та eTable). Не було жодних регіонів, які були б більше у учасників СДУГ, ніж у контролі. Незалежно намальована область, що представляє інтерес, підтвердила значно нижчу доступність DAT у лівому акумулює, середньому мозку і хвостаті серед учасників з СДВГ, ніж серед контролів, але скорочення в області лівого гіпоталамусу не були суттєво різними (Таблиця 2). Середнє (95% CI для середньої різниці) K1 заходи для11C] кокаїн не відрізнявся в лівому хвостовику з 0.49 серед контролів проти 0.48 серед тих, хто мав ADHD (95% CI, −0.05 до 0.03), або в лівій області з відповідними відмінностями 0.49 проти 0.51 серед тих, хто має ADHD (95) % CI, -0.02 до 0.07).
Кореляція з симптомами СДВГ Розміри
Розмір уваги (від SWAN) негативно корелював з D2/D3 наявність рецепторів у лівій області (r= 0.35; 95% CI, 0.15 – 0.52; P=. 001), лівий середній мозок (r = 0.35; 95% CI, 0.14 – 0.52; P = . 001), ліва хвостаr = 0.32; 95% CI, 0.11 – 0.50; P=. 003), і ліва гіпоталамічна область (r= 0.31; 95% CI, 0.10 – 0.49; P=. 003) і з наявністю DAT в лівому середньому мозку (r = 0.37; CI, 0.16, 0.53; P<.001; малюнок 3). Оскільки шкала SWAN оцінює симптоми з позитивною шкалою (від 1 до 3) і протилежні симптоми з негативними шкалами (від -1 до -3), негативна кореляція вказує на те, що чим менші показники допаміну, тим більше симптомів неуважності . Жодна з кореляцій з виміром активності або відбивної здатності не була значною.
малюнок 3
ЯК
Tйого дослідження надає докази на користь прогнозованого порушення допамінового шляху мезоаккумбенду в СДУГ. З використанням ПЕТ-зображень нижче D2/D3 наявність рецепторів і DAT у тих, хто має СДВГ, ніж у контрольній групі, було задокументовано у ключових областях мозку 2 для винагороди та мотивації (accumbens та midbrain).29 Це також підтверджує порушення синаптичних маркерів дофаміну в хвостаті у дорослих з СДУГ і надає попередні докази того, що гіпоталамус також може бути уражений.
Нижчий, ніж нормальний D2/D3 наявність рецепторів і DAT в областях accumbens і midbrain підтримує гіпотезу про порушення шляху винагороди дофаміну в ADHD.30 Оскільки вимірювання чутливості до винагород не вимірювалися, ми можемо лише зробити висновок, що порушення в дофаміновому шляху винагороди могло б лежати в основі клінічних доказів аномальних відповідей на винагороду в СДУГ. Дефіцит винагороди в СДУГ характеризується неспроможністю затримати задоволення, порушенням відповіді на частковий графік підкріплення і перевагою невеликих негайних винагород за більші затримки.31 Відповідно до цієї важливої клінічної особливості синдрому СДВГ, нещодавнє дослідження ФМРІ повідомляло про зниження активації вентрального стриатума (де знаходиться ядро accumbens) як для негайної, так і для відстроченої нагороди у дорослих учасників з СДУГ порівняно з контролем.17
У нашому дослідженні D2/D3 Рецепторні заходи в accumbens корелювали з виміром уваги, що могло б вплинути на шлях дофамінової винагороди в симптомах неуважності в СДУГ. Це може дати пояснення того, чому дефіцит уваги у осіб з СДУГ найбільш очевидний у завданнях, які вважаються нудними, повторюваними та нецікавими (тобто завданнями або завданнями, які не є внутрішньо корисними).32 Нарешті, через низьке число допаміну D2/D3 рецептори в ядрі accumbens були пов'язані з більшим ризиком зловживання наркотиками,33 У майбутньому робота повинна визначати, якщо нижча нормальна D2/D3 Наявність рецепторів у регіоні Акумбгенса в СДУГ лежить в основі більш високої уразливості для наркоманії в цій популяції.34
Нижній D2/D3 Доступність рецепторів і DAT у середньому мозку, яка містить більшу частину дофамінових нейронів у мозку, узгоджується з результатами попередніх візуалізаційних досліджень дітей і підлітків з СДУГ, що документують аномалії середнього мозку.5,35 Це може спричинити зниження вивільнення дофаміну у дорослих з СДУГ8 тому, що випалення нейронів дофаміну в середньому мозку відповідає за вивільнення дофаміну в стриатуме. Більш того, негативна кореляція між дофаміновими маркерами в середньому мозку і виміром уваги (DAT і D2 рецептори) припускає, що порушення сигналізації з дофамінових клітин може сприяти вираженню симптомів неуважності в СДУГ.
Нижчий, ніж нормальний D2/D3 Рецептори і наявність DAT в СДУГ в хвостаті також були продемонстровані. Дослідження попередньої візуалізації повідомляли про менші обсяги хвостаті36-40 і функціональний хвостатий під активацією41,42 У учасників СДУГ порівняно з контрольними. Навпаки, результати дослідження DAT в стриатуме (включаючи хворобливі) виявилися непослідовними в дослідженнях учасників із СДУГ проти контролів, деякі дослідження повідомляли про високу,43 інші низькі,6 а інших немає відмінностей.44 Підстави для розбіжностей були викладені ще де6 і може відображати відмінності в радіотрансляторах, використовуваних методах (радіолокатори; PET проти однофотонної емісійної комп'ютерної томографії), відмінності у характеристиках пацієнтів (включаючи попередні історії лікування; супутні захворювання і вік учасників) і розміри вибірки, які варіюються від 6 до 53 (у цьому дослідженні). Ці висновки відрізняються від тих, які були виявлені у підлітків з СДУГ, які показали вищу Д2/D3 наявність рецепторів у лівому стриатумі (включаючи хворобливі), ніж у молодих дорослих, що інтерпретувалося як відображення дефіцитної зайнятості дофаміну цих рецепторів.7 У цих підлітків з СДУГ найбільше зростає стриатична D2/D3 доступність рецепторів спостерігалася у тих пацієнтів, які при народженні мали найнижчі показники мозкового кровотоку, що інтерпретувалося як відображення несприятливих наслідків неонатального розладу на функцію дофамінового мозку.9
Tпопереднє виявлення повідомлялося в цьому документі про більш низький, ніж звичайно, допамін D2/D3 Наявність рецепторів в гіпоталамусній області учасників СДУГ є інтригуючою, оскільки, якщо вона реплікується, вона може гіпотетично забезпечити нейробіологічну основу для високого рівня захворюваності СДУГ з ознаками і симптомами, що свідчать про патологію гіпоталамуса.45 такі як порушення сну,46 надмірна вага або ожиріння,47 аномальні реакції на стрес.48 Множинні ядра гіпоталамусу експресують допамін D2 рецептори49 але обмежена просторова роздільна здатність сканування ПЕТ не дозволяє локалізувати місце, де відбувалися відмінності між групами. Релевантним для ролі гіпоталамуса в СДУГ є асоціація мутації в меланокортин-4-рецепторі (MC4Rген, экспрессированний в декількох ядрах гіпоталамуса, що призводить до ожиріння, з СДУГ.50
Наші висновки про асоціацію мезоаккумбенс дофамінового шляху з симптомами ADHD не мають особливого клінічного значення. Цей шлях відіграє ключову роль у зміцненні-мотивації та в навчанні асоціацій стимулів-винагород.51 і його участь у СДУГ підтримує використання втручань, щоб підвищити чіткість шкільних та робочих завдань для підвищення продуктивності. Показано, що як мотиваційні втручання, так і управління непередбаченими ситуаціями підвищують продуктивність у пацієнтів з СДУГ.52 Показано також, що стимулюючі препарати підвищують чіткість когнітивних завдань (мотивації, інтересу) пропорційно до індукованого лікарським засобом підвищення дофаміну в стриатуме.53
Недоліки
[11В] На заходи раклоприду впливають позаклітинний допамін (чим вище позаклітинний допамін, тим менше зв'язування11C] раклоприд до D2/D3 рецептори), і, отже, низький потенціал зв'язування може відображати низький D2/D3 рівнів рецепторів або підвищеного вивільнення дофаміну.54 Однак останнє малоймовірне, оскільки ми раніше повідомляли, що вивільнення дофаміну в підгрупі наших учасників СДУГ було нижчим, ніж у контрольних групах.8 Також хоча [11C] зв'язування кокаїну з DAT мінімально впливає на конкуренцію з ендогенним дофаміном,55 Доступність DAT відображає не тільки щільність дофамінових терміналів, але і синаптичний тон дофаміну, оскільки DAT підвищує регуляцію, коли синаптичний допамін високий і знижує регуляцію, коли дофамін є низьким.56 Таким чином, низька доступність DAT може відображати меншу кількість терміналів дофаміну або зниження експресії DAT на дофаміновому терміналі.
Відносно низька спорідненість [11C] раклоприд і [11C] кокаїн для своїх мішеней робить їх краще підходять для вимірювання регіонів з високим D2/D3 щільність рецептора або DAT (тобто, хвостатий, путамен і accumbens) і менш чутлива до регіонів з більш низькими рівнями, такими як гіпоталамус і середній мозок. Однак, незважаючи на це обмеження, було показано значні відмінності в останніх областях між контролем і учасниками з СДУГ.
Інше обмеження дослідження полягало в тому, що показники чутливості до винагород не виконувалися. Таким чином, ми можемо лише зробити висновок, що зменшення дофамінових маркерів у регіоні Аккумбенс може бути підставою для дефіциту винагороди, який був зареєстрований у пацієнтів з СДУГ.
Морфологічні МРТ-зображення не були отримані і, таким чином, чи не можна було встановити об'ємні відмінності в стриатуме у осіб з СДУГ, які могли б пояснити ці дані, оскільки об'ємні відмінності в стриатуме були зареєстровані в СДУГ.36-40 Однак, відсутність групових відмінностей у показниках K1 (транспортування радіоізотопа від плазми до тканини) в смугастому тілі, яке також вплинуло б на об'ємні зміни, вказує на те, що ці дані відображають зменшення доступності DAT і D2/D3 рецепторів, а не зменшується вторинні до часткових ефектів обсягу.
Кореляції з коефіцієнтом відбиття або імпульсивністю та дофаміновими заходами PET не були суттєвими, що може свідчити про те, що оцінки були низькими, і, отже, чутливість до спостереження такої кореляції бракувала. Альтернативно, це може відображати залучення лобових областей до імпульсивності,57 які не могли бути виміряні за допомогою поточних радіолігандів ПЕТ; D2/D3 рецептори і рівні DAT в лобових областях дуже низькі.
Хоча значні результати цього дослідження обмежені лівою півкулею, низька статистична потужність, можливо, сприяла відсутності значних ADHD-нормальних відмінностей у правих областях головного мозку. Більше того, оскільки апріорної гіпотези латеральності бракувало і, наскільки нам відомо, в літературі не існує надійних доказів для підтримки латеральності для винагороди, ефекти латеральності слід інтерпретувати як попередні і потребують реплікації.
Це дослідження спочатку не було призначене для оцінки участі гіпоталамічного дофаміну в СДУГ. Таким чином, цей висновок є попереднім і потребує реплікації. Більш того, майбутні дослідження, спрямовані на оцінку патології гіпоталамусу при СДУГ та його потенційне клінічне значення, повинні оцінювати патологію сну і не повинні виключати учасників, що страждають ожирінням, як це було у поточному дослідженні.
На закінчення ці дані показують зниження дофамінових синаптичних маркерів у дофаміновому шляху винагороди середнього мозку і зоні учасників з СДУГ, які були пов'язані з мірками уваги. Вона також надає попередні докази участі гіпоталамусу в СДУГ (нижче нормального D2/D3 наявність рецепторів).
Подяки
Фінансування / підтримка: Це дослідження було проведено в Національній лабораторії Брукхейвена (BNL) і частково було підтримано грантом MH66961-02 з внутрішньої програми досліджень Національних інститутів охорони здоров'я (NIH), Національного інституту психічного здоров'я та підтримки інфраструктури Департаменту Енергія.
Роль спонсора: Фінансові установи не брали участі у розробці та проведенні дослідження; збір, управління, аналіз і інтерпретацію даних; підготовка, перегляд або затвердження рукопису.
Виноски
Внески автора: Доктор Волков мав повний доступ до всіх даних дослідження та брав на себе відповідальність за цілісність даних і точність аналізу даних.
Концепція та дизайн дослідження:Волков, Ван, Вігал, Ньюкорн, Свонсон.
Придбання даних: Ван, Колінс, Вігал, Ньюкорн, Теланг, Фаулер, Прадхан.
Аналіз і інтерпретація даних: Волков, Ван, Колінс, Вігал, Ньюкорн, Чжу, Логан, Ма, Вонг, Свонсон.
Складання рукопису: Волков, Ван, Фаулер.
Критичний перегляд рукопису щодо важливого інтелектуального змісту: Волков, Ван, Колінс, Вігал, Ньюкорн, Теланг, Чжу, Логан, Ма, Прадхан, Вонг, Свонсон.
Статистичний аналіз: Чжу, Вонг, Свонсон.
Отримане фінансування: Волков, Ван, Ньюкорн.
Адміністративна, технічна або матеріальна підтримка: Ван, Колінс, Вігал, Теланг, Фаулер, Ма, Свонсон.
Навчальний нагляд: Ван, Колінс, Вігал, Фаулер.
Фінансові розкриття: Доктор Коллінс повідомив, що отримує підтримку досліджень, консультаційні послуги, або обидва з наступних джерел: фармацевтична компанія Addrenex, фармацевтична компанія Otsuka, фармацевтична продукція Shire, NIDA, NIMH, NINDS, NIEHS, EPA. Доктор Ньюкорн повідомив, що отримав підтримку від дослідників Eli Lilly і Ortho-McNeil Janssen, виконує функції консультанта, радника, або як для Astra Zeneca, BioBehavioral Diagnostics, Eli Lilly, Novartis, Ortho-McNeil Janssen, і Shire і як спікер для Ortho-McNeil Janssen. Доктор Суонсон повідомила, що отримала підтримку від Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Janssen і McNeil; був членом консультативних рад Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, McNeil і Eli Lilly; працював на спікерах Alza, Shire, Novartis, Cellthech, UCB, Cephalon, CIBA, Janssen і McNeil; Консультував з Alza, Richwood, Shire, Clegene, Novarits, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Jansen, McNeil та Eli Lilly. Доктор Вігал повідомив, що отримав підтримку від Елі Ліллі, МакНейла, Новартіса і Шире. Жодного іншого розкриття фінансових даних не повідомлялося.
Додаткова інформація: Команда eTable доступна на http://www.jama.com.
Додаткові внески: Ми дякуємо наступним співробітникам BNL: Дональд Уорнер для операцій з ПЕТ; David Schlyer та Michael Schueller для циклотронних операцій; Поліна Картер, Міллард Джейн і Барбара Хаббард для догляду за хворими; Payton King для плазмового аналізу; і Lisa Muench, Youwen Xu, і Colleen Shea для приготування радіоактивних проби; і Karen Appelskog-Torres для координації протоколу. Ми також дякуємо співробітникам герцога Джозефу Англійському та Аллану Крисману за набір і оцінку учасників; і співробітник NIH Лінда Томас за допомогу редактора. Ми також дякуємо людям, які добровільно взялися за ці дослідження. Ніхто з авторів або осіб, які їх визнали, не отримав компенсації за свої внески, крім їхніх зарплат.
;