Зміни в зв'язуванні D2-рецепторів дофаміну пов'язані зі зменшенням симптомів після психотерапії при соціальному тривожному розладі (2012)

Зразок цитирования: Трансплайнова психіатрія (2012) 2, e120; doi: 10.1038 / tp.2012.40

С Червенка¹, Е Гедман^1,2, Y Ікома^1,3, Д Раду Джурфельдт¹, C Rück¹, С Халдін¹ і N Lindefors¹

¹Відділ клінічної неврології, відділ психіатрії, Каролінський інститут, Стокгольм, Швеція
²Кафедра клінічної нейрології, Центр інтегративної медицини Ошера та відділ психології, Інститут Каролінської, Стокгольм, Швеція
³Центр молекулярної томографії, Національний інститут радіологічних наук, Чіба, Японія

Листування: д-р С Червенка, відділення клінічної нейрології, відділення психіатрії, Каролінська інститут, Каролінська університетська лікарня Сольна, будівля R5, 171 76 Стокгольм, Швеція. Електронна пошта: [захищено електронною поштою]

Отримано 19 березня 2012 р .; Прийнято 10 квітня 2012 року

абстрактний

Запропоновано, що система дофаміну відіграє певну роль при соціальному тривожному розладі (САД), частково заснованому на дослідженнях молекулярної томографії, що показують знижений рівень стриатальних дофамінергічних маркерів у пацієнтів порівняно з контрольними суб'єктами. Однак дофамінову систему не досліджували в лобових і лімбічних областях мозку, запропонованих бути центральними в патофізіології САД. У цьому дослідженні ми висунули гіпотезу про те, що рівні екстрастріального дофаміну D2-рецептора (D2-R), виміряні за допомогою позитронно-емісійної томографії (ПЕТ), спрогнозують зменшення симптомів після терапії когнітивної поведінки (ТПВ). Дев'ять хворих на САД обстежували за допомогою ПЕТ високої роздільної здатності та радіоліганду антагоніста D2-R з високою афінністю [¹¹C]FLB 457, до та після 15 тижнів CBT. Рівень симптомів оцінювали за допомогою підкласу тривожності за шкалою соціальної тривожності Лібовіца (LSAS)_anx). Після після лікування спостерігалося статистично значуще зменшення симптомів тривоги в соціальній сфері (P<0.005). Використовуючи аналіз повторних вимірів коваріації, значущих ефектів для часу та часу × LSAS_anx зміна потенціалу зв'язування D2-R (ВР)_ND) були показані (P<0.05). У подальшому аналізі по регіонах негативні кореляційні зв'язки між зміною D2-R АТ_ND та LSAS_anx виявлено зміни для медіальної префронтальної кори та гіпокампу (P Це перше дослідження, яке повідомило про прямий зв’язок між зміною симптомів після психологічного лікування та маркером нейромедіації мозку. Використовуючи внутрішньоіндивідуальну схему порівняння, дослідження підтримує роль дофамінової системи в кортикальних та лімбічних областях мозку в патофізіології ЮАС.

Вступ

Система дофаміну бере участь у соціальній поведінці, навчанні та емоційній регуляції, прогнозуючи роль у патофізіології соціального тривожного розладу (САД). Дослідження молекулярної томографії забезпечили попередню підтримку цієї гіпотези, показавши знижений рівень стриатальних дофамінергічних маркерів як до, так і післясинаптично у пацієнтів порівняно з контрольними.^{1, 2, 3} Однак негативних результатів також не було.⁴ Можливим поясненням цієї невідповідності може бути те, що жодне з проведених до цього часу досліджень не досліджувало дофамінову систему в лімбічних або префронтальних областях мозку, які виявили, що вони беруть участь у СІД на основі досліджень активації мозку (огляд див. У списку див. 5). Частково це пояснюється методологічними обмеженнями, оскільки радіоліганди позитронно-емісійної томографії (PET) першого покоління D2-рецептора (D2-R), такі як [¹¹C] раклоприд не має достатньої спорідненості до вимірювань у позастрастних ділянках мозку низької щільності.

ПЕТ-дослідження показали помітну міжособисту мінливість рівнів дофамінергічних маркерів у здорових суб'єктів контролю.⁶ Це є недоліком у дослідженнях, де пацієнтів та контрольних осіб порівнюють, оскільки потрібні великі розміри вибірки для виявлення невеликих відмінностей. Крім того, групові відмінності в рівнях біомаркерів безпосередньо не визначають причинно-наслідкових зв’язків із симптомами захворювання. Експериментальна конструкція, де біологічний маркер спостерігається як функція зміни стану хвороби, може вважатися більш потужною стратегією в цьому відношенні. У психіатрії розробка ефективних форм психотерапії пропонує унікальну можливість покращити симптоми без прямого втручання в біохімію мозку. Що стосується САД, когнітивна поведінкова терапія (ТГТ) призводить до клінічного поліпшення до 75% пацієнтів.^{7, 8}

Хоча декілька досліджень досліджували вплив психотерапії на активацію мозку, оцінену за допомогою ПЕТ та функціональної магнітно-резонансної томографії (МРТ), повідомлень про зміни в нейротрансмісії мало. У підгрупі пацієнтів з депресією було продемонстровано посилене зв’язування з транспортером серотоніну в середньому мозку після 12 місяців психодинамічної терапії. Зміни в рівнях транспортера дофаміну не виявлено.⁹ У подальшому дослідженні з використанням ПЕТ та [¹¹C] WAY-100635, 5HT_1aПоказано, що зв'язування рецепторів збільшується у пацієнтів з великим депресивним розладом після короткої психодинамічної психотерапії.¹⁰ Однак в жодному з цих досліджень не може бути виявлена залежність між зміною рівня біомаркерів та поліпшенням симптомів. Нарешті, в недавньому дослідженні у пацієнтів з депресією не було виявлено жодного ефекту психодинамічної психотерапії на зв'язування дофаміну D2-R у стриатумі.¹¹ На сьогодні жодне дослідження не вивчало вплив ЦБТ на маркери нейромедіації мозку. Оскільки КТТ є інтенсивним лікуванням з наголосом на повторному впливі бояться подразників з метою зниження рівня тривожності (наприклад, див. Посилання 12), ця форма психотерапії може стати більш перспективним місцем виявлення нейробіологічних корелятів зі зміною симптомів.

У цьому дослідженні головна мета полягала в дослідженні ролі дофамінової системи в САД за допомогою інтердивідуальної моделі порівняння шляхом вивчення взаємозв'язку між зміною рівня симптомів після ТГС та зміною зв'язування дофаміну D2-R. Ми прогнозували, що потенціал зв’язування збільшується (ВР)_ND) буде пов'язано саме зі зниженням рівня тривожності в соціальних ситуаціях. Дослідження проводили за допомогою радіоліганду антагоніста D2-R з високою афінністю [¹¹C] FLB 457,¹³ що дозволяє проводити вимірювання в позашлубкових областях мозку, що представляють особливий інтерес для САД, та обстеження проводили на дослідницькій томографічній системі високого дозволу для підвищення анатомічної точності.¹⁴

Перейти до:

Матеріали та методи

Тематика

Дев'ять пацієнтів із ССЗ були набрані з дослідження, в якому порівнювали ТГС, що застосовувався через Інтернет, порівняно з груповою терапією, про результати якої повідомляли в інших місцях.¹⁵ У рамках дослідження про лікування всі суб'єкти були опитані старшим психіатром, і було встановлено, що вони відповідають критеріям DSM IV для САД¹⁶ з використанням Структурованого клінічного інтерв'ю для розладів осі I DSM-IV. Супутню захворюваність, включаючи наркоманію та зловживання, оцінювали за допомогою Міні-міжнародного невропсихіатричного інтерв'ю.¹⁷ Після включення до ПЕТ дослідження пацієнтів рандомізовували на лікування або у груповому форматі, або на лікування через Інтернет. Суб'єкти були здоровими, як було визначено фізикальним обстеженням та звичайними дослідженнями крові, а також МРТ головного мозку. Три суб'єкти раніше лікували інгібіторами зворотного захоплення серотоніну або серотоніну та норадреналіну, проте жоден не отримував фармакологічного лікування ЮАД протягом 2 місяців, що передували дослідженню. Ніхто не був споживачів нікотину. Один пацієнт виконував критерії одночасного панічного розладу з агорафобією, інакше коморбідності не було. Додаткову характеристику теми див Таблиця 1. Дослідження було схвалено Регіональною комісією з оцінки етики, а також Комітетом з радіаційної безпеки в лікарні Каролінська, Стокгольм. Суб'єкти були включені лише після надання письмової згоди на письмовій основі.

Таблиця 1

Демографія пацієнтів

Оцінки симптомів

При включенні до дослідження та після лікування пацієнтів оцінювали за шкалою соціального занепокоєння Лібовіца (LSAS).¹⁸ Версія саморейтингу тієї самої шкали (LSAS-SR)¹⁹ було завершено через Інтернет безпосередньо до та після лікування. LSAS складається з двох підрозрядів, одна вимірює тривожність у різних ситуаціях (LSAS)_anx) та інша оцінка ступеня уникнення у тих самих ситуаціях (LSAS_{уникнути}). Оскільки ми гіпотезували, що зв'язування D2-R буде пов'язане насамперед із рівнями тривожності, LSAS_anx була змінною результатів основного інтересу. У кількох випадках час між клінічним рейтингом та обстеженням ПЕТ було продовжено до кількох місяців, а в деяких випадках рейтинг проводили різні психіатри до та після лікування. Тому в аналіз були включені лише оцінки LSAS-SR. PET1 проводили в середньому за 13 ± 14 (середнє ± sd) днів до оцінок перед обробкою, а час між показниками після лікування та PET 2 становив 17 ± 15 днів.

лікування

Три пацієнти отримували когнітивно-поведінкову групову терапію¹² і шість пацієнтів, що базуються на ІТТ на базі Інтернету.²⁰ Тривалість лікування становила 15 тижнів в обох умовах. Лікування, що застосовувалося в дослідженні, в обох форматах доставки, дотримувалося моделі CBT, підкреслюючи важливість уникнення поведінки та поведінки безпеки, а також неправильних інтерпретацій соціальних подій та внутрішнього фокусу як підтримуючих факторів ССЗ.^{21, 22} Теоретична основа та запропоновані механізми були однаковими, і основним висновком із дослідження лікування, з якого був набраний даний зразок, було те, що Інтернет-терапія, що базується на Інтернет, та груповий ТГТ дають еквівалентні ефекти лікування.¹⁵ Середня кількість завершених сеансів або модулів для обох форматів доставки становила 13 з 15 (середнє = 11.5; sd = 3.5). Усі учасники були піддані впливу основних компонентів лікування.

МР обстеження

У рамках процесу включення всі пацієнти провели обстеження МРТ, зважене T1 та T2, використовуючи сканер сигналізації 1.5T GE (Мілуокі, штат Вірджинія, США). Зображення T2 було обстежено на предмет макроскопічної патології, а зображення T1 було використано для подальшого аналізу зображень.

Радіохімія

Радіоліганд [¹¹C] FLB457 являє собою заміщений бензамід із спорідненістю до 0.02нмольl^-1 для рецепторів дофаміну D2 та D3 в пробірці, що значно вище, ніж у [¹¹C] раклоприд (1 – 2)нмольl^-1).¹³ Ця характеристика дозволяє дослідити позашлункові ділянки мозку, де щільність D2-R низька. [¹¹C] FLB457 синтезували, як описано раніше.²³ Введена доза для PET1 і PET2 становила 468 ± 16 і 465 ± 19MBq відповідно. З технічних причин інформація про питому активність та загальну введену масу була втрачена за один PET1 та один PET2 відповідно. Для решти обстежень середня питома активність становила 1436 ± 2348 та 658 ± 583GBqмкмоль^-1 для PET1 і PET2, а маса введеного FLB 457 становила 0.41 ± 0.3 і 0.58 ± 0.6мкг відповідно. Введена доза, питома активність та маса не відрізнялися між до- та після лікування (P> 0.5, парний t-тест), і що важливо, не було кореляції між введеною масою та будь-якою АД_ND або зміна симптомів.

ПЕТ-обстеження

ПЕТ-обстеження проводили на томографічній системі високої роздільної здатності (Siemens Molecular Imaging, Knoxville, TN, США). Перед першим ПЕТ-дослідженням було виготовлено гіпсовий шолом для кожного суб'єкта індивідуально для зменшення руху голови під час вимірювань. Час між PET1 і PET2 становило 146 ± 23 днів. Середній час для ін'єкції становив 12: 24 для PET 1 і 11: 53 для PET2. Перед випромінюванням було проведено сканування передачі 5-хв для корекції ослаблення та розсіювання. [¹¹C] FLB 457 вводили в антекубітальну вену як болюсну дозу і вимірювали радіоактивність для 87хв. Для двох суб'єктів друге обстеження було перервано між 910 та 1416s і 3361 і 3623s відповідно. Ці інтервали були виключені з наступного кінетичного аналізу. Зображення реконструювали за допомогою звичайної тривимірної впорядкованої підмножини максимізації очікування, включаючи алгоритм функції розподілу точок, отримуючи в площинному дозволі 1.5мм в половині максимуму в центрі поля огляду.¹⁴

Аналіз зображень

Зображення ПЕТ було виправлено для переміщення голови за допомогою процедури перестановки кадрів за кадром,²⁴ кожен кадр зображення служить посиланням на наступне. Зображення T1 MR були вирівняні до передньої комісації - задньої площини комісації. Регіони, що цікавлять (ROI), були визначені вручну на МРТ для кожного предмета окремо, використовуючи програмне забезпечення Human Brain Atlas²⁵ (малюнок 1). Вибраними регіонами були мигдалина, гіпокамп та префронтальні кортики, виходячи із запропонованої ними ролі в САД,⁵ та рентабельність інвестицій визначали за допомогою раніше опублікованих вказівок.^{26, 27} Префронтальна кора поділялася на дорсолатеральну, медіальну та орбітофронтальну області.²⁷ Стрияльні регіони не оцінювались як висока спорідненість [¹¹C] FLB 457 не забезпечує рівноваги в рамках експерименту з ПЕТ, тим самим запобігаючи значущим обчисленням зв'язування радіоліганду.²⁸ МРТ сегментували на сіру речовину, білу речовину та спинномозкову рідину та ядро реєстрували для кожного з двох зображень ПЕТ за допомогою SPM5. Отримані параметри перетворення використовувались для подальшого застосування ROI на динамічних ПЕТ-зображеннях для генерування кривих активності часу (TAC). Для лобових кіркових областей до ROI були включені лише вокселі, що належать до сегмента сірої речовини. Також для цих регіонів було застосовано часткову корекцію ефекту гучності за допомогою методу Мельцера, щоб уникнути розмазування ефектів сусідніх вокселів CSF.²⁹ Обробку зображень проводили на SPM5, що працює на Matlab R2007b (MathWorks, Natick, MA, США).

малюнок 1

(a-c) Магнітно-резонансні зображення з областями інтересів для мигдалини (червоний), гіпокампу (жовтий), дорсолатеральної префронтальної кори (блакитний), медіальної префронтальної кори (синій) та орбітофронтальної кори (зелений). (d-f) Підсумовані зображення [¹¹C] FLB (докладніше…)

BP_ND обчислювали з TAC, використовуючи спрощену модель еталонної тканини (SRTM), з мозочком як еталон. У цьому контексті ВР_ND являє собою відношення в рівновазі специфічно пов'язаного радіоліганду до співвідношення незамінного радіоліганду в тканині.³⁰ СРТМ раніше було затверджено для [¹¹C] FLB 457.²⁸ Оскільки у нас не було гіпотези щодо побічних відмінностей щодо участі дофамінергічної нейротрансмісії в САД, АД_ND для всіх регіонів було розраховано з використанням просторових усереднених TAC для правої та лівої сторін з метою покращення статистики TAC.

Статистичний аналіз

Зміни у балах LSAS та D2-R BP_ND оцінювали за допомогою парних t-тест. Асоціації між D2-R BP_ND та бали LSAS за базовою лінією розраховували за допомогою часткових кореляцій, контролюючи вік. Зв'язок між змінами регіонального зв'язування D2-R і змінами LSAS_anx Оцінки оцінювали за допомогою повторного аналізу показників коваріації з часом та регіоном як суб'єктними факторами та LSAS_anx відсоток зміни як коваріат. Вторинні аналізи проводили на LSAS_{уникнути} і дві підшкали разом. Згодом коефіцієнти кореляції були обчислені між відсотковою зміною D2 ВР_ND і відсоткові зміни в LSAS_anx балів. В ретроспективному Аналіз, люди розділилися на респондентів (50% зменшення симптомів) та невідповідачів та групові відмінності в зміні АД_ND Значення досліджували за допомогою однобічного аналізу дисперсії. Для всіх тестів результати були визнані значущими при P<0.05. Статистичний аналіз проводили за допомогою PASW 18 (SPSS, Чикаго, Іллінойс, США).

Перейти до:

результати

Зміни рівня соціального занепокоєння та показника D2-R_ND

Усі пацієнти покращилися після лікування, і зміна загальних балів за LSAS, а також підшкали тривоги та уникнення були статистично значущими (Таблиця 2). Не було різниці у зміні ЛСАС між пацієнтами, які отримували групову терапію, та пацієнтами, які лікувались через Інтернет, або на всю шкалу, або на підшкали (P> 0.74). Під час лікування чотири (44%) учасника більше не відповідали діагностичним критеріям САД. На груповому рівні різниця в D2-R-зв'язуючому попередньому та післялікування не досягла статистичної значущості для жодного з регіонів, як оцінювали за допомогою пар t-тест (Таблиця 2). Однак напрямок та ступінь змін показали значну міжособистісну мінливість, що дозволило обчислити змістовні кореляції зі зміною симптомів.

Таблиця 2

Потенціал-зв'язуючий D2-рецептор та симптом оцінюють перед- та після лікування

Асоціації між D2-R BP_ND зміни і соціальна тривога змінюються

У повторному аналізі коваріації вимірювань були показані значні наслідки зміни часу та часу × показник симптомів для LSAS_anx (F = 7.61, P= 0.028 і F = 7.77, P= 0.027). У подальшому аналізі по регіонах негативні кореляції між зміною D2-R BP_ND та LSAS_anx зміни були показані для дорсолатеральної префронтальної кори (r= −0.78, P= 0.013), медіальна префронтальна кора (r= −0.82, P= 0.007), а також для гіпокампу (r= −0.81, P= 0.008; малюнок 2). Кореляції в медіальній префронтальній корі та гіпокампі пережили корекцію Бонферроні (скоригована P-значення <0.01). У цих регіонах особи, які відповідали на відповідь, продемонстрували збільшення кількості зв'язуючих (5.0% та 9.5%, відповідно, n= 4), тоді як серед невідповідачів середнє показало зменшення (−8.6% та −8.3%, n= 5). Незважаючи на небагато людей у кожній групі, ця різниця була суттєвою для MFC (P= 0.003) та рівень тенденції, важливий для гіпокампу (P= 0.097). Не було суттєвого впливу зміни часу або часу × симптомів на підшкал уникнення. Ця різниця ефектів між підрозділами також відображалася в тому, що при поєднанні двох шкал як коваріантних, ефекти на рівні тренду спостерігалися протягом часу (F = 3.93, P= 0.088) і термін взаємодії за час × зміни (F = 3.74, P= 0.095).

малюнок 2

Розсіювачі, що вказують на зв’язок між зміною показників тривожності за шкалою тривоги Лібовіц (LSAS) та потенціалом зв'язування дофаміну D2 (BP) у дорсолатеральній префронтальній корі (DLPFC), медіальній префронтальній корі (MFC) та гіппокампі (HIP). (докладніше…)

Кореляції перед та після лікування між D2-R BP_ND і соціальна тривога

Не було кореляції між D2-R BP_ND та LSAS_anx або LSAS_{уникнути} зазначає попереднє або після лікування після контролю за віком.

Перейти до:

Обговорення

У цьому дослідженні ми оцінили роль екстрастриальної дофамінової системи в САД, дослідивши зміни в зв'язуванні дофаміну D2-R як функцію зміни симптомів після СГТ. Важливо, що метою цього дослідження було не вивчити наслідки психологічного лікування на зв'язування D2-R у САД, оскільки це спричинило б за собою використання контрольної умови. Натомість, ТГВ використовували як інструмент для зміни стану хвороби немедикаментозно. Отже, асоціація між зміною показників симптомів та зміною зв'язування рецепторів була головним результатом, а не зміною до- та після лікування на груповому рівні. Відповідно, тоді як середня різниця між PET1 та PET2 знаходилася в межах змінності тестового повторного тестування, показаної раніше для [¹¹C] FLB 457,³¹ міжіндивідуальна мінливість змін була достатньою для кореляційного аналізу. Використовуючи аналогічну конструкцію, нещодавно показано, що зміни в зв'язуванні D1-рецепторів пов'язані з покращенням працездатності пам’яті після тренування робочої пам’яті,³² і ми зараз вперше демонструємо прямий зв’язок між зменшенням симптомів після психотерапії та зміною маркера нейромедіації мозку.

Роль системи дофаміну в соціальній поведінці була продемонстрована як у дослідженнях на тваринах, так і в дослідженнях на людях. Дослідження молекулярних зображень показали негативну кореляцію між смугастими маркерами ДА та відмежованістю особистості, а також різними заходами соціальної відповідності та низького соціального статусу.^{33, 34, 35, 36, 37, 38, 39} Нещодавно ми розширили цю лінію досліджень, продемонструвавши взаємозв'язок між соціальною бажаністю та зв'язуванням D2-R у медіальній скроневій частці, виміряну за допомогою [¹¹C] FLB 457.⁴⁰ У міжособистісній галузі ці риси особистості можна розглядати, щоб вони свідчили про соціальне підпорядкування на відміну від соціального домінування,⁴⁰ і результати, таким чином, є дзеркальним дослідженням на гризунів та приматів, які не належать людині, де дофамінергічна нейротрансмісія була пов'язана з виміром поведінки, що підлягає домінуванню.^{41, 42, 43, 44} Особливий інтерес викликає дослідження Моргана та інші,⁴⁴ де було показано, що зв'язування D2-R у мавп змінюється як функція ієрархічного рангу, коли тварини переходили від індивідуального до соціального житла. Спостереження за взаємозв'язком між зміною зв'язування D2-R та симптомами соціальної тривожності є узгодженим з цими напрямами досліджень і може розглядатися як підтримка запропонованого зв’язку між домінуючо-покірним виміром міжособистісної поведінки та ССЗ.⁴⁵ Кореляція не була суттєвою для LSAS_{уникнути}, що може бути пояснено більш неоднорідною природою поведінки, що уникає. Наприклад, не передбачається, що зменшене уникнення з дотриманням безпечної поведінки призведе до меншої тривоги.²¹

Дослідження SPECT раніше показали знижене зв'язування дофаміну D2-R у стриатумі у пацієнтів 10 із САД, а також у зразку 7 із супутнім ОКР порівняно з контрольними.^{1, 2} Що стосується пресинаптичної сторони, у пацієнтів 11 було продемонстровано нижнє зв'язування транспортера дофаміну.³ У недавньому дослідженні з використанням ПЕТ не було виявлено різниці в доступності D2-R, ні в початковій, ні після випробування амфетаміну, і також не було різниці в зв'язуванні з транспортером дофаміну (n= 15, 12 і 12 відповідно).⁴ Однак жодне з цих досліджень не оцінювало дофамінові рецептори в позашлубкових областях мозку.

У дослідженнях активізації мозку одним з найбільш повторюваних результатів є посилення активації мигдалини у відповідь на страхітливі соціальні стимули^{46, 47, 48} але, зокрема, повідомлялося про негативні результати.^{49, 50} Інші регіони, що демонструють змінену активацію ССД, включають гіпокампа та префронтальні кортики.^{5, 46, 47, 51, 52, 53} Для медіальної префронтальної кори роль спеціально для моніторингу соціальної оцінки була показана у пацієнтів із ССЗ^{51, 52} і цей регіон також пов'язаний з вимиранням страху.^{54, 55} Показано, що дофамінергічна передача в гіпокампі бере участь у функції пам'яті в дослідженнях на тваринах, а також у дослідженнях молекулярної томографії.^{56, 57, 58, 59} У сукупності, теперішні висновки про співвідношення між дофамінергічною функцією в гіпокампі та префронтальних кіркових областях можуть бути пов'язані з роллю цих регіонів у навчанні та соціальній оцінці.

Основним обмеженням цього дослідження є невеликий розмір вибірки. Хоча загалом пацієнтів із 126 було включено до дослідження,¹⁵ для цього дослідження ми застосували більш суворі критерії включення, щоб уникнути незрозумілих наслідків щодо наявності D2-R, наприклад, за допомогою супутнього фармакологічного лікування або нікотину. Крім того, деякі пацієнти були втрачені через часові обмеження. По-друге, ми не можемо визначити, чи змінилися ВР_ND пов'язані зі зміною щільності рецепторів або очевидною спорідненістю, оскільки ці параметри не можуть бути роз'єднані на основі одного вимірювання ПЕТ.³⁰ Серед факторів, що впливають на очевидну спорідненість, показано, що рівень ендогенного дофаміну впливає [¹¹C] зв'язування FLB 457,^{60, 61, 62} однак інші дослідження були негативними.^{63, 64} У гризунів, де рівні нейромедіаторів доступніші, спостерігається підвищене вивільнення DA у відповідь на стресові подразники.^{65, 66} Хоча дослідження, що використовують кілька ПЕТ-іспитів з різною специфікою діяльності [¹¹C] FLB 457 показали, що щільність рецепторів припадає на більшу частину дисперсії ВР_ND,⁶⁷ не можна виключати, що різниці в рівнях ендогенного дофаміну можуть частково пояснювати спостережувані асоціації, наприклад, що відображають більш високу реактивність ДА під час процедури обстеження у пацієнтів із меншим покращенням після лікування.

На закінчення, результати цього попереднього дослідження свідчать про те, що пластичні зміни в дофаміновій системі можуть лежати в основі зменшення тривожних симптомів у пацієнтів із ССД після лікування СТТ. Дослідження підтримує роль системи дофаміну в САД і показує, що внутрішньоособистісні порівняння можуть бути перспективним підходом у визначенні біомаркерів мозку для психіатричних розладів.

Перейти до:

Подяки

Дослідження підтримали Söderström Königska Stiftelsen, Національна рада з питань охорони здоров'я та добробуту, Рада графства Стокгольма та Psykiatrifonden. Співробітники Каролінського ПЕТ-центру та відділення психіатрії в Інтернеті в лікарні Каділінської університетської лікарні Хаддінге вдячні.

Перейти до:

примітки

Автори не оголошують конфлікту інтересів.

Перейти до:

посилання

Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Lin SH, Laruelle M. Низький потенціал зв'язування рецепторів дофаміну D (2) в соціальній фобії. Am J Psychiatry. 2000;157: 457-459. [PubMed]
Schneier FR, Martinez D, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Simpson HB, Liebowitz MR та ін. Наявність рецепторів стриатального дофаміну D (2) в OCD з і без коморбідного соціального тривожного розладу: попередні результати. Пригнічуйте тривогу. 2008;25: 1-7. [PubMed]
Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E. Густота місця повторного захоплення допаміну у пацієнтів із соціальною фобією. Am J Psychiatry. 1997;154: 239-242. [PubMed]
Schneier FR, Abi-Dargham A, Martinez D, Slifstein M, Hwang DR, MR Liebowitz та ін. Транспортери дофаміну, D2-рецептори та вивільнення дофаміну при генералізованому соціальному тривожному розладі. Пригнічуйте тривогу. 2009;26: 411-418. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Freitas-Ferrari MC, Hallak JEC, Trzesniak C, Filho AS, JP Machado-de-Sousa JP, Chagas MHN та ін. Нейровізуалізація соціального тривожного розладу: систематичний огляд літератури. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010;34: 565-580. [PubMed]
Farde L, Hall H, Pauli S, Halldin C. Варіабельність щільності та спорідненості D2-дофамінових рецепторів: дослідження ПЕТ з раклопридом [11C] у людини. Синапс. 1995;20: 200-208. [PubMed]
Fedoroff IC, Taylor S. Психологічні та фармакологічні методи лікування соціальної фобії: метааналіз. J Clin Psychopharmacol. 2001;21: 311-324. [PubMed]
Jørstad-Stein EC, Heimberg RG. Соціальна фобія: оновлення щодо лікування. Психіатр Клін Північна Ам. 2009;32: 641-663. [PubMed]
Лехто С.М., Толумун Т, Йоенсуу М, Саарінен П.І., Валконен-Корхонен М, Ваннінен Р та ін. Зміни в доступності транспортерів серотоніну середнього мозку у атипово депресивних суб'єктів після року психотерапії. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32: 229-237. [PubMed]
Karlsson H, Hirvonen J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen JK та ін. Дослідницький лист: Психотерапія збільшує рецептори серотоніну 5-HT1A в мозку у пацієнтів з головним депресивним розладом. Психол Мед. 2010;40: 523-528. [PubMed]
Hirvonen J, Hietala J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen J та ін. Вплив лікування антидепресантами та психотерапії на смугасті та таламічні дофамінові рецептори D2 / 3 при основних депресивних розладах, вивчених за допомогою [11C] раклоприду ПЕТ. J Psychopharmacol. 2010;25: 1329-1336. [PubMed]
Хаймберг Р.Г., Бекер РЕ. Когнітивно-поведінкова групова терапія соціальної фобії: основні механізми та клінічні стратегії. Гілфорд Прес: Нью-Йорк; 2002.
Halldin C, Farde L, Hogberg T, Mohell N, Hall H, Suhara T та ін. Carbon-11-FLB 457: радіоліганд для екстрастрітальних D2 рецепторів дофаміну. J Nucl Med. 1995;36: 1275-1281. [PubMed]
Varrone A, Sjoholm N, Eriksson L, Gulyas B, Halldin C, Farde L. Поліпшення кількісного визначення PET за допомогою реконструкції точкових функцій 3D-OP-OSEM за допомогою реконструкції функції HRRT. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: 1639-1650. [PubMed]
Гедман Е, Андерссон Г, Литоссон Б, Андерссон Е, Рюк С, Мертберг Е та ін. Інтернет-терапія когнітивної поведінки проти когнітивно-поведінкової групи. Терапія соціального тривожного розладу: рандомізоване випробування з контрольованою неповноцінністю. PLoS ONE. 2011;6: E18001. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
APA Діагностичний та статистичний посібник психічних розладів: DSM-IV-TR. Американський психіатричний паб: Вашингтон, округ Колумбія; 2000.
Шихан Д.В., Лекруб'є Y, Шейхан К.Х., Аморім П, Янаўс Дж., Вейлер Е та ін. Міні-міжнародне нейропсихіатричне інтерв'ю (MINI): розробка та затвердження структурованого діагностичного психіатричного інтерв'ю для DSM-IV та ICD-10 J Clin Psychiatry 1998. 59(Suppl 2022 – 33.33quiz 34 – 57. [PubMed]
Heimberg RG, Horner KJ, Juster HR, Safren SA, Brown EJ, Schneier FR, et al. Психометричні властивості шкали соціальної тривожності Лібовіца. Психол Мед. 1999;29: 199-212. [PubMed]
Fresco DM, Coles ME, Heimberg RG, Liebowitz MR, Hami S, Stein MB та ін. Шкала соціального занепокоєння Лібовіца: порівняння психометричних властивостей форматів самозвіту та клініцистів. Психол Мед. 2001;31: 1025-1035. [PubMed]
Andersson G, Carlbring P, Holmström A, Sparthan E, Furmark T, Nilsson-Ihrfelt E та ін. Інтернет-самодопомога з відгуками терапевта та в природних умовах групове опромінення соціальної фобії: рандомізоване контрольоване дослідження. J Консультувати Clin Psychol. 2006;74: 677-686. [PubMed]
Кларк Д.М., Уеллс А. Когнітивна модель соціальної фобіїВ: Хаймберг Р.Г., Лейбовіц М, Надія Д.А., Шнайдер ФР, (ред.). Розділ 4. Гілфорд прес: Нью-Йорк; 1995.
Ріпак РМ, Хаймберг Р.Г. Когнітивно-поведінкова модель тривоги при соціальній фобії. Behav Res Ther. 1997;35: 741-756. [PubMed]
Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S та ін. Поліпшена питома радіоактивність радіоліганду PET [11C] FLB 457 за допомогою використання GE Medical Systems PETtrace MeI MicroLab. J Мічений Comp Radiofharm. 2000;43: 331-338.
Montgomery AJ, Thielemans K, Mehta MA, Turkheimer F, Mustafovic S, Grasby PM. Корекція руху голови на ПЕТ-дослідженнях: порівняння методів. J Nucl Med. 2006;47: 1936-1944. [PubMed]
Roland PE, Graufelds CJ, Wåhlin J, Ingelman L, Andersson M, Ledberg A та ін. Атлас мозку людини для функціонального та анатомічного картографування високої роздільної здатності. Картування мозку людини. 1994;1: 173-184.
Pruessner JC, Li LM, Serles W, Pruessner M, Collins DL, Kabani N та ін. Об'ємність гіпокампу та мигдалини з МРТ високої роздільної здатності та програмним забезпеченням тривимірного аналізу: мінімізація розбіжностей між лабораторіями. Цереб. 2000;10: 433-442. [PubMed]
Abi-Dargham A, Mawlawi O, Lombardo I, Gil R, Martinez D, Huang Y та ін. Префронтальні дофамінові D1 рецептори та робоча пам’ять при шизофренії. J Neurosci. 2002;22: 3708-3719. [PubMed]
Olsson H, Halldin C, Swahn CG, Farde L. Кількісне визначення зв'язування [11C] FLB 457 з екстрастрітальними дофаміновими рецепторами в мозку людини. J Cereb Blood Flow Metab. 1999;19: 1164-1173. [PubMed]
Meltzer CC, Leal JP, Mayberg HS, Wagner HN, Jr, Frost JJ. Корекція даних ПЕТ для часткових об'ємних ефектів в корі головного мозку людини методом МР-томографії. J Comput Assist Tomogr. 1990;14: 561-570. [PubMed]
Інніс Р.Б., Каннінгем VJ, Delforge J, Fujita M, Gjedde A, Gunn RN та ін. Консенсусна номенклатура для в природних умовах зображення реверсивно зв'язуючих радіолігандів. J Cereb Blood Flow Metab. 2007;27: 1533-1539. [PubMed]
Narendran R, Mason NS, May MA, Chen CM, Kendro S, Ridler K, et al. Позитронно-емісійне томографічне зображення дофаміну D / рецепторів у корі людини за допомогою [¹¹C] FLB 457: дослідження щодо відтворюваності. Синапс. 2011;65: 35-40. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
McNab F, Varrone A, Farde L, Jucaite A, Bystritsky P, Forssberg H та ін. Зміни в зв'язуванні рецепторів D1 з корком дофаміну, пов'язані з когнітивними тренуваннями. Наука. 2009;323: 800-802. [PubMed]
Farde L, Gustavsson JP, Jönsson E. D2 дофамінові рецептори та риси особистості. Природа. 1997;385: 590. [PubMed]
Ривз SJ, Мехта М.А., Монтгомері Дж. Дж., Амірас Д, Егертон А, Говард Р.Д. та ін. Наявність рецепторів стриатального дофаміну (D2) прогнозує соціально бажане реагування. Neuroimage. 2007;34: 1782-1789. [PubMed]
Huang CL, Yang YK, Chu CL, Lee IH, Yeh TL, Chen PS та ін. Зв'язок між шкалою Лі з інвентаризації особистості Модслі та наявністю рецепторів D2 / D3 у стриатального дофаміну для здорових суб'єктів китайської громади. Євро Психіатрія. 2006;21: 62-65. [PubMed]
Egerton A, Rees E, Bose SK, Lappin JM, Stokes PRA, Turkheimer FE та ін. Істина, брехня чи самообман? Доступність рецепторів стриатального D (2 / 3) передбачає індивідуальні відмінності в соціальній відповідності. Neuroimage. 2010;53: 777-781. [PubMed]
Брейєр А, Кестлер Л, Адлер С, Ельман I, Візенфельд Н, Малхотра А та ін. Щільність рецепторів дофаміну D2 та особисте відшарування у здорових осіб. Am J Psychiatry. 1998;155: 1440-1442. [PubMed]
Laakso A, Wallius E, Kajander J, Bergman J, Eskola O, Solin O та ін. Особливості особистості та здатність до синтезу смугастого дофаміну у здорових осіб. Am J Psychiatry. 2003;160: 904-910. [PubMed]
Martinez D, Orlowska D, Narendran R, Slifstein M, Li F, Kumar D та ін. Наявність дофамінового типу 2 / 3-рецепторів у смузі та соціальний статус у добровольців. Biol психіатрії. 2010;67: 275-278. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Cervenka S, Gustavsson JP, Halldin C, Farde L. Асоціація між смугастим та екстрастратальним зв'язуванням D2-рецепторів дофаміну та соціальною бажаністю. Neuroimage. 2010;50: 323-328. [PubMed]
van Erp AM, Miczek KA. Агресивна поведінка, підвищення рівня акумуляційного дофаміну та зниження серотоніну в корці у щурів. J Neurosci. 2000;20: 9320-9325. [PubMed]
Tidey JW, Miczek KA. Соціальне ураження стресом вибірково змінює мезокортиколитическое вивільнення допаміну: a в природних умовах дослідження мікродіалізу. Мозок Рес. 1996;721: 140-149. [PubMed]
Mos J, van Valkenburg CF. Специфічний вплив на соціальний стрес та агресію на регіональний метаболізм дофаміну в мозку щурів. Neurosci Lett. 1979;15: 325-327. [PubMed]
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O та ін. Соціальне домінування у мавп: дофамінові D2 рецептори та кокаїнове самовведення. Nat Neurosci. 2002;5: 169-174. [PubMed]
Оман А. Змії та обличчя: еволюційний погляд на психологію страху. Scand J Psychol. 2009;50: 543-552. [PubMed]
Furmark T, Tillfors M, Marteinsdottir I, Fischer H, Pissiota A, Langstrom B та ін. Поширені зміни мозкового кровотоку у пацієнтів із соціальною фобією, які отримували циталопрам або когнітивно-поведінкову терапію. Arch Gen Psychiatry. 2002;59: 425-433. [PubMed]
Schneider F, Weiss U, Kessler C, Muller-Gartner HW, Posse S, Salloum JB та ін. Субкортикальні кореляти диференціальної класичної обумовленості неприємними емоційними реакціями при соціальній фобії. Biol психіатрії. 1999;45: 863-871. [PubMed]
Stein MB, Goldin PR, Sareen J, Zorrilla LT, Brown GG. Підвищена активація мигдалини до розлючених і зневажливих облич при генералізованій соціальній фобії. Arch Gen Psychiatry. 2002;59: 1027-1034. [PubMed]
Furmark T, Henningsson S, Appel L, Ahs F, Linnman C, Pissiota A та ін. Передіагностика генотипу при миттєвій реакції: афективна обробка при соціальному тривожному розладі. J Психіатрія неврозів. 2009;34: 30-40. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Van Ameringen M, Mancini C, Szechtman H, Nahmias C, Oakman JM, Hall GBC та ін. ПЕТ-провокаційне дослідження генералізованої соціальної фобії. Психіатрія Рес. 2004;132: 13-18. [PubMed]
Blair K, Geraci M, Devido J, McCaffrey D, Chen G, Vythilingam M та ін. Нейронна реакція на само- та інші референтні похвали та критику в узагальненій соціальній фобії. Арка. Психіатрія. 2008;65: 1176-1184. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Blair KS, Geraci M, Hollon N, Otero M, DeVido J, Majestic C та ін. Обробка соціальної норми у соціальній фобії для дорослих: атипово підвищена чутливість вентромедіальної лобної кори на ненавмисні (бентежні) переступи. Am J Psychiatry. 2010;167: 1526-1532. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
Goldin PR, Manber T, Hakimi S, Canli T, Gross JJ. Нейрологічні основи соціального тривожного розладу: емоційна реактивність та когнітивна регуляція під час соціальної та фізичної загрози. Arch Gen Psychiatry. 2009;66: 170-180. [PubMed]
Sotres-Bayon F, Cain CK, LeDoux JE. Мозкові механізми вимирання страху: історичні погляди на внесок префронтальної кори. Biol психіатрії. 2006;60: 329-336. [PubMed]
Мілад MR, Quirk GJ. Нейрони медіальної префронтальної кори сигналізують пам’ять для вимирання страху. Природа. 2002;420: 70-74. [PubMed]
Фрей U, Schroeder H, Matthies H. Допамінергічні антагоністи перешкоджають тривалому утриманню посттетанічного ЛТП у ділянці зрізів гіпокампа щурів гіпокампа CA1. Мозок Рес. 1990;522: 69-75. [PubMed]
Такахасі Н, Като М, Хаяші М, Окубо Й, Такано А, Іто Н та ін. Функції пам'яті та лобової частки; можливі стосунки з дофаміновими D2-рецепторами в гіпокампі. Neuroimage. 2007;34: 1643-1649. [PubMed]
Umegaki H, Munoz J, Meyer RC, Spangler EL, Yshimura J, Ikari H та ін. Залучення рецепторів дофаміну D (2) у комплексне вивчення лабіринту та вивільнення ацетилхоліну у вентральному гіпокампі щурів. Неврологія. 2001;103: 27-33. [PubMed]
Такахаші Н, Като М, Такано Н, Аракава Р, Окумура М, Оцука Т та ін. Диференціальний внесок префронтальних та гіпокампальних рецепторів дофаміну D (1) та D (2) у когнітивні функції людини. J Neurosci. 2008;28: 12032-12038. [PubMed]
Aalto S, Bruck A, Laine M, Nagren K, Rinne JO. Фронтальний та часовий вивільнення дофаміну під час роботи з робочою пам’яттю та увагою у здорових людей: дослідження позитронно-емісійної томографії з використанням ліганду рецептора дофаміну D2 з високою спорідненістю [11C] FLB 457. J Neurosci. 2005;25: 2471-2477. [PubMed]
Narendran R, Frankle WG, Mason NS, Rabiner EA, Gunn RN, Searle GE та ін. Позитронно-емісійне томографічне зображення вивільнення амфетаміну дофаміну в корі людини: порівняльна оцінка радіотрекерів дофаміну D2 / 3 з високою спорідненістю [11C] FLB 457 та [11C] fallypride. Синапс. 2009;63: 447-461. [PubMed]
Montgomery AJ, Asselin MC, Farde L, Grasby PM. Вимірювання зміни викликаної метилфенідатом екстрастріальної концентрації дофаміну за допомогою [(11) C] FLB 457 PET. J Cereb Blood Flow Metab. 2006;27: 378-392. [PubMed]
Aalto S, Hirvonen J, Kaasinen V, Hagelberg N, Kajander J, Nagren K та ін. Вплив d-амфетаміну на екстрастрітальні дофамінові D2 / D3 рецептори: рандомізоване, подвійне сліпе плацебо-контрольоване ПЕТ дослідження [11C] FLB 457 у здорових осіб. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: 475-483. [PubMed]
Okauchi T, Suhara T, Maeda J, Kawabe K, Obayashi S, Suzuki K. Вплив ендогенного дофаміну на ендогенний дофамін на екстрастрірованное [(11) C] FLB 457 зв'язування, виміряне PET. Синапс. 2001;41: 87-95. [PubMed]
Blanc G, Hervé D, Simon H, Lisoprawski A, Glowinski J, Tassin JP. Реакція на стрес мезокортико-фронтальних дофамінергічних нейронів у щурів після тривалої ізоляції. Природа. 1980;284: 265-267. [PubMed]
Боулінг SL, Rowlett JK, Bardo MT. Вплив збагачення навколишнього середовища на рухову активність, стимульовану амфетаміном, синтез дофаміну та вивільнення дофаміну. Нейрофармакологія. 1993;32: 885-893. [PubMed]
Olsson H, Halldin C, Farde L. Диференціація щільності та спорідненості екстрастратальної дофамінової рецептори D2 в мозку людини за допомогою PET. Neuroimage. 2004;22: 794-803. [PubMed]