Нейробіологічні механізми соціального тривожного розладу (2001)

Модель стрес підпорядкування

Як і людина, примати особливо залежать від соціальних відносин, і можна легко провести лабораторні спостереження поведінки. Shively (2) провели інформативні дослідження нечеловецьких приматів з соціальної субординації і домінування у лабораторно розташованих жіночих мавп cynomolgus. Поведінкові спостереження показали, що підлеглих проводили більше часу на самоті, боязко скануючи своє соціальне середовище, ніж домінанти. Біологічні дослідження цих підлеглих виявили докази активності гіперактивно-гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової (ГПА), порушення функціонування серотонінергічної та порушення дофамінергічної нейротрансмісії. У проблемному дослідженні з АКТГ соціальними підлеглими гиперсекретировали кортизол, що відображає активацію осі ГПА. Коли дослідники провели тест на фенфлурамін (який викликає вивільнення серотоніну), лабораторні макаки cynomolgus виявили затуплену реакцію пролактину, що свідчить про зниження центральної серотонергічної активності. Ці мавпи були більш соціально виведені і витрачали менше часу на пасивний контакт тіла, ніж ті, хто показав високий відповідь на пролактин. (3). Коли дослідники провели випробування галоперидолу з антагоністом допаміну, який посилює секрецію пролактину через тубер-інфундібулярні дофамінові шляхи, у підлеглих спостерігалися знижені реакції на пролактин. (2). Цей результат свідчить про зниження чутливості постсинаптичних дофамінових рецепторів у цьому шляху у підлеглих. Відповідно до нейроендокринних даних, вивчення позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) (4) У підлеглих виявлено зниження стриатального дофаміну D₂ зв'язування з рецепторами, що свідчить про ненормальну центральну допамінергічну нейротрансмісію, що дозволяє імітувати результати дослідження комп'ютерної томографії з однофотонною емісією (SPECT). (5) у людей з соціальним тривожним розладом.

Дослідження соціально підпорядкованих бабуїнів в дикій природі виявили інші нейроендокринні аномалії, які імітують знахідки в деяких тривожних і депресивних суб'єктах людини. Гіперкортизолемію, а також стійкість до інгібування зворотного зв'язку дексаметазоном повідомляли Sapolsky et al. (6) у бабуїнів. Інший цікавий висновок полягає в тому, що підлеглі чоловічі павіани мають більш низький рівень інсуліноподібного фактора росту I, ніж домінанти (7). Цей висновок може пояснити спостережувану зв'язок між коротким ростом і соціальним тривожним розладом, виявленим в одному дослідженні (8).

Існує кілька важливих обмежень цієї моделі, оскільки вона застосовується до пацієнтів із соціальним тривожним розладом. По-перше, немає жодних доказів порушення осі ГПА в соціальному тривожному розладі, що вимірюється ступенем непригнічення дексаметазону (9). По-друге, реакція пролактину на фенфлурамін відрізняється в підлеглих моделях від пацієнтів із соціальним тривожним розладом (10). Іншим важливим обмеженням цієї та інших тваринних моделей є те, що люди з соціальним тривожним розладом, як правило, "жорстко підключені", щоб діяти уникаючими, покірливими та тривожними в соціальних умовах, тоді як нелюдські примати через маніпуляції з навколишнім середовищем у домінуванні та підпорядкуванні демонструють певна пластичність у відповідь на екологічні стреси. Наприклад, у домінантних мавп Vervet рівень серотоніну в крові вищий, ніж у підлеглих, але рівень їх серотоніну значно знижується, коли їх вилучають із групи (11). Таким чином, виявляється, що основним корелятивним знаходженням у моделі стрессу субординації приматів з соціальним тривожним розладом є дофамінергічна дисфункція стриата. Чи є ця дисфункція побічним продуктом соціального стресу або особливістю соціального підпорядкування як такої, не зрозуміло.

Модель змінної фуражу та попиту

Іншою моделлю потенційного використання є модель, що вимагає змінної фуражу у приматів, які не є людьми. Розенблюм і Паулі (12) розробили цю модель соціальної боязкості та неасертивності, виставивши матерів-годувальниць на непередбачувані умови потреби в фуражі та експериментально індукуючи нестабільні моделі прихильності до своїх дітей. Вирощені тварини, вирощені в умовах змінного попиту, у порівнянні з передбачувано підібраними суб'єктами порівняння, показали стабільне зростання рівнів соціальної боязкості, наприклад, соціальне підпорядкування, уникнення антагоністичних зустрічей і зменшення типових типорозмірів у порівнянні з передбачувано вирощеними. порівняння суб'єктів (13). З біологічної точки зору, суб'єкти, вирощені за моделлю, що вимагає змінної фуражу, демонстрували давнє підвищення рівнів коефіцієнта вивільнення кортикотропіну (CRF) (14)метаболіту дофаміну гомованілловой кислоти (HVA) і метаболіту серотоніну 5-гідроксиіндолуксусной кислоти (5-HIAA). Тільки у суб'єктів, вирощених за моделлю, що вимагає змінної фуражу, рівні CRF корелюють позитивно з рівнями HVA і 5-HIAA, що свідчить про функціональну зв'язок між рівнем CRF і дофамінергічними і серотонінергічними системами. (15). Більш того, в межах групи з попитом, що потребує харчування, відносне підвищення рівнів CRF корелюється з відносним зниженням відповіді гормону росту (GH) на α₂ адренергічний агоніст клонідину (16), а також перебільшені реакції тривоги на йохімбін, α₂ антагоніста (17).

Нейрохімічно, що, як видається, найбільш актуальним для соціального тривожного розладу є знаходження змінених допамінергічних метаболітів у ЧСС у приматів, вирощених в умовах змінної потреби у нагулі, що паралельно численним допамінергічним порушенням, що спостерігаються у пацієнтів з соціальним тривожним розладом. У поведінці примати, вирощені під станом попиту на змінні-нагул, нагадували те, що Kagan et al. (18) описаний у групі маленьких дітей, які виявляли характеристики "гальмування поведінки у незнайомих". У цих дітей спостерігалося надмірне прискорення частоти серцевих скорочень до стресу, високий рівень раннього ранкового рівня кортизолу в слині та рівні пригнічення поведінки, що корелювали з високою загальною активністю норадреналіну. Отже, модель змінного попиту на поживу корисна тим, що припускає, що ранній стрес навколишнього середовища, особливо афективного характеру, може перевести поведінку та нейробіологію в бік соціально-тривожного профілю, що нагадує риси. Однак клінічно нейроендокринні результати дисоціації між підвищеним рівнем ХНН та зниженим рівнем кортизолу найбільше нагадували профіль пацієнтів із посттравматичним стресовим розладом (ПТСР). (19, 20).

Моделі приєднання тварин

Історично дефіцит поведінки прихильності був найбільш тісно пов'язаний з аутичними розладами і шизоїдними розладами особистості. Насправді, часто відзначається клінічне розрізнення між пацієнтами з соціальним тривожним розладом і тими, які страждають аутизмом і шизоїдним розладом особистості, в ступені прагнення до спорідненості і прихильності до інших. Через те, що пацієнти з соціальним тривожним розладом (і його тісно пов'язаний з вами II варіант усунення особистості розлад), як правило, розглядаються як особи, які бажають зв'язків і приєднань з іншими, але бояться негативних наслідків таких взаємодій, тоді як аутизм і шизоїди в цілому не прагнення цих вкладень і відсутність партнерської поведінки, моделі прихильності не вважалися важливими для розуміння соціального тривожного розладу. Проте, генетичні зв'язки між аутизмом і соціальним тривожним розладом свідчать про переосмислення нейробіології прихильності. Наприклад, Smalley et al. (21) встановлено, що родичі першого ступеня аутичних пробандів мали збільшення соціального тривожного розладу порівняно з суб'єктами порівняння. Недавнє дослідження (22) показали, що батьки аутичних пробандів мали значно вищі показники соціальної фобії, ніж батьки синдрому Дауна пробанди, хоча не було доказів асоціації в осіб між соціальним тривожним розладом і широким фенотипом аутизму (визначено як більш легкі аспекти аутизму, у тому числі соціальні та комунікаційні дефіцити та стереотипні повторювані поведінки). Ці дослідження вказують на загальну біологію прихильності, що робить нейробіологію прихильності тварин потенційно більш актуальною для соціального тривожного розладу, ніж раніше.

Численні нейромедіаторні системи були досліджені клінічно у суб'єктів з аутизмом і доклінічно в приматів моделей прихильності і приналежності. Ролі та його колеги (23) показали, що підвищення серотонінергічної функції призвело до поліпшення соціальної придатності приматів, тоді як низький рівень серотоніну сприяв уникненню. У окремій, але пов'язаній з ними роботі, вільні рангові примати з низьким рівнем CSF 5-HIAA показали меншу соціальну компетентність і були більш схильні емігрувати в більш молодому віці зі своїх соціальних груп, ніж примати з більш високим рівнем CSF 5-HIAA (24).

Опіоїдна система головного мозку була першою нейрохімічною системою, яка була включена як регулятор поведінки прихильності у приматів та інших видів. В одному дослідженні нечеловецьких приматів (25), Молодим макакам 10, які живуть у стабільній соціальній групі з матерями та іншими суб'єктами групи, вводили налоксон, антагоніст опіатів. Примати, які отримували налоксон, робили більше догляду та отримували більше догляду і збільшували їхню близькість до матерів. Kalin et al. (26) вивчали зустрічі ненароджених новонароджених приматів після відділення від своїх матерів і демонстрували, що і немовлята, і матері, яким вводили морфін, показали значне зменшення чіпляючої поведінки, тоді як ті, які отримували налтрексон, збільшили їх прилипання. Нарешті, існували докази складних взаємозв'язків між ендогенною опіоїдною активністю та іншими партнерськими системами нейромедіаторів, оскільки було припущено, що активність опіатів збільшується за рахунок ін'єкції окситоцином у щурів. (27). Клінічно існують певні докази того, що наркомани, які вживають опіоїди, мають високий рівень соціального уникнення та тривоги (28).

Нейрогормон окситоцин добре відомий в ініціації, але не підтримує материнську поведінку і зв'язування пари (29), а також у соціальних взаємодіях у приматів (30). Останні дані від Insel і Winslow (29) продемонстрували, що генетично сконструйована миша, якій не вистачає окситоцину, виділяла кілька ізоляційних викликів і зменшувала соціальну взаємодію. Вони висунули гіпотезу, що нервові субстрати прикріплення - це «ті шляхи, які поєднують соціальне розпізнавання (нюхові, слухові та зорові подразники) з нервовими шляхами для підкріплення, такі як [дофамінергічні] мезолімбічні проекції з вентральної ділянки сегмента до ядра накопичення та префронтальна кора »(с. 888). Відомо, що дофамінергічна нейромедіація бере участь у проекціях шляху мозку. Соціальний тривожний розлад, як Штейн (31) запропонований, отже, може бути хворобою, "що характеризується дисфункцією в системі (системах), що оцінює ризики та переваги соціальної приналежності" (с. 1280) шляхом використання шляхів винагороди мозку. Анатомічно, багато з цих різнорідних шляхів прикріплення перетинають передній поперечний відділ, область, нещодавно залучена до функціональної магнітно-резонансної томографії (fMRI) в аспекті зв’язку матері та дитини: відповідь на крики дитини. (32). У підсумку, моделі прикріплення тварин включають не тільки окситоцин, але і різні серотонінергічні, опіоїдні та допамінергічні шляхи.

Незважаючи на те, що вони є неповними в поясненні різноманітних когнітивних неправильних спостережень, що спостерігаються у пацієнтів із соціальним тривожним розладом, моделі доклінічного прикріплення надають корисну конструкцію для розуміння аберрантної соціальної придатності, що спостерігається у суб'єктів із соціальним тривожним розладом, і надають керівництво для подальших досліджень клінічної нейробіології розлад. На жаль, кількість реплікованих даних в нейробиологии приматів є надзвичайно розрідженою, особливо при нейровизуалировании. Таким чином, безпосередня застосовність цих моделей тварин до соціального тривожного розладу в даний час обов'язково обмежена. (Подивитися t1 для доклінічних моделей соціального тривожного розладу.)

Нейропластичність, нейрогенез і соціальне домінування

Вибух досліджень в галузі нейроразвития дав можливість прийняти конкретну модель тривоги для тварин, наприклад, пов'язану з домінантним або підпорядкованим стресом, і дослідити її нейробіологічні кореляти за допомогою нейровізуалізації або постмортального відбору тканин in vivo. Одним з найважливіших результатів у людській нейробіології за останнє десятиліття є накопичення доказів надзвичайної пластичності мозку та розвитку нейрогенезу в різних областях головного мозку, таких як кора, гіпокамп, мозочок і нюхова цибулина (33). Gould et al. (34) продемонстрували змінену нейропластичність у деревних землеробів у тривалому домінантно-підпорядкованому відношенні, що випливає з парадигми соціального домінування (35). Зокрема, її група показала швидке зменшення кількості нових клітин, що утворюються в зубчастому звивині підлеглих деревних землерий, у порівнянні з тими, хто залишався непіддатливим до стресового досвіду. (34). Цей висновок був нещодавно відтворений у мавпах-мармозетах, використовуючи парадигму резидентного зловмисника, модель психосоціального стресу, подібну до моделі домінантно-підлеглих для землеробів (36). У цей час ми не знаємо природу нейропластичних змін у мозку дітей раннього віку з ранніми ознаками та симптомами соціальної тривожності; таким чином, трансляційні наслідки індукованого стресом зниження продукції гранулярних клітин у моделях тварин невідомі. Проте нещодавнє дослідження показало, що нейрони гранул потенційно беруть участь у залежних від гіппокампа навчальних завданнях (37) і що наступне зменшення кількості нейронів гранул, ймовірно, змінить формування гіпокампа у дорослих (37). Стресові переживання, які підвищують рівень циркулюючих глюкокортикоїдів і стимулюють вивільнення глутамату гіпокампа (38), таким чином, може інгібувати нейрогенез гранулярних клітин. У соціальній тривожності дорослих, ми припускаємо, що надмірна глутаматергічна передача в гіпокампах і кортикальних регіонах може бути ключовим компонентом дисфункціональної схеми, і успішне лікування може служити для запобігання інгібування нейрогенезу при модифікації глутаматергічної нейротрансмісії.

Незважаючи на те, що більшість досліджень на тваринах зосереджувалися на формуванні гіпоампалів, є свідчення того, що стрессор також впливає на кортикальних нейронів (39). Нейропластичні зміни також залежать від рівнів нейротрофінів, таких як фактор росту нервів, який, як відомо, дифференциально модулируется досвідом. (40). Фактично, такі препарати, як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRI), корисні для лікування соціальної тривоги, як відомо, збільшують експресію нейтротрофічного фактора, отриманого з головного мозку, у гіпокампі (41, 42).

Курс і нейронні схеми попередників

Враховуючи вражаючу пластичність розвитку ключових нейронних структур, існує значний інтерес до розмежування схем страху і тривоги на всіх етапах розвитку (43, 44). Поздовжньо недавно проведена робота підтвердила, що у значної кількості дітей, класифікованих як «загальмовані», у молодому дорослому віці розвиватиметься генералізована соціальна тривога (45, 46). Каган (47) Відзначили, що новонароджені ХНУМХ-місячні діти, які мали низький поріг для того, щоб стати засмученими і моторично викликали незнайомі подразники, скоріше за все, стали страшними і підпорядковані в ранньому дитинстві. Подібним чином, діти, визначені як пригнічені поведінкою в місяцях 4, які залишалися пригніченими при наступних візитах 21, 4 і 5.5, показали більш високі показники тривожних розладів, ніж діти, які не були пригнічені поведінкою. (48), хоча висновки не були специфічними для соціальної тривожності. Проте, більш пізнє проспективне дослідження Pine et al. (43) запропонував більш специфічну асоціацію між соціальною фобією дитинства та дорослої людини, що відповідає результатам сімейних досліджень серед дорослих (49).

Ідентифікація нейробіологічних корелятів до дорослого соціального тривожного розладу у дітей допомагає підтвердити клінічні та епідеміологічні спостереження, що зв'язують поведінково інгібованих дітей з дорослими пацієнтами (50). Найбільш помітними нейробіологічними корелятами клінічних спостережень є дослідження латеральності мозку, проведене у дітей з високою реактивністю та інгібуванням дітей (51, 52) і у тварин (53). Девідсон (52, 54) показали у немовлят і дорослих, що пов'язані з відміною емоції, такі як тривога, були пов'язані з активацією правої лобової області, тоді як активація лівої префронтальної кори пов'язана з емоціями, пов'язаними з наближенням. Дорослі пацієнти з соціальним тривожним розладом продемонстрували значне збільшення активацій в правих передніх скроневих і латеральних ділянках префронтальної шкіри голови при передбаченні висловлювання щодо суб'єктів порівняння (52, 55). У відповідній доклінічній роботі записи ЕЕГ в страшних макаках-резусах продемонстрували відносно високу активність прямої лобової частки, підвищені концентрації CRF у кортизолі та CSF і більш інтенсивні оборонні реакції. (53, 56). Хоча ці знахідки цікаві, вони можуть бути відносно неспецифічними розладами, оскільки Rauch et al. (57) продемонстрували підвищену активацію в правій нижній лобовій корі, серед інших областей, через три діагнози тривоги (обсесивно-компульсивний розлад [ОКР], ПТСР і проста фобія) в парадигмі провокації симптом ПЕТ. Таким чином, хоча епідеміологічні зв'язки між поведінковим гальмуванням і соціальним тривожним розладом дорослих, здається, підтверджуються спільними регіональними змінами в діяльності мозку, біологічні асоціації можуть бути неспецифічними розладами.

Низькі показники генетичної конкордації для соціального тривожного розладу у монозиготних близнюків (62) припустили, що генетика відіграє обмежену роль у її розвитку. Як ми запропонували для панічного розладу (1)те, що здається успадкованим, є схильністю до соціальної тривоги, а не до самого розладу. Хоча досі не проводилися систематичні дослідження генетичних зв'язків із застосуванням геномного сканування або пошуку серед генів-кандидатів для соціального тривожного розладу, такі дослідження ведуться для панічного розладу (63) і OCD (64). Аналогічним чином, молекулярно-генетичні дослідження генів-кандидатів для декількох нейромедіаторних систем, залучених до соціальної тривоги, зокрема серотонінового транспортера і дофамінового рецептора і їх різних підтипів, дозволили асоціації між конкретними генами і поведінковими ознаками, такими як уникнення шкоди і пошук новизни (65, 66)—Характеристики, що відносяться до фенотипу соціального тривожного розладу. Таким чином, генетичні та сімейні дослідження в соціальному тривожному розладі все ще перебувають у зародковому стані, але підтримують поздовжні клінічні дані, які наводять на думку про зв'язки між дитячими і дорослими варіантами розладу.

Фармакологічні зонди

Проблемні дослідження показали відхилення в моноаміновій (дофаміновій, норепінефриновій) і індоламінної (серотоніновій) нейротрансмісії. З серотонінергічних досліджень Tancer et al. (10) повідомили про збільшення відповіді кортизолу на фенфлурамін у пацієнтів із соціальною тривожністю по відношенню до суб'єктів порівняння, що було схоже з такою, що спостерігається у суб'єктів з панічним розладом. Холландер та ін. (67) повідомили про збільшення реакції тривоги на серотонінергічний зонд m- CPP, але не було помітних нейроендокринних змін. При вивченні дофамінової функції, група Танцера (10) не виявили аномалій дофамінергічної функції при застосуванні l-допа як фармакологічний зонд (див F1 резюме дофамінергічних аномалій, що спостерігаються в соціальному тривожному розладі68-72]). Інші зонди зазвичай використовуються в дослідженнях панічного розладу, такого як CO₂, лактат, пентагастрин і адреналін, як правило, давали проміжну відповідь між пацієнтами з панічним розладом і суб'єктами порівняння, у пацієнтів з соціальним тривожним розладом (73, 74). Недавній звіт Pine et al. (75) виявили відсутність зв'язку між СО₂ чутливість і соціальна фобія у дитинстві, що узгоджується з дослідженнями, які не виявляють зв'язок між дитячою соціальною фобією і панічним розладом для дорослих (76). Ми робимо висновок з цих обмежених досліджень, що існує накладання, але чітка нейробіологія соціального тривожного розладу і панічного розладу.  

Норадреналін у соціальній фобії

Оскільки вегетативна гіперпорушення (проявляється гіперемією, тахікардією і тремтінням) є поширеним симптомом у пацієнтів з панічною тривожністю та соціальною тривожністю в ситуаціях виконання, розуміння функції вегетативної нервової системи у цих пацієнтів може пролити світло на дисфункціональні схеми, залучені до соціального тривожного розладу. Stein et al. (77) виконали ортостатичний тест на випробування у пацієнтів з соціальним тривожним розладом, панічним розладом і здоровими суб'єктами порівняння і виявили, що перша група мала більш високі рівні норадреналіну в плазмі до і після зараження. Цей висновок не був відтворений в подальшому дослідженні, що порівнювало суб'єктів із соціальною фобією з нормальними суб'єктами порівняння, і насправді існувало припущення про порушення парасимпатичної (не симпатичної) активності в групі з генералізованим соціальним тривожним розладом у порівнянні з суб'єктами порівняння. (78).

Обмежені дані дозволили припустити, що α₂ адренергічний антагоніст йохімбін підвищує соціальну тривожність у пацієнтів з соціальним тривожним розладом і пов'язаний з підвищенням концентрації 3-метокси-4-гідроксифенілгліколу в плазмі (79). На відміну від Papp et al. (80) Вводять внутрішньовенний епінефрин у пацієнтів з соціальним тривожним розладом і спостерігають, що тільки у одного з хворих 11 спостерігається спостережувана тривога, що свідчить про те, що тільки підвищення рівня епінефрину в плазмі не викликає соціальної тривоги. Примітно, що Tancer et al. (81) спостерігали знижений відповідь GH на внутрішньовенне, але не пероральне, клонідин, α₂ адренергічний агоніст. Затуплена реакція ГХ на клонідин також спостерігається у суб'єктів з панічним розладом, великим депресивним розладом і генералізованим тривожним розладом і, як вважається, може відображати зниження функціонування рецептора постсинаптичного адренергічного 2 внаслідок надмірної активності норадреналіну. Альтернативно, Coplan et al. (16) висунуто гіпотезу, що затуплена відповідь GH на клонідин або інші секретагоги GH може відображати підвищену центральну активність нейропептиду CRF, індукує страх. Підсумовуючи, хоча є обмежені дані про роль дисфункції вегетативної нервової системи в соціальній тривожності, вегетативне гіперпорушення, що спостерігається клінічно у деяких пацієнтів, говорить про порушення регуляції вегетативної нервової системи.

Є багато питань без відповіді, що стосуються нейробіології соціального тривожного розладу. Враховуючи наше твердження про те, що соціальне тривожне розлад слід осмислювати як хронічну неврологічну хворобу, починаючи з дитинства, кілька питань потребують подальшого вивчення. По-перше, ми не маємо знань про дослідження, що вивчають використання ранньої ідентифікації та лікування соціального тривожного розладу та його коморбідних розладів та дитячих прекурсорів. Дитинство соціального тривожного розладу часто супутньо пов'язане з генералізованим тривожним розладом або розладом тривого роз'єднання (91)і ці коморбідні форми хвороби мають більшу асоціацію з панічним розладом (92). Було б цікаво порівняння лабораторних нейробіологічних та нейровизуальних заходів успішно лікуваних пацієнтів з раннім втручанням і успішно пролікованих пацієнтів, яким керували тільки у дорослому віці, а також аналіз відповідальності лікування поміж коморбідних підгруп. Такі вторинні профілактичні дослідження можуть бути природним продовженням поздовжніх досліджень поведінкових інгібуючих дітей.

По-друге, краще розуміння розвитку нейробиологии областей головного мозку, важливих для соціальної тривоги, таких як амігдала і стриатум, і їх взаємодії з корою, висхідними моноамінергічними системами і гіпокампом, очевидно, необхідні. Пов'язані з цією об'єктивною нейророзробкою генетичних досліджень, ми повинні спробувати спрямувати гени сприйнятливості на широкий фенотип соціальної тривожності. Ми маємо обмежене розуміння взаємодії між генетичною вразливістю та стресовим впливом у соціально тривожних осіб. Парадигми перехресного виховання, в яких примати, підняті під умовою змінної потреби в нагулі, випадковим чином розподіляються на нащадки або соціально відсторонених, або соціально компетентних матерів, можуть допомогти відповісти на питання про те, чи впливає вплив стресу на генетично сприйнятливих осіб.

По-третє, візуалізація MRS може бути використана для вивчення нейромедіаторних систем, яким не приділялось великої уваги при соціальній тривожності, таких як глутаматергічна система. Доклінічні моделі гризунів стверджують, що префронтальні кортикальні еференти, безпосередньо або за допомогою еферентних ядер таламуса, використовують глутаматергічну систему як основне джерело нейрональної стимуляції нейроциркуляції “страху”, яка бере початок від центрального ядра мигдалини та ядра ложа stria terminalis (93, 94). Стресові ситуації, з якими стикається людина з соціальним тривожним розладом, можуть стимулювати вивільнення глутамату в гіпокампі (38) та інших областей мозку. У цьому світлі агенти, які послаблюють глутаматергічну нейротрансмісію, повинні знижувати рівні тривоги, а також супутні біохімічні зміни, пов'язані зі стресом. Клінічні дослідження глутаматергічних антагоністів можуть бути обґрунтовані, оскільки SSRI є лише частково успішними в лікуванні цього розладу. MRS також дозволяє дослідникам досліджувати взаємодії нейротрансмітерів in vivo, такі як взаємодія між серотоніном і глутаматом, елегантно недавно досліджених Rosenberg et al. (95) в дитячому ОКР.

Нарешті, важливим обмеженням нашого розуміння нейробіології соціальної тривожності є труднощі у визначенні того, які результати є реакцією на тривогу або стрес і які є справжніми факторами ризику для розвитку тривоги. Важливо, що клінічна нейроендокринологія соціальної тривожності свідчить про повністю компенсований стан у зрілому віці, оскільки не спостерігається патології периферичної (тобто осі HPA). У цьому світлі було б цікаво вивчити пацієнтів з недавнім початком соціального тривожного розладу в порівнянні з пацієнтами з віддаленим початком, щоб визначити, які нейроендокринні результати зберігаються і які змінюються протягом хвороби. Іншим важливим контрастом було б вивчення пацієнтів з активним соціальним тривожним розладом у порівнянні з пацієнтами в стадії ремісії. Більш вишукане розуміння цього компенсаторного явища може дати цінну інформацію не тільки в соціальному тривожному розладі, але й в інших психічних розладах з вираженими нейроендокринними відхиленнями.

Отримано липень 13, 2000; ревізія отримана січня 10, 2001; прийнято січня 18, 2001. З Нью-Йоркського державного психіатричного інституту, відділів психіатрії та клінічної психобіології, коледжу лікарів і хірургів Колумбійського університету. Зверніться до запитів передруку до Д-р Метью, відділ психіатрії, Коледж лікарів і хірургів, Колумбійський університет, 1051 Riverside Dr., Box 84, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10032; [захищено електронною поштою] (електронна пошта). Фінансується частково грантом NIH MH-00416 і Центром нейронних систем страху і тривоги грантів MH-58911 і MH-00416 (доктору Горману), нагородами для вчених-розробників за клініки надають MH-01039 (доктору Коплану) і Національний альянс за дослідження шизофренії та депресії, молодий дослідник, та грант на підтримку досліджень психіатричного інституту (доктору Метью). Автори дякують М. Д. Ларюле, за його внески.